.

Оптимізація лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки з урахуванням токсигенності helicobacter pylori (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2991
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

БОНДАРЕНКО ТАМІЛА ВІКТОРІВНА

УДК 616.33.+616.342]-002.44-008.87-085.37

Оптимізація лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки з
урахуванням токсигенності helicobacter pylori

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті гастроентерології АМН України,
м. Дніпропетровськ.

Науковий керівник:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор ФІЛІППОВ
ЮРІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ, Інститут гастроентерології АМН України, м.
Дніпропетровськ, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ЧУХРІЄНКО НЕОНІЛА ДМИТРІВНА,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач
кафедри терапії інтернів та сімейної медицини факультету післядипломної
освіти

доктор медичних наук, професор КАТЕРЕНЧУК ІВАН ПЕТРОВИЧ, Українська
медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедри
госпітальної терапії

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,
кафедра госпітальної терапії №2

Захист дисертації відбудеться “ 20 ” вересня 2005 року о 13.00 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології
АМН України (пр. ім. газети “Правда”, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9,
м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “ 10 ” серпня 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба (ВХ) шлунка (Ш) та дванадцятипалої
кишки (ДПК) посідає одне з перших місць у структурі захворювань органів
травлення (М.Голубчиков, 2000; К.Бажан, В.Петренко, 1997; Ю.Филиппов,
З.Шмигель, 1999). В економічно розвинутих країнах ВХ виявляється у 4-10%
дорослого населення. В Україні цей показник становить приблизно 6%, а
захворюваність на ВХ зростає з кожним роком (Л.Петречук, І.Скирда,
2002). Значна поширеність, часті рецидиви, залучення у патологічний
процес суміжних, анатомічно і функціонально сполучених, органів
травлення, важкість ускладнень, тривала непрацездатність хворих, а також
значні матеріальні витрати зумовлюють актуальність проблеми ВХ та її
медико-соціальне значення.

Згідно сучасних уявлень ВХ розглядається як системне, поліетіологічне
спадководетерміноване захворювання, в якому певна роль відводиться
Helicobacter pylori (Нр) – одному з важливих, але діючих переважно
місцево, факторів патогенезу та індикатора ризику виникнення рецидивів
(Л.Аруин, 1999; В.Передерий и др., 2003; Ю.Степанов и др., 2004).

Досягнуті успіхи за останні роки у вивченні ВХ пов’язані із уточненням
ролі в генезі цього захворювання Нр – мікрооргіназмів, які сприяють
прогресуванню та хронізації процесу. І все ж таки значення Нр у
виникненні та рецидивуванні ВХ не можна вважати повністю вивченим у
зв’язку з тим, що: масштаби інфікування Нр набагато більші, ніж
захворюванність на ВХ; частота інфікування Нр зростає з віком, а ВХ
зустрічається частіше в осіб молодого віку; обсіменіння Нр не пов’язано
зі статтю, а частота ВХ вища у чоловіків; ВХ має певну циклічність
перебігу із зміною рецидивів і ремісій, а Нр зберігається цілорічно;
гіперсекреція хлористоводневої кислоти і пепсину може спричиняти
виникнення виразки і за відсутності Нр (В.Гриневич и др., 2002;
В.Ивашкин, 1999; А.Логинов и др., 1999). Таким чином, проблема
встановлення ролі Нр потребує подальшого дослідження на новому рівні і
слід припустити, що визначним напрямком наукового пошуку в цій галузі
повинно бути вивчення загальнобіологічних закономірностей взаємодії
різних генотипів Нр з організмом людини. Причиною такого перегляду
напрямку проведених досліджень з’явилося відкриття штамів Нр, які мають
різну вірулентність, а також та обставина, що у визначених ситуаціях той
самий штам може виявляти різну патогенність і вірулентність (И.
Домарадский и др., 2002; Я.Циммерман, 2003; P.Zheng, J. Hua et al.,
2000; J. Rudi, C. Kolb, M.Maiwald, 2001) .

Вважається, що не всі штами Нр однаково патогенні, найбільш вірулентні
так звані VacA позитивний та CagA позитивний типи. Саме ці штами
стимулюють синтез епітелієм шлунка прозапальних медіаторів – цитокінів з
подальшою інфільтрацією слизової оболонки (СО) запальними клітинами і
вивільненням реактивних метаболітів кисню (В.Пасечников, 2002;
J.Stephens, J.Stewart, A.Folwell, 1999; K.Dzierzanowska-Fangrat et al.,
2003).

Нечисленні і мають суперечливий характер результати дослідження
взаємозв’язків пілоричних ґелікобактерій з морфо-функціональними та
імунними показниками в залежності від штаму Нр при ВХ. На думку деяких
вчених наявність токсигенного штаму Нр сполучено з більш вираженими
розладами в СО Ш і ДПК та дефіцитом імунорегуляторних лімфоцитів у
порівнянні з хворими, у яких токсигенний штам не виявлений (Е.
Степанова, 2003; В.Кудрявцева та ін., 2004; J.Kim et al.,1999; W.
Fischer, J. Pьls, R. Buhrdorf, 2001).

З позиції доказової медицини встановлено, що ерадикація Нр – найбільш
ефективна стратегія лікування ВХ, асоційованої з Нр. Але на сьогодняшній
день залишається невирішеним питання про вибір антиґелікобактерних
препаратів. Це пов’язано, по-перше, з розвитком резистентності Нр до
антибіотиків, по-друге, з побічними діями цих препаратів (Г.Фадеенко и
др., 2001). Тому можливим напрямком подальшого дослідження може бути
пошук оптимальних методів лікування Нр з урахуванням ланок патогенезу
захворювання.

Крім того, однією з найбільш актуальних залишається проблема не тільки
ефективного лікування, а й профілактики ВХ. За даними різних
дослідників, частота рецидивів ВХ ДПК після припинення курсового
консервативного або проведення хірургічного лікування протягом першого
року складає від 35 % до 70 % (А.Кононов, 1997; Ю.Панцырев, П.Сидоренко,
С.Чернякевич, 2002). Рецидивуючий перебіг виразкової хвороби частіше
пов’язують з неефективною ерадикаційною терапією або відмовою від її
проведення (В.Передерий, 2001), інші автори не знаходять суттєвої
різниці в ендоскопічній картині шлунка і ДПК у хворих після хірургічного
та терапевтичного лікування (Е.Ткаченко, Е.Еремина, 2002; J.World,
J.Surg, 2000; R.Lindsetmo et al., 1999).

Зазначені вище факти визначили мету і завдання нашого дослідження.
Розв’язанню саме цих актуальних питань гастроентерології присвячена
дисертаційна робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є частиною комплексної науково-дослідної роботи Інституту
гастроентерології АМН України “Вивчити особливості взаємозв’язків між
макроорганізмом та інфекційним фактором при виразковій хворобі та
розробити оптимальні методи її лікування”. Шифр теми: ВН.25.01.002.01,
№ держреєстрації: 0101U000642.

Мета роботи. Розробити оптимальні методи лікування хворих на виразкову
хворобу, асоційовану з різними штамами Нр, шляхом вивчення особливостей
клінічного перебігу, морфологічного і функціонального стану слизової
оболонки шлунка та імунологічного статусу організму.

Завдання дослідження:

Вивчити частоту інфікування СО шлунка хворих на ВХ різними штамами Нр
шляхом ідентифікації CagA та VacA методом полімеразно-ланцюгової
реакції.

Вивчити клінічні особливості захворювання в залежності від токсигенності
Нр.

Дослідити морфо-функціональні особливості СО гастродуоденальної зони у
хворих залежно від патогенних властивостей ґелікобактерій.

Вивчити стан імунної системи у хворих на ВХ в динаміці лікування.

Вивчити віддалені результати проведеного консервативного та хірургічного
лікування хворих на ВХ в залежності від наявності та токсигенності Нр.

На основі отриманих даних розробити оптимальні методи лікування хворих
на ВХ.

Об’єкт дослідження: хворі на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Предмет дослідження: особливості клінічного перебігу, морфологічний і
функціональний стан СО шлунка та імунологічний статус організму
пацієнтів на ВХ, асоційовану з різними штамами Нр.

Методи дослідження: загальноклінічні, функціональні, ендоскопічні,
морфологічні, молекулярно-генетичні, імунологічні та методи
статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати роботи розширюють та
поглиблюють знання про патогенез ВХ ДПК, зокрема, питань, що стосуються
наслідків персистування різних штамів пілоричних ґелікобактерій, їх
впливу на структурно-функціональну організацію езофагогастродуоденальної
зони (ЕГДЗ) та характеру імунної відповіді організму.

Вперше у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки дана
порівняльна топологічна характеристика бактеріального обсіменіння шлунка
різними генотипами пілоричних ґелікобактерій.

Набула подальшого розвитку кислотно-пептична концепція патогенезу ВХ ДПК
з урахуванням інфекційного фактору. Вперше проведено порівняльний аналіз
стану кислотоутворення хворих на ВХ ДПК в активній фазі захворювання та
пацієнтів, які перенесли органозберігаючі оперативні втручання на
шлунку, тобто із надійно вилученим кислотно-пептичним фактором.
Відзначено, що рівень кислотоутворення не залежав від ступеня
токсигенності Hp.

Вперше доведено, що кислотно-пептичний фактор при наявності
бактеріального обсіменіння шлунка токсигенними типами пілоричних
ґелікобактерій має другорядне значення у виразкоутворенні, в той час як
при ВХ без ґелікобактерної інфекції або асоційованій з непатогенними
штамами – його роль є провідною.

Підтверджені відомі раніше факти, що токсигенні штами Нр спричиняють
більш виражену ушкоджуючу дію на СО ЕГДЗ. Вперше доведено, що саме CagA
штам Нр посилює дистрофічні зміни поверхневого та ямкового епітелію з
послабленням функціональних можливостей мукоцитів, провокує активність
запального процесу та розвиток місцевої алергічної реакції.

Набула подальшого розвитку концепція імуноульцерогенеза. Встановлені
детерміновані токсигенними штамами особливості імунної відповіді
організму в залежності від генотипу пілоричних ґелікобактерій.

Обгрунтовано необхідність урахування ступеня Нр-заселення для визначення
термінів проведення антиґелікобактерної терапії (АҐТ) та розроблено
новий спосіб лікування ВХ ДПК, на який отримано Деклараційний патент
України.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження мають
теоретичні і практичні значення в галузях медицини: гастроентерології,
терапії, сімейній медицині. На основі комплексного дослідження
сформовано уявлення про вплив різних штамів ґелікобактерної інфекції на
організм хворих при ВХ. Дослідження є новим науково обгрунтованим
напрямком у вивченні патогенезу, що дозволяє удосконалити комплексне
лікування цієї патології.

Розроблено новий спосіб лікування виразкової хвороби дванадцятипалої
кишки, асоційованої з Нр, на який отримано Деклараційний патент України
№ 62791А від 15.12.2003.

Результати роботи впроваджені в практичну діяльність медичних закладів 6
областей України: Тернопільської міської комунальної лікарні №2 (акт від
14.04.2004р.), Тернопільської обласної клінічної лікарні (акт від
14.04.2004р.), Військового шпиталю м.Старокостянтиніва (акт від
11.05.2004р.), Полтавської клінічної лікарні №1 (акт від 26.04.2004р.),
Луганської міської лікарні (акт від 19.05.2004р.), Одеської обласної
клінічної лікарні (акт від 03.06.2004р.), Донецької центральної міської
лікарні №3 (акт від 22.06.2004р.), спеціалізованої медико-санітарної
частини №6 м.Дніпропетровська (акт від 18.05.2004р.) та
Дніпропетровської міської лікарні № 6 (акт від 07.06.2004р.).

Результати дисертації застосовуються в навчальному процесі на кафедрах
терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти,
факультетської терапії, госпітальної терапії Тернопільської державної
медичної академії ім.І.Я.Горбачевського МОЗ України.

За матеріалами дисертації видано 3 інформаційних листа (“Спосіб
лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з
Helicobacter pylori” (2004), “Спосіб прогнозування перебігу виразкової
хвороби дванадцятипалої кишки” (2003), “Ідентифікація токсигенних штамів
Helicobacter pylori методом полімеразно-ланцюгової реакції” (2002)).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних
теоретичних і практичних положень роботи, проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з даної
проблеми. Відбір хворих, їх клінічне обстеження (інтерв’ювання, огляд,
фізикальне обстеження), визначення секреторної функції шлунка, науковий
аналіз результатів загальноклінічних, інструментальних, морфологічних та
імунологічних досліджень, обгрунтування методів лікування виконані
самостійно.

Здобувачем проведено статистичний аналіз результатів досліджень,
написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні
рекомендації, самостійно підготовлені дані для наукових публікацій та
виступів на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи викладені на
засіданні обласного товариства гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2002,
2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених
“Сучасні проблеми гастроентерології” (Дніпропетровськ, 2003), засіданні
обласного товариства хірургів (Дніпропетровськ, 2004), XV з’їзді
терапевтів України (Київ, 2004), клінічній конференції обласної
клінічної лікарні ім. Мечнікова „Стандарты диагностики и лечения
заболеваний органов пищеварения” (Дніпропетровськ, 2004), Всеукраїнській
конференції, присвяченій 25-річчю кафедри гастроентерології та терапії
ДДМА „Актуальные вопросы гастроэнтерологии” (Дніпропетровськ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з
них 6 у журналах, затверджених ВАК України (з яких 3 статті –
самостійні), 2 тез, отримано 1 деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 137 сторінках
принтерного тексту і складається із вступу, аналітичного огляду
літератури, опису об’єкту та методів досліджень, 3 розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення отриманих даних, висновків,
практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який
включає 296 робіт, з них 171 вітчизняних, 125 іноземних авторів.
Робота ілюстрована 35 таблицями та 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилося
137 пацієнтів на ВХ ДПК, які перебували на стаціонарному лікуванні в
клініці Інституту гастроентерології АМН України. Серед обстежених було
38 жінок і 99 чоловіків, вік пацієнтів коливався від 19 до 74 років,
середній вік склав 46,3±2,3. Співвідношення жінок і чоловіків – 1:2,6.

Дослідження хворих складалося з інтерв’ювання, збору анамнестичних
даних, проводили клінічне обстеження пацієнтів.

Після всебічного загальноприйнятого клініко-лабораторного дослідження
застосовували спеціальні методи. Стан секреції шлунка визначали за
допомогою рН-метра і мікрозондів шляхом визначення рН тіла Ш. Активність
парієтальних клітин визначалася згідно мінімального рН за методикою
В.М.Чорнобрового (1999).

Повноту ваготомії оцінювали згідно інсулінового тесту F.Hollander
(1987). При прирості дебіту соляної кислоти менш, ніж у три рази у
порівнянні з рівнем базальної продукції кислоти тест трактувався як
негативний – повна ваготомія.

Ендоскопічні дослідження проводили за загальноприйнятою методикою. При
аналізі даних ендоскопічного дослідження враховували стан просвіту
органів, наявність дефектів СО, шлунково-стравохідного та
дуодено-гастрального рефлюксу, кількість та характер вмісту Ш,
вираженість складок, гіперемії, набряку СО. Для вивчення стану СО Ш на
мікроскопічному рівні, проведення полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР)
та уреазного тесту отримували біопсійний матеріал за рекомендаціями
Сіднейського конгресу гастроентерологів. Біопсію брали з передньої
стінки антрального відділу і середньої частини тіла Ш.

Моторно-евакуаторну функцію Ш вивчали за швидкістю спорожнення його від
водно-барієвої суспензії, використовуючи методику
Н.Г. Гравіровської (1985). При затримці контрастної суспензії в Ш у
кількості до 25 % від вихідної кількості через 3 години від початку
дослідження діагностували гастростаз 1-го ступеня; затримка 50 %
контрасту через 3 години від початку дослідження свідчила про гастростаз
2-го ступеня; при залишку 80 % контрастної суспензії у Ш через 3
години від початку досліджень відзначали гастростаз 3-го ступеня.

При гістологічних дослідженнях оцінювали характер, глибину і тяжкість
патологічних змін, наявність і ступінь вираженості атрофічних перебудов
у СО. Виявляли особливості морфофункціональної організації епітеліальної
тканини, вимірювали висоту клітин і об’ємну частку мукоїдного секрету в
покривному і ямковому епітелії з використанням методів морфометрії.
Визначали інтенсивність і клітинний склад запального інфільтрату власної
пластинки слизової оболонки, рівень активності запального процесу,
наявність і вираженість алергічного компоненту запалення. Для оцінки
щільності запального інфільтрату, рівня активності запалення і
вираженості місцевої алергічної реакції використовували метод
напівкількісного аналізу з виділенням 3-х ступенів вираженості
досліджуваної ознаки: 1-ий ступінь – слабкі прояви (1 бал), 2-ий ступінь
– помірні (2 бали), 3-ій ступінь – різко виражені прояви (3 бали).

Індикацію Нр проводили за допомогою трьох методів: цитологічного,
біохімічного (проведення швидкого уреазного тесту) та ПЛР.

Кількісну оцінку мікробного заселення при цитологічному дослідженні
здійснювали за методикою, запропонованою Л.І. Аруїном (1998), відповідно
до якої виділяли три ступеня Нр-обсіменіння: І ступінь – до 20 мікробних
тіл у полі зору, ІІ – 20-50 мікробних тіл у полі зору, ІІІ – понад 50
мікробних тіл у полі зору.

Для вивчення генної структури та поліморфізму Нр було використано один
із сучасних методів молекулярної біології, а саме метод вивчення ДНК на
основі ПЛР, який був запропонований К.Б.Мюллісом (США) (1989) і згодом
адаптований для вивчення ДНК різних організмів. ДНК Нр виділяли з
біоптатів з використанням спеціальних наборів (Insta Gene Matrix, Bio
Rad; набори для виділення ДНК “Лагис”, “Литех”). Для проведення ПЛР
використовували комплект для ПЛР-ампліфікації ДНК CagA+ та VacA+ Нр
(“Ниармедик плюс”, Москва). Інтенсивність сигналу у гелі визначали за
допомогою таких критеріїв: слабкий сигнал (+), помірний сигнал (++),
сильний сигнал (+++). В розробку брали результати з помірним та сильним
сигналом.

Стан імунорегуляції оцінювали за допомогою стандартних і уніфікованих
методів дослідження. Проводили визначення в периферичній крові числа
Т-лімфоцитів (СD3), Т-хелперів (СD4), Т-супресорів (СD8) і В-лімфоцитів
(СD19) за допомогою моноклональних антитіл (цитотоксичним методом). В
сироватці крові хворих вивчали рівні імуноглобулінів А, М, G і
циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Функціональну активність
нейтрофілів визначали за допомогою НСТ-тесту.

Статистична обробка результатів досліджень здійснювалася методами
варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних
програм Statistica for Windows 6.0. Для опису даних найбільш часто
використовувалися: середнє арифметичне виборки та стандартна помилка
середнього. Порівняння двох середніх проводили за допомогою t-критерію
Ст’юдента (для парних або незалежних груп даних) та непараметричних
критеріїв (критерію знакових рангів Вілкоксона або двовибіркового
критерію Вілкоксона рангових сум). Різниця середніх вважалася
достовірною, якщо досягнутий рівень значущості був нижчим за 0,05. Для
визначення ступеня взаємозв’язку між двома показниками був проведений
кореляційний аналіз із визначенням достовірних (p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020