\bookfoldsheets0МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

БІЛИЙ ОЛЕКСАНДР МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 616.27-006-07-08

Оптимізація діагностики та лікування пухлин середостіння, що
зустрічаються найчастіше

14.01.07 — онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

СТАРІКОВ Володимир Іванович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри онкології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Білинський Борис Тарасович,

Львівський національний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри онкології та медичної радіології;

доктор медичних наук, доцент

Шевченко Анатолій Іванович,

Запорізький державний медичний університет МОЗ України, доцент кафедри
онкології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л. Шупика, кафедра онкології, МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться „21” квітня 2004 р. об 11 год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 в Донецькому державному
медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, м. Донецьк,
пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк,
пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий „20” травня 2004 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук,
професор

І.І. Солдак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними ВООЗ пухлини середостіння (ПС) складають
2-3% у структурі онкологічних захворювань (D. Billmire et al., 1999; T.
Shields et al., 2000). На частку позаорганних ПС припадає 25%, органні
пухлини складають 36%, гемобластози — 39% (M. Capoferri et al., 1998).
За останні 20 років відзначається збільшення кількості пухлин
середостіння майже вдвічі (R. Temes et al., 1999).

Нині діагностика ПС ще не може вважатися успішно вирішеною проблемою.
Традиційні рентгенівські методи дослідження малоінформативні і не дають
відповіді, чи справді є інвазія пухлини в сусідні органи і судини (F.
Schildberg et al., 1998). Сучасні променеві методи дослідження —
радіонуклідний, рентгенівський, комп’ютерна томографія (КТ) і
магнітно-резонансна томографія (МРТ) — дозволяють візуалізувати зміни в
середостінні (В.В. Козлов та ін., 2002; І.О. Кондрашов, 1999). Однак при
цьому далеко не завжди вчасно і точно вдається встановити діагноз ПС
через відсутність чітко аргументованої послідовності діагностичних
процедур, а іноді невиправдане їх застосування (А.К. Флорікян, 2003; D.
Strollo et al., 1997; B. Whooley et al. 1999). Відомі методи
морфологічної діагностики, як правило, пов’язані з пункцією пухлин під
контролем рентгеноскопії. Дані про пункцію ПС під контролем КТ
нечисленні. І хоча результати пункцій ПС під контролем КТ набагато вищі
(від 85 до 90%), усе-таки високе променеве навантаження на хворого і
лікаря при дослідженні не сприяє широкому застосуванню методики (J.
Greif et al., 1999; N. Shabb et al., 1998). Пошук оптимального
застосування кожного з променевих методів і розробка безпечних і більш
інформативних методик морфологічної верифікації діагнозу при ПС у
єдиному діагностичному комплексі стає все актуальнішим.

Складним і не до кінця вирішеним залишається питання комбінованого і
комплексного лікування хворих з ПС, навіть які зустрічаються найчастіше
(В.Л. Ганул та ін., 2002; T. Shields, 2000). Це пов’язано з
різноманіттям новоутворень за гістогенезом, необхідністю індивідуального
підходу в кожному конкретному випадку. До злоякісних ПС, які
зустрічаються найчастіше, належать злоякісна тимома, тератобластома та
неходжкінська лімфома (НХЛ). У питаннях хірургічного лікування тимом та
тератобластом досягнута погодженість (В.Л. Ганул, 2003; D. Billmire,
1999; D. Strollo et al., 1997). Однак дотепер немає єдиної думки
відносно ад’ювантної хіміотерапії після радикального вилучення тимоми
середостіння (Р.Г. Хамідулін та ін., 1997; B. Whooley et al., 1999). При
злоякісних тератомах середостіння також не з’ясовано питання, відносно
доцільності проведення ад’ювантної променевої терапії у
післяопераційному періоді (T. Shields, 2000; N. Weidner, 1999). У
зв’язку з частим ізольованим ураженням середостіння при НХЛ іноді
виникає необхідність виконання торакотомії для біопсії пухлини. До
теперішнього часу не вивчено вплив хірургічної циторедукції пухлини на
прогноз лікування (R. Temes et al., 1999; P. Zinzani et al., 1999). В
той час, як при ізольованому ураженні шлунка або кишечника
неходжкінськими лімфомами хірургічне видалення пухлини значно покращує
результати лікування (K. Virgo et al., 1999).

Усе це обумовлює актуальність проведення досліджень по оптимізації
діагностики і лікування ПС, що зустрічаються найчастіше.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках науково-дослідної теми Харківського державного медичного
університету “Оптимізація діагностики і лікування пухлин середостіння”,
номер державної реєстрації 0102U001862. Автор брав безпосередню участь у
розробці і впровадженні послідовностей діагностики та лікування при
найчастіших ПС.

Мета дослідження. Поліпшити безпосередні й віддалені результати
лікування пухлин середостіння, що зустрічаються найчастіше, шляхом
оптимізації діагностичної і лікувальної тактики.

Задачі дослідження:

Оцінити в порівняльному аспекті інформативність КТ та МРТ при ПС.

Визначити можливості існуючих методів морфологічної діагностики ПС.

Розробити діагностичний алгоритм ПС і вивчити ефективність його
застосування під час діагностики злоякісних тимом, тератобластом та НХЛ
з ізольованим ураженням середостіння.

Обґрунтувати лікувальну тактику у хворих на злоякісну тимому та вивчити
ефективність післяопераційної ад’ювантної поліхіміотерапії.

Оцінити ефективність ад’ювантної променевої терапії в післяопераційному
періоді у хворих на тератобластому.

Визначити вплив хірургічного компоненту при комплексному лікуванні НХЛ з
ізольованим ураженням середостіння.

Об’єкт дослідження. Хворі з пухлинами середостіння, діагностику і
лікування яких проводили за різними схемами.

Предмет дослідження. Сучасні послідовності методик дослідження та
лікування хворих з пухлинами середостіння.

Методи дослідження. Стандартні рентгенівські методи, КТ, МРТ,
ультразвукове дослідження (УЗД), трансторакальні пункції під контролем
рентгеноскопії, КТ, УЗД, за даними КТ, парастернальна медіастинотомія,
діагностичні торакотомія та стернотомія. Всі результати проаналізовані
статистично.

Наукова новизна одержаних результатів. Виконана комплексна оцінка
існуючих сучасних променевих методів дослідження при ПС, у тому числі
визначені можливості МРТ на діагностичному етапі. Визначено діагностичну
цінність аспіраційної трансторакальної біопсії під контролем
рентгеноскопії, РКТ, за даними РКТ. Доведено високу інформативність
трансторакальних пункцій під контролем РКТ, а також за даними РКТ.
Доведено ефективність розробленого діагностичного алгоритму. Показано
високу ефективність післяопераційної променевої і хіміотерапії у хворих
на злоякісну тимому, а також ад’ювантної променевої терапії у хворих на
тератобластому. Вперше визначено вплив циторедуктивних операцій у хворих
на НХЛ на тривалість безрецидивного періоду і термін виживання.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено специфічні
діагностичні ознаки ПС при використанні РКТ і МРТ. Визначено
послідовність застосування різних методів дослідження при ПС, а також
показання до проведення МРТ. Розроблено оригінальну методику
трансторакальної пункції ПС за даними РКТ із розрахунком у тривимірній
системі координат (патент України № 47697А). Застосування нової методики
трансторакальної біопсії підвищило імовірність морфологічної верифікації
діагнозу і сприяло зниженню променевого навантаження на хворих.
Розроблений діагностичний алгоритм для різних локалізацій пухлин у
середостінні, доведена його ефективність. Вироблено оптимальну
послідовність проведення спеціальних методів лікування при злоякісних
тимомах і тератобластомах, зокрема показана висока ефективність
післяопераційної променевої і хіміотерапії. Встановлено високу
інформативність МРТ в моніторингу за ефективністю лікування НХЛ з
ізольованим ураженням середостіння. Показано позитивний ефект від
включення хірургічного компоненту в комплексне лікування НХЛ
середостіння.

Основні положення дисертації впроваджені в лікувальну практику
Полтавського, Сумського та Харківського обласних онкологічних
диспансерів, що підтверджено актами впровадження від 09.03.2004;
03.03.2004;13.03.2004;.

Особистий внесок здобувача. Автор сформулював мету і задачі дослідження,
зібрав і обробив фактичний матеріал, клінічні спостереження, провів
аналіз і узагальнив отримані результати з їхньою статистичною обробкою з
наступним викладом їх у публікаціях, які написані їм особисто й у
співавторстві. Автору належить ідея розробки і впровадження в клінічну
практику нового способу пункції ПС. Він брав участь у МРТ і РКТ
дослідженнях, хірургічних операціях у більшості тематичних хворих, у
розробці плану проведення променевої терапії у 105 пацієнтів і плану
проведення поліхіміотерапії у 67 пацієнтів. Протягом 3-х років
здійснював диспансерне спостереження за тематичними хворими. У
дисертації не використані ідеї та розробки, що належать співавторам
публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
повідомлені й обговорені на 5-й Міжнародній науково-практичній
конференції “Сучасні інформаційні й енергозберігаючі технології
життєзабезпечення людини” (Харків, 1999); міжнародному науковому форумі
“Онкология на рубеже XXI столетия. Возможности и перспективы” (Москва,
1999); II з’їзді онкологів країн СНД “Онкологія 2000” (Київ, 2000); X
з’їзді онкологів України (Крим, 2001); 4-й республіканській
науково-практичній конференції молодих онкологів України “Сучасні
проблеми експериментальної та клінічної онкології” (Київ, 2001);
конференції молодих вчених ХДМУ (Харків, 2001; 2002; 2003); засіданні
Харківського наукового медичного товариства онкологів (2003), засіданні
Харківського відділення асоціації радіологів України (2003).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в учбовому посібнику, 5
статтях наукових журналів, 8 матеріалах і тезах конференцій, з’їздів,
деклараційному патенті України.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, 5 розділів,
заключення, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури,
який налічує 205 вітчизняних та іноземних джерел на 18 сторінках. Робота
викладена на 139 сторінках та ілюстрована 18 таблицями на 11 сторінках і
29 рисунками на 13 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень. В основу роботи покладені спостереження
над 216 хворими з ПС, що перебували на лікуванні в торакальному
відділенні Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру в
період з 1992 по 2002 рік. Серед обстежених чоловіків було 96 (44,4 %),
жінок — 120 (55,6 %) у віці від 14 до 74 років. У більшості хворих були
злоякісні тимоми (94), на другому місці — лімфопроліферативні пухлини з
ізольованим ураженням середостіння (66), на третьому — тератоїдні
пухлини (30).

Хворим з ПС для уточнення локалізації і етіології захворювання проводили
комплексне обстеження. Спершу застосовували променеві методи.
Інструментальне обстеження починали з рентгенологічного дослідження.
Каваграфію проводили хворим на ангіографі “Trideros-Optimatic-1000”
фірми Siemens, Німеччина. Для детального вивчення змін у середостінні та
поширеності патологічного процесу застосовували КТ, що дозволяло
уникнути сумаційного ефекту в порівнянні зі звичайною рентгенографією.
Дослідження проведено при встановленні первинного діагнозу, причому в 24
хворих проводили трансторакальну тонкоголкову біопсію під контролем КТ.
Для оцінки поширеності пухлинного процесу і взаємовідносин з органами і
судинами ми використовували МРТ. Дослідження проведили на ЯМР-томографі
“Образ-1”. Сонографію середостіння виконували при пухлинах переднього
його відділу на ультразвуковому сканері “128 XP/10c” фірми Acuson.

Інформативність проведених методів дослідження визначалася з
використанням таких критеріїв: чутливість, специфічність, точність.
Проводилося порівняння діагностичної інформативності традиційних
рентгенівских методів, КТ, МРТ для кожного відділу середостіння.

З метою морфологічної верифікації діагнозу в усіх хворих виконувалися
один, або, при неінформативності, кілька методів дослідження:
трансторакальна аспіраційна, пункційна біопсія, парастернальна
медіастинотомія, торакотомія, стернотомія. У всіх хворих для уточнення
діагнозу і поширеності пухлинного процесу здійснювали фібробронхоскопію
бронхоскопом BF 1Т-20 японської фірми “OLYMPUS”. Трансторакальну пункцію
проводили довгою голкою діаметром 0,9 мм. Дослідження проводили під
контролем рентгеноскопії, УЗД, КТ. Нами розроблений спосіб
трансторакальної пункції пухлини за даними КТ із локалізацією пухлини в
тривимірній системі координат щодо нульової крапки відліку (металева
кулька, фіксована пластиром до шкіри по середній сагітальній лінії
груднини). У подальшому розраховуються глибина і кут уведення голки за
відповідними формулами.

Хворі зі злоякісною тимомою (95 осіб) були розподілені на дві групи. В
першій групі пацієнтам виконували хірургічне видалення пухлини та в
подальшому — променеву терапію. У хворих другої групи лікування
доповнювали курсами поліхіміотерапії. Пацієнти з тератобластомами (30
осіб) також були розподілені на 2 групи. В першій виконували тільки
радикальне видалення пухлини, в другій додатково проводили
післяопераційне опромінення. У хворих з НХЛ основноъ групи при
ізольованому ураженні середостіння під час біопсії виконували
максимальну циторедукцію пухлини, після чого проводили хіміопроменеву
терапію.

Віддалені результати лікування (1-, 2- і 3-річний термін виживання)
простежені у 171 хворого, що перебували на лікуванні з 1992 по 2002 рік.
Для оцінки вірогідності розходжень між двома групами альтернативної
варіації застосовували метод розрахунку з використанням критерію
?-квадрат і точний метод Фішера для таблиць спряженості 2 х 2. Для
порівняння середніх величин двох альтернативних варіацій застосовували
метод розрахунку з використанням методу Манна-Уїтні. Розбіжності
вважали вирогідними при рівні значимості р < 0,05. Результати досліджень та їх обговорення. Перша частина роботи присвячена порівняльній оцінці інформативності таких методів, як традиційні рентгенологічні, КТ, МРТ при пухлинах середостіння. Труднощі рентгенологічної діагностики захворювань цієї ділянки (відсутність природної контрастності, необхідної для роздільного відображення органів, зображення всіх органів середостіння у вигляді серединної тіні без меж між ними) ускладнюють діагностику ПС на ранніх стадіях. Пухлини візуалізувались на рентгенівських знімках, лише коли були краєутворювальними в силу свого периферичного розташування (157 хворих - 72,7 %) або коли досягали великих розмірів (67 пацієнтів - 31 %), що призвело до деформації і розширення серединної тіні. Дані для визначення біологічної природи пухлини в більшості випадків були недостатніми. Чутливість методу склала 71,6 %, специфічність - 63,1 %, точність - 51,8 % (рис. 1). КТ дозволяла точно визначити локалізацію, розміри пухлини в середостінні, її взаємини з навколишніми структурами. При проведенні КТ велику допомогу несло визначення тканинної щільності за шкалою Хаунсфілда. Це дозволяло точно диференціювати кістозні й судинні структури від солідних. Крім того, КТ дозволяла точно встановити ступінь місцевого поширення пухлини. Чутливість методу склала 89,5 %, специфічність - 88,2 %, точність - 81,3 %. Рис. 1. Зведені дані про ефективність неінвазивних методів дослідження при пухлинах середостіння МРТ дозволяла оцінити поширеність пухлинного процесу на сусідні органи, а також ступінь зацікавленості магістральних судин. При МРТ точно визначалися розміри, форма утворень, наявність часточкової будівлі, перемичок і тканинного детриту за рахунок можливості дослідження в трьох площинах. Крім того, при МРТ більш чітко визначалося проростання пухлиною перикарда, стравоходу, великих бронхів і судин. Чутливість методу склала 98,4 %, специфічність - 82,8 %, точність - 84,4 %. Таким чином, після застосування рентгенівських методів дослідження для кожного відділу середостіння необхідно диференційовано підходити до вибору між РКТ і МРТ. Так КТ показано при локалізації пухлини в передньо-середньому, передньо-нижньому і середньому середостінні, тоді як МРТ доцільніше проводити, якщо пухлина локалізується в передньо-верхньому або задньому середостінні, а також є підозра на інвазію навколишніх структур і органів. Крім того, МРТ є високоінформативною у порівнянні з КТ у визначенні залишкових медіастинальних мас: чи то пухлина, чи то фіброз після хіміопроменевої терапії. Наступним етапом дослідження було вивчення ефективності інвазивних методів дослідження в морфологічній діагностиці ПС. Трансторакальна тонкоголкова аспіраційна біопсія під контролем рентгенологічного дослідження нами проведена 58 хворим. Усього виконано 89 пункцій у 58 хворих. Верифікація діагнозу отримана в 75,9 % випадків. У 34 хворих (58,6 %) пухлини розташовувалися в передньому середостінні, у 13 (22,4 %) - в середньому, в 11 - у задньому (19,0 %). У 28 випадках (48,3 %) біопсійний матеріал був цитологічно верифікований після першої пункції, у 12 (20,7 %) - після другої, у 4 (6,8 %) - після третьої пункції. 14 хворим (24,1 %) виконано 4 пункції, однак цитологічний діагноз не був встановлений. Таким чином, доцільно виконувати не більше 3-х пункцій, оскільки наступні пункції мають украй низьку інформативність. Трансторакальна пункція пухлини під контролем УЗД виконана 26 хворим з ПС. Разом виконано 32 пункції. У 15 випадках пухлина розташовувалася в передньому середостінні, у 8 - в середньому й у 3 - в задньому відділі середостіння. Цитологічна верифікація отримана в 80,8 % випадків, що вірогідно вище, ніж при пункції під контролем рентгеноскопії (p < 0,05). В наступній досліджуваній групі (24 хворих) були виконані пункції під контролем РКТ. Верифікація діагнозу отримана після першої пункції у 20 хворих, ще у 2 вдалося верифікувати діагноз після 2-ї пункції. У 2 хворих верифікації не було отримано і після 2-ї пункції. Ми встановили, що пункція під контролем РКТ є сучасним і високоточним методом морфологічної діагностики ПС, тому що ефективність при ньому склала 91,7%. До моментів, що применшують переваги пункції під контролем РКТ варто віднести високе променеве навантаження не тільки на пацієнта, але і на лікаря, що перевищує таку при стандартному РКТ-дослідженні в 2-3 рази. Велика тривалість дослідження і тривале перебування пункційної голки в тілі пацієнта у 10 хворих з 24 викликало почуття дискомфорту. Повторні пункції під контролем РКТ ще збільшували променеве навантаження на пацієнта. З огляду на ці обставини, нами розроблений і впроваджений у клінічну практику новий спосіб трансторакальної біопсії ПС на підставі даних РКТ-дослідження з розрахунком точки, глибини і кута введення голки в тривимірній системі координат. Запропонований спосіб пункції різко зменшував променеве навантаження на хворого і цілком виключав його для лікаря, оскільки пункція проводиться поза апаратом. Час дослідження (РКТ) зменшився в 3 рази. За даною методикою отриманий патент України № 47697 А. Даний метод ми застосовували в 25 пацієнтів. У 20 хворих пухлина розташовувалася в передньому середостінні, у 5 - в задньому. Верифікація діагнозу отримана у 22 хворих, що склало 88,0%. Сумарна ефективність виконаних трансторакальних пункцій представлена на рис. 2. Ефективність запропонованого методу значно перевищує таку в порівнянні з пункцією під контролем рентгеноскопії (р < 0,05). Парастернальна медіастинотомія виконана у 16 хворих. Усі випадки були верифіковані. Однак можливості візуалізації патологічного утворення в середостінні з цього доступу досить обмежені, і спектр застосування діагностичної медіастинотомії зводиться до біопсії утворень переднього середостіння. Крім цього невелике оперативне поле знижувало можливості хірургічного маневру при можливих ускладненнях. Рис. 2. Характеристика інформативності різних методів трансторакальної голлкової біопсії ПС Більшості обстежених (184 пацієнта) було виконане хірургічне лікування. У 9 хворих (2,7%) здійснена серединна подовжня стернотомія. Часто при цьому доступі не забезпечувалися оптимальні умови для ревізії середостіння і видалення великих пухлин, що займали кілька відділів середостіння. Трансплевральний доступ у вигляді бічної торакотомії виконаний у 145 хворих (97,3%). Він був менш травматичний, супроводжувався меншою крововтратою і, що особливо важливо, давав можливість підійти до магістральних судин грудної клітки, до кореня легені, до переднього, середнього і заднього відділів середостіння. У більшості випадків оперативні втручання при ПС мали нестандартний характер, що було зумовлено різноманіттям топографо-анатомічних співвідношень пухлини з навколишніми утвореннями і різною поширеністю процесу. Так, при операціях з приводу злоякісних ПС у 32 хворих (17,3%) ми виконали комбіновані операції. Другим етапом дослідження було вивчення ефективності діагностичного алгоритму пухлин середостіння й оптимізація лікування злоякісних ПС, що зустрічаються найчастіше. З цією метою нами обстежені хворі на злоякісні тимоми, НХЛ і тератобластоми. В результаті дослідження алгоритм діагностики ПС був представлений у вигляді схеми (рис. 3). Критеріями оцінки діагностичного алгоритму були тривалість етапу діагностики, її вірогідність, кількість трансторакальних пункцій для одержання морфологічної верифікації, а також урахування економічних витрат на обстеження. При лікуванні хворих на тимому ми мали на меті вивчити вплив ад'ювантної хіміотерапії, проведеної після операції й опромінення середостіння у хворих з II і III стадією захворювання. Для цього взято дві групи хворих на тимоми. У дослідження були включені хворі на тимоми II і III стадії, причому переважали хворі з III стадією. Перша група (контрольна) - хворі, що обстежилися традиційно й одержували хірургічне і променеве лікування на ділянку середостіння із СВД 40 Гр. Друга група (досліджувана) - хворі, що обстежилися по алгоритму і яким після операції і променевого лікування на ділянку середостіння з СВД 40 Гр проводили 3 курси поліхіміотерапії за схемою АРОС. Аналізуючи ефективність застосування діагностичного алгоритму, було встановлено вирогідне скорочення у хворих 2-ї групи кількості ліжко-днів до встановлення діагнозу (p < 0,05). Скоротилася в середньому вдвічі кількість трансторакальних пункцій. Застосування діагностичного алгоритму зменшило економічні витрати діагностичного етапу на 35%. Результати лікування оцінювали, зважаючи на безрецидивний період і 3-річну виживаність хворих (табл. 1). ? P h ? ? U V ?????¤?¤?$???? * h   ?¦’?u ?h ????????ання відзначене збільшення безрецидивного 2- і 3-річного періодів на 9,0% і 12,3% (p < 0,05) відповідно. Вивчення 1-, 2- і 3-річної тривалості життя хворих в обох групах показало вірогідне збільшення 2- і 3-річної виживаності хворих 2-ї групи на 5,3% і 16,7% відповідно (p<0,05). Зниження частоти рецидивів захворювання відбулося більшою мірою внаслідок зменшення випадків рецидиву тимоми у вигляді віддалених метастазів у легені, печінку і кістки. Таблиця 1 Виживаність хворих у залежності від проведеного лікування Стадія Виживаність Проведене лікування Хірургічне лікування + променева терапія, % (1 група, n=46) Хірургічне лікування + променева терапія + поліхіміотерапія, % (2 група, n=42) 1 рік 2 роки 3 роки 1 рік 2 роки 3 роки II безрецидивна 97,6 85,1 76,5 100,0 89,4 84,1 загальна 100,0 91,2 87,6 100,0 96,7 93,3 III безрецидивна 90,3 82,6 69,3 96,4 91,6 81,6* загальна 96,4 87,7 72,9 100,0 93,0 89,6* * - розбіжності вірогідні відносно аналогічних показників 1-ї групи (p < 0,05). Наведені дані свідчать про ефективність ад'ювантної хіміотерапії при лікуванні злоякісних тимом III стадії (рис. 4). Проведення останньої відсуває терміни появи рецидиву захворювання. Вірогідно збільшується 2- і 3-річна виживаність при ІІІ стадії захворювання. Це підтверджує доцільність доповнення хірургічного та променевого лікування тимом III стадії ад'ювантною хіміотерапією. Рис. 4. Виживаність хворих на злоякісну тимому III стадії в залежності від проведеної терапії Невивченим аспектом у лікуванні НХЛ з ізольованим ураженням середостіння залишається питання щодо ролі хірургічного компонента. В науковій літературі є повідомлення про хірургічне лікування НХЛ з ізольованим ураженням тонкої кишки і шлунка. Отримані результати свідчать на користь високої ефективності цього методу при комбінованому лікуванні НХЛ шлунково-кишкового тракту. Ми поставили завдання вивчити ефективність включення хірургічного методу в комплексне лікування НХЛ. Для цього була обрана група хворих, у яких не вдалося шляхом трансторакальних пункцій верифікувати діагноз і діагностична торакотомія була обов'язковим етапом обстеження. За контроль взяли групу хворих на НХЛ з ізольованим ураженням середостіння, яким проводилося комбіноване лікування: 3 курси поліхіміотерапії + променева терапія + 3 курси поліхіміотерапії. Хворим II групи (основної) виконувалася торакотомія з метою верифікації діагнозу та максимально можливе видалення пухлини, маркірування колишніх меж пухлини і частини, що залишалася. Після загоєння рани проводили лікування за тією ж програмою, що й хворим контрольної групи. Під час торакотомії хворим виконане повне видалення пухлини (2), понад 50% пухлини (5), видалення менше 50% пухлини (14 хворих). Ускладнень у прооперованих хворих не відзначено. В обох групах переважали пухлини із середнім ступенем злоякісності. Аналіз ефективності лікування представлений в табл. 2. При цьому в хворих II групи після закінчення комплексного лікування повна регресія пухлини відзначена у 95,2 % (p < 0,05). У першій групі цей показник становив 84,0 %. Середня тривалість ремісії в II групі склала 41,7±4,9 місяця проти 34,2±5,2 у I групі (p < 0,001). Таблиця 2 Ефективність комплексного лікування хворих на НХЛ Досліджувана група Повна регресія (%) Часткова регресія (%) Середня тривалість ремісії (міс.) Медіана тривалості життя (міс.) I (n=25) 72,0 28,0 34,2 ( 5,2 38 II (n=21) 95,2* 4,8* 41,7 ( 4,9* 44 * - розбіжності вірогідні відносно аналогічних показників 1-ї групи (p < 0,05). Також вірогідно вище 3-річна виживаність хворих у досліджуваній групі (p<0,05) (табл. 3). Отримані дані свідчать про підвищення ефективності лікування НХЛ з ізольованим ураженням середостіння при хірургічному зменшенні маси пухлини. Це дозволяє рекомендувати хірургічний етап лікування у хворих на цю патологію при показаннях до торакотомії з метою морфологічної верифікації діагнозу. Таблиця 3 Виживаність хворих на НХЛ у залежності від проведеного лікування Група хворих Виживаність хворих 12 міс. ( %) 24 міс. ( %) 36 міс. ( %) I (n=25) 95,2 88,0 72,0 II (n=21) 100,0 95,1 90,4* * - розбіжності вірогідні відносно аналогічних показників 1-ї групи (p < 0,05). Хворим II групи на НХЛ проведене також вивчення ефективності застосування діагностичного алгоритму. Було показано, що в доопераційному періоді досить виконання РКТ, за даними якої проводять трансторакальні пункції поза рентгенівським кабінетом. Відзначено менш тривале перебування в стаціонарі на діагностичному етапі на 3,7 ліжко-дні (p < 0,05). Застосування тільки одного спеціального методу дослідження (РКТ) і зменшення кількості пункцій знизило економічні витрати на 37%. У відношенні лікування злоякісних тератом відсутня загальноприйнята точка зору. Деякі дослідники проводять опромінення в передопераційному періоді для зменшення розмірів пухлини. Ряд інших учених вважають застосування в будь-якій комбінації променевої терапії з операцією недоцільним. Для вивчення цього питання ми обстежили дві групи хворих на злоякісну тератому. Перша група (контрольна) - 14 хворих, яким було виконане тільки хірургічне видалення пухлини. Друга група (дослідна) - 16 хворих, яким після хірургічного етапу проведений курс променевої терапії. За основними показниками обидві групи хворих були порівнянні. При лікуванні другої групи з 16 хворих ми хотіли вивчити ефективність застосування комбінованого (операція+променева терапія) лікування. З цією метою після загоєння рани усім хворим проводили післяопераційний курс ?-терапії на ложе пухлини; СВД складала 40 Гр. Променеву терапію проводили за методикою класичного фракціонування по 2 Гр щодня 5 разів на тиждень. При розмітці полів опромінення використовували як орієнтири залишені танталові дужки. Серед ускладнень від проведеної променевої терапії відзначені порушення серцевого ритму наприкінці лікування у 3-х хворих. Порушення серцевого ритму були купірувані медикаментозно. Ми простежили 1-, 2- і 3-річну виживаність хворих. Дані 3-річної виживаності наведені в табл. 4. Віддалені спостереження за хворими І групи показали, що з 14 троє померли в перші 9 місяців після операції, ще троє через 17 і один через 28 місяців. Тобто з 14 оперованих померли половина хворих. Причиною смерті було локальне прогресування процесу в 5 хворих і віддалені метастази у 2. У другій групі один рік прожили 15 хворих, 2 роки - 13 (?2 p<0,05), 3 роки - 11. 5 хворих померли за досліджуваний період через віддалені метастази в легені, кістки і печінку. Місцевий рецидив пухлини мав місце лише в одного хворого. В даній групі померли 5 хворих з 16, тобто менше 1/3. Привертає увагу і нечаста поява місцевих рецидивів, що мало місце тільки в одного хворого. Таблиця 4 Виживаність хворих на злоякісну тератому в залежності від проведеного лікування Група хворих Виживаність хворих 12 міс. (%) 24 міс. (%) 36 міс. (%) I (n=14) 78,6 57,1 50,0 II (n=16) 93,8 81,3* 68,8* * - розбіжності вірогідні відносно аналогічних показників 1-ї групи (p < 0,05). Статистично існує вірогідна розбіжність у 2- та 3-річній виживаності хворих (p < 0,05) обстежених груп. Вона зросла в хворих другої групи завдяки зменшенню кількості інтраторакальних рецидивів злоякісних тератом. Таким чином, незважаючи на нечисленну групу обстежених з тератобластомою середостіння, можна зробити висновок про більш високу ефективність променевої терапії, яка проводилася після радикального видалення пухлини. Тому слід вважати доцільним проведення у хворих на злоякісну тератому в післяопераційному періоді ад'ювантної променевої терапії. ВИСНОВКИ У роботі представлені теоретичне обгрунтування і практичне рішення актуальної задачі поліпшення діагностики та результатів лікування хворих на пухлини середостіння, що зустрічаються найчастіше, шляхом оптимізації сучасних методів діагностики та розробки нових схем комбінованого лікування. Традиційні рентгенівські методи є стартовими дослідженнями при діагностиці пухлин середостіння і мають чутливість 76,6 %, специфічність - 63,1 %, точність - 51,8 %. КТ має значно більші діагностичні можливості: так, чутливість методу склала 89,5 %, специфічність - 88,2 %, точність - 81,3 %. МРТ дозволяє одержувати багатопроекційне зображення в сукупності з багаторежимною візуалізацією. Його чутливість склала 98,4 %, специфічність - 82,8 %, точність - 84,5 %. У процесі лікування НХЛ оптимальним методом моніторінгу є МРТ, що дозволяє судити про ефективність терапії. Трансторакальна аспіраційна біопсія під контролем КТ при пухлинах середостіння забезпечує високу прецизійність і дозволяє одержати морфологічну верифікацію в 91,7 % випадків проти 75,9 % при пункції під контролем рентгеноскопії (p < 0,05). Розроблений алгоритм діагностики пухлин середостіння дозволив найбільш раціонально використовувати комплекс сучасних променевих та інвазивних методів дослідження, що підвищило ефективність діагностики, зменшило середній термін обстеження хворих на 2,2 ліжко-дня при тимомах, на 3,7 при НХЛ, знизило матеріальні витрати більш, ніж на 30%, а також сприяло підвищенню резектабельності при злоякісних тимомах (процент комбінованих утручань збільшився з 15,7 % до 38,5 %, p < 0,05). Проведення ад'ювантної поліхіміотерапії за схемою АРОС після операції і курсу променевої терапії при злоякісних тимомах ІІІ стадії відсуває терміни появи рецидиву захворювання і збільшує 3-річну виживаність на 16,7 % (p < 0,05). Зменшення маси пухлини і маркірування її меж при НХЛ з ізольованим ураженням середостіння під час відкритої біопсії з наступною хіміопроменевою терапією підвищує імовірність повної регресії пухлини на 11,0 %, середню тривалість ремісії - на 7,5 місяців (p < 0,05) і 3-річну виживаність - на 8,4 % (p < 0,05). Проведення післяопераційної променевої терапії із СВД 40 Гр у хворих на злоякісну тератому зменшує вірогідність розвитку місцевих рецидивів і збільшує 3-річну виживаність з 50 % до 68,8 % (p < 0,05). Діагностичний алгоритм пухлин середостіння, а також розроблені схеми лікування злоякісних тимом, тератобластом та НХЛ з ізольованим ураженням середостіння можуть бути використані в роботі торакальних відділень онкологічних центрів і диспансерів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Усім хворим з підозрою на пухлину середостіння необхідно проводити багатопроекційну рентгеноскопію із застосуванням функціональних проб. Далі до комплексу діагностичних заходів при підозрі на ПС (крім локалізації пухлини в задньому середостінні) необхідно включити КТ. Якщо є підозра на інвазію навколишніх структур (особливо серця або судин) пухлиною середостіння, а також неврогенних пухлинах реберно-хребетного кута, рекомендовано проводити МРТ. Трансторакальну біопсію переважніше проводити або під контролем КТ, або за даними РКТ (по розробленій нами методиці). Парастернальну медіастинотомію необхідно виконувати при локалізації пухлини в передньому середостінні та при підозрі на лімфому. Серединна стернотомія показана лише в тих випадках, коли пухлина локалізується у передньому середостінні, а її центр розташований по середній сагітальній лінії та за грудниною. В інших випадках доступом вибору є бічна торакотомія. У хворих на злоякісну тимому ІІІ стадії після операції і курсу променевої терапії показане проведення 3-х курсів поліхіміотерапії за схемою АРОС. У хворих на НХЛ з ізольованим ураженням середостіння при торакотомії з метою морфологічної верифікації діагнозу показане максимальне видалення пухлини і маркірування її меж. Для моніторингу за ефективністю лікування цих хворих методом вибору є МРТ. Хірургічне лікування злоякісних тератобластом середостіння бажано доповнювати курсом променевої терапії із СВД 40 Гр на ділянку середостіння. СПИСОК ПРАЦЬ, ЯКІ ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Біла Л.М., Старіков В.І., Білий О.М. Променева діагностика захворювань середостіння: Учбовий посібник.-Харків, 2001.- 44 с. Автором подано комплексно діагностичні можливості рентгенівських методів дослідження, МРТ, УЗД, надана їх порівняльна оцінка. Стариков В.И., Белый А.Н., Майборода К.Ю. Опухоли средостения // Международный медицинский журнал.- 1999.- № 2.- С. 98-102. Автором визначені основні підходи до лікування найчастіших пухлин середостіння. Белый А.Н. Диагностика лимфом с изолированным поражением средостения // Медицина сегодня и завтра.-2000.-№1.-С.82-84. Автором порівняні можливості діагностичних методів при лімфомах з ізольованим ураженням середостіння. Стариков В.И., Белый А.Н. Принципы лечения больных с опухолями средостения // Міжнародний медичний журнал.-2002.-№ 3.-С.96-99. Автором вивчені 3-річні результати лікування найчастіших злоякісних пухлин середостіння по модифікованим програмам. Стариков В.И., Белый А.Н. Особенности хирургической тактики при первичных опухолях средостения // Харківська хірургічна школа.-2002.-№3(4).-С.55-58. Автором вивчені роль і місце хірургічного методу лікування при злоякісних тимомах, тератобластомах, неходжкінських лімфомах з ізольованим ураженням середостіння. Стариков В.И., Белый А.Н., Канищева И.Н. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография в диагностике опухолей средостения // Онкология.-2002.-Т.4.-№2.-С. 113-116. Автором встановлена ефективність РКТ та МРТ при пухлинах середостіння, розроблені показання до їх використання. Патент №47697А UA, МПК А61В17/00. Спосіб клінічної топометрії /Старіков В.І., Білий О.М. - Заявка № 2001075331; Заявл. 25.07.01; Опубл. 15.07.02; Бюл. № 7. Автором обгрунтований новий спосіб трансторакальної пункції пухлин середостіння. Стариков В.И., Белый А.Н. Опухоли средостения: классификация, клиника, современные аспекты диагностики // Зб. наук. праць “Сучасні енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини”.- Київ.- 1999.- Вип. № 6.-С. 795-798. Автором вивчені статистичні дані щодо пухлин середостіння, особливості клініки у обстежених хворих, дається порівняльна характеристика діагностичного етапу без або з використанням алгоритму діагностики. Стариков В.И., Белый А.Н., Майборода К.Ю. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике опухолей средостения // Сб. тез. междун. научн. форума “Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы”.- Москва.-1999.- С. 366-367. Стариков В.И., Белый А.Н. Сравнительная оценка КТ и МРТ в диагностике опухолей средостения // Сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ “Онкология 2000”.- Киев.-2000.-№538. Рентгенологічне та ультразвукове дослідження при злоякісніх пухлинах щитоподібної залози /Спузяк М.І., Горбенко В.М., Тяжолова О.В., Білий О.М.- Матеріали Х з'їзду онкологів України.- Київ.-2001.-С. 88. Стариков В.И., Горбенко В.Н., Белый А.Н. Тактика лечения лимфом с изолированным поражением средостения // Матеріали Х з'їзду онкологів України.- Київ.-2001.-С. 158. Белая Л.М., Стариков В.И., Белый А.Н. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонасная томография в диагностике опухолей вилочковой железы // Зб. наук. робіт Асоціації радіологів України “Актуальні питання конвенційної Р-діагностики, КТ, МРТ”.-Алушта.-2001.-С. 22-23. Белый А.Н. Возможности трансторакальной аспирационной биопсии в диагностике опухолей средостения // Зб. тез конф. молодих вчених ХДМУ “Медицина третього тисячоліття”.-Харків.-2001.-С. 5. Білий О.М. Прецизійна пункція пухлин середостіння // Зб. тез конф. молодих вчених ХДМУ “Медицина третього тисячоліття”.-Харків.-2003.-С. 95. Білий О.М. Оптимізація діагностики і лікування пухлин середостіння, що зустрічаються найчастіше.-Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія.- Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2004. Дисертація присвячена важливій проблемі - оптимізації діагностики і лікування пухлин середостіння. На підставі аналізу інформативності стандартних методів рентгенодослідження, КТ, МРТ, інвазивних методів морфологічної діагностики (трансторакальні пункції під контролем рентгеноскопії, КТ, УЗД, за даними КТ, парастернальна медіастинотомія, діагностичні стернотомія і торакотомія) розроблений діагностичний алгоритм для пухлин середостіння. Показано, що проведення ад'ювантної поліхіміотерапії за схемою АРОС після операції і курсу променевої терапії при злоякісних тимомах ІІІ стадії відсуває терміни появи рецидиву захворювання і збільшує 3-річну виживаність на 16,7 % (p < 0,05). Зменшення маси пухлини і маркірування меж при НХЛ з ізольованим ураженням середостіння під час біопсії з наступною хіміопроменевою терапією підвищило ймовірність повної регресії пухлини на 11,0 %, середню тривалість ремісії на 7,5 місяців, і 3-річну виживаність на 8,4 % у порівнянні з пацієнтами, яким хірургічне лікування не проводилося (p < 0,05). Доведено, що проведення післяопераційної променевої терапії у хворих на злоякісну тератому зменшило кількість місцевих рецидивів і збільшило 3-річну виживаність (p < 0,05). Ключові слова: пухлина середостіння, діагностика, лікування, тимома, неходжкінська лімфома, тератобластома. Белый А.Н. Оптимизация диагностики и лечения наиболее часто встречающихся опухолей средостения.-Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология.- Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2004. Диссертация посвящена важной проблеме - оптимизации диагностики и лечения наиболее распространенных опухолей средостения: злокачественных тимом, тератобластом, неходжкинских лимфом с изолированным поражением средостения. Обследовано и пролечено 216 больных. Показана высокая информативность МРТ при опухолях средостения. Оценена информативность трансторакальных пункций: наивысшей эффективностью обладают пункции под контролем КТ (91,7 %) и по данным КТ по разработанной методике (88,0 %). На основании анализа информативности стандартных методов рентгеновского исследования, КТ, МРТ, инвазивных методов морфологической диагностики (трансторакальные пункции под контролем рентгеноскопии, КТ, УЗИ, по данным КТ, парастернальная медиастинотомия, диагностические стернотомия и торакотомия) разработан диагностический алгоритм опухолей средостения. Проведено сравнение групп больных, которым обследование проводилось с применением алгоритма диагностики опухолей средостения и без него. Исследование проводилось по каждому виду опухолей: тимомам, тератобластомам, медиастинальным неходжкинским лимфомам. Доказана более высокая эффективность диагностики с применением диагностического алгоритма. Анализ продолжительности предоперационного обследования показал, что у больных с опухолями вилочковой железы в первый период исследования он составил 9,7(0,82 койко-дня, а после применения диагностического алгоритма 7,5(0,52 койко-дня, что достоверно меньше (p < 0,05). Сокращение предоперационного койко-дня стало возможным за счет исключения менее информативных методов исследования, а также проведения пункций по данным КТ. Применение указанной методики позволило также снизить в среднем в 2 раза число трансторакальных пункций. При изучении эффективности диагностического алгоритма у больных неходжкинской лимфомой с изолированным поражением средостения было установлено, что число лучевых методов на этапе диагностики было сведено до минимального. Больным на догоспитальном этапе проведена обычная рентгенография легких. В условиях стационара компьютерная томография выполнялась однократно, после чего у всех больных были проведены трансторакальные пункции с целью морфологической верификации. Среднее число пункций составило 1,8. Пункции средостения осуществлялись по разработанной нами методике, по данным КТ. Необходимости проведения МРТ у этой группы больных на этапе диагностики не было. Сравнивая приведенные данные с полученными в первой фазе исследования, необходимо отметить, что благодаря оптимизации числа специальных методов исследования сократился срок пребывания больных в стационаре до начала лечения на 3,7 ( 0,38 койко-дня. Уменьшены финансовые затраты, связанные с проведением инструментальных методов исследования на 37 %. В исследуемой группе больных с тератобластомой правильный диагноз до операции был установлен у 14 из 16 больных. В то же время при изучении диагностических возможностей современных методов исследования (I период исследования) характер опухоли был установлен лишь у 4 больных из 9, то есть менее чем у половины. Это указывает на повышение эффективности морфологической диагностики при применении разработанного нами алгоритма. Отмечено также снижение среднего числа пункций у больных до получения морфологического подтверждения с 3,8 до 1,9. Показано, что проведение адъювантной полихимиотерапии по схеме АРОС после операции и курса лучевой терапии при злокачественнях тимомах ІІІ стадии отодвигает сроки появления рецидива заболевания и увеличивает 3-летнюю выживаемость на 16,7%. Различие 3-летней выживаемости при II стадии статистически не достоверно и свидетельствуют лишь об имеющейся тенденции к ее увеличению. Уменьшение массы опухоли и маркировка границ при НХЛ с изолированным поражением средостения во время биопсии, с последующей химиолучевой терапией повысило вероятность полной регрессии опухоли на 11,0 %, среднюю продолжительность ремиссии на 7,5 месяцев, и 3-летнюю выживаемость на 8,4 % по сравнению с пациентами, которым хирургическое лечение не проводилось. Послеоперационная лучевая терапия с СОД 40 Гр у больных со злокачественной тератомой уменьшила число местных рецидивов и достоверно увеличила 3-летнюю выживаемость (p < 0,05). Повышение выживаемости больных данной группы отмечено благодаря уменьшению количества интраторакальных рецидивов злокачественных тератом. Поэтому следует считать целесообразным проведение у больных злокачественной тератомой в послеоперационном периоде адъювантной лучевой терапии. Ключевые слова: опухоль средостения, диагностика, лечение, тимома, неходжкинская лимфома, тератобластома. Belyi A.N. Optimization of diagnostics and treatment of the most frequent mediastinal neoplasms.-Manuscript. Thesis for scientific degree of Candidate of sciences (Medicine) by speciality 14.01.07 - Oncology.-Donetsk State Medical University named by M. Gorky, Donetsk, 2004. Thesis is devoted to optimization of diagnostics and treatment of the most frequent mediastinal neoplasms. On the basis of the analysis of informational value of standard x-ray, CT, MRI, invasive methods of morphological diagnostics (transthoracic punctures under the control of x-ray, CT, ultrasound examination, on data of CT, parasternal mediastinotomy, diagnostic sternotomy and thoracotomy) the diagnostic algorithm of mediastinal tumours was developed. It is shown, that realization of aduvant polychemotherapy (APOC-scheme) and a radiotherapy in case of stage III malignant thymoma prolongs terms of relapse occurrence and increases 3-year survival rate by 16,7 % (p<0,04). Reduction of a tumour value and marking of its borders in case of mediastinal non-hodgking lymphoma during biopsy with the subsequent chemo-radiotherapy raises probability of full regress of a tumour on 11,0 %, average duration of remission on 7,5 months, and 3-year survival rate on 8,4 % in comparison with patients in which surgical treatment was not carried out. Postoperative radiotherapy in patients with malignant teratoblastoma reduced number of local relapses and increased 3-year survival rate. Key words: mediastinal neoplasm, diagnostics, treatment, thymoma, non-hodgking lymphoma, teratoblastoma.

Похожие записи