.

Обгрунтування цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні ендометріоїдного рака яєчника (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2826
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П.Л.ШУПИКА

СИМОНЧУК ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 618.11-006.6-071-089:615.28

Обгрунтування цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні
ендометріоїдного рака яєчника

– акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти

імені П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Коханевич Євгенія Вікторівна,

Київська міська онкологічна лікарня, консультант

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент

Темченко Олександр Іванович,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України, професор кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу онкогінекології

Захист відбудеться “ 15” 06 2007 р. о 14 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м.
Київ,

вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної
академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “14” травня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Т.Г.
Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Генітальний ендометріоз є одним із найпоширеніших
захворювань у жінок і складає 30% в структурі гінекологічної патології,
що потребує хірургічного лікування. Тенденцію до щорічного поширення
геніталь-ного ендометріозу констатують в Україні [Є.В.Коханевич, 2004],
за кордоном

[S.C. Rubin et al.,1997; A. F.Fuller 1998]. У структурі генітального
ендометріозу значне місце займає ендометріоз яєчника – 27-50%
[А.Н.Стрижаков, А.І.Давидов, 1996; Л.В.Адамян, В.І.Кулаков, 2001], в
тому числі і його злоякісні форми –

9,3%-25% [J.Aure, 1971; M.Long, 1972; Я.В Бохман., 1989; R.F. Ozols et
al., 2001].

Злоякісні пухлини яєчника (ЗПЯ) є найчастiшою причиною смертi пацiєнток
iз онкогiнекологiчними захворюваннями. Висока летальнiсть обумовлена
безсимптомнiстю початку захворювання, внаслiдок чого у 75% випадкiв ЗПЯ
виявляють в III-IV стадії пухлинного процесу (за FIGO класифiкацiєю), що
погiршує прогноз та результати лiкування. За даними науково-дослiдного
вiддiлення онкогiнекологii Iституту онкологiї АМН України [Л.І
Воробйова, 2005] число хворих iз занедбаними стадiями ЗПЯ в Україні
становить 80%, смертність протягом першого року пiсля встановлення
дiагнозу складає 39,9%, п’ятирiчне виживання становить 15-25%, i
протягом останніх 30 років майже не змiнюється. Захворюваність на ЗПЯ в
Українi за останнi 5 рокiв коливається вiд 13,5 до 15,5 на 100 тис.
жiнок. Щороку вiд ЗПЯ помирає більше жiнок, нiж вiд раку шийки матки та
ендометрiю разом узятих. Наведенi данi свiдчать про агресивнiсть ЗПЯ.
Разом з тим перебіг захворюваності – маловивчено при різних
гiстологiчних типах ЗПЯ, в тому числі при таких як ендометрiоїдний рак
яєчника (ЕРЯ): недостатньо визначено особливостi патогенетичних і
морфологiчних параметрiв, що сприяло б iндивiдуалiзацiї та пiдвищенню
ефективностi лiкування хворих [В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, А.В. Дячук,
2001].

За даними деяких авторів ЕРЯ розвивається iз залишкiв мюлерового
епiтелiю, та з вогнищ ендометрiозу [Н.А. Краєвський, Т.А. Надачина,
1982;

R.F. Ozols et al., 1995] і гістологічно схожий з типовою аденокарциномою
ендометрію. Деякі автори засвідчують [R.F. Ozols et al., 1995,
К.М. Віхляєва, 2005], що у 5%-10% випадках ЕК походить із ендометріозу
яєчника в процесі малігнізації, а в 10%-15% є первинною патологією.
Питання про потенцію до малігнізації генітального ендометріозу
залишається маловивченим [Я.В. Бохман, В.П. Баскаков, А.Є. Колосов,
1985]

Що стосується біологічної суті ендометріозу, можливостей його
малігнізації (інфільтруючий, пенентруючий ріст, лімфогенна і гематогенна
дисимінація, відсутність сполучно-тканинної капсули, рецидив пухлини
після видалення) та диференційної діагностики представляються складними
і неоднозначними.

У спеціальній літературі недостатньо встановлені клінічні та
параклінічні ознаки злоякісних пухлинних форм генітального ендометріозу.

У лікуванні злоякісних форм генітального ендометріозу переважно
використовуються комбіновані методи (хірургія+хіміотерапія). Вибір
методу лікування проводиться з урахуванням гістологічного типу пухлини
та стадії процесу. Віддалені результати лікування при ендометріоїдній
цистаденокарциномі яєчників у залежностi від гістологічного типу та
степеню дифереціації за даними авторів оцінюються неоднозначно і
показники різко коливаються та cтановлять від 63,6% ± 15,2% до 28,6% ±
8,7% (В.Л. Винокуров та ін., 2001 р.). Але враховуючи те, що за даними
авторів у 67,8% ендометріоїдний рак яєчників є гормонозалежним, можна
передбачити, що лікування без використання гормонотерапії не забезпечує
бажаний результат.

Підхід до гормонотерапії при ЕРЯ довгий час був емпіричним;
гормонотерапія проводилася переважно у хворих 3-4 стадії процесу без
урахування рівня стероїдних гормонів в крові, рецепторів естрогену та
прогестерону в тканинах пухлин. Ряд клініцистів застосовували ад?ювантну
гормонотерапію з використанням синтетичних прогестинів
(І.Д.Нечаєва, 1972). Деякі автори проводили естрогенотерапію, враховуючи
показники клінічного (вік хворих, тривалість менопаузи) та ендокринного
статусу (ФСГ, ЛГ, екскреція естрогенів, 17-КС, 17-ОКС); ефективність
лікування з використанням хіміоестрогенотерапії без визначення
стероїдних рецепторів в тканинах пухлини (М.А.Лівшиц, 1981, 1990;
Е.В.Цирліна, 1984; P.Vierikko et al., 1983), оцінювали лише по факту
виникненої ремісії, та по її тривалості (13,5 ±4,4 міс).

Таким чином, до теперішнього часу немає визначеної думки про
доцільність, спосіб та ефективність гормонотерапії при ЕРЯ як в якості
самостійного лікувального впливу, так і в комбінації з хіміотерапією; не
встановлена залежність ефективності гормонотерапії від рецепторного
статусу пухлини, не уточнені показання до призначення гормонотерапії і
як наслідок – лікування ЕРЯ є малоефективним. Можна припустити, що
підвищення ефективності лікування можливе при розробці способу
цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні на підставі
визначення характерних особливостей розвитку процесу, морфологічної
характеристики ендометріоїдного раку, гормонального фону і наявності
рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлини. Перспективи для
цілеспрямованої гормонотерапії відкриває можливість визначення
рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлин ЕРЯ та гормонів
гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи в крові пацієнток.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами.

Дана робота виконана у відповідності з планом науково-дослідної роботи
та вiдповiдає тематицi кафедри акушерства, гiнекологiї та
репродуктологiї Національної медичної академiї пiслядипломної освiти iм.
П.Л.Шупика: лікування ендометріозу і реабілітація репродуктивної функції
жінок (№ Державної реєстрацiї 0101U0000235).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ЕРЯ на
підставі визначення результатів клініко-параклінічного обстеження хворих
та імуногістохімічного дослідження естрогенових та прогесторонових
рецепторів в тканинах пухлин, продукції гормонів
гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи з урахуванням стадії процесу,
диференціації клітин пухлин у співставленні з динамікою вікових змін та
індивідуальної чутливості до гормональних препаратів.

Задачі дослідження.

Визначити частоту ЕРЯ у різних вікових групах.

Описати УЗ- та доплерографічну семіотику ЕРЯ у порівнянні з
доброякісними ендометріоїдними кістами, серозним і муцинозним раком
яєчника (СРЯ, МРЯ).

3. Визначити вміст гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи
при ЕРЯ.

4. Визначити наявність рецепторів естрогену (РE), рецепторів
прогестерону (PП) в тканинах пухлин ЕРЯ.

5. Розробити спосіб лікування хворих на ЕРЯ

6. Визначити ефективність цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному
лікуванні хворих на ЕРЯ в залежності від кількісної та якісної
характеристики РE, PП.

7. Порівняти ефективність лікування хворих на ЕРЯ з використанням
запропонованих і загальноприйнятих методів лікування.

Об’єкт дослідження – ендометріоїдний рак яєчника.

Предмет дослідження – матеріал біопсійного та післяопераційного
препаратів, кров хворих на ЕРЯ та гінекологічно здорових жінок.

Методи дослідження – загальноклінічні, ультразвукове дослідження з
кольоровою доплерографією, визначення рівня гормонів
гіпоталамо-гіпофізарної системи радіоімунологічним методом, морфологічні
(цитологічні, гістологічні методи, імуногістохімічні методи (визначення
експресії РЕ та РП у тканинах пухлин), спосіб визначення індивідуальної
чутливості до гормональних препаратів на основі динаміки зміни
концентрації тіолових і дісульфідних груп в крові, статистичні методи
дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше при ЕРЯ встановлена залежність між наявністю РE, PП та ступенем
диференціації пухлини. Визначені показання і розроблена методика
застосування гормонотерапії в комплексному лікуванні ЕРЯ. Визначена
залежність тривалості життя від наявності РE, PП. Доведено, що
цілеспрямована гормонотерапія в комплексному лікуванні ЕРЯ підвищує
якість життя хворих. Одержано деклараційний патент на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. На сучасному рівні діагностики
і лікування хворих на ЕРЯ визначення РE, PП в тканинах пухлин ЕРЯ
імуногістохімічним методом – має бути стандартним методом комплексного
клінічного обстеження хворих для вибору метода лікування, для оцінки
прогнозу загальної тривалості життя та виживаності хворих на ЕРЯ.
Визначені показання для гормонотерапії при ЕРЯ. Цілеспрямована
гормонотерапія в комплексному лікуванні хворих на ЕРЯ підвищила
ефективність лікування. Результати дослідження впроваджені у Київській
міській онкологічній лікарні. Запропонований метод комплексного
лікування хворих на ЕРЯ з цілеспрямованою гормонотерапією рекомендовано
для широкого застосування в лікувальних закладах онкологічного профілю
України.

Особистий внесок дисертанта. Автором сформульована мета, програма і
задачі дослідження, здійснено патентний пошук, зібрана і проаналізована
література за темою дисертації. Самостійно проведені збір, аналіз
клінічного матеріалу, охарактеризовані клінічні особливості ЕРЯ;
зіставлені результати морфологічного, імуногістохімічного досліджень з
клінічними особливостями ЕРЯ та проведена статистична обробка даних.
Самостійно проведений забір операційного матеріалу на ЕРЯ, клінічне
обстеження та лікування хворих на ЕРЯ. Проведено моніторинг пацієнток,
які в комплексному лікуванні ЕРЯ отримували гормонотерапію. Визначено
характерні для хворих на ЕРЯ асоціації злоякісних пухлин. Самостійно
проведено теоретичне узагальнення результатів роботи, сформульовані
основні положення і висновки дисертації. Аналіз результатів, оформлено у
вигляді публікацій в наукових виданнях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
викладені: на науково-практичній конференції “ Эндометриоз”. – Київ,
2003; науково-практичній конференції з міжнародною участю
“Онкологія-ХХI”. – Київ, 2003; євроконгресі патологів. – Париж, 2005.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт,

у тому числі 6 статей у провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК
України, 2 тезиси, та розділ “Доброкачественные, пограничные и
опухолевидные образования яичников”, що надрукований у книзі ”Актуальные
вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии”, 1 патент на корисну
модель “Спосіб лікування злоякісних ендометріоїдних пухлин яєчників”.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на

166 сторінках, складається із вступу, огляду літератури (1 розділ),
розділу матеріала та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень,
аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних
рекомендацій, списку використаної літератури, який включає 270
першоджерел, у тому числі

168 зарубіжних. Робота ілюстрована 22 таблицями і 34 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Матеріалом дослідження були результати
клінічного обстеження 200 жінок, з них 100 хворих на ЕРЯ, 40 хворих на
серозний, муцинозний рак яєчника, 40 – з доброякісними ендометріоїдними
кістами яєчників і 20 гінекологічно здорових жінок, історії хвороби і
амбулаторні карти, виписки про лікування хворих в гінекологічному
відділенні Київської міської онкологічної лікарні (бази кафедри
акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної
академії післядипломної освіти імені

П.Л. Шупика) і в інших лікарнях.

Клінічну групу склали 100 хворих на ЕРЯ, які лікувались протягом
1998-2006 рр. Середній вік пацієнток становив 57,7±0,9 років, при чому
переважна кількість хворих на ЕРЯ (78%) перебувала у віковому діапазоні
45-55 років. Мінімальний вік у досліджуваній групі становив 24 роки,
максимальний – 82 роки. Підбір клінічної групи виконано у КМОЛ, де
проводилась діагностика, лікування та спостереження за цими хворими.

Основну групу (I) склали 50 хворих на ЕРЯ, яким по показанням в
комплексному лікуванні призначалася цілеспрямована гормонотерапія (під
контролем рівня РЕ, РП в тканинах пухлин та гормонального балансу).

Групу порівняння (II) склали 50 хворих, які проходили лікування ЕРЯ по
загальноприйнятим методикам.

Контрольну (III) групу склали 100 жінок з них: IIIА – 20 гінекологічно
здорових жінок; IIIБ – 40 жінок з доброякісними ендометріоїдними кістами
та кістомами; IIIВ – 40 жінок з серозним і муцинозним раком яєчника.

Усім хворим проведено комплексне обстеження із застосуванням
загально-клінічних методів згідно стандартів діагностики та лікування
хворих на злоякісні новоутвори, прийнятих у КГОБ. Останні полягають у
гінекологічному огляді (бімануальне дослідження), цитологічному
дослідженні мазків із шийки матки та цервікального каналу, кольпоскопії,
трансвагінальному та трансабдомінальному ультразвуковому дослідженні з
кольоровою доплерографією органів малого тазу та черевної порожнини,
рентгенографії органів грудної порожнини, гастроскопії, іррігоскопії,
визначенні СА-125 у сироватці крові, цитологічному дослідженні асцитної
рідини, морфологічному дослідженні видалених тканин після оперативного
лікування; проводились аналізи крові (формула крові і біохімічні
дослідження), загальний аналіз сечі. За показами проводили колоноскопію,
цистоскопію, екскреторну урографію, комп?ютерну томографію тазу.

Дослідження гормонального статусу проведено 20 гінекологічно здоровим
жінкам. У цих жінок радіоімунологічним методом в крові виявляли рівень
вмісту статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону) та гормонів гіпофізу
(ФСГ, ЛГ). Дослідження проводили в лабораторії “Діла” (м.Київ).
Дослідженя гормонального статусу хворих на ЕРЯ проводилося в лабораторії
клінічної імунології в КМОЛ.

Згідно плану дослідження проведено інтраопераційний забір пухлинного
матеріалу та підбір парафінових блоків видалених пухлин поточного та
ретроспективного матеріалу. Гістологічне дослідження пухлин яєчника
проводилось лікарями патологоанатомічного відділення КМОЛ. Опрацьовано
історії хвороб, амбулаторні картки, матеріали Канцер-реєстру.
Спостереження за пацієнтками після лікування проводилось у КМОЛ та
інституті онкології АМН України.

Проведено порівняльний аналіз УЗ-критеріїв при ЕРЯ, СРЯ, МРЯ, та
доброякісними ендометріоїдними кістами яєчників (ДЕКЯ). Виявлення
ультразвукових критеріїв проводилося після встановлення гістологічного
типу пухлини. Нами було проаналізовано 180 ультразвукових досліджень
ЕРЯ, СРЯ, МРЯ, ДЕКЯ. Визначення СА-125 проводилося 160 хворим на ЕРЯ,
СРЯ, МРЯ

та ДЕКЯ.

В післяопераційному матеріалі 40 хворих на ЕРЯ проведено
імуногістохімічне дослідження рецепторів естрогену та прогестерону в
тканинах пухлин, при цьому враховано клінічні та гістологічні параметри
і тактику лікування.

З метою знаходження характерних ознак ЕРЯ на тлі доопераційного
обстеження аналізували клінічні прояви хвороби та результати УЗД з
кольоровою доплерографією і рівень СА-125 в крові у 40 хворих на ЕРЯ
(основна група – I) та співставляли їх з даними, отриманими при
обстеженні 40 хворих на доброякісні ендометріоїдні кісти яєчника (група
контрольна – IIIБ) і 40 хворих на злоякісні епітеліальні
(неендометріоїдні) пухлини яєчника (муцинозний та серозний рак – група
контрольна – IIIВ). Результати передопераційного обстеження
співставлялись з результатами макро- і гістологічної діагностики
післяопераційного матеріалу.

Проведено порівняння значень гормонального статусу у 60 пацієнток в тому
числі у 40 хворих на ЕРЯ з I-IV стадією. Контролем послужили дані
досліджень рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарної-яєчникової системи у
20 гінекологічно здорових жінок.

Імуногістохімічне дослідження РЕ і РП проводили в пухлинах у 40 хворих
на ЕРЯ.

В залежності від наявності РЕ, РП в тканинах пухлин та кількісної
характеристики при оцінці реакції ми виділяли: негативну реакцію при –
Z\^?¦?O"

d

f

 

U

???

8

f

h

o

?O

f

 

U

?????

???????$?????

?????

?????

??????$??

?) не знаходили чітких критеріїв малігнізації; (20% – хибнонегативного
діагнозу).

Разом з тим, в спостереженнях з гістологічно визначеною доброякісною
ендометріоїдною пухлиною у 45% за даними УЗД був хибно запідозрений рак
яєчника. Отримані результати свідчать, що методи УЗД і доплерографії
підвищують ефективність діагностики ЗПЯ, але не є специфічними.

Виходячи з того, що у хворих на ЕРЯ за даними клініки має місце
порушення гормонального стану ми дослідили зміни рівня гормонів
гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи.

У хворих з ЕРЯ I-II ст. відмічалося підвищення рівня ФСГ в порівнянні з
контролем, однак ці підвищення незначні та статистично недостовірні
(р>0,05),

а при ЕРЯ III -IV ст. значення рівня ФСГ нижчі, ніж в контролі (р0,05),
тобто збереглося співвідношення, яке спостерігалось у здорових жінок. У
той же час у хворих на ЕРЯ в менопаузі рівень ЛГ був нижче контролю
(р>0,05). Чіткої залежності рівня ЛГ від розповсюдженості ракового
процесу не виявлено (р>0,05). Нами встановлено, що рівень естрадіолу у
жінок репродуктивного віку, хворих на ЕРЯ в обох фазах менструального
циклу підвищений (рПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ДЕКЯ – доброякісні ендометріоїдні кісти яєчників ЕРЯ – ендометріоїдний рак яєчника ЛГ – лютеїнізуючий гормон РЕ – рецептори естрогена РП – рецептори прогестерона СРЯ – серозний рак яєчника МРЯ – муцинозний рак яєчника ПХТ – поліхіміотерапія А – доксорубіцин С – циклофосфамід Р – цисплатін PAGE 1 10 55 0 20 40 60 80 100 Кількісна характеристика РЕ(%) 46-55 56-65 66-75 46-55 56-65 66-75 0 20 40 60 80 100 Кількісна характеристика РП (%) 66-75 56-65 46-55 66-75 56-65 46-55 10 90 10 99 15 55 15 60 0 20 40 60 80 100 Кількісна характериcтика РЕ(%) Кількісна характеристика РП(%) IIС-IV ст I-IIВ ст IIС-IV ст I-IIВ ст 10 90 10 98 15 68 10 85 0 20 40 60 80 100 Кількісна характеристика РЕ Кількісна характеристика РП III-IV I-II III-IV I-II

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2019