МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ХОП’ЯК НАТАЛІЯ АЛЕКІВНА

УДК: 614.445:615.281

Токсиколого-гігієнічна оцінка фуразолідону, продуктів його синтезу та їх
суміші технологічного складу в зв’язку з регламентуванням у воді
водоймищ

14.02.01 – гігієна

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені
Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Федоренко Віра Іларіонівна,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедрою загальної гігієни з
екологією

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Деркачев Едуард Анатолійович,

Дніпропетровська державна медична

академія МОЗ України,

завідувач кафедрою гігієни та
екології

доктор медичних наук, професор

Калашніков Андрій Андрійович,

Київська медична академія
післядипломної

освіти імені П.Л. Шупика МОЗ
України,

кафедра гігієни та екології людини

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

МОЗ України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “__14__ ”_____грудня______2005р. о
__10____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.03
при Львівському національному медичному університеті імені Данила
Галицького (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Львівського
національного медичного університету імені Данила Галицького (79010, м.
Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий “_12_ ”__листопада__2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 35.600.03 Федорів
Я. М. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Використання на підприємствах хіміко-фармацевтичної
промисловості складних за вмістом сумішей хімічних сполук, до переліку
яких відноситься фуразолідон і продукти його синтезу, та забруднення
ними води водоймищ ставить перед гігієнічною наукою завдання вивчення
особливостей їх токсичних властивостей та опрацювання профілактичних
заходів. Тому актуальним на сьогодні є питання оптимізації досліджень
шляхом доповнення існуючих методичних прийомів розробки ГДК лікарських
засобів і їх сумішей в воді водоймищ та формування положень, які б
сприяли скороченню термінів і обсягу досліджень сумішевих препаратів,
прискоренню впровадження гігієнічних стандартів у воді водоймищ.

Фуразолідон – (Ф) N(/5-нітро-2-фурфуриліден/ – 3 – аміно – 2
–оксозалідон), С8Н7N3О5 – гетероциклічна сполука ряду 5-нітрофуранів –
випускається за ТУ 6-09-4928-80. Фуразолідон використовується для
подолання медикаментозної резистентності до патогенних мікроорганізмів
(Мошковский М. Д., 1985; Пятак О.А. та співавт., 1986; Єренков В. А.,
1990), а у ветеринарії застосовується для лікування інфекцій тварин,
птахів, риб і в якості біостимуляторів росту телят (Кузнецов П. І.,
1967; Кнуняну І. Л., 1983). Синтез фуразолідону тристадійний – отримання
оксозолідону, N-бензилідену-3-аміно-2-оксозолідону (БАО),
5-нітрофурфуролді- ацетату (5-НФДА) і з гідролізату двох останніх
півпродуктів – фуразолідону (Мельников Н. Н., 1974; Беликов В. А., 1985;
Dunlop A., Peter S. F., 1953). На сьогодні досить повно вивчено
фармакокінетику та метаболізм фуразолідону (Гадаскіна І. Ф., Філов В.
А., 1971; Чекман І. С., і співавт., 1986); гостру, підгостру та хронічну
токсичність (Мошкова В. М., 1972, 1974; Баке М. Л., Израилет Л. Й.,
1980); віддалені наслідки дії препарату (Волкова А. П. і співавт., 1970;
Стасенкова К. П., Мошкова В. М., 1974; Танибергенов Т. Б. і співавт.,
1995). Затверджена ГДК фуразолідону в повітрі робочої зони 0,5 мг/м3 (а
, 2 клас небезпечності) та ОБРВ 5-НФДА – 0,6 мг/м3, БАО – 0,2 мг/м3. Під
час синтезу фуразолідону є скидання у водойми із стічними водами суміші
технологічного складу (СТС) – 1 Ф : 8,46 5-НФДА : 50 БАО, що обумовлює
актуальність розробки ГДК СТС як однієї речовини з паралельним аналізом
комбінованої дії компонентів за токсичністю і ступенем кумуляції
(Штабський Б. М., Федоренко В. І., 1987; Федоренко В. І., 1994;) та
вдосконалення існуючих методичних критеріїв з розробки гігієнічних
нормативів лікарських засобів і їх сумішей у воді водоймищ (Тирас Х. П.
і співавт., 1991; Жолдакова З. И., Красовский Г. Н., і співавт., 1995)
із впровадженням нового методу біотестування – оцінки пригнічення
дегідрогеназної активності В. Aerobacter Aerogenes № 4041, для
підвищення надійності загально-санітарної лімітуючої ознаки шкідливості,
встановленої за БПК (Петрус В. С. і співавт., 1985; Фомін Г. С., Ческіс
А. Б.,1993; Рожнов Г. И. і співавт., 1995). Окрім того, постійно
зростаючий інтерес до проблеми комбінованої дії ксенобіотиків (Маненко
А. К., 1992; Кацнельсон Б. А., 1993; Федоренко В. І., 1994; Каган Ю. С.,
Штабский Б. М., 1996) зумовив висвітлення окремих прийомів кількісної
оцінки токсичності препаратів і порогів за лімітуючими ознаками
шкідливості. У літературі відсутні відомості щодо деяких
токсикометричних параметрів фуразолідону та півпродуктів його синтезу,
не розроблені їх ГДК у воді водоймищ і заходи щодо очищення виробничих
стічних вод, що обумовило необхідність проведення спеціальних
досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації
затверджена вченою радою медико-профілактичного факультету Львівського
державного медичного інституту (протокол № 7 від 10 травня 1995 року).
Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи
кафедри комунальної гігієни з курсом гігієни праці Львівського
державного медичного інституту “Розробка заходів по профілактиці
забруднення довкілля солями важких металів і іншими ксенобіотиками” (№
державної реєстрації 14.01.0001.95).

Мета роботи. На основі токсиколого-гігієнічних досліджень обґрунтувати
ГДК фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та їх суміші технологічного складу –
(1:8,46:50) з урахуванням комбінованої дії складових інгредієнтів у воді
водоймищ і розробити заходи профілактики забруднення води продуктами
фуранового ряду.

Задачі дослідження:

1. Вивчити вплив препаратів та їх суміші технологічного складу на
органолептичні властивості води (кольоровість) і встановити їх ПКорг із
співвідношенням градусів платиново-кобальтової шкали з одиницями
правдивої кольоровості за величинами оптичної щільності (використовуючи
коефіцієнт пропускання досліджуваного зразка до зразка порівняння).

2. Вивчити вплив препаратів та їх суміші технологічного складу на
самоочищувальну здатність водойм і встановити їх ПКсан з паралельною
оцінкою дегідрогеназної активності культури В. Aerobacter Aerogenes №
4041.

3. У гострих, підгострих, хронічних дослідах вивчити токсикологічні
властивості препаратів та їх суміші з оцінкою Ккд складників суміші з
використанням методу імовірнісної оцінки максимально неефективних доз за
ДЕ500, прогнозом ПДхр, МНД, МНК для окремих інгредієнтів і суміші.

4. На основі отриманих результатів обґрунтувати санітарні стандарти
фуразолідону, 5-НФДА, БАО, переглянути ОДР 5-НФДА та розробити ОДР
суміші технологічного складу з індикаторною речовиною.

5. Розробити гігієнічні та технологічні заходи щодо очищення стічних
вод виробництва фуразолідону.

Об’єкт дослідження – гігієнічна регламентація фуразолідону, продуктів
його синтезу – 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензиліден-3-аміно-2-оксозолідону та їх потрійної суміші
технологічного складу із урахуванням особливостей розробки санітарних
стандартів лікарських засобів у воді водоймищ.

Предмет дослідження – особливості впливу препаратів фуранового ряду на
органолептичні властивості води, загальний санітарний режим водойм,
характер токсичної дії та кумулятивних властивостей фуразолідону,
5-нітрофурфуролді- ацетату, N-бензиліден-3-аміно-2-оксозолідону та їх
суміші в гострих, підгострих і хронічних дослідах з оцінкою комбінованих
ефектів за ДЕ500 та прогнозом МНК (ГДК).

Методи дослідження – загальноприйнята методична схема по розробці та
науковому обґрунтуванні ГДК шкідливих речовин у воді водоймищ, доповнена
новими методами оцінки кольоровості води, скрінінгового біотестування за
допомогою В. Aerobacter Aerogenes № 4041, оцінкою ДЕ500 для надання
необхідного імовірнісного змісту підпороговим ефективним дозам в
30-денному експрес-досліді.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведених досліджень
вперше: вивчено вплив фуразолідону, 5-НФДА, БАО і їх СТС на
органолептичні властивості (кольоровість) води і санітарний режим водойм
із встановленням сумаційних ПКорг і ПКсан, діючих у складі суміші;
розроблено і апробовано метод визначення дегідрогеназної активності
культури В. Aerobacter Aerogenes № 4041 з паралельним визначенням БПК
для окремих інгредієнтів і сумішей препаратів фуранового ряду; оцінено
токсичні та кумулятивні властивості окремих препаратів та їх СТС з
аналізом максимально неефективних доз за загальнотоксичними ефектами –
ДЕ500 на підґрунті імовірнісної оцінки; обґрунтовано ГДК фуразолідону,
БАО та запропоновано перегляд ОДР 5-НФДА; обґрунтовано сумаційну
нормативну величину ОДР з індикаторною речовиною суміші технологічного
складу неізоадитивних речовин фуразолідону та продуктів його синтезу як
одного цілого з’єднання, з паралельним аналізом комбінованої дії
інгредієнтів за токсичністю та ступенем кумуляції і встановленням
сумаційних ПКорг, ПКсан з МНД та прогнозом МНК (ГДК); розроблено метод
оцінки надійних меж сумішей ксенобіотиків на рівнях ДЛ0 – ДЛ16
об’єднанням методів визначення середньосмертельних доз шляхом вирішення
рівняння прямої з кутовим коефіцієнтом та пробіт-аналізу Літчфільда і
Уілкоксона для регламентування лікарських засобів 1-5 класів
небезпечності, коли їх терапевтичні дози розглядаються, як діючі.

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених
досліджень МОЗ СРСР затверджено санітарний стандарт у воді водойм
5-нітрофурфуролдіацетату – 2 мг/дм3 (ОДУ), санітарно-токсикологічна
лімітуюча ознака шкідливості, клас небезпечності – 2 (Додаток № 3 до
СанПіН № 4630–88, затверджений 21 жовтня 1991 № 6025 – 91 “ПДК и ОДУ
вредных веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и
культурно-бытового водопользова- ния”). Методика з обґрунтування ГДК
технологічної суміші фуразолідону, 5- нітрофурфуролдіацетату,
N-бензиліден-3-аміно-2-оксозолідону з урахуванням комбінованої дії
складників у суміші технологічного (змінного) складу може бути
використана для подання на розгляд в Комітет з гігієнічного
регламентування МОЗ України. Основні положення роботи впроваджені в
навчальний процес гігієнічних кафедр Львівського національного медичного
університету імені Данила Галицького та в практику держсанепіднагляду
Львівської облСЕС (Акти впровадження від 12.01.2005; 14.01.2005;
21.04.2005 р; Довідка про впровадження від 17.12.1991, № 11-13а/356
секції “Гігієна води і санітарна охорона водоймищ” проблемної комісії
“Наукові основи гігієни навколишнього середовища”).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто визначена програма
досліджень, сформульовані мета та задачі роботи, проведено аналітичний
огляд літератури, патентно-інформаційний пошук, зроблено
експериментальну оцінку впливу препаратів фуранового ряду на
кольоровість води, загальний санітарний режим водоймищ, встановлено
токсикологічні параметри в гострих і підгострих дослідах з аналізом
ДЕ500 на основі імовірнісної оцінки загальнотоксичних ефектів,
розроблено метод оцінки надійних меж сумішей ксенобіотиків на рівнях ДЛ0
– ДЛ16, обґрунтовано ОДР СТС фуразолідону та продуктів його синтезу із
встановленням сумаційних ПКорг, ПКсан, МНД та МНК (ГДК); розроблено
превентивні заходи щодо очищення стічних вод виробництва фуразолідону.
Обґрунтування індивідуальних ГДК речовин проведено у складі дослідників
кафедри загальної гігієни, оцінка пригнічення дегідрогеназної активності
культури В. Aerobacter Aerogenes № 4041 за участю доцента кафедри
мікробіології Петруса В. С., гістологічні дослідження – доцента кафедри
гістології Лапця М. В., методи колориметричного вимірювання концентрацій
препаратів – професора Крамаренко В. Ф, доцента Галькевич І. І.; к.
фарм. н. Кузьмицької А. Е., Кучери М. М., Бідніченко Б. І. на кафедрі
токсикологічної та аналітичної хімії ЛНМУ імені Данила Галицького.

Апробація результатів дисертації. Матеріали були викладені на Всесоюзній
конференції „Экология и токсикология” (Ленінград, 1990); Всесоюзному
координаційному зібранні „Итоги научно-исследовательских работ за период
1986 – 1990 гг. и задачи НИР на период 1991 – 1995 гг” (Львів, 1990); на
міжнародному міжкафедральному симпозіумі з питань гігієни тварин
(Львів–Варшава, 1995); ювілейній науково-практичній конференції,
присвяченій 100-річчю від дня народження проф. В. З. Мартинюка (Львів,
1996); міжнародній науковій конференції з гігієни праці в
сільськогосподарському виробництві (Київ, 1998); І міжкафедральній
науково-практичній конференції “Проблеми гігієни та епідеміології на
залізничному транспорті” (Львів, 1998); міжнародній конференції
“Проблеми Української термінології” (Львів, 1998, 2004); “Проблеми
економії енергії” (Львів, 1999); на 1-му з’їзді токсикологів України
(Київ, 2001); з’їзді гігієністів України (Дніпропетровськ, 2004); 8-й
Міжнародній науковій конференції “Проблеми української термінології
„Слово Світ” (Львів, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових праць, з
яких 4 у медичних фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України;
23 – у збірниках наукових праць, матеріалах і тезах наукових і
науково-практичних конференцій, з’їздів, симпозіумів. Самостійних
публікацій – 11

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 7
розділів, висновків, списку використаних джерел, 71 додатка. Робота
викладена на 165 сторінках (основна частина 138 сторінок), ілюстрована 6
рисунками та 13 таблицями. Список літератури викладено на 26 сторінках,
він складається із 265 інформаційних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Відповідно до мети та поставлених задач
було проведено 3474 дослідження, в тому числі 1126 санітарно-гігієнічних
та 2348 токсикологічних досліджень на лабораторних тваринах. Всього в
гострих, підгострих і хронічних дослідах використано 926 білих щурів.
Усі дослідження на тваринах проводились згідно з “Руководством по
содержанию лабораторных животных в питомниках и
экспериментально-биологических клиниках (вивариях)” (1993), з
дотриманням усіх вимог біоетики.

Досліджувались зразки фуразолідону, 5-НФДА, БАО, надані НВО “Біолар” м.
Олайне, Латвія. Вплив інгредієнтів, їх СФС та СТС на кольоровість води
проводили паралельно за ІSО/ТК – 7887, ГОСТ 2874-82; СанПіН № 383 із
співвідношенням нормативу кольоровості 200 платиново-кобальтової шкали
до 15 одиниць правдивої кольоровості та розрахунком Ккд за ефектом
зменшення кольоровості. Стабільність препаратів, СФС та СТС вивчалась
опосередковано і розробленими нами аналітичними методами, з
використанням схеми вивчення стабільності (Федоренко В. І., 1984) за
здатністю речовин до гідролізу і взаємодії з активним хлором. Вплив
інгредієнтів і сумішей на санітарний режим оцінювали паралельно за БПК і
гальмуванням дегідрогеназної активності В. Aerobacter Aerogenes № 4041.
Суть методики полягає у наступному: в якості ферменту дегідрогенази
використовується добова культура мікроорганізму В. Aerobacter Aerogenes
(Klebsiella Aerobines), субстратом виступає досліджуваний матеріал,
індикатором – метиленовий синій, який при приєднанні молекули водню
знебарвлюється. Знебарвлення метиленового синього свідчить про ступінь
дегідрогеназної активності у контролі та в присутності студійованого
препарату. За порогову приймається та концентрація, яка змінює
дегідрогеназну активність більше, ніж на 30 % у порівнянні з контролем.
ЛД50 інгредієнтів, СФС, СТС рахували за трьома точками (Штабський Б. М.,
1980); ). Ккд за Б. М. Штабським (метод ДЛ50 суміші та еквівалентних
доз); за В. І. Федоренко (метод оцінки ефектів через логарифмування доз
– пробіт-ефекти індивідуальних доз і суми цих ефектів на графіку
залежності “доза-ефект”). Кумулятивність оцінювали за Ік, ЕТ50(1),
ЕТ50(n) (Штабський Б. М., 1976) та для інгредієнтів в одномісячних
дослідах (Lim R., 1961) за Ккум та Ккумст (Штабський Б. М., Каган Ю.С.,
1974). Проведено токсикометричний аналіз комбінованої дії окремих
компонентів у складі СФС і СТС за токсичністю та кумулятивністю у
30-денному підгострому досліді з оцінкою комбінованих ефектів складників
СТС методом імовірнісної оцінки максимально неефективних доз за ДЕ500,
прогнозом ПДхр, МНД, МНК для окремих інгредієнтів і суміші. Розроблено
метод оцінки надійних інтервалів LDy об’єднанням методів визначення ДЛ50
Б. М. Штабського з методом пробіт-аналізу Літчфільда і Уілкоксона. В
підгострих і хронічних дослідах характер токсичної дії компонентів
оцінювали за вмістом в крові еритроцитів, лейкоцитів і лейкоцитарною
формулою (уніфікований пробірковий метод, 1973); гемоглобіну (метод
фотометрії); в тканині мозку та сироватці крові визначали активність
ферменту холінестерази за методом Хестрина (Неstrins, 1949); загальний
білок у сироватці крові визначали рефрактометричним методом; у сироватці
крові визначали також вміст хлоридів (титрометрично), цукру
(ортотолуїдиновий метод), сечовини (біотест Лахема, Прага). Окрім того,
визначали СПП за допомогою приладу ІСЕ – 01 (Сперанский С. В., 1965);
тривалість сну після навантаження гексеналом (60 мкг
внутрішньоочеревинно) і реакції поведінки, дослідницьку активність,
„нірковий” рефлекс (Шандала М. Г. і співавт., 1980). Гонадо-, ембріо-,
мутагенні ефекти вивчались загальноприйнятими методами (МУ №1296-75).
Проводили морфологічні дослідження паренхіматозних органів. Статистична
обробка – методами варіаційної статистики.

Результати дослідження та їх обговорення. Вплив фуразолідону, 5-НФДА,
БАО, їх СФС та СТС на органолептичні властивості води з оцінкою
стабільності. ПКорг (кольоровість) індивідуальні: фуразолідону – 0,187;
5-нітрофур- фуролдіацетату – 1,0; N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону –
2,5 мг/дм3. ПКорг потрійної СТС за кольоровістю – 0,187 фуразолідону +
8,46 5-нітрофурфуролдіаце- тату + 125,0
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону = ? 133,64 мг/дм3. Фуразолідон і
5-НФДА – стабільні, а БАО – надзвичайно стабільна речовина з періодом
напіврозкладу відносно 6,1; 3,5 ? 30 діб; потрійної СТС період
піврозпаду також ? 30 діб. Потрійна СТС викликає за кольоровістю стійкий
антагонізм у водогінній воді при 200 С, який зростає з Ккд за ефектом –
3,12 (перша доба) до 9,52 на 20 добу. Підігрівання води до 600 С
підсилює ефект антагонізму (зменшення кольоровості) впродовж 20 діб
спостереження і Ккд становить 9,52 у всі строки спостереження. Таким
чином, ПКорг СТС за кольоровістю становить 0,187 фуразолідону + 8,46
5-НФДА + 125,0 БАО = ? 133,64 мг/дм3. Не дивлячись на антагонізм СТС за
кольоровістю, необхідно констатувати, що суміш надзвичайно стабільна
речовина, бо протягом усього строку спостереження за Ккд – 9,25
(кольоровість) хоча і зменшувалась, але реєструвались сталі показники
цього зменшення (за рахунок надзвичайно стабільної речовини – БАО).
Реакції між інгредієнтами у суміші технологічного складу не буде через
відсутність відповідних функціональних кислотних і амінних груп у БАО,
які здатні з’єднуватись з фуразолідоном і 5-НФДА. Тому антагонізм за
впливом на кольоровість відбувається за рахунок накопичення однакових
продуктів гідролізу: фуран + амінні з’єднання + кислота (оцтова) +
метанол + гідразон (бензтіазон) + етилгідроксамова кислота, які
призводять до зменшення кольоровості. Тобто в реальних умовах скидання
неочищених стічних вод виробництва фуразолідону, що сильно забарвлені і
мають високостабільні інгредієнти, будуть призводити до розповсюдження
їх на великі відстані від місця скидання, несприятливо впливати на
якість води водоймищ і обмежувати її використання для
господарсько-побутових потреб.

Вплив фуразолідону, 5-НФДА, БАО, їх СФС та СТС на загальний санітарний
режим водоймищ. ПКсан фуразолідону – 0,04; 5-НФДА – 5,0; БАО – 5,0
мг/дм3 за гальмуванням БПК, що притаманне високостабільним речовинам, і
це узгоджується з даними різних авторів (Кузнецов П. І., 1967; Федоренко
В. І., 1983; Красовский Г. Н., 1984; Іванова О. П., 1985) про те, що
малостабільні речовини звичайно стимулюють, а стабільні призводять до
гальмування БПК. Маючи бактеріостатичний ефект, фуразолідон гальмує
процес зростання сапрофітної мікрофлори і тому знижується споживання
кисню. Так само, але невиразно, діє БАО. Навпаки, 5-НФДА інтенсифікує
процес зростання та відмирання сапрофітної мікрофлори і знижує кількість
розчиненого кисню (за рахунок накопичення продуктів гідролізу – нітро- і
аміногрупи). Фуразолідон та 5-НФДА помірно сприяли інтенсифікації
процесів окиснення аміаку та нітрифікації. В присутності БАО процеси
амоніфікації та нітрифікації незначно гальмувались. Викликає гальмування
БПК і подвійні та потрійна СФС. Потрійна СТС (1:8,46:50) – 0,04 Ф + 42,3
5-НФДА + 250,0 БАО = ? 292,34 мг/дм3 (яка є пороговою), в протилежність
СФС та окремим інгредієнтам, викликає протилежний, стимулюючий, вплив на
процеси БПК на 30 – 36 % в різні строки спостереження. Цей
парадоксальний ефект пояснюється нагромадженням великої кількості
продуктів гідролізу – нітро-, аміногруп, і тому спостерігається підйом
кривої БПК, як наслідок процесу нітрифікації цих з’єднань. При дії СТС в
концентрації в частках, що дорівнюють 1/3 порогових – 0,012 Ф + 14,01
5-НФДА + 83,33 БАО = ? 97,352 мг/дм3 реєструється незначне стимулювання
БПК – 2,96 – 9,20 % (третя – 20 доби), яке не перевищує 20 % від
паралельного контролю (або 30 %, як тепер вважається за необхідне для
лікарських засобів). Як для СТС, так і для СФС при впливі на процеси БПК
необхідно визначати „основний”, „переважаючий” тип комбінованої дії –
або стимулювання, або гальмування процесів БПК, а терміни
„потенціювання”, „антагонізм”, „сумація” повинні використовуватись як
додаток до визначення типу впливу на процеси БПК: – гальмування
(потенціювання), стимулювання (антагонізм), інертна дія на БПК
(підсумовування). Такі терміни були нами застосовані у зв’язку з тим, що
з гігієнічних позицій процеси гальмування самоочищення більш небезпечні,
ніж стимулювання. При цьому необхідне чітке диференціювання критеріїв
шкідливості залежно від направленості забруднень першої стадії
мінералізації. Для лікарських засобів відсоток стимуляції БПК пропонують
приймати 30 % – МУ 1.1.726-98, (Жолдакова З. И., Красовский Г. Н.,
Воронин В. М., 1993); МУ 2.1.5. 720-98 затверджують норматив 20 %. При
гальмуванні – пороговою є 15 %, тому що висока варіабельність процесів
самоочищення не дозволяє приймати до уваги відхилення від контролю ? 15
%.

Оцінка пригнічення дегідрогеназної активності В. Аerobacter Аerogenes №
4041 (Klebsiella Aerobines) з метою підвищення точності
загальносанітарної лімітуючої ознаки шкідливості. Результати кількісної
оцінки пригнічення дегідрогеназної активності B. Aerobacter Aerogenes N
4041 після 30-хвилинної інкубації при 370 С в розчинах метиленового
синього з концентраціями від 1:5000; 1:1250000; 1:5120000 у порівнянні з
двома концентраціями – стандартною шкалою метиленового синього,
приготованого на водопровідній дехлорованій воді та контролем із стічною
водою без хімічних речовин в присутності порогових і підпорогових
концентрацій окремих препаратів СФС та СТС свідчать, що час повного
знебарвлення стандартів 45-56 хвилин в розведенні 1:1250000, яке є
найбільш показовим для кількісної оцінки пригнічення дегідрогеназної
активності B. Aerobacter Aerogenes N 4041, бо відсоток змін у порівнянні
з контролями із стандартною шкалою та стічною водою становив 125-180 %
(25-80 %). В цьому розведенні обидва контролі мають однаковий час
повного знебарвлення метиленового синього – 20-30 хвилин, бо в стічній
воді власне і проживають мікроорганізми вище наведеної культури, а у
водогінній дехлорованій воді немає ксенобіотиків, які б гальмували
дегідрогеназну активність B. Aerobacter Aerogenes N 4041. Діючими треба
вважати такі концентрації ксенобіотиків, які викликають більше, ніж 30 %
(130 %) змін по відношенню до паралельних контролів.
Експрес-експериментальне біотестування доцільно проводити в першу добу
досліду у порівнянні з БПК. Концентрація СТС – 0,012 Ф + 14,01 5-НФДА +
83,33 БАО = ? 97,352 мг/дм3 (тобто 1/3 ПКсан ізольованих інгредієнтів у
порівнянні з порогами за БПК) є діючою та ГДК суміші за
загальносанітарною лімітуючою ознакою шкідливості можна було б прийняти
саме за наведеною підпороговою концентрацією, якби метод кількісної
оцінки пригнічення активності дегідрогенази B. Aerobacter Aerogenes N
4041 був офіційно включений в методичні рекомендації з розробки ГДК
шкідливих речовин в воді водоймищ.

Обґрунтування санітарно-токсикологічної лімітуючої ознаки шкідливості
фуразолідону, 5-НФДА, БАО і їх сумішей. Результати визначення ДЛ50 (per
os) окремих інгредієнтів виробництва фуразолідону методом трьох точок
свідчать, що у відповідності до держстандарту 12.1.007-76 фуразолідон та
БАО відносяться до 4 класу небезпечності (малонебезпечні речовини), а
5-НФДА до 3 класу (помірно небезпечні речовини). За МУ 2.1.5. 720-98
фуразолідон та БАО відноситься до 3 класу (ДЛ50 1001 – 10000 мг/кг), а
5-НФДА до 2 класу (ДЛ50 100 – 1000 мг/кг). Для білих щурів ДЛ50 при
оральному введенні фуразолідону – 3390,4 (2433,9 ? 4346,9) мг/кг
(рівняння „доза-ефект”: у = 0,025 · х + (-34,76); 5-НФДА – 842,0 (860,0
? 913,26) мг/кг (рівняння „доза ефект”: у = 0,89 · х + (–74,36); БАО –
1778,0 (1299,8 ? 2256,2) мг/кг (рівняння „доза-ефект”: у = 0,06 · х +
(-38,9). Отримані нами дані гострої токсичності препаратів фуранового
ряду збігаються з результатами оцінки авторами (Данилов В. В. і
співавт., 1980; Израйлет Л. И., Квятковская И. Я., 1982, та ін.). ДЛ50
СТС (1 : 8,46 : 50) становила 7675,0 (6018,2 ? 9332,2) мг/кг (методом
трьох точок Штабського Б.М.). Відповідна ДЛ50 СФС (1: 1: 1) – 4506,7
(2631,1 ? 6382,3) мг/кг. У першому випадку Ккд становив 1,73 (1,36 ?
2,11), в другому – 5,31 (2,92 ? 7,70) – потенціювання. Метаболізм
компонентів потрійних сумішей за типом летального синтезу призводить до
збільшення сукупної токсичності (Мошкова В. М., 1972; Мельников Н. Н.,
1974; П’ятак О. А. і співавт., 1986; Маненко А. К., 1992; Стежко В. А.,
2004). Таким чином у відповідності до ГОСТ 12.1.007 – 78 за величиною
ДЛ50 СТС відноситься до 4 класу (малонебезпечні речовини), а за
класифікацією токсичності Російської Федерації до 3 класу – ДЛ50 1001 –
10000 мг/кг (МУ 2.1.5.720-98).

Об’єднання двох методів: методу Б. М. Штабського – визначення ДЛ50 за
двома, або трьома точками і другого – Літчфільда і Уілкоксона –
пробіт-аналізу за допомогою номограм, дозволило розрахувати надійні
інтервали різних ДЛу (ДЛ1, ДЛ5, ДЛ10, ДЛ16, тощо), які наближаються до
максимально недіючих. Цей спосіб повинен знайти широке застосування в
фармакології, профілактичній токсикології, особливо коли розробляються
санітарні стандарти лікарських засобів – півпродуктів синтезу
фармакологічних препаратів 5 класу, хоча на нашу думку, це може
стосуватись і тих випадків, якщо нормуються лікарські засоби 1-4 класів,
коли терапевтичні дози розглядаються як діючі, і в підгострих та
хронічних дослідах мусять вивчатись дози більш низькі, ніж терапевтичні.

Фуразолідон за Ік (0,44), ЕТ50(1) (136,8 год), ЕТ50(н) (4,2 доби), Ккум
(7,42), Ккумст(6,2) ми віднесли до групи 1А – дуже сильна кумуляція
(хоча за Ккум та К кумст препарат належить до групи 2А – середня
кумуляція). 5-НФДА за Ік (0,04), ЕТ50(1) (23 год), ЕТ50(н) (6 діб), Ккум
(12,26), Ккумст (11,64) віднесено до групи 2А – середня кумуляція. БАО
за Ік (0,11), ЕТ50(1) (43,2), ЕТ50(н) (4,9 доби), Ккум (7,66), Ккумст
(6,47) до групи 1Б – сильна кумуляція (зглядаючись на більшу
санітарно-токсикологічну надійність, бо за Ккум і Ккумст препарат
необхідно віднести до групи 2А – середня кумуляція). Результати оцінки
кумулятивності СТС свідчать, що суміш технологічного складу за Ік – 0,42
відноситься до сильного ступеню кумуляції (0,1 ? Ік ? 0,5); за ЕТ50(1) –
3,25 доби – до дуже сильного ступеню кумуляції (? 2 діб); за ЕТ50(n) – 3
доби до дуже сильного ступеню кумуляції (? 5 діб); за Кк (метод Ліма) –
0,92 – до сильно кумулятивних речовин; за Ккст – 0,7 – до дуже сильного
ступеню кумуляції (? 1). Як для СТС, так і для СФС реєструється
потенціювання за кумулятивністю, тому що ступінь їх кумуляції перевищує
кумулятивність найбільш кумулятивного інгредієнта суміші – фуразолідону.
Потенціювання за токсичністю і кумулятивністю потрійних сумішей
пов’язане з токсикокінетикою та хімізмом біотрансформації окремих
інгредієнтів, а також швидкістю розвитку токсичних процесів в часі для
кожної речовини і її метаболітів і продуктів метаболізму самих сумішей
(Штабський Б. М., 1973; Штабський Б. М., Федоренко В. І., 1987; Маненко
А. К., 1992; Штабський Б. М., Гжегоцький М. Р., 1997).

yyyy

«?”«¤«?«?«?

EHuy

$

O

EHuy

W50) доз – зниження кількості еритроцитів. Викликаються зміни
функціонального стану печінки, а саме: знешкоджувальної функції –
зменшення тривалості гексеналового сну, пригнічення активності
холінестерази у сироватці крові. Про зміни функціонального стану нирок
свідчить накопичення сечовини в крові і сечі за рахунок порушення
клубочкової фільтрації. Страждає також сечовидільна функція нирок, на що
вказує зниження вмісту хлоридів у сечі і збільшення їх у сироватці
крові. Поведінка тварин є функціональним індикатором сенсорних, рухових
та інтегративних процесів у центральній і периферичній нервових
системах. Про це свідчать пригнічення дослідницької і вертикальної
активності піддослідних тварин під дією препаратів і СТС у підгострих
дослідах, а також окремих речовин у хронічних дослідах, та зменшення
порогів електроподразнення за результатами визначення сумації порогових
показників імпульсів (СПП). Наведені зміни вказують на виражену
нейротоксичну, гепатотоксичну і нефротоксичну дію нітрофуранів з
морфологічними змінами патологічного характеру в печінці (дистрофія) та
в нирках (запалення клубочків).

Основою прискореного нормування лікарських засобів на сучасному етапі
вважається 30-денний експрес-дослід з подальшим прогнозом порогових доз
на підґрунті кількісної оцінки кумуляції та ізоефективних доз. Ми
доопрацювали цей дослід пропозицією проводити оцінку порогових доз СТС
розрахунком ДЕ500 – максимально неефективної дози за зміною тих
показників впливу СТС, які виявились найбільш чутливими для окремих
інгредієнтів у підгострому досліді при дослідженні доз 1/10, 1/50, 1/250
ДЛ50. Такими показниками виявились інгібування активності ферменту
холінестерази у тканинах головного мозку і показник емоційної
реактивності реакцій поведінки –„нірковий рефлекс”, які були оцінені на
5, 10, 20, 30 добу при впливі доз СТС в частках від ДЛ50 СТС – 767,5
(1/10); 153,5(1/50); 30,7(1/250) мг/кг. Імовірнісна оцінка ДЕ500 – за
впливом СТС на холінестеразну активність тканин мозку на 5 добу в
30-денному експрес-досліді дозволила виявити залежність градуйованого
ефекту від дози та надати необхідний імовірнісний зміст підпороговим
ефективним дозам. Так рівняння „доза-ефект” у = — 7,99 · х + 64,39 і
звідси ДЕ500 = 1,49 (0,53 ? 1,97) ? 1,5 (0,5 ? 2,0) мг/кг. Нижня
надійна межа – 0,5 мг/кг приймається як межа допустимого за
токсикологічною ознакою шкідливості. Кумуляція за відношенням ДЛ50/ПДп
екс – 7675,0/0,5 = 15350 (? 1000) – високонебезпечна речовина. Таким
чином, за результатами ПДп екс (вираженої у вигляді ДЕ500)
встановлюється ПДхр, виходячи із нижньої надійної межі ДЕ500 – 0,5
мг/кг. Коефіцієнт розрахунку МНД за величиною ПДхр мав би прийматись для
високонебезпечних речовин 5, а враховуючи стабільність препарату – 10.
Звідси МНД – 0,5 : 10 = 0,05 мг/кг і відповідна МНК – 0,05 · 20 = 1,0
мг/дм3. Ккд СТС за пригніченням активності ферменту холінестерази
становив – 0,4 (антагонізм) і враховуючи, що Ккд ? 1, а сума ефектів ?
100, то антагонізм абсолютний. Застосування рівнянь розрахунків для
прогнозу МНД та МНК на основі ДЛ50 і інших параметрів токсикометрії для
препаратів фуранового ряду – фуразолідону і півпродуктів можливе, бо
вони об’єднані загальним механізмом токсичної дії. МНК СТС за різними
розрахунковими формулами становили 3,2; 1,2; 0,88 мг/дм3, тобто ці
величини наближались до експериментально встановленої МНК – 1,0 мг/дм3.
У підсумковій таблиці наведено результати матеріалів з обґрунтування ГДК
фуразолідону, 5-НФДА і БАО і ОДР СТС.

ГДК фуразолідону пропонується 0,04 мг/дм3 – загальносанітарна лімітуюча
ознака шкідливості, тому що ПКорг – 0,2 мг/дм3 та МНК від МНД за ДЕ050 –
6,0 мг/дм3 є значно вищими. Як би метод оцінки гальмування
дегідрогеназної активності В. Aerobacter Aerogenes № 4041 був включеним
в офіційні нормативні документи з гігієнічного нормування,
то ГДК фуразолідону можна було б пропонувати, орієнтуючись на
ПКсан 0,01 мг/дм3, за загально-санітарною лімітуючою ознакою
шкідливості. ОДР 5-НФДА 2,0 мг/дм3, 2 клас небезпечності, є
офіційно затвердженим (додаток № 3 до СанПіН № 4630-88, затверджений
21 жовтня 1999 р. № 6025-91). Наші дослідження свідчать про те, що МНК
5-НФДА експериментальна 0,1 : Кs (5) = 0.02 · 20 = 0.4 мг/дм3. Тому ми
вважаємо за необхідне переглянути ОДР 5-НФДА з 2,0 мг/дм3 до 0,4 мг/дм3,
санітарно-токсикологічна лімітуюча ознака шкідливості, 2 клас
небезпечності. Для БАО ГДК пропонується 0,4 мг/дм3,
санітарно-токсикологічна лімітуюча ознака шкідливості, 1 клас
небезпечності, бо МНК від МНД експериментальної з врахуванням Кs – 10 як
для надзвичайно стабільної речовини і становить 0,2/10 · 20 = 0,4
мг/дм3. Оскільки ПКхр СТС = ПДхр 0,5 · 20 = 10,0 мг/дм3, а
співвідношення між ознаками шкідливості ПКхр/ПКорг – 10,0/133,64 =
0,0748 (? 10,0), тому нормувати СТС необхідно за
санітарно-токсикологічною, а не органолептичною лімітуючою ознакою
шкідливості. ОДР СТС – 1,0 мг/дм3 (1 клас небезпечності). У складі
сумарної нормативної величини СТС є 1,68 % фуразолідону, 14,14 % 5-НФДА,
84,17 % БАО. Питомі нормативи компонентів СТС пропорційно їх
відсотковому вмісту становлять 0,0168 мг/дм3 фуразолідону + 0,14 мг/дм3
5-НФДА + 0,84 мг/дм3 БАО. Індикаторною речовиною пропонується 5-НФДА, бо
чутливість методу його визначення становить 0,02 мг/дм3. БАО не може
бути індикаторною речовиною, бо його кількісному визначенню заважають
фуразолідон і 5-НФДА.

Передочищення технологічних стічних вод процесу виробництва фуразолідону
пропонується жорстким окисненням СТС шляхом кип’ятіння у збірному
реакторі з 10 % розчином НСl і подальшою нейтралізацією NaOH та
скиданням попередньо нейтралізованих стічних вод на очисні споруди
міської каналізації або на споруди біологічного очищення на підприємстві
з наступним скиданням у водоймища на підґрунті проекту ГДС.

Інгредієнти суміші в процесі гідролізу і біотрансформації перетворюються
на суміш неізоадитивних (різноспрямованої дії) речовин (фуран, амінні
сполуки, оцтова кислота, метанол), що передбачає вивчення цієї суміші як
одного цілого (однієї речовини) з паралельним інтегральним комплексним
токсикометричним аналізом комбінованих ефектів за токсичністю і ступенем
кумуляції з використанням існуючих експрес-експериментальних методів
обґрунтування ОДР СТС у воді водоймищ, який не співпадає з
індивідуальними ГДК інгредієнтів.

Таблиця

Підсумкові результати матеріалів з
обґрунтування санітарних стандартів фуразолідону, 5-НФДА, БАО і
потрійної СТС в воді водойм

Ознаки шкідливості Характер виявлення дії Концентрації , мг/дм3

фуразолідон

5-НФДА

БАО

Потрійна СТС (1:8,46:50)

1. Органолептична (кольоровість)

2. Загальносанітарна

3. За В. Aerobacter Аerogenes № 4041

4. Санітарно-токсикологічна

4.1

4.2

4.2.1

4.3

4.3.1

5. ГДК, що пропонується та лімітуюча ознака шкідливості

6.Клас небезпечності

Поріг

Поріг

Поріг

ПДхр(мг/кг·20 = мг/дм3)

МНДекспериментальна, мг/кг

МНД за ДЕ500/Кs, мг/кг

МНДекс/Кs, мг/кг

МНК від МНД за ДЕ500,мг/дм3

МНК від МНДексп, мг/дм3

ГДК, мг/дм3

0,187

0,04

0,012

1,8 · 20 = 36,0

0,35

1,5 : 5 = 0,3

0,35 : 5=0,07

0,3 · 20 = 6,0

0,07 · 20 = 1,4

0,04 – загально- санітарна

2 1,0

5,0

1,66

0,5 · 20 = 10,0

0,1

0,2 : 5 = 0,04

0,1 : 5 = 0,02

0,04 · 20=0,8

0,02 · 20=0,4

Офіційна ОДР 2,0 мг/ дм3, санітарно-токсико логічна, пропонується як ГДК
до перегляду –

0,4 мг/дм3

2 2,5 – умовна, на межі

розчинності

5,0

1,66

1,0 · 20 = 20,0

0,2

0,5 : 10 = 0,05

0,2 : 10 = 0,02

0,05 · 20=1,0

0,02 · 20 = 0,4

0,4

санітарно – токсикологічна

1 0,187 (Ф) + 8,46 (5-НФДА) + 125,0 (БАО) = ?133,64

0,04 (Ф) + 42,3 (5-НФДА) + 250,0 (БАО) = ? 292,34

0,012 (Ф) + 14,01 (5-НФДА) + 83,33 (БАО) = ? 97,352

ПДхр за ДЕ500 – 1,5 (0,5 ч 2,0)

ПДхр – 0,5 (нижня довірювальна межа)

______

0,5 : Кs (10) = 0,05 мг/кг

______

0,05 · 20 = 1,0

________

1,0 мг/дм3

(0,0168 Ф + 0,14 5-НФДА + 0,84 БАО мг/дм3) санітарно – токсикологічна,
індикаторна речовина – 5–НФДА

1

ВИСНОВКИ

1. За сукупністю отриманих у дисертації даних вирішено актуальне
наукове завдання регламентування суміші технологічного складу
фуразолідону та продуктів його синтезу за санітарно-токсикологічною
лімітуючою ознакою шкідливості в 30-денному досліді з оцінкою ДЕ500 за
найбільш чутливими інтегральними показниками для надання необхідного
імовірнісного змісту підпороговим ефективним дозам і розрахунку ОДР
суміші в воді водоймищ та обґрунтовано профілактичні заходи.

2. Порогові концентрації (за кольоровістю) фуразолідону,
5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону і суміші
технологічного складу встановлені відповідно 0,187; 1,0; 2,5 та 133,64
(0,187 + 8,46 + 125,0) мг/дм3 з використанням норми кольоровості 200,
співвіднесеної з нормативом 15 одиниць правдивої кольоровості з типом
комбінованої дії компонентів суміші – антагонізм. Клас стабільності
фуразолідону, 5-нітро- фурфуролдіацетату – 2-й, високостабільні речовини
і N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та суміші технологічного складу –
1-й, надзвичайно стабільні речовини.

3. Порогові концентрації фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону визначені за гальмуванням процесів
БПК і становлять відповідно 0,04; 5,0; 5,0 мг/дм3, а для суміші
технологічного складу за парадоксальним ефектом – стимуляція БПК –
292,34 (0,04 + 42,3 + 250,0) мг/дм3, що є наслідком нагромадження
продуктів гідролізу суміші.

4. Порогові концентрації за впливом на загальний санітарний режим
водоймищ фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону і суміші технологічного складу з
кількісною оцінкою дегідрогеназної активності В. Aerobacter Aerogenes №
4041 (Klebsiella Aerobines), встановлені в концентраціях 0,012; 1,66;
1,66; 97,352 (0,012 + 14,01 + 83,33) мг/дм3, що нижче порогових за
оцінкою процесів БПК і тому цей метод пропонується для скрінінгової
оцінки при регламентуванні лікарських засобів у воді водоймищ.

5. Середньосмертельні дози фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та суміші технологічного складу
становлять відповідно 3390,4; 842,0; 1778,0; 7675,0 мг/кг з
потенціюванням інгредієнтів суміші за коефіцієнтом комбінованої дії
1,73. Метод розрахунку надійних інтервалів ДЛу пропонуємо застосовувати
при нормуванні лікарських засобів 1–5 класів небезпечності, коли
терапевтичні дози розглядаються як діючі. Ступінь кумуляції суміші (1-А
– дуже сильна кумуляція) перевищує кумулятивність її інгредієнтів (групи
2А – середня кумуляція; 1Б – сильна кумуляція).

6. Імовірнісна оцінка ДЕ500 – максимально неефективних (підпорогових)
доз за впливом фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та суміші технологічного складу на
активність ферменту холінестерази в тканинах головного мозку – дозволила
виявити залежність градуйованих ефектів від доз і надати необхідний
імовірнісний зміст підпороговим дозам, які становили відповідно (з
врахуванням коефіцієнтів за кумулятивністю і стабільністю – 5, 5, 10,
10) – 0,3; 0,04; 0,05; 0,05 мг/кг з абсолютним антагонізмом інгредієнтів
у складі суміші.

7. Максимально недіючі дози експериментальні із врахуванням коефіцієнтів
запасу становили відповідно для фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату,
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону – 0,07; 0,02; 0,02 мг/кг, а
відповідні максимально недіючі концентрації – 1,4; 0,4; 0,4 мг/дм3. ГДК
фуразолідону – 0,04 мг/дм3 (загальносанітарна ознака шкідливості); ОДР
5-НФДА – 2,0 мг/дм3 – пропонується зменшення до ГДК 0,4 мг/дм3
(санітарно-токсикологічна ознака шкідливості); ГДК
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону – 0,4 мг/дм3
(санітарно-токсикологічна ознака шкідливості). Класи небезпечності
відповідно – 2; 2; 1.

8. ОДР суміші технологічного складу з врахуванням відсоткового вмісту
інгредієнтів 1,0 (0,0168 + 0,14 + 0,84) мг/дм3 (санітарно-токсикологічна
ознака шкідливості) з індикаторною речовиною – 5-НФДА, чутливість методу
визначення якої становить на рівні ГДК 0,02 мг/дм3. Клас небезпечності –
1.

9. Кінцевими продуктами гідролізу і біотрансформації фуразолідону і
півпродуктів його синтезу, а також суміші технологічного складу є фуран,
похідні оксозолу (5-амінооксозолідону-2), амінні з’єднання з оцтовою
кислотою (1,1,3-триацето-2-гідрокси-5-нітропентен-3); метанол, гідрозон
(бензтіазон), які не вступають один з одним в реакцію, чим забезпечують
ефект антагонізму на рівні порогових концентрацій за органолептичною та
загальносанітарною лімітуючими ознаками шкідливості і ефект
потенціювання в гострих, підгострих дослідах та антагонізм на рівні
максимально недіючих доз за ДЕ500.

10. Розроблено і рекомендовано для впровадження у виробництво заходи
щодо попереднього очищення стічних вод синтезу фуразолідону їх жорстким
окисненням методом кип’ятіння у збірному реакторі з 10 % розчином HCl,
подальшою нейтралізацією NaOH і скиданням нейтралізованої суміші на
загальні очисні споруди з біохімічного очищення стічних вод, що повинно
враховуватись при експертизі проектів гранично допустимого скиду.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Хоп’як Н.А. Материалы к гигиеническому регламентированию в воде
водоемов смесей технологического состава производства фуразолидона //
Гигиена населенных мест: Сб. научн. тр., 1999. – № 35. – С. 95-101.

2. Хоп’як Н.А. Гігієнічна оцінка впливу фуразолідону,
5-нітрофурфурол-діацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та їх
суміші технологічного складу на органолептичні властивості води і
загальний санітарний режим водойм // Медичні перспективи. – 2005. – Т.
Х, №3. – С. 122-126.

3. Хоп’як Н.А. Оптимізація гігієнічних досліджень з розробки ГДК
лікарських засобів і їх сумішей у воді водойм на прикладі препаратів
фуранового ряду // Гігієна населених місць. – Київ, 2005. – Вип. 45. –
С. 82-92.

4. Хоп’як Н.А. Оцінка токсичності фуразолідону, напівфабрикатів його
синтезу та суміші технологічного складу з експрес-експериментальним
обґрунтуванням їх санітарних стандартів у воді водойм // Практична
медицина. – Львів, 2005. – Т. Х1, №1. – С. 126-129.

5. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А*. Метод оценки доверительных
границ смертельных доз вредных веществ // Гигиена и санитария. – 1989. –
№ 5.– С. 47-49. Здобувач висунула ідею роботи, особисто визначила
надійні інтервали ДЛ16 фуразолідону, підготувала матеріал до друку.

6. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Определение максимального
времени накопления вещества в биосредах для оценки последовательного
действия // Гигиена и санитария. – 1990. – № 2. – С. 69-71. Здобувач
розрахувала Т (час) напівнакопичення та напіввивидення, визначила тип
комбінованої дії 11 подвійних сумішей та їх умовну ДЛ50 при одночасному
і послідовному впливі, провела статобробку отриманих результатів,
підготувала матеріал до друку.

7. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Комплексная оценка степени
кумуляции пестицидов при одновременном и последовательном введении //
Гигиена и санитария. – 1990. – № 11.– С. 8-11. Здобувач провела
розрахунки параметрів кумуляції сумішей пестицидів, підготувала матеріал
до друку.

8. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Сравнительная оценка
методов определения CL50/ Limac и возникающих комбинированных эффектов
при совместном и последовательном ингаляционном воздействии на организм
двух и более химических факторов // Гигиена и санитария. – 1991. – № 2.
– С. 80-83. Здобувач провела визначення порогів гострої дії пестицидів
та їх сумішей при інгаляційному впливі.

9. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Сравнительная оценка

комбинированных эффектов бинарных — тройных смесей пестицидов при
изолированном, совместном и последовательном ингаляционном воздействии в
острых опытах // Гигиена труда и профессиональные заболевания. – 1991. –
№ 4. – Деп. в ВИНИТИ 06.06.90 г., № 3053-В. Здобувачем проведено
визначення СЛ50 подвійної, потрійної та четверної сумішей пестицидів при
одночасному інгаляційному впливі з розрахунком Ккд і визначення типу
комбінованої дії.

10. Маненко А.К., Іванова О.П., Хоп’як Н.А. Постановка експериментальних
досліджень з метою оцінки характеру комбінованої дії хімічних речовин
при їх послідовному впливі // Актуальні проблеми екогігієни і
токсикології – Київ, 1998. – С. 170-174. Здобувач провела визначення
середньосмертельних доз пестицидів, оцінку їх кумулятивності та
комбінованої дії сумішей, підготувала матеріали до друку.

11. Хоп’як Н.А. Обґрунтування ГДК суміші технологічного складу (СТС)
фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату і
1-бензіліден-3-аміно-оксозолідону (1:8,46:50) в воді водоймищ // Тези
доповідей I з’їзду токсикологів України, Київ, 11-13 жовтня 2001 р. –
К., 2001, – С. 68.

12. Англійсько-український словник з профілактичної та екологічної
токсикології / Уклад. Алек Маненко, Тимотей Балабан, Наталія Хоп’як. –
Львів: “Ліга-Прес”, 2002. – 111 с. Здобувач провела укладання матеріалу
словника в об’ємі букв А-М, редагування та підготовку до друку.

13. Маненко А.К., Хоп’як Н.А. Оцінка комбінованих ефектів сумішей
пестицидів і нітрофуранів при одночасному і послідовному введенні з
врахуванням хімізму процесів біотрансформації // Гігієнічна наука та
практика на рубежі століть: Матеріали ХІV з’їзду гігієністів України. –
Дніпропетровськ, 2004. – Т. 1. – С. 376-378. Здобувач провела визначення
ДЛ50 препаратів фуранового ряду і їх сумішей та ДЛ50 сумішей пестицидів
при одночасному введенні, обґрунтувала висновки, підготувала матеріал до
друку.

_________________

* тепер Хоп’як Н.А.

14. Термінологія профілактичної та екологічної токсикології / Маненко
Алек, Лотоцька Уляна, Хоп’як Наталія, Іванова Ольга, Сверстюк Степан //
Вісник Державного університету “Львівська політехніка”. – 1998. – №
336. – С. 114-115. Здобувач провела порівнювальну оцінку застарілих
українських термінів профілактичної токсикології, застосованих у США і
Канаді і уніфікувала їх до вимог сучасного глосарію термінів, прийнятих
в Україні.

15. Хоп’як Н.А. Оцінка фуразолідону в зв’язку з гігієнічним
регламентуванням у водоймах // Науковий вісник Львівської державної
академії ветеринарної медицини ім. С.З. Гжицького.– Львів, 1999. – Вип.3
(частина 1). – С. 181-183.

16. Панас А.Р., Бирюкова Н.А. Гигиенический норматив фуразолидона в воде
открытых водоемов // Охрана объектов окружающей среды от загрязнения
химическими веществами: Рекомендации по результатам научных исследований
для внедрения в практику. – Львов. – 1988. – С. 133. Здобувач
обґрунтувала порогову концентрацію фуразолідону за органолептичною
лімітуючою ознакою шкідливості, підготувала матеріал до друку.

17. Способ повышения точности общесанитарного лимитирующего признака
вредности / Б.Т. Заброцкий, А.К. Маненко, О.П. Иванова, В.С. Петрус, Н.А
Бирюкова // Гигиена окружающей среды: Тезисы докладов Республиканской
науч. конф. – К, 1989. – С. 78-79. Здобувач особисто провела оцінку
пригнічення дегідрогеназної активності в розчинах метиленового синього у
розведенні 1:1250000 у порівнянні з двома контролями та з БПК,
проаналізувала отримані результати і підготувала матеріал до друку.

18. Бірюкова Н.А. Комбіновані ефекти фуразолідону та його сумішей із
півпродуктами синтезу при встановленні біохімічного споживання кисню
(БПК20) за допомогою культури В. Аеробактер Аерогенес № 4041 //
Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези
доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. –– С. 55-56.

19. Санітарно-токсикологічна характеристика 5-нітрофурфуролдіацетату /
Долошицький С.Л., Пластунов Б.А., Дячок Л.О., Шатинська І.Г., Кіт Ю.Є.,
Панас А.Р., Бірюкова Н.А. – Актуальні проблеми розвитку медичної науки в
сучасних умовах: Тези доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. –
С. 50. Здобувач провела визначення ДЛ50 препарату і
санітарно-токсикологічної лімітуючої ознаки шкідливості.

20. Санітарно-токсикологічна характеристика 1 – бензиліден – 3 –
амінооксозолідону (БАО) / Долошицький С.Л., Пластунов Б.А., Дичок Л.О.,
Шатинська І.Г., Бірюкова Н.А., Ковальчук Т.В., Панас А.Р., Піняжко Б.О.
– Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези
доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. – С. 46-47. Здобувач
провела визначення ДЛ50 препарату, біохімічних показників –
холінестерази мозку, крові, білірубіну, сечовини;
санітарно-токсикологічної лімітуючої ознаки шкідливості.

21. Санітарно-токсикологічна характеристика фуразолідону / Панас А.Р.,
Долошицький С.Л., Пластунов Б.А., Дичок Л.О., Лапець М.В., Бірюкова Н.А.
– Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези
доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. – С. 47. Здобувач
провела визначення ДЛ50 препарату і санітарно-токсикологічної
лімітуючої ознаки шкідливості.

22. Досвід допомоги практичним органам санепідслужби в питаннях охорони
навколишнього середовища / А.К. Маненко, Н.М. Сахновська, О.П. Іванова,
Н.А. Бірюкова / Медицина і фармація – досягнення і перспективи: Тези
доповідей наукової сесії. – Львів, 20-21 червня 1990. – С. 31. Здобувач
узагальнила рекомендації щодо перевірки проектів ГДС у водні об’єкти,
узагальнила розробки гігієнічних стандартів 50 ГДК шкідливих речовин у
воді водойм та рекомендації “Гігієнічні аспекти екологічної експертизи
проектів”, підготувала матеріал до друку.

23. Хоп’як Н.А. Оцінка комбінованих ефектів сумішей фуразолідону і
продуктів його синтезу в зв’язку з регламентуванням у воді водоймищ та
пропозиції щодо очищення стічних вод // Матеріали II міжнародного
міжкафедрального симпозіуму з питань гігієни тварин – Львів, 16-18
вересня 1995. – С. 173-174.

24. Хоп’як Н.А. Вплив окремих інгредієнтів та суміші препаратів
фуранового ряду на кольоровість води // Охорона здоров’я і довкілля:
Матеріали ювілейної наук.-практ. конф. – Львів, 1996. – С. 63.

25. Хоп’як Н.А. Обґрунтування ГДК сумішей ксенобіотиків у воді водоймищ
// Проблеми гігієни та епідеміології на залізничному транспорті:
Матеріали першої міжнародної наук.-практ. конф. – Львів, 1998. – С.
110-111.

26. Хоп’як Н.А. Матеріали до гігієнічного регламентування у воді
водоймищ суміші технологічного складу (СТС) виробництва фуразолідону //
Гігієнічні проблеми сучасного суспільства: Матеріали ювілейної
наук.-практ.конф. – Львів, 1999. – С. 114-115.

27. Маненко А.К., Іванова О.П., Хоп’як Н.А. Деякі аспекти комбінованої
дії ксенобіотиків // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства:
Матеріали ювілейної наук.-практ.конф. – Львів, 1999. – С. 158-159.
Здобувач провела оцінку ступеню кумулятивності окремих інгредієнтів і
сумішей пестицидів при одночасному введенні, підготувала матеріал до
друку.

АНОТАЦІЯ

Хоп’як Н.А. Токсиколого-гігієнічна оцінка фуразолідону, продуктів його
синтезу та їх суміші технологічного складу в зв’язку з регламентуванням
у воді водоймищ. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.02.01 – гігієна. – Львівський національний медичний
університет імені Данила Галицького, Львів, 2005.

Дисертація присвячена вирішенню питання регламентування суміші
технологічного складу (СТС) неізоадитивних речовин фуразолідону та
продуктів його синтезу, які виявляючи ефекти потенціювання сумісної дії
в гострих і підгострих дослідах та абсолютний антагонізм на рівні МНД,
ПКорг, ПКсан, повинні нормуватись як одне ціле, з паралельним
комплексним диференційованим токсикометричним аналізом комбінованої дії
інгредієнтів та експрес-експериментальним обґрунтуванням ОДР СТС за
санітарно-токсикологічною лімітуючою ознакою шкідливості в 30-денному
досліді з оцінкою ДЕ500 для надання необхідного імовірнісного змісту
підпороговим ефективним дозам. Запропоновано ГДК фуразолідону на рівні –
0,04 мг/дм3 (загальносанітарна); ОДР 5-НФДА – 2,0 мг/дм3 – пропонується
зменшення до ГДК 0,4 мг/дм3 (санітарно-токсикологічна); ГДК
N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону – 0,4 мг/дм3
(санітарно-токсикологічна); ОДР суміші технологічного складу з
врахуванням відсоткового вмісту інгредієнтів 1,0 (0,0168 + 0,14 + 0,84)
мг/дм3 (санітарно-токсикологічна) з індикаторною речовиною – 5-НФДА.
Класи небезпечності відповідні – 2; 2; 1; 1.

Ключові слова: фуразолідон, суміш технологічного складу, максимально
неефективні дози, комбіновані ефекти, ГДК.

АННОТАЦИЯ

Хопяк Н. А. Токсиколого-гигиеническая оценка фуразолидона, продуктов его
синтеза и их смеси технологического состава в связи с регламентированием
в воде водоемов. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук за
специальностью 14.02.01 – гигиена. – Львовский национальный медицинский
университет имени Данила Галицкого, Львов, 2005.

Диссертация посвящена решению вопроса регламентирования смеси
технологического состава (СТС) неизоаддитивних веществ фуразолидона и
продуктов его синтеза, которые, проявляя эффекты потенцирования
совместного действия в острых и подострых экспериментах и абсолютный
антагонизм на уровне МНД, ПКорг, ПКсан, должны нормироваться как одно
целое (одно вещество) с параллельным комплексным дифференцированным (по
токсичности и кумлятивности) токсикометрическим анализом
комбинированного действия ингредиентов и экспресс-экспериментальным
обоснованием ОДУ СТС по санитарно-токсикологическому лимитирующему
признаку вредности в 30-дневном эксперименте с оценкой ДЕ500 для
предоставления необходимого вероятностного содержания подпороговым
эффективным дозам. Проведенные исследования свидетельствуют о
целесообразности оценки влияния препаратов и смеси технологического
состава на цветность воды методом определения оптической плотности с
использованием коэффициента пропускания исследуемого образца к образцу
сравнения; параллельно оценке БПК определять дегидрогеназную активность
культуры В. Aerobacter Aerogenes № 4041 для повышения надежности
общесанитарного лимитирующего признака вредности; для регламентирования
лечебных средств 1-5 класса использовать метод оценки доверительных
интервалов ксенобиотиков и их смесей на уровнях ДЛ0 – ДЛ16, когда
терапевтические дозы рассматриваются как действующие путем объединения
метода Б.М. Штабского – определение ДЛ50 двумя или тремя точками с
методом Литчфильда и Уилкоксона – пробит-анализа с помощью номограмм.
Фуразолидон, 5-нитрофурфуролдиацетат (5-НФДА),
N-бензилиден-3-амино-2-оксозолидон (БАО) отнесены соответственно к очень
сильной кумуляции, средней и сильной кумуляции, а СТС к очень сильной
степени кумуляции, при чем для последней регистрируется потенциирлвание
по кумулятивности, поскольку степень ее кумуляции превышает
кумулятивность наиболее кумулятивного ингредиента смеси – фуразолидона.
Предложено ПДК фуразолидона на уровне – 0.04 мг/дм3 (общесанитарный);
ОДУ 5-НФДА – 2.0 мг/дм3 – предлагается уменьшение к ПДК 0.4 мг/дм3
(санитарно-токсикологический); ПДК N-бензилиден-3-амино-оксозолидона –
0.4 мг/дм3 (санитарно-токсикологический); ОДУ смеси технологического
состава с учетом процентного содержания ингредиентов 1.0 (0.0168 + 0.14
+ 0.84) мг/дм3 (санитарно-токсикологический) с индикаторным веществом –
5-НФДА, которое определяется фотоэлектроколориметрическим методом
окрашенных растворов при взаимодействии препарата с солянокислым
анилином в присутствии уксусной кислоты и нагревания с дальнейшим
образованием основы Шиффа желтого цвета с чувствительностью метода на
уровне ПДК – 0.02 мг/дм3. Классы опасности соответствующие – 2; 2; 1; 1.
Для нейтрализации продуктов гидролиза смеси технологического состава –
фурана, производных оксазола (5-аминооксазолидона-2), аминных соединений
с уксусной кислотой (1.1.3-три ацето-2-гідрокси-5-нітропентен-3),
метанола, гидрозона (бензтиазона) предложено предварительную очистку
сточных вод жестким окислением методом кипячения в сборном реакторе с
10 % раствором НСІ, дальнейшей нейтрализацией NаОН и сбросом
нейтрализованной смеси на очистительные сооружения по биохимическому
очищению сточных вод, а потом в водоемы, что должно учитываться во время
проведения предупредительного санитарного надзора.

Ключевые слова: фуразолидон, смесь технологического состава, В.
Aerobacter Aerogenes № 4041, максимально неэффективные дозы,
комбинированные эффекты, ПДК.

ANNOTATION

Кhop’yak N.A. Toxicology-hygienic estimation Furazolidone, products of
its synthesis and their mix of technological structure in connection
with a regulation in water of reservoirs. — Manuscript.

Thesis to maintaining the scientific degree of Candidate of Medical
Sciences by speciality 14.02.01 — Hygiene. — Lviv National Medical
University named after Danylo Galytskiy, Lviv, 2005.

The dissertation is dedicated to the question of a regulation of a mix
of technological structure (MTS) anizoadditive substances Furazolidone
and products of its synthesis which, showing effects of potentiation of
joint action in acute and subacute experiments and absolute antagonism
at level МNED, TCorg, TCsan, should be normalized as a single whole
with parallel complex differentiated toxicometry the analysis of the
combined action of components and an express train — experimental
substantiation OSL (orientate safe level) MTS on sanitary —
toxicological a limiting attribute of harm in 30-day’s experiment with
estimation DE500 for granting necessary probable maintenances contents
to the subthreshold effective dozes. It is offered to MAC of
Furazolidone at a level — 0.04 mg / dm3 (total sanitary total sanitary);
the OSL 5-NFDA — 2.0 mg / dm3 — are offered reduction to maximum
concentration limit of 0.4 mg / dm3 (sanitary — toxicological); MAC BAO
– 0.4 mg / dm3 (sanitary — toxicological); OSL of a mix of technological
structure in view of percentage of components of 1.0 (0.0168 + 0.14 +
0.84) mg / dm3 (sanitary — toxicological) with display substance —
5-NFDА. Classes of hazardous — 2; 2; 1; 1.

Key words: Furazolidone, a mix of technological structure, maximum
unefficient dozes, the combined effects, maximum concentration limit.

Підписано до друку 09.11.2005р. Формат 60х84/16.

Обсяг 1,25 друк. Арк.. Зам. 09/11. Наклад 100.

Друк ПП “Бодлак”. 79070, м. Львів, вул.. Хоткевича 42/18

Тел. (032) 2-38-92-91, 221-71-16

13

PAGE \* Arabic 15

PAGE \* Arabic 21

PAGE \* Arabic 16

PAGE \* Arabic 28

Похожие записи