Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук україни

Куріліна Тетяна Валеріївна

УДК: 616-053.31-003.96:618.396:616.43/45-092-084-08

Неонатальна адаптація новонароджених від матерів зі звичним
невиношуванням вагітності ендокринного генезу (патогенез, профілактика
та лікування перинатальних пошкоджень)

14.01.10 — Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор

Знаменська Тетяна Костянтинівна, Інститут педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України (м. Київ), завідувач відділення неонатології

Офіційні опоненти:

заслужений діяч науки України, доктор медичних наук, професор Андрущук
Аліса Опанасівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця
МОЗ України (м.Київ), професор кафедри педіатрії № 1

доктор медичних наук, професор

Шунько Єлизавета Євгенівна, Національна медична академія післядипломної
освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри
неонатології

доктор медичних наук, професор

Клименко Тетяна Михайлівна, Харківська медична академія післядипломної
освіти МОЗ України (м. Харків), завідувач кафедри неонатології

Провідна установа:

Дніпропетровська медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної
педіатрії № 2 та неонатології (м.Дніпропетровськ)

Захист дисертації відбудеться » 30 » травня 2006 р. о 13.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради із захисту дисертацій на здобуття
наукового ступеня доктора наук за спеціальностями «Педіатрія»,
«Акушерство та гінекологія» Д 26.553.01 при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий » 27 » квітня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Пріоритетним напрямком сучасної медицини є
охорона материнства та дитинства, що обумовлено негативним впливом
комплексу медико-біологічних, соціальних, економічних та екологічних
факторів, який призводить до погіршення репродуктивного здоров’я жінок,
збільшення перинатальної та дитячої захворюваності, смертності та
інвалідізації (Н.Г.Гойда, 1999; О.М.Лук’янова та співав., 1999;
Ю.Е.Вельтищев, 2000; В.А.Кулавский и соавт., 2002; A.H.Shennan, 2003;
S.P.Kruszewski, 2005(.

Звичне невиношування вагітності є найбільш розповсюдженою патологією,
частота якої коливається від 10 до 25 % усіх вагітностей та не має
тенденції до зниження [М.П.Веропотвелян и соавт., 1996; А.Н.Стрижакова и
соавт., 1998; В.М.Сидельникова, 2000; А.А.Агаджанова, 2003;
R.L.Goldenberg, 2002; B.Carrington et al., 2005; J.N.Check, 2005].

Формування адекватної структури репродуктивної системи «мати —
матково-плацентарна ділянка — екстраембріональні структури — ембріон»
сприяє створенню умов для подальшого розвитку плода (В.И.Кулаков и
соавт., 1996; А.Г.Резников, 2001; Sh.B.Korones et al., 1993;
J.G.Eriksson, 2005; F.Kavalier, 2005(. Дисфункція цієї системи за умов
звичного невиношування вагітності призводить до суттєвих розладів
раннього онтогенезу плода, які є головними чинниками порушення
фізичного, розумового, соматичного благополуччя, високої захворюваності
та визначають характер подальшого розвитку дитини (Н.Г.Кошелева и
соавт., 1998; Д.Р.Шадлун, 2000; О.П.Гульчій, 2003; R.N.Laurini, 1997;
J.D.Iams, 2003; P.Bernstein, 2003; M.L.Schwartz et al., 2004; N.Potdar
et al.,2005(.

Найбільше навантаження на медичні та соціальні установи суспільства
створюють недоношені діти, які потребують коштовного виходжування,
реабілітації та тривалого диспансерного спостереження (Т.М. Клименко,
2000; Г.В.Яцык и соавт., 2001; В.И.Шилко, 2003; N.S.Woods et al., 2000;
C.Amiel-Tison, 2002; T.E.Inder et al., 2005; J.M.Greenberg, 2005(. За
цим доношені новонароджені, які розвивалися за умов звичного
невиношування у матері, виписуються додому у загальному потоці без
врахування природи факторів, що реалізують пошкоджуючу дію на організм
дитини у подальшому.

На теперішній час питання патології репродукції, ролі нейроендокринної
системи у регуляції фундаментальних процесів життєдіяльності та
віддалених наслідків внутрішньоутробного ураження плода набуває нової
актуальності. Інтенсивний розвиток медичної науки сприяє поглибленню
знань щодо патогенезу станів, які ведуть до перинатальних ушкоджень
новонароджених.

Систематизація даних сучасних досліджень дає підстави вважати, що саме
гіпоксія призводить до енергетичного дефіциту, змінює функцію,
субклітинну структуру та регуляцію діяльності органів і систем,
визначає ємність компенсаторних можливостей організму дитини та
інтегрованість нейроендокринної регуляції [В.В.Корхов, 2000;
Л.Д.Лукьянова, 2000; А.П.Кирющенков и соавт., 2001; Ю.И.Барашнев, 2001;
S.C.Yen et al., 1999; J.J.Volpe, 2001; C.McLean et al., 2004;
J.M.Perlman, 2004].

Вивчення механізмів адаптації новонароджених до гормонально-метаболічних
порушень, які розвиваються ще утробно, уточнення їхніх подібностей і
розбіжностей в залежності від концептуального віку, особливостей
перебігу вагітності та пологів, перенесеної асфіксії, може допомогти
визначити шляхи рішення питань щодо профілактики патологічних процесів
у немовлят від матерів зі звичним невиношуванням. Однак до теперішнього
часу не визначено роль гормонально-метаболічної дезінтеграції у
порушенні розвитку плода й новонародженого, недостатньо висвітлено
питання щодо формування адаптаційних реакцій у дітей; відсутній
комплексний підхід до прогнозування і діагностики перинатальних
пошкоджень. Не розроблено системи лікувально-профілактичних заходів для
немовлят різного гестаційного віку, що є резервним шляхом зниження
частоти захворюваності, смертності та інвалідізації дітей у разі
звичного ендокринного невиношування вагітності у матері.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно плану НДР Інституту педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України і є фрагментами НДР «Прогнозування, діагностика
та лікування перинатальних пошкоджень у новонароджених від матерів зі
звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу» (№ держ-
реєстрації: 01.00U000312) та «Удосконалити ранні критерії діагностики,
методи профілактики та лікування гіпоксичних станів у новонароджених в
ранньому неонатальному періоді» (№ держреєстрації 01.02U001065).

Мета дослідження. Розробити систему медичних заходів з оптимізації
розвитку немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності
ендокринного ґенезу шляхом створення сучасних діагностичних алгоритмів
і диференційованих комплексів лікування та профілактики перинатальних
полісистемних гіпоксичних пошкоджень на підставі сучасної концепції
патогенезу гормонально-метаболічних механізмів їх розвитку.

Задачі дослідження.

Дослідити особливості клінічного перебігу раннього неонатального
періоду у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням
вагітності ендокринного ґенезу.

Оцінити стан енергетичного метаболізму у доношених дітей за умов
звичного ендокринного невиношування в залежності від особливостей
перебігу вагітності та ступеня асфіксії новонародженого за показниками
концентрації дегідрогеназних субстратів та активності ферментів циклу
Кребса в крові.

Визначити особливості стану глутатіонової антиоксидантної системи,
активності каталази та інтенсивності окисної модифікації білків у
доношених новонароджених у разі звичного невиношування вагітності у
матері.

Вивчити характер гормонального гомеостазу у доношених новонароджених в
динаміці неонатального періоду за показниками концентрації СТГ, ТТГ,
трийодтироніну, тироксину, кортизолу, пролактину у сироватці крові та
встановити його зв’язок з особливостями перебігу гестаційного періоду та
ступенем перенесеної інтранатальної асфіксії.

Проаналізувати можливі патогенетичні механізми формування
метаболічно-гормональної дисфункції у недоношених новонароджених
гестаційного віку 30-32 тиж. та 26-28 тиж., які народжені жінками зі
звичним ендокринним невиношуванням вагітності.

Вивчити стан здоров’я дітей першого року життя від матерів зі звичним
ендокринним невиношуванням вагітності за даними катамнезу.

Визначити взаємозв’язки клінічних проявів полісистемних перинатальних
гіпоксичних пошкоджень у новонароджених різного гестаційного віку з
показниками гормонально-метаболічної адаптації та розробити на цій
основі концепцію патогенезу їхнього розвитку за умов звичного
невиношування ендокринного ґенезу.

Розробити і впровадити в практику охорони здоров’я алгоритми
клініко-лабораторного обстеження та комплекс лікувально-профілактичних
заходів для новонароджених, які народилися у матерів зі звичним
невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу, оцінити його
ефективність.

Об’єкт дослідження – ранній неонатальний період у доношених та
передчасно народжених немовлят від матерів зі звичним невиношуванням
вагітності ендокринного ґенезу.

Предмет дослідження – показники гормонально-метаболічної адаптації,
патологічні синдроми раннього неонатального періоду, патогенетичні
механізми формування перинатальних гіпоксичних пошкоджень.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунорадіометричні,
інструментальні, анкетно-опитувальні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше шляхом комплексного
клінічного обстеження доношених новонароджених показано особливості
перебігу ранньої неонатальної адаптації і виявлено зв’язок перинатальних
полісистемних гіпоксичних пошкоджень у дітей з особливостями перебігу
гестаційного періоду у матері у разі звичного невиношування вагітності
ендокринного ґенезу.

Вперше розроблена концепція про провідну роль розладів енергетичного
метаболізму, змін антиоксидантної глутатіонової системи захисту,
інтенсивності окисної модифікації білків та порушень гормонального
гомеостазу в патогенезі перинатальних пошкоджень у доношених
новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності
ендокринного ґенезу. Встановлено зв’язок розладів
гормонально-метаболічного гомеостазу у немовлят з особливостями перебігу
та терапією загрози переривання вагітності у матері, ступенем
інтранатальної асфіксії та концептуальним віком дитини.

Вперше визначені патогенетичні механізми зриву адаптації у недоношених
новонароджених, які народилися на початку ІІІ та у ІІ триместрах
вагітності. Зокрема, виявлено, що основними шляхами розвитку фатальних
наслідків є повне виснаження аеробних та анаеробних шляхів продукції
енергетично ємних сполук, накопичення біологічно активних речовин з
властивостями «хибних» трансмітерів, вичерпання функціональної ємності
антиокислювальної системи з глибокою окисною деструкцією білків,
дезінтеграція гормонального гомеостазу.

Визначена загальна спрямованість захворюваності дітей першого року
життя в залежності від медикаментозного супроводу гестаційного періоду у
разі звичного невиношування ендокринного ґенезу. Показано високу частоту
неврологічних розладів, вегетативних дисфункцій, алергічних станів,
зниження стійкості щодо респіраторних інфекцій.

Вперше з урахуванням даних багатофакторного кореляційного аналізу
визначені групи ризику щодо перинатальної гіпоксичної патології та
обґрунтовано комплекс біохімічних маркерів, який визначає фазу
метаболічного адаптаційного періоду, що дозволило диференційовано
вирішувати питання щодо проведення комплексу лікувально-профілактичних
заходів.

Вперше науково обґрунтовані і створені діагностичний алгоритм та
лікувально-профілактичний комплекс з включенням препаратів метаболічної
дії для немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності
ендокринного ґенезу. Доведено доцільність нового підходу до метаболічної
терапії новонароджених від жінок зі звичним невиношуванням вагітності в
зв’язку зі змінами у них гормонально-метаболічного гомеостазу навіть за
умов задовільного стану при народженні.

Практичне значення одержаних результатів. Для практики охорони здоров’я
розроблено алгоритм клінічного та лабораторного обстеження, спрямований
на ранню діагностику перинатальних гіпоксичних пошкоджень, та комплекс
лікувально-профілактичних заходів для новонароджених від матерів зі
звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. З урахуванням
нових даних про особливості динаміки клінічних, обмінних та гормональних
складових перинатальних полісистемних пошкоджень доношених та
недоношених новонароджених виділені групи ризику відтермінованого
розвитку неврологічної та соматичної патології для включення в
контингент диспансерного спостереження, запропоновано схему
клініко-лабораторного моніторингу протягом першого року життя,
розроблені диференційовані показання до проведення метаболічної терапії.

Відпрацьовані методики застосування різнолігандних координаційних
сполук з макроергічними фосфатами у доношених новонароджених, які
народилися у жінок зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного
ґенезу.

Запропонована система організаційних, лікувально-профілактичних та
реабілітаційних заходів дозволяє знизити частоту перинатальних
гіпоксичних полісистемних пошкоджень новонароджених від матерів зі
звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу, запобігти
погіршенню стану їх здоров’я у подальшому.

Впровадження результатів дослідження. Результати проведених досліджень,
клінічних розробок, схем профілактики та лікування впроваджені в
лікувальну практику родопомічних установ Ніжинського пологового будинку,
Сумської обласної дитячої лікарні, дитячої клінічної лікарні м. Полтави,
центральної міської лікарні м. Полтави, Львівському державному обласному
перинатальному центрі, відділенні патології недоношених новонароджених
Львівської обласної клінічної лікарні, Донецькій клінічній дитячій
лікарні № 3, відділенні новонароджених Донецького обласного
територіального об’єднання, відділенні інтенсивної терапії
новонароджених Житомирської обласної дитячої лікарні, пологових будинків
№ 1, № 2 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням. Автором обрано і обґрунтовано тему, визначено мету, задачі
та напрямок роботи, методи рішення поставлених завдань. Особисто
проаналізовано 541 історію пологів у жінок зі звичним невиношуванням
вагітності, які відбулися в акушерських клініках І ПАГ АМН України у
1995-2000 рр., проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 422
новонароджених. Біохімічні та гормональні дослідження виконані у
лабораторіях Інституту ПАГ АМНУ, Національного медичного університету
ім.О.О.Богомольця. Автором розроблено концепцію патогенетичних
механізмів розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень у дітей різного
гестаційного віку, рекомендації щодо метаболічної терапії у
неонатальному періоді. Визначена ефективність запропонованого комплексу
лікувально-профілактичних заходів. Проведені аналіз і статистична
обробка отриманих результатів, узагальнення даних, сформульовані усі
наукові положення, практичні рекомендації та висновки дисертації,
підготовлені до друку наукові праці, патенти.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та
обговорювались на науково-практичній конференції «Профілактика,
діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених» (Київ,
2001), міжнародній науково-практичній конференції «Здорова дитина: ріст,
розвиток та проблеми норми в сучасних умовах» (Чернівці, 2002),
регіональній науково-практичній конференції «Актуальні питання
неонатології та дитячого харчування» (Вінниця, 2002), І
науково-практичній школі-семінарі «Актуальні питання неонатології»
(Київ, 2003), українсько-американському навчальному семінарі-тренінгу
«Сучасні тенденції в неонатології: проблеми та перспективи» (Львів,
2003), на наукових конференціях Інститут ПАГ АМН України (2002, 2003),
українсько-швейцарському семінарі «Профілактика і терапія невиношування
вагітності. Виходжування недоношених новонароджених» (Київ, 2004), ІІІ,
ІY, Y Міжнародних школах-семінарах з методу мати-кенгуру (2000, 2002,
2004), науково-практичній школі-семінарі «Сучасні принципи інтенсивної
терапії та виходжування новонароджених» (Судак, АР Крим, 2005),
науково-практичній конференції «Метаболічні розлади у дітей та
підлітків: діагностика, профілактика, лікування» (Київ, 2005),
науково-практичній конференції «Актуальні проблеми акушерства,
гінекології та перинатології» (Судак, АР Крим, 2005), міжнародній
науково-практичній конференції «Актуальні питання неонатології та
педіатрії» (Яремча, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 наукових робіт, в
тому числі 22 — у фахових виданнях (з них 8 без співавторів), 24 — у
матеріалах наукових з’їздів та конференцій. Опубліковано 2 розділи у
колективній монографії. Отримано патент на винахід «Спосіб профілактики
та лікування недоношених новонароджених та дітей, які народилися з
низькою масою тіла» (№ 68224А, 2004); патент на корисну модель «Спосіб
лікування постгіпоксичних порушень у новонароджених» (№ 9224, 2005). У
авторефераті наведено 27 наукових праць.

Структура і об’єм роботи. Дисертаційна робота викладена на 382
сторінках тексту, включає огляд літератури, матеріали і методи, 7
розділів власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих
результатів, висновки, практичні рекомендації. Список використаних
джерел містить 475 найменувань, з них – 255 іноземних, і займає 48
сторінок. Робота ілюстрована 34 рисунками та 34 таблицями, які займають
69 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач
проведено комплексне клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження
372 новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності
ендокринного ґенезу, які під час теперішньої вагітності у 2000-2004 рр.
перебували на обстеженні та лікуванні в акушерських клініках Інституту
ПАГ АМН України. В залежності від особливостей перебігу гестаційного
періоду всі діти розподілені на три основні групи: у 1 групу включено 95
новонароджених (86 доношених) від матерів зі звичним невиношуванням, у
яких теперішня вагітність перебігала без явищ загрози переривання
вагітності або передчасних пологів; у 2 групу — 127 новонароджених (107
доношених), матері яких отримали традиційну терапію з використанням
токолітиків з приводу загрози переривання вагітності; у 3 групу — 150
немовлят (112 доношених), матері яких отримали прогестини. Групу
порівняння склали 50 доношених новонароджених від здорових матерів з
фізіологічним перебігом вагітності. Додатково проаналізовано становлення
гомеостазу та гормонального профілю у 35 недоношених новонароджених з
гестаційним віком 30-32 тижні та у 13 недоношених дітей з гестаційним
віком 26-28 тижнів. Окремо проведений аналіз гормональної адаптації у
доношених новонароджених, матері яких отримували гестагенні препарати, в
залежності від типу прогестину.

Для визначення перинатальних факторів ризику щодо звичного невиношування
вагітності був проведений ретроспективний аналіз 541 історії пологів у
жінок зі звичним невиношуванням вагітності та історій розвитку їх
новонароджених дітей (1995-1999 рр.).

Катамнестичні дані отримано у 63 доношених новонароджених шляхом
клінічного обстеження у консультативній поліклініці ІПАГ АМН України.

Клінічне обстеження новонароджених включало оцінку їх стану після
народження за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах, антропометрію, реєстрацію
транзиторних станів та синдромів дизадаптації. Оцінку відповідності
фізичного розвитку терміну гестації проводили за шкалою Любченко та
перцентильними таблицями. Ступінь зрілості на відповідний концептуальний
вік визначали за шкалою Ballard (1991). Наявність респіраторних розладів
оцінювали за шкалою Silverman та Downes. Оцінку неврологічного стану
проводили з використанням експрес-тестів INFANIB (1998) та Amiel-Tison
(2002).

Для визначення патогенетичних механізмів перинатальних пошкоджень у
новонароджених використовували комплекс біохімічних досліджень:
показники енергетичного обміну, антиоксидантної глутатіонової системи,
інтенсивності окисної модифікації білків та вміст гормонів у крові.

Для оцінки стану енергетичного обміну визначали концентрацію лактату,
пірувату, 2,3-дифосфогліцерату (ДФГ), (-кетоглутарату (б-КГ), активність
глутамату, активність лактатдегідрогенази (ЛДГ), малатдегідрогенази
(МДГ), ізоцитратдегідрогенази (ІДГ) ферментативними методами за
Bergmeyer (1963) стандартними наборами Sigma-kit «Bio Мiriens sq»
(Франція). Розраховували співвідношення лактат/піруват (Л/П),
співвідношення вільних окислених та відновлених пар НАД+ та НАДН у
лактатдегідрогеназній системі. Інтенсивність катаболічних процесів
оцінювали за концентрацією аміаку, який визначали ферментативним методом
за допомогою набору Sigma-kit «Enzymatic determination of ammonia» «Bio
Мiriens sq» (Франція).

З метою визначення глибини гіпоксичного впливу та ступеня
компенсованості перинатальних пошкоджень у новонароджених вивчали
активність глутатіонпероксидази (ГПО) за швидкістю зниження концентрації
відновленого глутатіону в реакції з третбутилгідропероксидом
(В.И.Кулинский и соавт., 1993), глутатіонредуктази (ГР) за зменшенням
вмісту НАДФ?Н при t=370С протягом 10 хвилин та глутатіон-S-трансферази
(ГТ) за швидкістю зв’язування глутатіону з 1-хлор-2,4-денітробензолом
(С. Чвари и соавт., 1991), каталази за інтенсивністю фарбування
комплексу, який утворюється при взаємодії перекису водню з солями
молібдену (М.А. Королюк и соавт., 1988), а також концентрацію
відновленого глутатіону (GSH) ферментним методом за J.Carberg et al.
(1975).

Для встановлення ролі процесів окисної модифікації білків у патогенезі
післягіпоксичних пошкоджень визначали інтенсивність спонтанного (СОМБ)
та металкаталізованого окислення білків (МКО) за методом Є.Є.Дубиніної
та співавт. (1995). Визначення концентрації білка проводили за методом
Lowry.

Концентрації СТГ, ТТГ, трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), кортизолу,
пролактину в сироватці крові новонароджених визначали
імунорадіометричним методом за допомогою наборів Immunotech-IRMA kit
(Чехія).

Отримані результати оброблені методами медичної статистики за критерієм
t за Ст’юдентом, методом кутового перетворення Фішера. Для визначення
взаємозв’язку параметрів розраховували коефіцієнт кореляції (r),
коефіцієнти асоціації, чутливості, специфічності та прогностичної
цінності, відносний ризик, відношення шансів, діагностичний інтервал
відношення шансів (95% Кі). Статистична обробка результатів проводилась
за допомогою програм Statgraf (v.2.6., USA), Statistica (Start Soft
Inc., USA).

Результати досліджень та їх обговорення. За результатами аналізу
архівних даних виявлено, що серед вагітних, які народили у клініках
інституту, звичне невиношування вагітності становило 12,32 %.
Відмічено, що реалізується репродуктивна функція у жінок з
невиношуванням у більш старшому віці, що становить загрозу у вигляді
виникнення хромосомної та генної патології у нащадків. Однак наявність
значного відсотку невиношування вагітності у жінок молодше 20 років є
свідченням недостатньої просвітньої роботи серед підлітків та дівчат.
Жінки з екстрагенітальною патологією частіше страждають на звичне
невиношування та відрізняються високою частотою розвитку плацентарної
недостатності, внутрішньоутробної гіпоксії плода та пізніх гестозів,
маловоддя, ускладнень післяпологового періоду, проведення оперативних
втручань під час пологів. Ранній неонатальний період у їхніх
новонароджених перебігає з більш високою частотою розвитку
дизадаптаційних синдромів за рахунок додаткового поглиблення
гормонально-метаболічних розладів на ранніх етапах онтогенезу, які
створюють фон, що за найменшим навантаженням є основою перинатальних
гіпоксичних та метаболічних уражень у новонародженої дитини. У жінок з
переважно гінекологічною патологією частіше спостерігалися аномалії
пологової діяльності, які зумовили високу частоту оперативних втручань
та асфіксії новонароджених.

Аналіз перебігу вагітності та пологів у матерів обстежених дітей виявив,
що відсутність клінічних ознак загрози переривання вагітності у жінок 1
групи, відносно молодий вік (основна частка жінок була у віці 21-30
років), наявність живої дитини більш ніж у половини вагітних обумовили
пізні терміни звернення до жіночої консультації. Однак, не дивлячись на
суб’єктивно сприятливий перебіг вагітності, відмічено високу частоту
розвитку анемії вагітних, плацентарної недостатності та гіпертензивних
станів у ІІ половині вагітності. Відсутність належного медикаментозного
супроводження і корекції прихованих розладів призвели до високої частоти
ускладнень під час пологів, а також високої частоти екстрених
оперативних втручань.

Розвиток загрози переривання вагітності у жінок 2 групи відбувався на
тлі підвищеної частоти хронічного запалення придатків, за наявності
ерозії шийки матки, порушення менструальної функції, полікістозу
яєчників, міоми матки. У жінок цієї групи в анамнезі відмічена збільшена
кількість перинатальних втрат, підвищена частота ускладнень вагітності.
Відсутність адекватної гормональної підтримки у першому триместрі
вагітності за умов наявності гормонального дисбалансу сприяє порушенню
процесів формування повноцінної плацентарної ділянки та плацентарного
комплексу, що призводить до несприятливого подальшого перебігу
вагітності, підвищенню частоти плацентарної недостатності та
внутрішньоутробної гіпоксії плода, обумовлює високу частоту таких
ускладнень пологів, як слабкість пологової діяльності, несвоєчасний
вилив навколоплодових вод, інтимне прикріплення плаценти, що викликає
підвищення частоти оперативних втручань.

У 3 групі сконцентровані жінки більш старшого віку з найбільш обтяженим
гінекологічним анамнезом та високою частотою самодовільних викиднів, що
обумовило більш високу частоту ускладнень вагітності, які виявлялися з
ранніх термінів й потребували відповідної корекції. Гормональна
підтримка гестаційного процесу у ранні терміни призводила до зменшення
частоти розвитку загрози передчасних пологів, плацентарної недостатності
та внутрішньоутробної гіпоксії плода. Однак частота ускладнень пологів,
оперативних втручань та акушерської допомоги у жінок цієї групи
найбільша серед усіх жінок зі звичним невиношуванням вагітності
ендокринного ґенезу.

Порушення гестаційного процесу впливає на стан новонароджених дітей, які
розвиваються внутрішньоутробно в умовах гормонально-метаболічного
дисбалансу. Так, оцінка стану новонароджених від матерів зі звичним
невиношуванням вагітності на 1-5 хвилинах життя за шкалою Апгар виявила,
що основна маса дітей народилася у стані асфіксії різного ступеня
тяжкості (1-7 балів) або перебувала у стані порушення адаптації (7-8
балів). Зменшення кількості дітей основних груп, які народилися у
задовільному стані, прямо корелювало зі зростанням частоти
гінекологічних захворювань (r=0,72; р<0,05), розвитком загрози передчасних пологів (r=0,89; р<0,001), плацентарної недостатності (r=0,81; р<0,05) та хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода (r=0,9; р<0,001) у матері. Найбільша частота асфіксії помірного ступеня спостерігалася серед новонароджених 1 групи – 55,78 %. Ймовірно, приховані гормонально-метаболічні зміни, які не корегувалися, порушують формування компенсаторно-пристосовних механізмів новонароджених, що проявляються при найменшому навантаженні під час пологів. Друге місце за частотою розвитку асфіксії помірного ступеня посідали діти 3 групи - 39,33 %. Серед всіх дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності кожна п'ята дитина була народжена з ознаками затримки внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР), а новонароджених з масою тіла 3000-4000 г спостерігалося лише 51,34 %. Серед дітей 1 групи майже у третини новонароджених спостерігалися ознаки внутрішньоутробної гіпотрофії І ступ.. У 2 групі відмічено збільшення частоти народження дітей зі ЗВУР та зменшення частоти народження дітей з великою масою тіла (3,93 % проти 10,52 % у 1 групі; р<0,05). Серед дітей 3 групи спостерігалося зменшення частоти народження дітей з масою тіла від 2501 до 3000 г, що можна пояснити проведенням своєчасної корекції гормональних порушень у ранні терміни вагітності, які привели до нормалізації процесів росту плода. Серед новонароджених основних груп відмічалося підвищення частоти розвитку мікроаномалій: невеликі пупкові кили, порушення розвитку твердого піднебіння та верхньої губи, гемангіоми на тулубі та кінцівках, водянка яєчок, полі- та синдактилія, папіломатоз. Аналіз особливостей перебігу неонатального періоду у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності виявив підвищення частоти розвитку дизадаптаційних синдромів, яка залежала від особливостей перебігу вагітності та терапії матері під час гестації. Так, у дітей 1 групи найбільш часто діагностовано прояви гастро-інтестінального синдрому, майже у третини спостерігався набряковий синдром, часто виявлялися кон'югаційна жовтяниця та порушення терморегуляції. У 23,25 % дітей діагностовано синдром дихальних розладів, який був обумовлений як морфо-функціональною незрілістю, так і значною частотою неврологічних розладів, тобто, мав центральний ґенез. У кожної сьомої дитини (12,79 %) спостерігалась токсична еритема з рясною зливною висипкою на тулубі та кінцівках, що потребувало призначення відповідного лікування. Оцінка структури дизадаптаційних синдромів серед новонароджених 2 групи виявила вірогідне зменшення частоти проявів гастро-інтестінального та набрякового синдромів, а також кон'югаційної жовтяниці, однак збільшилася частота розвитку геморагічного синдрому, синдрому дихальних розладів та алергічних реакцій. Слід сказати, що у цій групі збільшена частота аспірації навколоплодовими водами, що зумовило підвищення частоти розвитку СДР. У дітей 3 групи відмічено найменшу частоту проявів геморагічного синдрому та розвитку кон'югаційної жовтяниці, а також гастро-інтестінальних реакцій. Однак явища токсичної еритеми новонароджених спостерігалися більш ніж у половини новонароджених. Частота набрякового синдрому була подібною до показника у 2 групі. У більшості новонароджених основних груп протягом раннього неонатального періоду спостерігалися прояви мікроциркуляторних розладів. У новонароджених 1 групи переважно відмічалися періоральний ціаноз та "мармуровий малюнок" шкіри. У третини дітей 2 групи у перші дні життя спостерігався "мармуровий малюнок" шкіри, у кожного п'ятого - поєднаний акро-періоральний ціаноз та ізольований акроціаноз. Серед новонароджених 3 групи найбільш часто спостерігався "мармуровий малюнок" шкіри, майже у кожного п'ятого – періоральний ціаноз. На нашу думку, відповідальність за розвиток більшості дизадаптаційних синдромів несе гіпоксичний вплив на центральну нервову систему, який порушує міжпівкульні взаємовідносини, функції гіпоталамуса, інтегральну функцію щодо внутрішніх органів і систем та функцію регуляції гомеостазу. У дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності спостерігалося підвищення частоти розвитку як патологічних синдромів гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС, так і транзиторної неврологічної дисфункції. У 77,89 % дітей за відсутності загрози переривання вагітності у їхніх матерів виявлені неврологічні розлади. У третини новонароджених 1 групи спостерігався синдром пригнічення, у чверті – розвинувся синдром нервово-рефлекторної збудливості та у 26,74 % відмічено їх поєднання з вегетативно-вісцеральним синдромом. Серед дітей 2 групи також найчастіше реєструвався синдром пригнічення Звертає на увагу, що частота розвитку патологічних синдромів ураження ЦНС серед дітей 2 групи знизилася до 48,59 %, однак зросла частота реєстрації транзиторної неврологічної дисфункції до 30,83 %. Тому в цілому спостерігається тенденція до збільшення сумарної частоти неврологічних розладів до 79,42 %. У новонароджених 3 групи відмічено вірогідне підвищення частоти транзиторної неврологічної дисфункції, синдрому нервово-рефлекторної збудливості, однак сумарна частота діагностування патологічних синдромів ураження ЦНС менша. Відмічено кореляційний зв'язок між розвитком синдрому підвищеної нервово-рефлекторної збудливості та гіпертензійними ускладненнями вагітності (r=0,68; р<0,05), загрозою передчасних пологів (r=0,77; р<0,05), багатоводдям (r=0,8; р<0,05), слабкістю пологовою діяльності (r=0,63; р<0,05), проведенням родостимуляції або родопідсилення (r=0,48; р<0,05), амніотомією (r=0,56; р<0,05), екстреним кесаревим розтином (r=0,91; р<0,001), обвиттям пуповини довкола шиї (r=0,66; р<0,05), великою масою новонародженого (r=0,7; р<0,05). Тісний кореляційний зв'язок спостерігався між розвитком синдрому пригнічення та наявністю істміко-цервікальної недостатності (шов на шийці матки) (r=0,87; р<0,001), плацентарної недостатності (r=0,81; р<0,05), хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода (r=0,93; р<0,001), маловоддям (r=0,78; р<0,05). Таким чином, період раннього онтогенезу у дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності перебігає на тлі високої частоти ускладнень вагітності за умов гормонально-метаболічної дисфункції єдиної системи мати-плацента-плід. Великий вплив у розвиток перинатальної патології надають також ускладнення пологів, які посилюють гіпоксію. Все вищезазначене сприяє порушенню фізіологічного перебігу неонатальної адаптації у доношених новонароджених. У новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу порушені процеси неонатальної перебудови метаболізму (таблиця 1). У доношених дітей основних груп у першу добу життя значення показників енергетичного обміну визначаються високою активністю анаеробного гліколізу з підвищеними концентраціями лактату й пірувату та високими значеннями співвідношення лактат/піруват. Однак на 7-10 добу у новонароджених 1 групи спостерігається зниження інтенсивності анаеробної продукції енергетичних сполук з утриманням помірного лактат-ацидозу. У дітей 2 групи відмічено значне зниження концентрації пірувату, що свідчить про перебудову процесів енергетичного метаболізму на переважне окислення янтарної кислоти та підвищені витрати піровиноградної кислоти для синтезу ацетату. У новонароджених 3 групи динаміка концентрацій лактату та пірувату подібна до змін показників у групі порівняння. Оцінка активності основних дегідрогеназ виявила, що у дітей 1 групи спостерігається висока активність ЛДГ, ІДГ та МДГ. На кінець першого тижня активність ферментів циклу Кребса знижується, що може бути обумовлено утриманням високої активності анаеробних гліколітичних шляхів. За умов розвитку загрози переривання вагітності, у дітей 2 групи спостерігалася стабільно підвищена активність ЛДГ, знижена у перші дні, з подальшим падінням активності ІДГ та поступовим зростанням активності МДГ, що відображує зниження активності синтетичних процесів та продукції енергетичних сполук. У новонароджених 3 групи відмічається утримання підвищеної активності ЛДГ й ІДГ та зміна різко зниженої активності МДГ на значно підвищену. Така динаміка не є сприятливою, тому що свідчить про збереження гіпоксії та можливість лімітування швидкої активації метаболізму при виникненні додаткового навантаження. У новонароджених 1 групи у першу добу також виявлено, що за умов помірного підвищення аміаку відбувається зменшення концентрації (-КГ, що поряд зі збільшенням активності глутамату може свідчити про високу активність кетоглутаратного шунта, який спрямований на синтез допоміжних енергетичних субстратів. Підсилення виходу ароматичних ексайтотоксичних амінокислот в синоптичну щілину за умов гіпоксії, порушення процесів їх зворотного захвату пресинаптичною мембраною з розладами функціонування рецепторного апарату г-ОМК та N-метил-D-аспартат-глутаматних рецепторів може бути одним з патофізіологічних механізмів порушення регуляції функціональних систем у дитини, в першу чергу – нервової системи. На кінець першого тижня життя у дітей 1 групи концентрація (КГ має тенденцію до підвищення, активність глутамату знижується майже вдвічі, що поряд зі зниженням концентрації пірувату, лактату, активності МДГ, ІДГ, високою активністю ЛДГ може свідчити про збереження високої інтенсивності анаеробних процесів. У новонароджених 2 групи виявлена висока концентрація аміаку, низький рівень (КГ та значне підвищення активності глутамату, що подібне до змін у новонароджених 1 групи, однак меншої інтенсивності. На 7-10 добу життя концентрація аміаку у новонароджених 2 групи вірогідно знижується, вміст (-кетоглутарату підвищується, а активність глутамату різко знижується. Разом з підвищенням активності ЛДГ, значним падінням рівня пірувату, низькою активністю ІДГ це може свідчити про збереження гіпоксичних розладів саме на момент виписки дітей додому. Сплеск катаболічних процесів у першу добу життя притаманний також новонародженим 3 групи, що проявляється підвищенням концентрації аміаку. Однак значне підвищення концентрації (-КГ поряд з високою активністю ізоцитратдегідрогенази дозволяє припустити, що цикл Кребса гальмується на цій стадії переамінування за умов збереження дефіциту кисню. Крім того, враховуючи підвищення концентрації пірувату, активності ЛДГ, ІДГ, зниження активності МДГ можна говорити про блокування малат-аспартатного шунта, як додаткового джерела енергії. Низька активність глутамату може бути обумовлена гальмуванням експресії ключових ферментів формування вуглецевого скелету глутамату з глюкози у анаеробні цикли за умов зниження рН. Результатом зниження активності глутамату може бути блокування шляхів синтезу нейротрансмітерів, яке призведе до розвитку патологічних розладів з боку нервової системи, що і спостерігається у обстежених новонароджених. На кінець першого тижня життя у дітей 3 групи відбувається зниження концентрації аміаку, б-КГ, однак спостерігається значне підвищення активності глутамату, що може викликати деполяризацію мембран нейронів з розвитком явищ збудження ЦНС у подальшому. Останнім часом особлива увага приділяється станам, які виникають завдяки мембранодеструктивним процесам, негативним наслідкам яких протистоїть міцна багатокомпонентна антиоксидантна система. У дітей основних груп на 1-3 добу життя концентрація відновленого глутатіону вірогідно вища за показник у групі порівняння, однак не відрізняється між собою. На 7-10 добу у новонароджених 1 групи спостерігається зменшення концентрації GSH до рівня у групі порівняння, у новонароджених 2 групи – тенденція до його підвищення, а у дітей 3 групи показник лишається на тому ж рівні. Динаміка ензимів глутатіонової антирадикальної системи та активності каталази свідчить, що у всіх новонароджених основних груп спостерігається певний дисбаланс антиокислювальної системи, на відміну від стабільного фону у групі порівняння (таблиця 1). У новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням у разі сприятливого перебігу вагітності в перші дні життя помірне підвищення активності глутатіонової системи забезпечує підтримку адаптивних механізмів на тлі післяпологового "респіраторного вибуху". Цих змін достатньо для забезпечення підтримки рівноваги між окисними та антирадикальними системами, тому активність каталази зберігається у межах норми. На кінець першого тижня життя відбувається нормалізація показників за винятком активності глутатіонредуктази, яка підвищується завдяки необхідності відновлення окисленого глутатіону за умов його посиленої утилізації. Водночас у дітей, які розвивалися за умов загрози переривання вагітності з терапією токолітиками, спостерігається активація філогенетично більш молодої глутатіонової системи та пригнічення каталази. Зниження активності каталази може бути викликано посиленням процесів пероксидації з інгібуванням дії аеробних дегідрогеназ, які створюють перекис водню та входять до складу пероксисом. На кінець першого тижня життя у новонароджених цієї групи відбувається пригнічення селензалежної ланки глутатіонової АОС. Особливо заслуговує на увагу падіння активності ГР, можливо, за рахунок зниження продукції пулу НАДФ на тлі гіпоксії, який необхідний для нормального функціонування ензиму. Активність ГТ лишається стало підвищеною за рахунок необхідності утилізації вільних радикалів ROOH. Після застосування прогестинів у матерів у новонароджених в перші дні життя спостерігається дисфункція глутатіонової АОС з помірним підвищенням ГР та концентрації GSH. На 7-10 добу у дітей цієї групи відбувається активація селен-залежної ланки глутатіонової АОС. Вважається, що будь-який вплив перекисів та вільних радикалів призводить в першу чергу до складних модифікацій у білкових молекулах, що дозволяє говорити про них не стільки як про негативні речовини, скільки як про регулятори обмінних процесів та вторинні месенджери, що визначають здатність клітин здійснювати рецепторні, медіаторні та енергетичні функції. Аналіз даних щодо СОМБ виявив різницю інтенсивності та динаміки показників (таблиця 2). Якщо у дітей 1 та 3 основних груп концентрації кислоторозчинних пептидів (КП) вірогідно вищі за показник у групі порівняння, то у новонароджених 2 групи подібний до нього. Підвищення концентрації фенілгідразонів нейтрального походження (ФНП) на 1-3 добу життя спостерігається лише у новонароджених 3 групи. Водночас концентрація фенілгідразонів основного характеру (ФОП) вірогідно підвищена у дітей 2 та 3 груп у порівнянні з фізіологічними даними. На 7-10 добу життя у дітей 1 групи відбувається зменшення концентрації КП, спостерігається тенденція до зниження ФОП й підвищення ФНП. Вірогідне підвищення КП та ФНП разом з постійно високим рівнем ФОП спостерігається у новонароджених 2 групи, тоді як у дітей 3 групи вміст КП та ФНП зменшується до рівня показників у групі порівняння, а концентрація ФОП лишається вищою. Інша картина спостерігається з боку показників МКО. У дітей 1 групи спостерігається вірогідне зменшення концентрації КП та тенденція до зниження ФНП та ФОП. У 2 та 3 групах показники МКО подібні до даних у групі порівняння. На кінець першого тижня в 1 групі спостерігається стабілізація показників МКО до рівня групи порівняння. У 2 групі відбувається вірогідне підвищення концентрації всіх фракцій МКО. У дітей 3 групи відмічається стабільно високий рівень ФОП, а показники КП та ФНП стають подібними до показників у групі порівняння. Такі особливості спонтанної та металкаталізованої окисної модифікації білків у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності певною мірою відображують ємність системи вільнорадикального захисту та корелюють зі змінами показників глутатіонової системи та каталази. Однак, якщо у перші дні життя зміни гомеостазу компенсовані захисними системами, то на 7-10 добу у новонароджених основних груп виявляються різні за спрямованістю, але декомпенсаційні зміни. Особливо це видно у новонароджених 2 групи, у яких на тлі найбільшого дисбалансу глутатіонової антиокисної системи та пригнічення активності каталази, значно інтенсифікуються процеси як СОМБ, так і МКО. Водночас вміст КП у разі МКО у дітей 1 групи підвищується у 1,6 рази, що певним чином відображує інтенсивність розпаду білків на пептиди завдяки активації ВРО. При цьому у дітей 3 групи спостерігається вірогідне підвищення процесів МКО, особливо за рахунок ФОП. Це може бути одним з механізмів формування неврологічної патології в подальшому у таких дітей за рахунок агрегації білків битирозиновими зшивками, що змінює характер рецепції на поверхні клітин та призводить до порушення спрямованості відповіді. Таким чином, виявлені особливості спонтанної та металкаталізованої окисної модифікації білків свідчать про наявність у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу оксидативного стресу, який є наслідком як гіпоксично-ішемічного, так і реперфузійного впливу. Подібні зміни гомеостазу частіше загострюються на кінець першого тижня життя дитини, коли вона виписується додому у загальному потоці здорових доношених новонароджених. Однак підвищена частота захворюваності новонароджених цієї когорти, висока розповсюдженість неврологічних синдромів викликають необхідність впровадження у комплекс заходів для дітей від жінок зі звичним невиношуванням вагітності препаратів, здатних попередити розвиток пізніх метаболічних порушень та впливати на патогенетичні механізми змін гомеостазу. Порівняльна оцінка метаболічних реакцій у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності в залежності від стану після народження за шкалою Апгар та терапії матері виявила, що на 1-3 добу життя у дітей, які народилися з оцінкою 7-8 балів, найбільш виражені явища ацидозу в 1 групі, де співвідношення Л/П найбільше. Активність ЛДГ, МДГ та ІДГ у всіх дітей основних груп підвищена, що може бути розцінено, як "респіраторний вибух". Слід зауважити, що інтенсивність підвищення активності МДГ та ІДГ у дітей 2 групи, менше, ніж у інших групах. Концентрація аміаку у першу добу подібна у всіх групах новонароджених. При однаковому рівні катаболічних процесів спостерігається поступове збільшення концентрації (-КГ до 3 групи, активність глутамату найбільша у дітей 1 групи, а найменша – у 2 групі, що може бути одним з механізмів розвитку порушень функціонування нервової системи. На кінець першого тижня життя у дітей 1 групи з оцінкою 7-8 балів майже на тому ж рівні залишається співвідношення Л/П, активність ЛДГ; різко знижується активність МДГ, ІДГ, глутамату, концентрація (-КГ, що свідчить про виснаження компенсаторних механізмів на тлі збереження гіпоксії та ацидозу зі зниженням синтетичних процесів та високою інтенсивністю анаеробного обміну. У новонароджених 2 групи спостерігається збільшена концентрація лактату, вдвічі знижений вміст пірувату, підвищення співвідношення Л/П майже вдвічі, підвищення активності МДГ та ІДГ, концентрації аміаку, зменшення концентрації (-КГ та помірне підвищення активності глутамату, що може бути обумовлено високою напруженістю окисних процесів. У дітей 3 групи визначається утримання співвідношення Л/П у межах фізіологічних значень, зниження активності ЛДГ при підвищеній активності МДГ та ІДГ, глутамату, концентрації (-кетоглутарату, що свідчить про високу інтенсивність окисних процесів. За умов асфіксії помірного ступеня тяжкості (5-7 балів за шкалою Апгар) виявлено зростання явищ лактат-ацидозу з високою інтенсивністю анаеробних процесів у дітей всіх основних груп. У дітей 1 групи на 1-3 добу явища ацидозу виражені найменше, однак з одночасним гальмуванням аеробних окисних процесів у циклі трикарбонових кислот зі зниженням активності МДГ та ІДГ. Активність глутамату знижена майже у два рази по відношенню до показника у групі порівняння. Відбувається також помірне підвищення концентрації GSH, що свідчить про певну активацію АОС. У новонароджених 2 групи найбільше виражені явища ацидозу, зниження активності глутамату та МДГ, а висока активність ІДГ разом зі значним підвищенням концентрації аміаку свідчить про значну інтенсивність катаболізму. У дітей 3 групи явища ацидозу виражені менше, але відбувається накопичення надлишку (-КГ без відповідного підвищення активності глутамату, що може сприяти розвитку порушень функції ЦНС. На кінець першого тижня у всіх дітей основних груп спостерігається утримання ознак гіпоксії, а у новонароджених 1 та 3 групи вони навіть збільшуються. l n TH @ l n p a$ T p r t v x z | ” – Ae ^ ` ? I Ue TH y`„? <&%iissEi»»§———?‚‚‚ ??&? ??&? ??&? ня Л/П, активності ЛДГ. При цьому у дітей 2 групи спостерігалось підвищення активності МДГ на тлі гіпоксичного блокування ІДГ, а у дітей 3 групи, навпаки, відбувається зниження активності як МДГ, так і ІДГ. На 7-10 добу життя визначено певний зрив адаптаційних можливостей у новонароджених 2 групи, у яких зростають явища гіпоксії за динамікою співвідношення Л/П. Звертає на увагу, що у дітей 2 групи на тлі збереження підвищеної концентрації аміаку відбувається падіння концентрації (-КГ у 1,5 рази на фоні стабільно високої активності глутамату. У новонароджених 3 групи концентрація (-КГ вірогідно підвищується, а активність глутамату знижується, що дає можливість припустити меншу вірогідність гіпоксичного ураження функціональних систем, ніж у дітей 2 групи. Оцінка становлення гормонального профілю у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності виявила певні розбіжності, які можуть призводити як до порушення регуляторного впливу на функціональні системи, так і до розладів окремих ефектів, таких, як кисневотранспортна функція еритроцитів на тлі зниженого рівня тироксину (таблиця 3). Аналіз концентрації СТГ серед дітей основних груп на 1-3 добу виявив, що новонароджені 3 групи мають вірогідно вищу концентрацію гормону. Подібна картина спостерігається також у відношенні концентрації ТТГ, яка у новонароджених 3 групи підвищена та дорівнює показнику у групі порівняння. У дітей 1 та 2 груп концентрація ТТГ знижена майже вдвічі. Найменша концентрація Т3 виявлена у новонароджених 1 групи, дещо вища – у дітей 2 групи, а подібна до показника у групі порівняння – у немовлят 3 групи. Концентрація тироксину у всіх дітей основних груп вірогідно менша за показник у групі порівняння та подібна у всіх групах. Концентрація кортизолу у новонароджених 1 групи подібна до групи порівняння, у дітей 2 групи – вірогідно вища, а у немовлят 3 групи – нижча. Концентрація пролактину найнижча у дітей 1 та 2 груп, а у новонароджених 3 групи подібна до фізіологічного показника. На 7-10 добу життя у новонароджених 1 та 2 груп спостерігається вірогідно знижена концентрація СТГ, у новонароджених 3 групи вона стає подібною до показника у групі порівняння. Продукція ТТГ у всіх новонароджених основних груп наближена до показника у групі порівняння. При цьому концентрація тироксину підвищується та стає вірогідно вищою у дітей 1 групи, має тенденцію до збільшення та подібна нормативному рівню у новонароджених 2 групи, має тенденцію до зниження у немовлят 3 групи. Водночас продукція трийодтироніну у всіх дітей основних груп підвищується й сягає концентрацій, вірогідно вищих за фізіологічні дані. Концентрації кортизолу у новонароджених основних груп подібні, але вірогідно вищі за показник у групі порівняння. Показники пролактину подібні до даних у групі порівняння. Таким чином, у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу спостерігається дисбаланс у гормональному гомеостазі, який може бути наслідком порушення розвитку плода з різним рівнем спроможності опору та пристосування до інтра- та неонатальних навантажень. Навіть за відсутності клінічних ознак загрози переривання вагітності у жінок зі звичним невиношуванням у їхніх дітей спостерігається пригнічення синтезу ТТГ, пролактину та гормонів щитовидної залози, які визначають здібність дітей до адаптації, а на кінець раннього неонатального періоду – зниження синтезу СТГ, підвищення продукції Т3 та Т4, кортизолу, що свідчить на користь збереження адаптаційного напруження та розбалансованості гормонального гомеостазу. Виникнення загрози переривання вагітності призводить до початкового пригнічення функції гіпофізарно-тиреоїдної системи, продукції пролактину та значної активації синтезу кортизолу, що може свідчити про включення механізмів довгострокового захисту за умов внутрішньоутробної гіпоксії з гальмуванням церебральної активності. Значне підвищення концентрації кортизолу у дітей 2 групи у перші дні може бути пов’язано з тим, що розвиток плацентарної недостатності прискорює диференціювання кори наднирників, і це забезпечує можливість підвищеного синтезу гормону у відповідь на стресове оточення. На користь несприятливих умов внутрішньоутробного розвитку також свідчить зменшення концентрації тиреоїдних гормонів – трийодтироніну та тироксину. Відсутність відповідності гормональних змін у системі гіпофіз-щитовидна залоза (зниження ТТГ та низькі показники Т3, Т4) також може бути обумовлена порушенням зворотного зв’язку. Порушення метаболічного гомеостазу у дітей цієї групи можуть змінювати рецептори клітин ендокринних залоз з функціональною ізоляцією їх від регуляторних впливів. На кінець раннього неонатального періоду у новонароджених 2 групи зберігаються ознаки гормонального дисбалансу. Значне зниження у них СТГ та утримання підвищеної концентрації кортизолу може свідчити про утримання стадії напруження ендокринної адаптації. Становлення гормонального гомеостазу у дітей 3 групи характеризується високими концентраціями СТГ, ТТГ, що певним чином гарантує відповідність адаптаційних зсувів потребам організму. Однак у них також спостерігається дисфункція гіпофізарно-тиреоїдної системи з порушенням зворотного зв’язку між гіпофізом та щитовидною залозою. Зниження синтезу тироксину також може бути пояснено тим фактом, що за умов плацентарної недостатності зменшується продукція хоріонічного гонадотропіну, який стимулює продукцію тиреоїдних гормонів. На кінець раннього неонатального періоду у дітей 3 групи спостерігається висока концентрація кортизолу на тлі зниження рівня пролактину, що можна розцінити як утримання фази напруження за рахунок збереження метаболічних розладів. Подібні зміни можна розглядати, як прогностично несприятливі, тому що підвищена концентрація простресорного гормону кортизолу поряд зі зниженням антистресового гормону пролактину через невральну активацію периферичних рілізінг-гормонів може активувати гістамінову ланку, що є патогенетичним механізмом аутоімунних, запальних та алергічних процесів. Крім того, тривале підвищення кортизолу, не врівноважене підвищенням синтезу СТГ, може викликати порушення кісткового метаболізму з розладами обміну вітаміну Д, посиленням резорбції кальцію та розвитком стійкого до лікування рахіту. Порівняльний аналіз гормональної перебудови у дітей, які народилися у матерів зі звичним невиношуванням вагітності, в залежності від стану при народженні за шкалою Апгар виявив, що новонароджені різних груп мають різні можливості щодо компенсації інтранатальної гіпоксії. З одного боку, реакція гормонального гомеостазу у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу залежить від особливостей перебігу вагітності. З іншого боку, у разі наростання ступеня гіпоксичного впливу можна думати про певну універсальність компенсаторних механізмів, спрямованих на підтримання життєзабезпечення організму. У умовно здорових новонароджених основних груп (7-8 балів за шкалою Апгар) загальним виявилося зниження синтезу ТТГ, невисокі значення кортизолу та пролактину, що виглядає прогностично несприятливим через те, що не забезпечує інтенсивність адаптаційних реакцій та формування гормональної відповіді на центральні сигнали. У разі оцінки 5-7 балів за шкалою Апгар на 1-3 добу діти 2 групи відрізнялися зменшенням концентрації СТГ, ТТГ, пролактину, у них виявлялися дисбаланс гормонів щитовидної залози та підвищення рівня кортизолу. Подібні зміни не забезпечують відповідної інтенсифікації метаболічних процесів та активації функціональних систем у відповідь на гострий гіпоксичний вплив, що може визначати особливості перебігу неонатального періоду. За умов народження дитини з оцінкою 1-4 бали за шкалою Апгар гормональна відповідь подібна та характеризується пригніченням центральних ланок гормональної продукції (СТГ, ТТГ, пролактину). Отримані дані дозволяють віднести новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу до груп ризику щодо розвитку гормонально-метаболічних розладів у пізньому неонатальному періоді та до груп тривалого диспансерного спостереження з метою уточнення функціонального стану ендокринних залоз в наступні періоди життя. Призначення прогестинів дозволяє вчасно закінчити вагітність, однак гормональний профіль у дітей відрізняється. Найбільший гормональний дисбаланс спостерігається при антенатальній монотерапії туриналом, що виражається у значно зниженій продукції СТГ, ТТГ, гормонів щитовидної залози та коритизолу. Використання монотерапії прогестероном з ранніх термінів гестації є настільки ефективним для відновлення порушеного материнського фону, що майже не спостерігаються зміни у гормональному гомеостазі дитини, окрім дещо знижених концентрацій кортизолу та тироксину. Після застосування утрожестану в перші дні життя зниження синтезу СТГ, ТТГ, гормонів щитовидної залози та підвищений синтез пролактину можуть сприяти порушенню ранньої неонатальної адаптації. Однак на 7-10 добу життя у новонароджених відбувається нормалізація показників. При включенні дуфастону в комплекс лікування загрози переривання дисфункція гіпофізарно-тиреоїдної системи спостерігається протягом всього раннього неонатального періоду. Таким чином, призначення прогестинів в сучасному акушерстві сприяє покращанню репродуктивних показників, однак вимагає сурового спостереження за перебігом гестаційного періоду з метою своєчасного виявлення порушення фізіологічних умов розвитку плода та обґрунтування застосування додаткової корекції прихованих гормонально-метаболічних та гіпоксичних розладів. Особливості метаболізму у недоношених новонароджених в перші дні життя визначаються не тільки прямим гіпоксичним впливом, але й пов'язані з загальною незрілістю функціональних систем, клітинних механізмів контролю гомеостазу, наслідками застосування реанімаційних заходів. Недоношені новонароджені (НН) ГВ 30-32 тиж. відрізняються помірним лактат-ацидозом з високою інтенсивністю ферментів ЦТК. Слід однак зауважити, що активація ензимів ЦТК відповідно до показників (-КГ, глутамату та 2,3-ДФГ обумовлена не високою інтенсивністю окисного метаболізму, а активацією додаткових шунтів, таких як малат-аспартатний з використанням у якості енергетично ємної сполуки глутамату з відволіканням (-кетоглутарату з обміну. Не дивлячись на низьку ефективність цього шляху знешкодження аміаку, за умов гіпоксії та недостатності синтетично-детоксикаційної функції печінки у НН, він може бути одним з основних. З іншого боку, накопичення глутамату та гіперамоніємія у НН обумовлює нагромадження ароматичних амінокислот і синтез "хибних" нейротрансмітерів, що обумовлює розвиток неврологічних синдромів, аж до судомного синдрому або коматозного стану. У дітей ГВ 26-28 тиж. вже у перші дні життя, навпаки, виявляється зниження субстратів анаеробного метаболізму та активності ензимів ЦТК. Це може бути пояснено достатньою оксигенацією за рахунок інтенсивної кисневої терапії або штучної вентиляції. Водночас, підвищення 2,3-ДФГ свідчить про недостатність доставки кисню до клітин, утримання тканинної гіпоксії. Процеси катаболізму також представлені накопиченням аміаку, відволіканням (-кетоглутарату з ЦТК та підвищенням активності глутамату. Процеси ішемії-реперфузії призводять до явної інтенсифікації процесів вільнорадикального окислення, звичайною відповіддю на яку є активація глутатіонової АОС. Однак у дітей ГВ 26-28 тиж., на відміну від новонароджених ГВ 30-32 тиж., вже в перші дні життя спостерігається недостатність протирадикального захисту, що призводить в першу чергу до пероксидації білків. В обох групах НН активуються процеси СОМБ та МКО, більше за рахунок утворення фрагментів (КП) та агрегатів білкових молекул (ФОП). Подібні зміни білків, особливо з розрахунку на білки-ензими та білки-гормони, можуть пояснити глибокі дезінтеграційні процеси у недоношених новонароджених. Провідна роль у розладах гормонопродукції у НН може належати саме глибоким метаболічним змінам та активації ВРО, що призводять до загибелі клітин з втратою функції. Виявлені зміни у глибоко недоношених дітей обумовлюють доцільність ретельної оцінки та індивідуальної розробки комплексу інтенсивної терапії, обережного відношення до кисневої терапії та впровадження реабілітаційних заходів метаболічної спрямованості. Оцінка катамнестичних даних виявила підвищення частоти захворюваності протягом першого року життя у немовлят, народжених доношеними, від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. Встановлений прямий корелятивний зв'язок між частотою розвитку неврологічної патології, алергічними проявами, вегетативними дисфункціями та особливостями перебігу вагітності й медикаментозним навантаженням на матір. Можливо, застосування прогестинів у ранні терміни вагітності сприяє більш оптимальному формуванню плацентарного комплексу. Висока частота розвитку рахіту І-ІІ ст., часта інфекційна патологія, дисбактеріоз кишечнику, розлади травлення у вигляді гіпо- або паратрофії та зниження частоти й тривалості грудного вигодовування є загальними для дітей цієї когорти. Здоровий плід або новонароджений природно має широке коло адаптаційних стратегій протистояння нестачі кисню. При несприятливому перебігу гестаційного періоду і пологів недостатність внутрішньоутробних резервів та енергетичний дефіцит нівелюють зусилля по обмеженню наслідків гіпоксії-ішемії-реперфузії. На підставі отриманих досліджень запропонована схема можливих патогенетичних механізмів перинатальних полісистемних пошкоджень у новонароджених (рисунок 1). Для впровадження у педіатричну практику для новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу розроблений діагностично-лікувальний алгоритм щодо перинатальної гіпоксичної патології. За результатами оцінки перинатальних факторів ризику всі діти розподілялися за групами ступеня ризику щодо перинатальних гіпоксичних ушкоджень. Відповідно до визначеної групи їм проводився належний комплекс клініко-лабораторних та інструментальних досліджень. Для визначення фази адаптаційного періоду та характеру метаболічних розладів методами математичного аналізу виділений ряд біохімічних маркерів, оцінка фізіологічних діапазонів яких дозволила індивідуально призначати препарати метаболічної дії відповідно до розробленого алгоритму в залежності від фази метаболічного адаптаційного періоду. На теперішній час дослідження у фармакологічній галузі розробки метаболічно активних речовин концентруються на створенні нового класу ліків – різнолігандних координаційних сполук з макроергічними фосфатами. З огляду на отримані результати щодо характеру метаболізму у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу, у лікувально-профілактичний комплекс був включений препарат вітчизняного виробництва "АТФ-ЛОНГ", який застосовувався у вигляді суспензії подрібненої частини таблетки або частини 2 % розчину з ампули по 1 чи 2 мл, які розводилися у 5 мл зцідженого молока або 5 % розчину глюкози. Доза препарату становила 0,0025 г тричі на добу курсом 14 днів. Відповідно до змін маркерних сполук в лікувальний комплекс може включатися також глутамінова кислота, L-аргінін, (-токоферол 30 %, ліпоєва кислота. У пізньому неонатальному періоді у комплексі реабілітаційної терапії застосовували мілдронат, а також корегували вигодовування дітей, зокрема недоношених. Ефективність запропонованого комплексу вивчалася у 30 доношених новонароджених (ІІ рівня за алгоритмом) з оцінкою динаміки маркерів перинатальних пошкоджень. Групу порівняння склали 30 дітей, які отримали традиційний комплекс лікування. Призначення терапії новонародженим відповідно до запропонованого алгоритму сприятливо вплинуло на перебіг метаболічної адаптації. Динаміка співвідношення НАД+/НАДН свідчила про певну стабілізацію аеробних окисних процесів. Активність ферментів ЦТК – МДГ та ІДГ вірогідно не відрізнялася від показника у групі порівняння. Активність ГР вірогідно підвищувалася, а ГТ – зменшувалася. Вірогідно знизилась активність глутамату, інтенсивність утворення кислоторозчинних пептидів при МКО. Суттєвого впливу на концентрацію ФОП не виявлено. Оцінка особливостей клінічної адаптації новонароджених після застосування запропонованого комплексу виявила, що зміни у метаболічній адаптації сприяють покращанню перебігу раннього неонатального періоду, особливо неврологічної адаптації новонароджених. При цьому відмічено не тільки зниження частоти реєстрації кількісних та якісних характеристик порушення неврологічного стану, але й частоти розвитку патологічних синдромів гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС. Окрім оптимізації неврологічної адаптації також спостерігалося зниження частоти розвитку акроціанозу, мармурового малюнку шкіри, реєстрації функціональних серцевих шумів та порушення кардіо-респіраторної адаптації, розладів з боку шлунково-кишкового тракту тощо. Зменшилася кількість дітей 2 групи зі станом асфіксії помірного ступеня тяжкості, які були переведені на ІІ етап реабілітації. Таким чином, застосування запропонованого діагностично-прогностичного алгоритму та впровадження диференційованого метаболічного комплексу для профілактики та лікування перинатальних гіпоксичних уражень у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності дозволяє суттєво покращити перебіг ранньої неонатальної адаптації, знизити частоту формування інвалідізуючих пошкоджень, стабілізувати гомеостатичні реакції, скоротити час перебування новонароджених у пологовому стаціонарі, що дозволяє пропонувати його впровадження у неонатологічну та педіатричну практику. ВИСНОВКИ У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, що полягає у розробці системи медичних заходів з оптимізації розвитку немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу на підставі створення нової концепції патогенезу гормонально-метаболічних механізмів розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень та сучасних діагностичних алгоритмів і диференційованих комплексів їх профілактики та лікування, що сприятиме зниженню частоти перинатальної патології та інвалідізації дітей. 1. Новонароджені від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу відносяться до групи високого ризику щодо розвитку перинатальних пошкоджень, які обумовлені особливостями формування їх гормонально-метаболічного гомеостазу на етапах раннього онтогенезу за умов дезінтеграції нейроендокринної регуляції плодово-плацентарного комплексу, що призводить до високої частоти гестаційних ускладнень та визначає характер неонатальної адаптації і стан здоров’я дитини в подальшому. 2. Перебіг періоду ранньої неонатальної адаптації у дітей, які народились у таких матерів навіть за відсутності загрози переривання вагітності, характеризується підвищенням частоти розвитку жовтушного, набрякового синдромів та гастро-інтестінальних розладів, порушенням терморегуляції, розвитком транзиторної неврологічної дисфункції та синдрому пригнічення. Серед новонароджених від матерів, які отримали лікування токолітиками, відмічається висока частота формування затримки внутрішньоутробного розвитку, підвищення частоти геморагічного та набрякового синдромів, мікроциркуляторних розладів, СДР, синдрому пригнічення. У новонароджених від матерів, які отримали прогестини у комплексі лікування, виявлено високу частоту розвитку синдрому нервово-рефлекторної збудливості, алергічних реакцій, ознаки морфо-функціональної незрілості. 3. Енергетичний метаболізм у доношених новонароджених у разі сприятливого перебігу вагітності в перші дні життя характеризується активацією анаеробного гліколізу та парадоксально високою активністю ензимів ЦТК, підвищенням інтенсивності катаболічних процесів та накопиченням нейроспецифічних трансмітерів. Доношені діти, матері яких отримали токолітики, відрізняються високою інтенсивністю катаболізму з інтенсифікацією анаеробного гліколізу та гальмуванням аеробного окислення у ЦТК, що свідчить про фазу виснаження компенсаторних механізмів. У доношених новонароджених, матері яких застосовували прогестини, виявлено високий рівень анаеробних процесів та активацію додаткових шляхів синтезу субстратів. 4. На кінець першого тижня у всіх доношених новонароджених зберігаються ознаки підвищеного катаболізму та високої активності як анаеробного, так і аеробного окислення у ЦТК, що свідчить про затримку фази напруження з лімітацією швидкого реагування на несприятливі впливи у пізньому неонатальному періоді. Найбільшу дисоціацію різних ланок енергетичного обміну виявлено у дітей, матері яких отримали токолітики, що збільшує ризик виснаження у них компенсаторно-пристосовних механізмів. 5. Особливості функціонування глутатіонової антиоксидантної системи, активності каталази, спонтанної та металкаталізованої окисної модифікації білків свідчать про наявність у доношених новонароджених оксидативного стресу, як наслідок гіпоксичного внутрішньоутробного впливу та ішемічно-реперфузійного ураження, що обумовлюють порушення енергетичного обміну та активацію вільнорадикального окислення. Найбільша розбалансованість АОС з активацією глутатіонової системи та пригніченням каталази визначається у дітей, матері яких отримали токолітики. У новонароджених, матері яких отримали прогестини, спостерігається активація селен-залежної ланки глутатіонової АОС, що свідчить про високу інтенсивність перекисних процесів. 6. Гестаційні ускладнення (плацентарна недостатність, фетальна гіпоксія, інтранатальна асфіксія) надають визначальний вплив на співвідношення продуктів пероксидації білків, інтенсивність якої в перші дні життя у доношених новонароджених значно підвищена за рахунок спонтанної окисної модифікації білків з відсутністю патологічних змін металкаталізованої пероксидації завдяки компенсаторній активації АОС. За умов неускладненої вагітності у доношених новонароджених виявлено значне підвищення концентрації кислоторозчинних пептидів внаслідок прихованого хронічного гіпоксичного впливу з інтенсивними процесами деградації білків. У дітей, матері яких отримали токолітики, встановлено суттєве підвищення концентрації кислоторозчинних пептидів та фенілгидразонів основного походження, як прояву поєднаного впливу внутрішньоутробної та інтранатальної гіпоксії. У відповідь на гострий гіпоксичний вплив у новонароджених, матері яких отримали прогестини, підвищується переважно утворення фенілгідразонів основного походження, як агрегатів білкових сполук. 7. Виснаження резервних механізмів протистояння пероксидації на кінець першого тижня життя супроводжується підвищенням інтенсивності процесів утворення кислоторозчинних пептидів при металкаталізованому окисленні білків. Найбільш низькі показники визначаються у дітей від матерів, які отримали прогестини. 8. У новонароджених в перші дні життя, навіть за умов неускладненої гестації, визначається дисбаланс гіпофізарно-тиреоїдної системи, порушення продукції пролактину, кортизолу. У дітей від матерів, які отримали токолітики, встановлено пригнічення синтезу ТТГ, пролактину та тирозинів, надмірну активацію наднирників. У новонароджених, матері яких отримали прогестини, спостерігається більш оптимальна гормональна перебудова. На кінець раннього неонатального періоду у всіх дітей наявний гормональний дисбаланс, що свідчить про збереження метаболічних розладів, обумовлює розвиток пізніх ускладнень та доцільність диспансерного спостереження протягом перших років життя. 9. Характер гормонально-метаболічної адаптації доношених новона-роджених за умов звичного невиношування з наростанням ступеня тяжкості асфіксії залежить від наявності резервів опору негативному впливові, які визначаються повноцінністю функціонування материнсько-плацентарного комплексу протягом періоду раннього онтогенезу. 10. Недоношені діти від матерів зі звичним невиношуванням вагітності підпадають під вплив комплексу пошкоджуючих факторів: пренатальної гіпоксії, інтранатальної асфіксії та неонатальної реперфузії на тлі морфо-функціональної незрілості. Новонароджені гестаційного віку 30-32 тиж. відрізняються розвитком лактат-ацидозу з високою інтенсивністю ферментів ЦТК за рахунок активації додаткових шляхів продукції енергетично ємних сполук та утилізації продуктів інтенсивного катаболізму, початковою компенсаторною активацією з наступним виснаженням глутатіонової антиоксидантної системи, високою інтенсивністю окисної модифікації білків. Інтенсивний синтез "хибних" месенджерів обумовлює рецепторну дезінтеграцію функціональних систем, що поглиблюється розвитком ендокринної дисфункції. 11. Недоношені діти гестаційного віку 26-28 тиж. складають групу максимального летального ризику завдяки глибокому пригніченню всіх ланок енергетичного метаболізму, дефіциту субстратів з блокуванням ферментів мітохондріального ферментного комплексу, розладами глутаматного обміну на тлі високого катаболізму, недостатністю протирадикального захисту, високою спонтанною та металкаталізованою пероксидацією білків, що є патогенетичними механізмами зриву пристосовно-компенсаторних механізмів. 12. Розроблено систему організаційних та лікувально-профілактичних заходів для новонароджених від матерів зі звичним ендокринним невиношуванням вагітності, яка включає діагностичний алгоритм визначення фази метаболічного адаптаційного процесу, прогнозування порушень стану новонародженого, диференційований підбір препаратів – регуляторів клітинного метаболізму, індивідуалізовану програму спостереження за немовлятами. Впровадження цієї системи прискорює регресію патологічних синдромів дизадаптації, стабілізує розлади гомеостазу, сприяє покращанню перебігу пізнього неонатального періоду, що дає підстави рекомендувати її для широкого використання в педіатричній практиці. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Для впровадження в практику закладів охорони здоров’я на етапах пологового будинку, відділень реанімації, інтенсивної терапії, ІІ етапів реабілітації новонароджених пропонується науково обґрунтована схема, яка вбачає, що звичне невиношування вагітності є фактором високої вірогідності розвитку перинатальної гіпоксично-ішемічної та реперфузійної патології новонароджених, які, незалежно від концептуального віку, народжуються з порушеним гормонально-метаболічним гомеостазом за умов поєднаного впливу перинатальних пошкоджуючих чинників. Ідеологія профілактики перинатальних полісистемних уражень, зокрема нервової системи, повинна включати прегравідарний, антенатальний, інтранатальний, неонатальний етапи та період немовляти. На неонатальному етапі діти від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу спостерігаються послідовно у структурних підрозділах відповідно до визначеної групи ризику за алгоритмом (рисунок 2). Для ефективного виходжування новонароджених різного гестаційного віку пропонується раннє сумісне перебування дитини з матір’ю, в т.ч. з використанням методу кенгуру, поєднаний сомато-неврологічний огляд, організація діагностично-лікувального кабінету для подальшого амбулаторного спостереження. Лікувально-профілактичні заходи для новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності проводяться у відповідності до лікувально-діагностичних програм. Програма виходжування включає охоронний режим з обмеженням маніпуляцій, організацією раннього ентерального вигодовування грудним молоком з впровадженням методу кенгуру для недоношених, низьковагових дітей та незрілих немовлят з порушенням терморегуляції для формування раннього психоемоційного контакту з батьками. Програма запобігання перинатального ураження функціональних систем складається з диференційованої первинної реанімації у пологовій залі, своєчасної корекції гіпоксії, ацидозу, метаболічних та мікроциркуляторних порушень з жорстким контролем рівня оксигенації тканин та наступною посиндромною терапією. Метаболічну терапію, враховуючи тривалі гомеостатичні розлади у дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності, доцільно проводити в залежності від кількісних та якісних змін маркерних показників, що характеризують певну фазу адаптаційного процесу, для чого доцільно спиратися на фізіологічний діапазон їх коливання. Сума прогностичних балів кожного маркерного показника, при відхиленні його за фізіологічні межи, дозволяє прогнозувати групу ризику щодо розвитку перинатальної гіпоксичної патології: співвідношення НАД+/НАДН у лактатдегидрогеназній системі 300,0-450,0 од. (2,0 бали), активність глутамату 3,5-5,5 ммоль/л(ч-1 (2,35 бали), концентрація аміаку більше 65,0 мкмоль/л (0,74 бали), активність МДГ 2,0- 3,0 ОД/л (1,76 бали), ІДГ 4,0-6,0 ОД/л (0,96 бали), глутатіон-S-трансферази 1,0-2,0 ммоль/мл крові (1,46 бали), глутатіонредуктази 4,0-5,5 ммоль НАДФН/мл крові (1,34 бали), концентрація кислоторозчинних пептидів при металкаталізованому окисленні білків 30,0-36,0 ммоль/мл плазми (1,7 бали), фенілгідразонів основного походження 5,5-8,0 ОГ/мл плазми (0,93 балу). Відповідно за сумою до 3 балів вірогідність ризику розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень становить 0 %, за ? 5,5 балів – 50 % (низький), ? 7 балів – 75 % (середній), ? 8 балів – 95 % (високий). Наявність різноспрямованих протекторних властивостей препарату АТФ-ЛОНГ дозволяє рекомендувати його у якості базового препарату метаболічної дії з перших днів життя у дозі 0,0025 г тричі на добу протягом 7-14 днів. З огляду на дані щодо змін енергетичного обміну та в залежності від фази метаболічного адаптаційного періоду в профілактично-лікувальний комплекс також рекомендовано включати антигіпоксанти, утилізатори продуктів обміну, антиоксиданти, ліпотропні ліки (рисунок 2). У пізньому неонатальному періоді у комплексі реабілітаційної терапії доцільно використовувати мілдронат 10 % по 0,25 мг/кг добу, а також корегувати вигодовування дітей, особливо недоношених та з асфіксією тяжкого ступеня, за мікронутріентами, вітамінами та мікроелементами. Програма пізньої реабілітації дітей, народжених жінками зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу складається з регулярного сомато-неврологічного спостереження з повноцінною диспансеризацією, оцінкою групи здоров’я, нервово-психічного та фізичного розвитку дитини (експрес-шкала INFANIB, система Amiel-Tison), функціональними методами дослідження (НСГ, ЕхоКГ та ін.), продовженням за необхідністю метаболічної терапії та корекцією соматичної патології щодо профілактики хронічної захворюваності. Особливості становлення гормонального гомеостазу новонароджених при звичному невиношуванні, особливо за умов антенатального використання прогестинів, передбачають обов’язкове динамічне консультування немовлят у епікрізні терміни ендокринологом. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Розділ в колективній монографії "Современные аспекты вскармливания недоношенных детей"// Актуальные вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новорожденных/Под ред.. Знаменской Т.К., Писаревой С.П./ –Київ:,2005.- Глава 12.-С.177-186. Деякі показники енергетичного обміну у недоношених новонароджених від матерів з вродженими вадами серця// Збірник наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України "Невиношування вагітності".- Київ, 1997.- С.232-235. Особенности секционных наблюдений новорожденных, умерших в раннем неонатальном периоде на фоне перинатальных гипоксических повреждений/Ещенко Е.И., Задорожная Т.Д., Знаменская Т.К., Никулина Л.И., Жданович А.И., Белявская Т.А.//Вісник Білоцерківського державного аграрного університету. - Біла Церква, 1998. – Вип.6, част.2.- С.140-142 (набір матеріалу, аналіз анамнезу матерів та клінічного обстеження дітей). Асфіксія новонароджених: етіологія, діагностика та лікування// Перинатологія та педіатрія.- 1999.- № 1.- С.17-20 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., , Жданович О.І., Антипкіна Н.Ю.) (визначені основні чинники розвитку асфіксії у новонароджених, проведено аналіз лікувальних заходів). Циклазна система і простагландини та їх роль в процесі метаболічної адаптації новонароджених від здорових матерів//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№ 2.-С.18-19 (співавт.: Шевченко Л.І., Тараховський М.Л., Знаменська Т.К., Медведенко Г.Ф., Жданович О.І.) (проведено набір матеріалу та інтерпретація результатів). Роль гормону фетоплацентарного комплексу у становленні ранньої неонатальної адаптації новонароджених//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.- № 3.-С.5-6 (співавт.: Шевченко Л.І., Знаменська Т.К., Жданович О.І.) (проведено узагальнення отриманих результатів, формулювання висновків). Стан вуглеводного обміну та вміст нікотинамідних коферментів у здорових новонароджених та при гіпоксії// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№ 1.-С.17-18 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Медведенко Г.Ф., Жданович О.І.) (аналіз та інтерпретація даних). Гіпоксія і стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у дітей, народжених від матерів з екстрагенітальними захворюваннями// Лікарська справа.-2000.-№ 6.-С.54-57 (співавт.: Медведенко Г.Ф., Знаменська Т.К., Жданович О.І., Шевченко Л.І., Білявська Т.О.) (проведено набір матеріалу, узагальнення отриманих результатів). Вплив гормональної терапії матері на метаболічну адаптацію новонароджених// Перинатологія та педіатрія.-2001.-№ 1.-С.43-45 (співавт.: Знаменська Т.К., Осинська Л.Ф., Шевченко Л.І.) (інтерпретація та узагальнення отриманих даних). Состояние гликолиза у новорожденных с гипоксией// Врачебное дело.-2001.-№ 1.-С.93-94 (співавт.: Знаменская Т.К., Шевченко Л.И., Осинская Л.Ф., Медведенко Г.Ф., Заяц С.Н.) (визначено методи дослідження, проведено формулювання висновків). Вплив гормональних препаратів, які застосовуються з метою пологозбудження та пологоактивації, на гормональний статус новонароджених//Буковинський медичний вісник.-Чернівці, 2001.-№ 2-3.-С.154-155 (співавт.: Писарєва С.П., Знаменська Т.К., Писарєв А.О.) (проведено набір матеріалу, формулювання висновків). Вплив терапії препаратами прогестивної дії на динаміку соматотропного гормону у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності//Вісник наукових досліджень: додаток "Актуальні питання сучасного акушерства". - Тернопіль,2002.- № 2 (26).- С.157-158. Роль пролактину і кортизолу в адаптивних реакціях новонароджених від жінок із звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу //Ліки України.-2002.-№11 .-С.21-22. Вплив антенатальних прогестагенів на особливості енергетичного обміну у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності// Перинатологія і педіатрія.-2002.-№ 4.-С.12-14 (співавт.: Знаменська Т.К., Осинська Л.Ф.) (проведено набір матеріалу, інтерпретація отриманих результатів, формулювання висновків). Роль модуляторів кисневотранспортної функції крові в енергетичному обміні у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2002.-№ 6 .-С.74-77 (співавт.: Осинська Л.Ф.) (набір матеріалу, обробка отриманих результатів, формулювання висновків). Антенатальні прогестагени: вплив на особливості енергетичного метаболізму у новонароджених//Ліки України.-2002.-№ 12.-С.21-23 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І.) (проведено аналіз та узагальнення показників). Стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу //Буковинський медичний вісник.- 2003.-Том 7, № 1.-С.43-45. Порівняльна характеристика впливу прогестагенів на гормональний гомеостаз новонароджених//Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003. - № 5. -С.76-80. Особливості динаміки гіпофізарно-тироїдних гормонів у новонароджених від матерів з хірургічною патологією щитовидної залози// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2003.-№6.-С.90-91 (співав.: Давидова Ю.В.) (проведений забір матеріалу, інтерпретація результатів неонатальної частини). Особливості матково-плацентарного та плодового кровотоку у жінок, оперованих на щитовидній залозі, перебіг ранньої неонатальної адаптації їх новонароджених//Перинатологія та педіатрія.-2004.-№ 1.-С.6-9 (Лук’янова І.С., Давидова Ю.В., Дзюба О.М.) (проведення аналізу матеріалу неонатальної частини досліджень, підготовка до друку). Характер метаболічної адаптації доношених новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу// Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ,2005. - Вип.14, кн.2. - С.164-168 (співавт.: Знаменська Т.К., Костюкова К.О.) (набір матеріалу, узагальнення отриманих даних, формулювання висновків). Патогенетичні механізми формування перинатальної патології у доношених новонароджених за умов звичного невиношування вагітності у матерів// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2006.-№ 1.-С.5-8. Стан глутатіонової антиоксидантної системи у доношених новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу// Перинатологія та педіатрія.-2006.- № 1(25).-С.27-30. Спосіб профілактики та лікування недоношених новонароджених та дітей, які народились з низькою масою тіла// Деклараційний патент на винахід № 68224А від 15.07.2004 бюл.№ 7 (співавт.: Пальшин Г.І., Знаменська Т.К., Чарпак Н.) (аналітичний огляд сучасних методів виходжування дітей, формулювання формули патенту, підготовка до друку). Спосіб лікування постгіпоксичних порушень у новонароджених// Деклараційний патент на корисну модель № 9224 від 15.09.2005, бюл. № 9 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Лук’янова І.С., Жданович О.І., Лошак О.О., Головченко Л.В.) ( збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку). Pregnancy period and state of newborns from mothers with miscarriage// European J. of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology: Supplement 15th European Congress of Obst&Gynecol.- Basel, 2000.-Vol.91.-S.31-35 (P.112) (співавт.: Znamenskaya T.) (збір матеріалу, інтерпретація даних, підготовка до друку). The influence of progestin’s treatment on the dynamics of GSH in newborns from mothers with habitual miscarriage: Abstracts of the 10th World Congress of Gynecological Endocrinology// The official Journals of the International society of Gynecological Endocrinology.- Wroclaw, 2002.-P.46 (співавт.: Znamenskaya T., Pisarev A., Zhdanovich A., Schevchenko L.) (формулювання висновків, підготовка до друку). Анотація Куріліна Т.В. Неонатальна адаптація новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу (патогенез, профілактика та лікування перинатальних пошкоджень). – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2006. Дисертація присвячена питанням патогенетичного обґрунтування і розробки системи діагностики, прогнозування, профілактики та лікування перинатальної полісистемної патології у дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. Розроблена концепція про важливу роль порушень енергетичного обміну, накопичення ексайтотоксичних амінокислот, розладів глутатіонової антиоксидантної системи, інтенсифікації спонтанної та металкаталізуємої окисної модифікації білків та особливостей гормонального гомеостазу у розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень у немовлят за умов звичного невиношування вагітності ендокринного ґенезу у їх матерів. Виявлені особливості розвитку немовлят першого року життя за даними катамнезу. Визначено роль особливостей енергетичного метаболізму, стану системи антиоксидантного захисту та процесів перекисного окислення білків у зриві компенсаторно-пристосовних механізмів у глибоко недоношених новонароджених гестаційного віку 30-32 та 26-28 тижнів. Визначені біохімічні маркери, які мають вирішальне значення для ранньої діагностики розвитку гіпоксичних пошкоджень, створений алгоритм встановлення фази метаболічної адаптації та прогнозування перинатальної полісистемної патології у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності. Науково обґрунтований і розроблений патогенетично орієнтований диференційований комплекс лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів для дітей у разі звичного невиношування вагітності у матерів, показано його ефективність. Ключові слова: новонароджений, звичне невиношування вагітності ендокринного ґенезу, енергетичний метаболізм, окисна модифікація білків, антиоксидантна система, гормональний гомеостаз, перинатальні гіпоксичні пошкодження, діагностика, профілактика, лікування. Аннотация Курилина Т.В. Неонатальная адаптация новорожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности эндокринного генеза (патогенез, профилактика и лечение перинатальных повреждений). – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2006. В диссертации представлены теоретические основы и обосновано новое направление научных исследований по изучению состояния доношенных и недоношенных новорожденных, родившихся у матерей с привычным невынашиванием беременности эндокринного генеза, путем изучения показателей энергетического обмена, глутатионовой антиоксидантной системы, процессов окислительной модификации белков, гормонального гомеостаза, что позволило разработать систему организационных, диагностических и лечебно-профилактических мероприятий для этих детей, направленную на снижение перинатальной гипоксической полисистемной патологии. В работе впервые изучены особенности течения раннего неонатального периода у доношенных новорожденных в зависимости от развития угрозы прерывания беременности, тактики ведения беременной при привычном невынашивании, перенесенной интранатальной гипоксии, на основании которых разработан алгоритм по определению групп риска и создана система мониторинга за состоянием здоровья детей первого года жизни. Выявлено, что у большинства новорожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности перинатальная патология представлена нарушениями центральной нервной системы, микроциркуляторными расстройствами, дисфункцией желудочно-кишечного тракта, аллергическими проявлениями в сочетании с морфо-функциональной незрелостью. Показано, что в патогенезе перинатальной полифункциональной патологии ведущую роль играют нарушения энергетического обмена, антиоксидантной глутатионовой системы защиты и активация окислительной модификации белков, характер изменений которых зависит от особенностей течения гестационного периода, медикаментозного сопровождения матери при развитии угрозы прерывания беременности и степени перенесенной интранатальной гипоксии. Доказано, что основными путями развития фатальных последствий у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом 30-32 и 26-28 нед. являются полное истощение аэробных и анаэробных путей продукции энергетических соединений, функциональной емкости антиоксидантной системы с глубокой деструкцией белков, накопление веществ со свойствами ложных месенджеров, дезинтеграция эндокринного гомеостаза с угнетением синтеза гормонов. Согласно новой научной концепции, которая определяет основные звенья патогенеза развития перинатальных полисистемных повреждений у доношенных новорожденных при привычном невынашивании беременности у матери, определен комплекс биохимических маркеров, который позволяет определить фазу метаболического адаптационного периода, прогнозировать развитие постгипоксической патологии и дифференцировано проводить лечебно-профилактические мероприятия. Разработаны новые подходы к метаболической терапии новорожденных с использованием разнолигандных координационных соединений с макроэргическими фосфатами, доказана их эффективность. Применение разработанного комплекса организационных, профилактических и лечебных мероприятий привело к нормализации метаболического гомеостаза, существенному улучшению течения раннего неонатального периода, что дало возможность снизить заболеваемость, сохранить качество жизни у детей, матери которых страдают эндокринным привычным невынашиванием беременности. Ключевые слова: новорожденный, привычное невынашивание беременности, энергетический метаболизм, окислительная модификация белков, антиоксидантная система, гормональный гомеостаз, перинатальные гипоксические повреждения, диагностика, профилактика и лечение. Summary Kurilina T.V. Neonatal adaptation of newborns from mother with recurrent endocrine miscarriage (pathogeneses, prophylactics and treatment of perinatal damage). - Manuscript. The dissertation applied for the scientific degree “Doctor of Medical Sciences” competition in specialty 14.01.10. - Pediatrics. - Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006. Dissertation concerns the issues of the pathogeny background and working out the system of diagnostics, prognostication, prophylactics and treatment of the perinatal polysystem pathology in children from mothers with recurrent endocrine miscarriage. The pathogeny scheme including the energy metabolism, accumulation of exytotoxic aminoacids, changes in glutation antioxidant system, intensification of spontaneous and metalcatalytic oxidative protein modification and peculiarities of hormonal homeostasis in the development of perinatal hypoxic disorders in newborns from mothers with the recurrent endocrine miscarriage has been carriage out. The new data concerning the influence of the recurrent miscarriage, methods of treatment and level of intranatal asphyxia on the state of the newborns and their hormonal-metabolic adaptation were obtained. It was determined the role of the peculiarities of energy metabolism, state of the antioxidant protection system state and of the processes of peroxide protein oxidation in the failure compensatory-adaptive mechanisms in extremely preterm newborns with the gestation age of 30-32 and 26-28 weeks. There were revealed the peculiarities of the newborns development during first year of life after the catamnesis data. The biochemical markers, which have the principal meaning for the early diagnostics of the hypoxic disorders diagnostic, were determined. The algorhythm of the determination of the metabolic adaptation phase and prognostication of the perinatal polysystem pathology in newborns from mothers with recurrent endocrine miscarriage was created. The pathogenic oriented differentiated complex of the treatment, prophylactic and rehabilitation for the children from mothers with recurrent endocrine miscarriage was scientifically based and worked out, and its efficacy has been proved. Key words: newborns, recurrent endocrine miscarriage, energy metabolism, protein oxidation, antioxidant protection system, hormonal profile, perinatal hypoxic pathology, diagnostics, prophylactics and treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ GSH – відновлений глутатіон АОС – антиоксидантна система захисту ВРО – вільнорадикальне окислення ГВ – гестаційний вік ГПО – глутатіон-пероксидаза ГР – глутатіон-редуктаза ГТ – глутатіон-S-трансфераза ГТС – гіпофізарно-тиреоїдна система ІДГ – ізоцитратдегідрогеназа К – кортизол КАТ – каталаза КП – кислоторозчинні пептиди Л – лактат ЛДГ – лактатдегідрогеназа МДГ- малатдегідрогеназа МКО – металкаталізоване окислення білків МФК – мітохондріальний ферментний комплекс НН – недоношені новонароджені ОМБ – окисна модифікація білків П – піруват ПР – пролактин СОМБ – спонтанна окисна модифікація білків СТГ – соматотропний гормон Т3 – трийодтиронін Т4 – тироксин ТТГ – тиротропін ФНП – фенілгідразони нейтрального походження ФОП – фенілгідразони основного походження

Похожие записи