МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ШАТІЛЛО АНДРІЙ ВАЛЕРІЙОВИЧ

УДК 616.831.31-009.24:616.853:615.874

Немедикаментозні методи в комплексній терапії хворих на епілепсію

14.01.15 — нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті неврології, психіатрії і наркології АМН
України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Волошина Наталія
Петрівна, Інститут неврології, психіатрії і наркології АМН України,
керівник відділення нейроінфекції та патології вегетативної нервової
системи

Офіційні опоненти:

— Доктор медичних наук, професор Дзяк Людмила Антонівна,
Дніпропетровська державна медична академія, завідуюча кафедрою нервових
хвороб і нейрохірургії факультету післядипломної освіти.

— Доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Київська медична
академія післядипломної освіти МОЗ України ім. П.Л. Шупика, завідуючий
кафедрою медицини невідкладних станів.

Провідна установа:

Харківський державний медичний університет, м. Харків

Захист дисертації відбудеться “ _22__ ”_____04_______2004р. о _10_
годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.609.01 Харківської
медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, 61176, м. Харків,
вул. Корчагінців,58

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України, 61176, м. Харків, вул.
Корчагінців,58

Автореферат розісланий “ _19__ ”_____03________2004р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.м.н., доцент
Марченко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епілепсія належить до числа найбільш поширених
неврологічних захворювань, що мають тенденцію до
хронічно-прогредієнтного перебігу. Мінімальні показники поширеності
епілепсій, що виявляються при популяційних дослідженнях складають 0,3 —
0,5 % [Мостовая О.П. 2002] за даними інших авторів поширеність епілепсії
може сягати 0,8 — 1,2 % [Волошин П. В. 1996; Темин П.А. з співавт.,
1997; Brodi M.J. et al., 2000; Дзяк Л.А. 2001]. Останні показники
найближче відображають стан речей в країнах СНД та Україні [Пашковский
В.М. 2001; Питик Н.І. 2000].

Не дивлячись на існування високоефективних антиепілептичних препаратів
(АЕП) в важкокурабельних випадках, які складають до 15-20% [Курако Ю.Л.
1999; Зенков Л.Р. 2001], постає необхідність нарощування доз до меж
переносимості. У таких ситуаціях ускладнення і бічна дія АЕП стають
неминучими.

Таке положення стимулює пошук немедикаментозних засобів лікування
епілепсії, серед яких відомі кетогенна дієта (КД) та тканинна терапія
(ТТ).

КД була дуже популярна в 30-50х роках ХХ віку. Реальна клінічна
ефективність і механізм протисудомної дії КД зараз активно вивчається в
багатьох центрах, але майже виключно у дітей, так як вважається, що її
результативність обмежена віковим проміжком 6-10 років [Євтушенко С.К.
2000; Танцура Л.М. 2001; Дзяк Л.А. 2001; Мартинюк В.Ю. 2001; Wheless,
JW, 1995; Freeman, J.M., et all, 1994]. Праці по дослідженню
ефективності КД у дорослих поодинокі (Atkins B.J., 1998(, а в Україні в
загалі не виконувались.

ТТ ембріональною нервовою тканиною (ЕНТ) була розроблена як доповнення
до відкритих мікрохірургічних та стеріотаксичних методів (Цимбалюк В.І.
1993, 1998(. Пізнійше з(явився пункційний варіант введення ЕНТ в ЦНС
хворого, доступний для застосування в неврологічному стаціонарі
(Брюховецкий А.С., Ушаков С.О., 1996; Миронов Н.В., 1996(. Вже
накопичено значний досвід в цій області і більшість авторів визнають ТТ
із застосуванням ЕНТ перспективним і в багатьох випадках
високоефективним методом [В.І. Цимбалюк 2000; Грицай Н.Н. 2002; О.С.
Віноградова, 1994; В.Н. Овечко, 1995].

Таким чином, невизначеність ефективності КД та ТТ в хворих на
важкокурабільні форми епілепсій, показань до їх застосування, переваг та
недоліків цих методів у порівнянні один з одним зумовлює актуальність
дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана в рамках комплексних НДР “Розробити нові
лікувально-реабілітаційні технології для дітей з різними
клінко-патогенетичними формами пароксизмальних станів при органічних
ураженнях головного мозку і психолого-логопедичній корекції затримок
психічного та мовного розвитку дітей” шифр 3.32.98 та “Вивчити клінічну
ефективність застосування ембріональних і плодових тканин, а також
дериватів вагітності при деяких нервових, психічних і наркологічних
захворюваннях” (номер держреєстрації 0197U018422).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження підвищення ефективності
лікування хворих на резистентну епілепсію за рахунок включення в
комплексну терапію епілепсії немедикаментозних методів — кетогеної дієти
та тканинної терапії ембріональною нервовою тканиною.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні
задачі:

Адаптувати відомі закордонні протоколи КД до умов національного
продуктового ринку та особливостей харчування населення України.

За даними ЕЕГ вивчити функціональний стан головного мозку до і після
лікування КД та ТТ.

За даними МРТ оцінити стан лікворних просторів і структур головного
мозку до і після лікування КД та ТТ в хворих з різними формами
епілепсії.

Вивчити динаміку імунологічної реактивності під впливом КД та ТТ.

Оцінити ефективність КД в комплексному лікуванні епілепсії.

Оцінити ефективність ТТ в комплексному лікуванні епілепсії.

Pозробити показання та протипоказання до застосування КД та ТТ.

Об’єкт дослідження: хворі різними формами епілепсії.

Предмет дослідження: ефективність комплексної терапії хворих на
епілепсію з використанням кетогеної дієти та тканинної терапії.

Методи дослідження: клініконеврологічний — оцінка клініко-неврологічного
статусу з виділенням характеру та важкості приступів,
електроенцефалографія (ЕЕГ), магніторезонансна томографія, вивчення
імунного статусу, статистична обробка матеріалу.

Наукова новизна. Показано, що лікувальний ефект КД та ТТ спостерігається
в більшості хворих на резистентну епілепсію. Визначено, що лікувальні
ефекти КД та ТТ по різному розвиваються з плином часу — КД поліпшує стан
хворого повільно та поступово і з часом цей ефект наростає, ТТ швидко
поліпшує стан хворого, а з часом лікувальний ефект має тенденцію до
зменшення. Вивчено вплив КД та ТТ на електричну активність головного
мозку. Показано, що КД та ТТ підвищують поріг судомної готовності.
Одержані дані, які вказують на залежність лікувального ефекту ТТ від
ступеня ліквородінамічних змін. Виявлено імуномодулюючий вплив КД та ТТ
в хворих на епілепсію.

Практичне значення роботи. Розроблено протоколи переходу на КД.
Адаптовано режим перебування на дієті дорослих з урахуванням
особливостей продуктів харчування. Запропоновано комплекс клінічних та
параклінічних засобів контролю соматичного та неврологічного стану
хворих під час лікування КД. Встановлені критерії ЕЕГ та МРТ досліджень,
котрі дозволяють прогнозувати лікувальний ефект КД та ТТ.

Результати дисертаційних досліджень впроваджені в практичну роботу
неврологічних відділень і нейрохірургічного відділення ІНПіН АМНУ. Дані
отримані в ході дослідження використані при складанні методичних
рекомендацій по ТТ ЕНТ і дериватів вагітності в неврології і
нейрохірургії.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням. Дисертант самостійно виконав клініко-неврологічне та
нейрофізіологічне дослідження хворих, провів амбулаторний та
стаціонарний нагляд за ними, брав участь у виконанні ТТ. Адаптація та
розрахунок дієтичних раціонів виконані дисертантом самостійно.
Дисертантом самостійно проведений аналіз отриманого матеріалу та його
статистична обробка, сформульовані висновки.

Апробація роботи. Результати досліджень повідомлені на ІІ Національному
Конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України “Психоневрологія
ХХІ століття” (Харків, 11-14 червня 2002р), на IV Міжнародному Медичному
Конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 11-13 травня 2000р), на
ІІ Українській науково-практичній школі-семінарі „Проблемы эпилепсии”
(Київ, 15-16 жовтня 2001р), на Міжнародній науково-практичній
конференції “Епілепсія — нові можливості діагностики та лікування”
(Харків, 18-19 жовтня 2001р), а також на Всеукраїнській науковій
конференції з міжнародною участю „Успіхи та перспективи розвитку
кріобіології і кріомедицини”(Харків, 27-29 листопада 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, з них 4 — у
фахових наукових виданнях (за переліком ВАК України), 4 публікації
самостійні.

Структура та обсяг дисертації. Обсяг основного тексту дисертації 146
сторінок. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури,
розділів з описом методик КД і ТТ та характеристикою хворих, трьох
розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих
результатів, висновків. Робота ілюстрована 49 таблицями, 25 малюнками, 5
діаграмами. Список літератури складається з 230 джерел, 120 з них є
вітчизняними і країн СНД та 110 — іноземними.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежені хворі були розбиті на чотири
групи. Хворі двох основних груп, комплексне лікування яких доповнювалося
КД (31 особа) та ТТ (32 особи). Перша контрольна група (35 осіб), хворим
якої проводилася терапія антиепілептичними препаратами. Друга контрольна
група з 40 відносно здорових осіб, які не мали ознак пароксизмальних
розладів в анамнезі та на момент дослідження, ця група була досліджена
для порівняння та верифікації методик математичної обробки ЕЕГ.

Систематизація за формами проводилася згідно з міжнародною класифікацією
епілепсій і епілептичних синдромів (Нью-Делі, 1989 р).

У дослідження були включені хворі, які відповідали наступним критеріям:

1)Тривалість захворювання не менше 2-х років.

2)Неефективність не менше 2-х антиепілептичних препаратів першої лінії.

3)Частота нападів — не рідше 1 разу на місяць.

4)Відсутність достовірних нейровізуалізаційних даних, що вказують на
локальне ураження мозку.

Розрахунок адаптованих раціонів та перевід на кетогену дієту виконувався
згідно з протоколом Лікарні Джона Хопкінса (США) (Millicent T. Kelly,
1998(.

ТТ виконувалась з використанням ембріональної нервової тканини людини з
терміном гестації 6-12 тиж. клітинністю 20-80 млн/мл за відомою
методикою (Брюховецкий А.С., Ушаков С.О., 1996; Миронов Н.В., 1996(.

Усі хворі, яким виконувалася ТТ, або їх опікуни, підписували письмову
інформовану згоду на лікування тканинною терапією згідно з вимогами
Закону України “Про трансплантацію органів та інших анатомічних
матеріалів людини”

Для ТТ використовувалися тільки препарати ЕНТ, які було виготовлено
Українським банком біологічних об(єктів, що функціонує на базі Інституту
проблем кріобіології і кріомедицини НАН України. Усі використані
препарати мали сертифікат, що підтверджував стерильність та
життєздатність ЕНТ. Використання препарату ЕНТ було, також, узгоджено з
Етичною комісією ІНПН АМН України.

Обстеження хворих включало наступні методи:

Клініко-неврологічний. Особлива увага приділялася оцінці характеру і
важкості нападів. Для виявлення змін об’єктивних і суб’єктивних
параметрів приступів використовувався адаптований варіант Ліверпульської
шкали важкості приступу (Smith DF, et al., 1991; Baker GA, 1998( на
основі, якої оцінювалася динаміка хвороби за відрізки часу.

Таким чином, при оцінці стану хворого до і після лікування за
шкалою-опитувачем враховувалася не тільки частота і кількість нападів, а
і уся супутня симптоматика. Так як інтегральний показник стану хворого
визначався сумацією коефіцієнтів пропорційних ступеню вираженості
наявних симптомів, більший показник відповідав гіршому стану хворого і
навпаки.

В усіх групах було встановлено такі критерії оцінки результатів
лікування: зменшення показників шкали більш ніж на 60 % — “відмінно“, на
41-60 % — “добре”, на 21-40 % — “задовільно”, на 20 % і менше — “без
достовірної відмінності”, збільшення показника більш ніж на 20 % —
“погіршення”.

Електроенцефалографічний. Енцефалограми оброблялись за допомогою
стандартного алгоритму швидкого перетворення Фур’є (Нуссбаумер Г.,
1985(, обчислювався спектральний склад отриманих енцефалограм, на основі
якого аналізувалася динаміка епілептиформної активності і інших
патологічних ритмів під впливом КД та ТТ ЕНТ.

Для виявлення змін характеру взаємодії церебральних структур, також
виконувався кореляційний аналіз просторових потенціалів ЕЕГ (Гриндель
О.М., 1987(. Відомо, що електрофізіологічні пароксизмальні феномени є
проявом патологічної синхронізації активності великих груп нейронів
(Дзяк Л.А. 2001(, крім того доведено, що навіть ідіопатичні форми
епілепсії супроводжуються формуванням одного або багатьох епілептичних
фокусів (Зенков Л.Р. 2001(. Тому ступінь перевищення норми кореляції
(синхронізації) між певними відведеннями вказує на тяжкість
патологічного процесу та зацікавленість відповідних ділянок мозку в
епілептизації мозку. Аналіз енцефалограм включав порівняння показників
ЕЕГ у спокої та після гіпервентиляції.

Клініко-неврологічне та ЕЕГ дослідження виконувалися до лікування та
через 1 та 2 тижні після, а потім раз на 1-3 місяці протягом 1-2 років.

МР томографічний метод дослідження. МРТ аналіз включав пошук структурних
порушень (субарахноідальні, внутришньомозкові і поренцефалічні кісти,
об’ємні утворення, атрофічні зміни мозкової тканини, аномалії будови,
гліоз та іншу подібну патологію) та оцінку стану шлуночкової системи і
підпавутинних просторів головного мозку. Дослідження виконувалось до та
через 6-14 місяців після лікування.

Комплекс лабораторних досліджень включав в себе контроль імунного
статусу — субпопуляції лімфоцитів (Т- і В-лімфоцити, Т-хелпери і
Т-супресори), циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), лімфоцитотоксичність,
комплемент, основні класи імуноглобулінів (Ig-A, Ig-М, Ig-G, Ig-A),
фагоцитарна активність.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ.

Результати дослідження стану хворих до лікування

При неврологічному обстеженні хворих до лікування виявлялася (таблиця 1)
розсіяна органічна симптоматика у вигляді не грубої анізорефлексії,
пірамідної недостатності і недостатності черепно-мозкових нервів,
атактичного синдрому, часті були клінічні ознаки лікворної гіпертензії.
Вираженість патологічної симптоматики, за даними неврологічного статусу,
варіювала від легкої до помірної.

Таблиця 1

Частота і вираженість неврологічної симптоматики досліджених хворих.

Симптом Кількість хворих Вираженість (за 3-ри бальною оцінкою)*

Анізорефлексія 78,3% 1,4

Проба Барре “+” 69,1% 1,8

Недостатність черепно-мозкових нервів 86,0% 2,1

Порушення чутливості 22,6% 1,2

Порушення м(язового тонусу 15,3% 1,6

Нечіткість координаційних проб 36,9% 1,2

Ознаки лікворної гіпертензії 74,7% 2,6

1 бал – слабо виражений; 2 – помірно виражений; 3 – виражений, явно
патологічний симптом.

Епілептичні напади, згідно з критеріями відбору, мали місце не рідше
одного разу на місяць, в усіх випадках були присутні напади з повною
втратою свідомості і значною постіктальною дезадаптацією та погіршенням
самопочуття (амнезія, дезорієнтація у місці і часі, сильний головний
біль, біль у м(язах, ушкодження частин тіла, язика та ін.), частина
хворих (24 %) мала часті і/або тривалі епізоди з різким погіршенням
емоційного (відчуття страху, туги, дратівливості) та соматичного стану
(поява головного болю, серцебиття, важкості та дискомфорту в животі та
ін.). Слід відмітити, що усі хворі мали суб- або депресивний емоційний
стан і відмічали, що на погіршення якості їх життя впливає не стільки
частота нападів, скільки, в першу чергу, сам факт їх наявності, а в
другу, погана їх передбачуваність і/або постіктальна дезадаптація.

При аналізі даних МРТ було виявлено, що в 28,6 % хворих показники стану
лікворних просторів були в границях норми, або перевищували її не більш
ніж на 10 %, але, в більшості випадків (71,4 %), мало місце збільшення
розмірів лікворних просторів пропорційне важкості перебігу хвороби.

Візуальний аналіз енцефалограм до лікування у 87,4 % хворих виявив
наявність тих чи інших пароксизмальних паттернів в фоновій ЕЕГ або після
функціональних навантажень. На ЕЕГ у 12,6 % хворих пароксизмальні форми
активності не реєструвались.

В усіх хворих в фоновій ЕЕГ відсоток кореляцій між відведеннями з
конвекситальних дільниць кори і, особливо, між відведенням конвекс-базис
(16,2(5,8 %) був вищій ніж у групі здорових (11,8(4,6 %).

Функціональні навантаження призводили до збільшення відсотка просторових
кореляцій у всіх відведеннях як у хворих, так і в групі осіб без
епілепсії (в 1,4(0,3 рази), однак відношення ступінь кореляції після
навантаження/початкова ступінь кореляції було максимальним в групі
хворих на епілепсію (1,7(0,4 рази).

Спектральний аналіз співвідношень потужності основних ритмів
енцефалограм хворих епілепсіями до лікування показав зміщення потужності
спектра в область більш повільної активності (доля ?+? ритмів 42,4 %), а
також збільшення загального вольтажу активності (до 74,5(18,6 мкВ) в
порівнянні з показниками групи осіб без епілепсії (доля ?+? ритмів 35,1
%, та 48,3(26,2 мкВ).

При оцінці величини порога судомної готовності за часом подвоєння
потужності повільних ритмів після навантаження було виявлено, що час
подвоєння потужності складав 18-19 сек в групах хворих на епілепсію (при
36,1(6,2 сек у здорових).

При імунологічному дослідженні до лікування виявлялася дуже велика
індивідуальна розбіжність показників, але середньовибіркові значення в
усіх групах були подібні і їх відмінність по критерію Ст(юдента не була
достовірною навіть при р(0,1, їх усереднені показники представлені в
таблиці 2. Високі показники ЦІК (86(18,9 %) і фагоцитозу (25,75(7,8 %)
свідчать про неефективність елімінації імунних комплексів, яка в свою
чергу стимулює лімфоцитотоксичність (45,3(11,0 %) на фоні зниження
загальної кількості Т-лімфоцитів (Е-рок.заг -33,4(3,0%) [Скочий П.Г.
1998; Шкробот С.І. 2000].

Таблиця 2

Показники імунограми в досліджених групах до лікування.

назва показника показник норма

Е-рок.актив. 25,3(6,9% 20-30 %

Е-рок.загал. 33,4(3,0% 45-65 %

В-лімфоцити 16,6(5,9 % 5-20 %

Т-хелпери 25,9(4,1% 25-50 %

Т-супресори 7,5(2,5 % 5-20 %

ЦІК 86(18,9 % 45-60 %

Лімфоцити 39,78(5,9 % 18-40 %

Лімфоцитотокс 45,3(11,0 % 0-10 %

Комплемент 0,93(0,12 од 0,9-1,2 од

Фагоцитоз 25,75(7,8 % 7-15 %

Результати дослідження стану хворих після лікування ТТ

32 хворих було проліковано ТТ. При аналізі даних опитування цієї групи
за Ліверпульською шкалою, після лікування було виявлено, що показники
шкали в усіх випадках покращилися (таблиця 3). Клінічно це проявлялося
зменшенням кількості або тривалості нападів (46,9 %) та значним
покращенням постіктального стану (37,5 %).

Таблиця 3

Середньовибіркові показники шкали-опитувача до і після лікування в групі
хворих, що лікувались ТТ та контрольній групі (умовні одиниці).

До лікування 1 місяць, після 6 місяців, після 12 місяців, після

Лікування ТТ 132,8 58,1 30,1 76,4

Контрольна група (І) 128,3 51,6 62,3 83,9

Індивідуальна ефективність лікування ТТ у порівнянні з контрольною
групою представлена в таблицях 4 та 5.

Таблиця 4

Клінічна результативність ТТ по закінченні 6-го місяця після лікування.

ТТ Контроль (І)

Результат лікування % Хворих % Хворих.

Відмінний 12,5 4 — —

Добрий 40,6 13 8,6 3

Задовільний 31,25 10 45,7 16

Без дост. відмін 15,6 5 40,0 14

Невідомо/відмова від КД — — 5,7 2

Итого 100 32 100 35

Таблиця 5

Клінічна результативність ТТ по закінченні 12-го місяця після лікування.

ТТ Контроль (І)

Результат лікування % Хворих % Хворих

Відмінний 6,25 2 — —

Добрий 18,75 6 2,8 1

Задовільний 37,5 12 25,7 9

Без дост. відмін 21,9 7 48,6 17

Погіршення 6,25 2 11,4 4

Невідомо/відмова від КД 9,4 3 11,4 4

Итого 100 32 100 35

При оцінці, по критерію Стьюдента, достовірності різниці
середньовибіркових показників МРТ досліджень контрольної групи та груп,
що лікувалася ТТ та КД, різниця не була достовірною між усіма групами,
як до лікування так і 6-14 місяців після. Зведені результати по групах
представлені в таблиці 6.

Таблиця 6

Стан лікворних просторів до і після лікування в усіх групах.

Показник До лікувания Після лікування Норма

Індекс перед. рогів бокових шл-ків 36,4(2,1 35,7(2,3 25,4

Ширина перед. рогів шлу-ків (мм) S 11,9(1,5

D 11,8(1,6 S 11,8(1,8

D 12,1(1,5 S 6,6(0,25

D 6,4(0,23

Індекс центр. від-ів бокових шл-ків 33,5(1,3 33,0(1,1 24,6(0,61

Ширина центр. від-ів бокових шлу-ків (мм) S 19,3(1,3

D 18,8(2,1 S 19,8(1,3

D 18,4(1,7 S 10,9(0,2

D 11,2(0,3

Індекс задніх рогів шлу-ків 50,4(2,6 50,7(2,3 37,4(0,89

Ширина задніх рогів бокових шлу-ків (мм) S 17,3(1,3

D 17,1(1,95 S 18,0(1,6

D 17,7(2,0 S 10,1(0,3

D 9,7(0,42

Індекс III-го шлуночка 7,8(1,6 7,5(1,4 4,2(0,12

Ширина III-го шлуночка (мм) 6,9(1,1 6,9(1,5 3,7(1,14

Індекс IV-го шлуночка 18,6(2,1 18,4(2,2 13,5(0,31

Ширина IV-го шлуночка (мм) 14,3(1,1 14,6(1,3 11,2(0,14

Макс. ширина сільвієвої щілини (мм) S 8,7(1,3

D 8,5(1,5 S 8,4(1,5

D 8,4(1,7 S 4,4(0,13

D 4,1(0,17

Макс. ширина перед. від-ів міжпівкул. щілини (мм) 6,8(0,8 6,9(0,5
4,0(0,31

Ширина крупної борозди (мм) 5,1(1,0 5,0(1,0 3,3(0,1

Кількість борозд вище тіл бокових шлуночків 27,1(0,8 27,2(0,9 20,5(1,1

Співставлення лікувального ефекту з наявністю і ступеню патологічних
відхилень на МРТ виявило, що при перевищенні норми двох або більше
показників розмірів лікворних просторів більш ніж на 50 % (від норми),
лікувальний ефект ТТ був мінімальним. Хворих з такими змінами лікворних
просторів було 6 (18,75 %), з них в 4 на 6-му місяці лікувальний ефект
оцінювався як “без достовірної відмінності”, а в 2 “задовільний”, на
12-му місяці — 1 як “погіршення”, інші “без достовірної відмінності”.

 

Ae

@ R

x

?

ae

?

 

R

x

&?’0,8.I.uuuuaeaeOAeAeAe°°?°?

h¦Gc

&

F

&

F

y`„AEa$

”y#

”y#

”y#

”y#

”y#

”y#

”y#

”y#

kdU

Ykd’

`„7a$

I o

??

??

??

??

??

??

??

??

??

??

??

lXXD8

досліджень, в цей період, демонстрували в перші 1-2 тижні наростання
показників кореляції між відділами кори та відсутність достовірної
динаміки спектрального складу як при візуальному, так і при
математичному аналізі. Потім, позитивну динаміку у вигляді поступового
збільшення індексу (-активності (24,5(3,1 % до лікування) до 27,2(4,6 %
і підвищення порогу судомної готовності у відповідь на функціональні
навантаження (таблиця 7). Відсоток високих кореляцій фонової ЕЕГ також
знизився в цей період на 0,31-1,45 % (в середньому на 0,98 ( 0,41 %).

Таблиця 7

Поріг судомної готовності через 6 міс. після ТТ (за часом подвоєння
сумарної потужності ?-, ?- і низькочастотного ?-ритмів після початку
гіпервентиляції.

група без епілепсії (контроль ІІ) група ТТ контроль (І)

До лікування 36,1(6,2 сек 18,2(6,9 сек 19,3(4,8 сек

Після лікування

27,2(7,9 сек 22,7(5,8 сек

Динаміка співвідношень основних ритмів і просторової синхронізації
біопотенціалів кори головного мозку під впливом ТТ ЕНТ, що виявлялася
методом кроскореляційного і спектрального аналізу, дозволяє виділяти дві
фази реакції на ТТ — першу, гостру, тривалістю 1-2 тижні, та другу,
більш тривалу, тривалістю 3-8 місяців.

При співставленні характеру змін ЕЕГ до лікування ТТ з ефектом від
лікування було виявлено, що у тих випадках, коли ЕЕГ-картина
захворювання супроводжувалась вираженими порушеннями електричної
активності мозку досягнення тривалого позитивного ефекту менш імовірне,
більш виражений антиепілептичний ефект був досягнутий при повторній ТТ в
період 6-12 міс.

Динаміка імунограми на 1му тижні після ТТ може свідчити, що підвищення
лімфоцитотоксичності (до 49,1(16,3 %) і кількості Т-хелперів (з 25,9(4,1
% до 29,5(4,6 %) на першій стадії (таблиця 8), є проявом процесу
посилення розпізнавання імуноенцефалічних бар’єрів, в результаті чого на
наступному етапі відбувалось зниження впливу на церебральні структури
аутоімунних факторів. Нормалізація функціонування імуноенцефалічних
бар’єрів виражалася в зменшенні кількості та важкості нападів, а
імунологічно у зниженні лімфоцитотоксичності (до 42,6(8,3%) і кількості
ЦІК (до 78,9(16,3 %) (таблиця 8). Подібна динаміка імунограм
спостерігалась в 59,25 % хворих з результатом “відмінно” та “добре”.

Таблиця 8

Показники імунограми після ТТ.

назва показника показник через 1 тиж показник через 1 міс норма

Е-рок.актив. 21,9(3,4 % 21,8(4,4 % 20-30 %

Е-рок.загал. 37,2(5,1 % 36,5(5,7 % 45-65 %

В-лімфоцити 18,7(3,2 % 18,0(3,8 % 5-20 %

Т-хелпери 29,5(4,6 % 29,7(4,3 % 25-50 %

Т-супресори 8,9( 4,1 % 6,7( 2,4 % 5-20 %

ЦІК 84,4( 25,3 % 78,9( 16,3 % 45-60 %

Лімфоцити 41,00(6,3 % 41,2(7,0 % 18-40 %

Лімфоцитотокс 49,1(16,3 % 42,6(8,3 % 0-10 %

Комплемент 1,10(0,11 од 1,02(0,14 од 0,9-1,2

Фагоцитоз 23,3(4,8 % 26,8(8,8 % 7-15 %

Результати дослідження стану хворих після лікування КД

В ході лікування засобами КД (31 хворий) у перші 6 місяців відмічалася
подібна до ТТ динаміка покращення показників шкали-опитувача (таблиці 9,
10). Клінічно, на відміну від ТТ, це покращення було в більшій мірі
досягнуто завдяки зменшенню важкості нападів і, рідше, зменшенню їх
кількості.

Таблиця 9

Клінічна результативність КД по закінченні 6-го місяця після лікування.

КД Контроль (І)

Результат лікування % Хворих % Хворих.

Відмінний 12,9 4 — —

Добрий 38,7 12 8,6 3

Задовільний 12,9 4 45,7 16

Без дост. відмін 6,4 2 40,0 14

Невідомо/відмова від КД 29,0 9 5,7 2

Итого 100 31 100 35

Таблиця 10

Клінічна результативність КД по закінченні 12-го місяця після лікування.

КД Контроль (І)

Результат лікування % Хворих % Хворих

Відмінний 16,1 5 — —

Добрий 35,5 11 2,8 1

Задовільний 9,6 3 25,7 9

Без дост. відмін — — 48,6 17

Погіршення — — 11,4 4

Невідомо/відмова від КД 38,7 12 11,4 4

Итого 100 31 100 35

МРТ дослідження у групі, що лікувалася КД виявило ту ж закономірність,
що і в інших групах — ліквородинамічні порушення були пропорційні
важкості перебігу епілепсії (рис. 1) як до початку лікування, так і
після.

Рис. 1 Зв’язок важкості перебігу епілепсії на 6-14 міс. лікування з
показниками стану лікворних просторів

Спектральний склад ЕЕГ хворих, що знаходилися на КД характеризувався
поступовим покращенням — спостерігалось збільшення потужності
низькочастотного альфа-ритму (7-9 Гц), з максимумом на 6-8 місяці (до
46,3(5,9 %), потім цей показник поступово зменшувався (до 42,4(8,0 %),
залишаючись однак кращім ніж до лікування (38,9(9,2 %). Показники
порогу судомної готовності мозку з самого початку лікування мали
тенденцію до постійного зростання (таблиця 11), крім тих випадків, коли
КД була не ефективною (12 випадків – 38,7 %).

Таблиця 11

Поріг судомної готовності через 6 міс. після КД (за часом подвоєння
сумарної потужності ?-, ?- и низькочастотного ?-ритмів після початку
гипервентіляції.

група без епілепсії група КД контроль (І)

До лікування 36,1(6,2 сек 18,6(5,4 сек 19,3(4,8 сек

Після лікування

29,6(4,8 сек 22,7(5,8 сек

Аналіз показників кореляційного аналізу ЕЕГ хворих, що лікувалися КД не
виявив достовірної відмінності від тих, що передували лікуванню. Але з 9
хворих, що перебували на дієті не менше 3 місяців, в яких не було
досягнуто суттєвого покращення 7 (22,6 %) мали відведення з підвищеним
відсотком високих кореляцій. Це може свідчити про низьку ефективність КД
при нападах з фокальним компонентом, а також на можливість використання
даних кореляційного аналізу ЕЕГ як засобу для відбору хворих на КД.

Динаміка імунограм в ході КД (таблиця 12) вказує на активацію
супресорноі ланки імунітету (Т-супресори підвищилися з 7,5(2,5 % до
10,3(4,3 %) та зниження аутоімунних факторів (ЦІК з 86(18,9 % до
61,8(22,3 %), що може бути пояснено стимуляцією продукції ендогенних
кортикостероїдів під впливом голоду на першому етапі та, можливо,
кетонемії при подальшому перебуванні на КД. Серед хворих, що мали
оцінки “добре” та “відмінно” подібна динаміка спостерігалась в 72,8 %, а
серед тих у кого результат був “задовільний” та “без достовірної
відмінності” лише у 9,7 %.

Таблиця 12

Показники імунограми після КД.

назва показника показник через 1 тиж показник через 6 міс норма

Е-рок.актив. 21,6(4,5 % 22,1(4,2 % 20-30 %

Е-рок.загал. 36,2(6,3 % 38,3(6,0 % 45-65 %

В-лімфоцити 15,2(7,6 % 16,9(3,9 % 5-20 %

Т-хелпери 26,5(4,6 % 27,8(5,1 % 25-50 %

Т-супресори 10,3( 4,3 % 9,8( 4,6 % 5-20 %

ЦІК 61,8( 22,3 % 58,4( 29,5 % 45-60 %

Лімфоцити 42,70(6,8 % 39,7(5,8 % 18-40 %

Лімфоцитотокс 48,2(11,3 % 41,6(8,1 % 0-10 %

Комплемент 1,01(0,11 од 1,22(0,16 од 0,9-1,2 од

Фагоцитоз 25,13(4,8 % 28,3(4,5 % 7-15 %

Заключення

Максимум “відмінної” і “доброї” клінічної результативності при обох
варіантах немедикаментозного лікування припадає на 6-ти місячний рубіж
(таблиця 4, 9), але цей термін є “переломним” бо показники ефективності
при ТТ починають знижуватися (таблиця 5), а при КД стабілізуватися і
навіть поліпшуватися (таблиця 10). Крім того, засобами медикаментозної
терапії, також вдавалося покращити стан хворих контрольної групи
(таблиця 3, 4), але цей ефект був тимчасовий і спостерігався тільки
протягом першого місяця після лікування (таблиці 3,4,5).

Слід відмітити, що після ТТ у частини хворих відмічалися реакція у
вигляді нудоти (65,6%) і блювоти (21,8%), в двох випадках (6,2%) були
зафіксовані симптоми менінгізма. Практично у всіх хворих мали місце
помірні або сильні головні болі та підвищення температури, але ці
симптоми добре контролювалися ненаркотичними аналгетиками. Описані
симптоми в переважній більшості хворих (75,0%) повністю зникали на 2-3й
день після введення ЕНТ. Клінічні аналізи крові, а також аналіз
спинномозкової рідини, по закінченню цього періоду, не виявляли
відхилень від норми.

Враховуючи можливість гіперпіретичної реакції ТТ протипоказано хворим
котрі мають схильність до серійного перебігу приступів і проміжок часу
після епілептичного статусу менший за 1 місяць.

При КД, навпаки, перший етап лікування (голодування) більшістю хворих
переносився добре або задовільно, але з плином часу велика частина
хворих (38,7 %) змушена була відмовитись від дієти, тому що навіть при
безсумнівній наявності антиепілептичного ефекту має обмежений перелік
страв з подібними смаковими якостями і виключає найбільш звичні та
поширені продукти.

Порівнюючи показання та протипоказання до застосування досліджуваних
немедикаментозних методів можна відмітити, що КД має ті ж самі
показання, що і ТТ але може застосовуватися у випадках зі схильністю до
серійного перебігу приступів та при наявності епілептичного статусу в
анамнезі. В той же час, у більшості випадків, КД може бути рекомендована
як засіб другої лінії, тому що хоча практично не має протипоказань (крім
порушень вуглеводного та пуринового обміну) важко переноситься
психологічно, складна у використанні та має також імовірність бічної дії
(атерогенні зміни ліпідного складу крові, сечокам’яна хвороба, подагра).

Крім того, важливо мати на увазі різний характер розвитку лікувального
ефекту КД та ТТ — ефект від ТТ з(являється швидко, у перші тижні
спостереження, але в більшості випадків короткочасний (3-8 міс), КД
навпаки призводить до поступового, відкладеного у часі, зменшення
кількості та важкості нападів, а досягнутий результат зберігається весь
час знаходження на дієті.

Висновки.

У дисертації проведені оцінка, порівняння та теоретичне узагальнення,
щодо ефективності та показів до застосування немедикаментозних методів
лікування — кетогенною дієтою та тканинною терапією, при резистентних до
терапії антиепілептичними фармацевтичними препаратами формах епілепсії.

Включення КД та ТТ в медикаментозні схеми терапії підвищувало
ефективність лікування хворих резистентною епілепсією в порівнянні з
лікуванням, яке включало тільки медикаментозні підходи, що виражалось в
зменшенні частоти та важкості припадків, а так само в поліпшенні між- і
постприступного самопочуття.

В ході лікування КД більш ніж у половини хворих (61,3 %) протягом перших
6-8 міс мало місце збільшення потужності низькочастотного альфа-ритму
(7-9 Гц) до 46,3(5,9 %, потім спостерігалось поступове зменшення цього
показника до рівня 42,4(8,0 %, що було краще ніж перед лікуванням
(38,9(9,2 %). Крім того, на тлі існування періодичності змін
спектрального складу ЕЕГ, поріг судомної готовності визнавав постійного
підвищення — з 18,6(5,4 сек до 29,6(4,8 сек.

Електроенцефалографічна динаміка в ході ТТ також мала два етапи. На
першому короткочасному етапі, тривалістю 1-2 тижні, відмічалось
погіршення показників кореляції між відділами головного мозку у вигляді
їх збільшення. Але на другому, більш тривалому, етапі (4-7 міс)
спостерігалася позитивна динаміка поступового збільшення індексу
альфа-активності (24,5(3,1 % до лікування) до 27,2(4,6 % і підвищення
порогу судомної готовності. Показники кореляцій у фоновій ЕЕГ також
покращуються в цей період — знижуються на 0,31-1,45 % (в середньому на
0,98 ( 0,41 %).

МРТ дослідження в 71,4 % випадків виявило наявність залежності важкості
перебігу епілепсії від ступеня ліквородинамічних порушень. При
перевищенні норми двох або більше показників розмірів лікворних
просторів більш ніж на 50 % (від норми) ефективність лікування ТТ може
бути не достатньою.

КД призводить до нормалізації первинно недостатньої супресорної ланки
імунітету в 74,2 % хворих, що проявлялося зниженням
лімфоцитотоксичності, кількості ЦІК, Ig-G, Ig-Е та покращенням
співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів.

ТТ дає виразний імуномодулюючий вплив на хворих епілепсією — після
короткочасного підвищення лімфоцитотоксичності (до 49,1(16,3 %) і
кількості Т-хелперів (до 29,5(4,6 %) на першому тижні після ТТ,
спостерігалось тривале (3-8 міс) зниженням лімфоцитотоксичності (до
42,6(8,3%) і кількості ЦІК (до 78,9(16,3 %).

В хворих з доброю переносимостю КД (тривалість лікування 6 і більше
міс.) антиепілептичний ефект більш виражений та тривалий в порівняні з
ТТ, частка таких хворих складала 61 %.

Тривалість лікувального ефекту ТТ при резистентних до антиепілептичної
терапії епілепсіях коливається в межах 3-8 місяців. За допомогою
повторних введень ЕНТ лікувальний ефект ТТ, в більшості випадків може
бути подовжений та підсилений.

СПИСОК ДРУКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

А.В. Шатилло. Просторова синхронізація біопотенціалів кори головного
мозку у хворих на епілепсію як показник реорганізації епілептогенних
структур під впливом паратопічної трансплантації ембріональної нервової
тканини. //Український вісник психоневрології т. 7 вип.3(21), 1999р – с.
28-29

А.В. Шатилло МРТ характеристика церебральних структур та лікворних
просторів під час тканинної терапії хворих -на епілепсію. // Український
вісник психоневрології т. 9 вип.3(28), 2001р – сс. 58-59

А.В. Шатилло Показания к применению метода трансплантации эмбриональной
нервной ткани в лечении больных эпилепсией. // Український медичний
альманах т 3, № 2, 2000р– с.182-183

Танцура Л.М., Шатілло А.В. Порівняння перебігу фармакорезистентних форм
епілепсії у хворих, яких лікували засобами кетогенної дієти та тканинної
трансплантації. // Проблемы криобиологии 2003р., № 2 – сс. 127-132
(Здобувачем зібрано та первинно оброблено клінічний та параклінічний
матеріал, зроблено огляд літератури, робота підготовлена до друку).

В.С. Мерцалов, В.Г. Черненков, Н.П. Волошина, В.В. Задорожний, А.В.
Шатілло Клінічні та нейрофізіологічні ефекти трансплантації
ембріональної нервової тканини хворим на епілепсію. //Український вісник
психоневрології т. 8 вип.1(23), 2000р– с.47-48 (Здобувачем зібрано
клінічний та параклінічний матеріал, робота написана та подана до
друку).

Волошин П.В., Мерцалов В.С., Волошина Н.П., Черненков В.Г., Задорожний
В.В., Шатілло А.В. Спосіб лікування епілепсії. Деклараційний патент №
0031697 А від 15.12.2000 Бюл. № 7-ІІ (Здобувачем зібрано та оброблено
клінічний та параклінічний матеріал, зроблено опис винаходу,
підготовлена заявка)

Черненков В.Г., Задорожный В.В., Бровина Н.Н., Шатилло А.В. Опыт
применения криоконсервированных эмбриональных тканей в лечении некоторых
заболеваний нервной системы // Проблемы криобиологии № 3, 2001г,
Материалы Всеукраинской научной конференции “Успехи и перспективы
развития криобиологии и криомедицины”. – с. 47 (Здобувачем зібран та
оброблен клінічний матеріал та літературні дані, щодо використання ТТ в
лікуванні епілепсії).

А.В. Шатилло Малотравматическая трансплантация эмбриональной нервной
ткани в лечении малокурабельных форм эпилепсии. //Тези IV Міжнародного
медичного конгресу студентів і молодих вчених 11-13 травня 2000 р.
Тернопіль Україна. – с.157-158

АНОТАЦІЯ

Шатілло А.В. Немедикаментозні методи в комплексній терапії хворих на
епілепсію — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
фахом 14.01.15 — нервові хвороби. — Харківська медична академія
післядипломної освіти. — Харків, 2004.

У роботі вивчена динаміка клініко-електроенцефалографічних та деяких
імунологічних показників в ході комплексної терапії епілептичних
синдромів з використанням тканинної терапії (ТТ) та кетогенної дієти
(КД) в групі медикаментозно резистентних хворих. На підставі аналізу
отриманих даних показано позитивний вплив ТТ та КД на перебіг
епілептичного синдрому, але кожна методика має притаману їй динаміку
розвитку лікувального ефекту. При дослідженні електрофізіологічної
динаміки до і після введення ЕНТ було виявлено стадійність розвитку
електроенцефалографічних реакцій — деяка десінхронізація електричної
активності зі зниженням порогу судомної готовності, в гострий період
(3-7 діб), та ознаки нормалізації показників ЕЕГ з підвищенням порогу
судомної готовності вище тих, що передували лікуванню, на другому етапі
(1-12 міс). ЕЕГ під час КД виявляло ознаки підвищення долі
повільнохвильових ритмів, які витісняли пароксизмальну активність.
Показники імунологічного стану хворих в ході тканинної терапії
продемонстрували наявність імуномодулюючої дії препарату ЕНТ та ознаки
нормалізації функціонування гематоенцефалічного бар(єру. Імунологічний
механізм дії КД може реалізуватися завдяки имуносупресивній дії, що
призводить до зменшнення аутоімуних явищ у ЦНС.

Ключові слова: епілепсія, тканинна терапія, кетогенна дієта,
ембріональна нервова тканина, імунологічний статус,
електроенцефалографія.

АННОТАЦИЯ

Шатилло А.В. Немедикаментозные методы в комплексной терапии больных
эпилепсией.— Рукопись.

Диссертация на соискание ученной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.15 — нервные болезни. — Харьковская медицинская
академия последипломного образования. — Харьков, 2004.

Диссертационная работа выполнена на основании анализа клинических,
инструментальных и лабораторных данных 63 больных медикаментозно
резистентной эпилепсией основной группы; 35 больных эпилепсией
контрольной группы.

Для тканевой терапии (ТТ) использовалась эмбриональная нервная ткань
(ЭНТ), препараты которой были произведены и сертифицированы НПК
“Криоспектр”, во всех случаях получалось письменное информированное
согласие больного на лечение. Перевод на кетогенную диету (КД) и расчет
диеты проводился по методике клиники Мейо.

Обследованные больные были разбиты на две группы. В основную группу
вошли больные комплексное лечение, которых дополнялось ТТ и КД. Больным
контрольной группы проводилась медикаментозная терапия, включавшая
подбор или оптимизацию антиэпилептических препаратов.

По катамнестическим наблюдениям (срок наблюдений 6-10 мес.) в раннем
периоде после лечения, в большинсве случаев наблюдался бесприступный
промежуток длительностью не меньше 2х месяцев. Данные ЭЭГ исследований,
в этот бесприступный период, демонстрировали, вначале, возврат
биоэлектрической активности к показателям до лечения, затем, некоторую
положительную динамику в виде увеличения индекса (-активности и
повышения порога судорожной готовности в ответ на функциональные
нагрузки.

Иммунологическое исследование до лечения выявляло картину, которая
является типичной для исследуемой категории больных — высокие показатели
ЦИК и фагоцитоза свидетельствуют о неэффективности элиминации иммунных
комплексов, которые в свою очередь стимулируют лимфоцитотоксичность на
фоне снижения общего количества Т-лимфоцитов.

Выявленна тенденция иммуннореактивности после ТТ— после процесса
усиления распознавания иммуноэнцефалических барьеров проходящего в
первой стадии реакции, происходит снижение повреждения церебральных
структур аутоиммунными факторами, которые исходно гиперактивны у больных
эпилепсией.

Динамика электрофизиологических показателей в ходе КД свидетельствует о
переходе мозга на иной режим функционирования, на первом этапе (до 6-8
мес), сопровождающийся диффузным усилением мощности медленноволновых
форм активности; на втором этапе электроэнцефалограмма имеет тенденцию к
нормализации частотно-амплитудного спектра. С другой стороны, на фоне
наличия периодичности в изменении спектрального состава ЭЭГ, порог
судорожной готовности претерпевает постоянное постепенное повышение.

Воздействие КД на иммунную систему больного вызывает активацию её
супрессорного звена, что сопровождается снижением активности
аутоиммунных факторов повреждающих ЦНС.

При сравнительном изучении ТТ и КД было выявлено, что КД имеет более
широкую область показаний, но хуже переносится психологически и
соматически, имеет больший перечень противопоказаний. У больных с
хорошей психической и соматической переносимостью КД (длительность
лечения 6 и более мес.) антиэпилептический эффект более выражен и
длителен по сравнению с ТТ, однако доля таких больных не превышает 61 %.

Ключевые слова: эпилепсия, тканевая терапия, кетогенная диета,
иммунология, электроэнцефалография, показания, противопоказания.

SUMMARY

Shatillo A.V. Nonmedicamental methods in complex treatment in epileptic
patients. — Manuscript.

Dissertation is submitted for the degree of candidate of medical science
on the speciality 14.01.15 — Neurology. — Kharkiv Medical Academy of
postgraduate education. — Kharkiv, 2004.

Cliniconeurologic, electroencephalographic and some immunologic changes
were studied in course of different drag resistant epileptic syndromes
complex therapy by the help of human embryonic nervous tissue (ENT)
introduction in major cerebral cistern and ketogenic diet. Method of ENT
introduction in major cerebral cistern and ketogenic diet (KD)
adjustment for Ukrainian conditions was worked out in the course of
study. There were shown that ENT introduction in major cerebral cistern
is well tolerated, do not provoke complications and serious side
effects. Analysis of obtained data show that effects of ENT
transplantation and KD at the course of epilepsy are positive. An
contra- and indications for ENT transplantation and KD were set up.

EEG-data analysis show a stage mode reaction at tissue therapy — there
were some EEG desinchronisation and light decreasing of cerebral
convulsive barier, at acute period (7-8 days), signs of EEG parametrs
normalisation and increasing of convulsive barier to higher level then
befor treatment at the second stage (1-12 monthes). KD, in contrast,
induced anslow-wave activity which supress epileptic patterns.

Changes of immunologic state of epileptic patients in the course of
tissue therapy demonstrated to have immunomodulating effects of ENT and
signs of haematoencephalic barrier functioning normalization. The KD
influence at immune system was lightly suppressive and caused autoimmune
processes decreasing Keywords: epilepsy, tissue therapy, ketogenic diet,
immunologic state, electroencephalographia, indications,
contraindications.

Похожие записи