МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім.П.Л.ШУПИКА

ДАВТЯН Лена Левонівна

УДК 615.454.1: 616.31

Науково-практичне обгрунтування технології м’яких лікарських форм для
стоматології

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Київ — 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків та клінічної фармації
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика
Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор

КОРИТНЮК РАЇСА СЕРГІЇВНА

Київська медична академія
післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика, завідувач
кафедри технології

ліків та клінічної фармації

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

БОРЗУНОВ ЄВГЕНІЙ
ЄРМОЛАЙОВИЧ

Київська медична академія
післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика, професор
кафедри промислової

фармації

доктор фармацевтичних наук,
професор

ГРОШОВИЙ ТАРАС АНДРІЙОВИЧ

Тернопільський державний медичний
університет

ім. І. Я. Горбачевського,
завідувач кафедри

фармацевтичних дисциплін

доктор фармацевтичних наук,
професор

СПИРИДОНОВ ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ

Національний фармацевтичний
університет,

професор кафедри косметології та
аромології

Провідна установа: Запорізький державний медичний університет

МОЗ України,

кафедра технології ліків,
м. Запоріжжя

Захист відбудеться “_16_” _червня__2006 р. о 1000 годині на засіданні
спе-ціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії
післядип-ломної освіти ім. П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “_6_” __травня___ 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
Пилипчук Л.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні захворювання пародонту є актуальною
проблемою людства в цілому і сучасної медицини зокрема.

Однією із головних причин втрати зубів як в середній, так і в старшій
віковій групі хворих в країнах з різним рівнем економічного розвитку є
пародонтит. Не-зважаючи на появу у середині ХХ століття певного арсеналу
лікарських засобів (ЛЗ) для етіотропного лікування запальних захворювань
пародонту, проблема терапії даної патології залишається та буде
залишатися принципово важливою. По-перше, це обумовлено відсутністю до
останнього часу відповідної лікарської форми, що призводить до
незадовільних результатів і побічних ефектів традиційної
медика-ментозної терапії запальних захворювань пародонту. По-друге,
істотним недоліком існуючих ЛЗ є короткочасність дії препаратів в умовах
закритої порожнини зуба. Тобто дана проблема визначається не тільки
соціально-медичною значущістю, але і набуває фармацевтичної актуальності
особливо у форматі інтеграції України до Європейського Союзу в рамках
міжнародних стандартів щодо розробки та виробництва високоефективних ЛЗ.

Часткове рішення проблеми розробки пародонтальних препаратів нового
по-коління для місцевого застосування можливе завдяки впровадженню
сучасних фармацевтичних технологій. Лікарські засоби місцевої дії
повинні забезпечувати ло-кальне і рівномірне вивільнення діючої речовини
з лікарської форми, створюючи їх високу терапевтичну концентрацію в
місцях використання без значного підвищення рівня лікарської речовини в
системній циркуляції. Це лікарські плівки (ЛП), гелі та мазі,
пролонгація дії яких досягається іммобілізацією діючих речовин на
різнома-нітних полімерних носіях. Проте, теоретичне обгрунтування
технологічних принципів розробки стоматологічних пролонгованих м’яких
лікарських засобів (МЛЗ) відсутнє. Все це зумовило актуальність і
своєчасність даного дослідження, сприяло вибору теми дисертаційної
роботи та визначило її мету і завдання.

Зв(язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Київської
медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (№
державної реєстрації: 0102U002953) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ
та АМН України.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є теоретичне та
експериментальне обгрунтування наукових підходів до розробки складу та
раціональної технології м’яких лікарських форм для стоматології у
вигляді лікарських плівок, гелю та мазі з направленою біодоступністю,
достатньою стійкістю та стабільністю при зберіганні.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

провести і узагальнити аналіз літературних джерел для з’ясування
сучасних аспектів розробки та застосування пролонгованих м’яких
лікарських засобів на полімерних носіях для лікування запальних
захворювань пародонту;

науково обгрунтувати концепцію інтегрованого підходу до створення ЛЗ
антимікробної та антивірусної дії у вигляді ЛП, гелю та мазі на основі
гідрофільних

носіїв;

провести комплекс фармако-технологічних, фізико-механічних,
фізико-хі-мічних, фармакокінетичних та мікробіологічних досліджень з
метою вибору та обгрунтування оптимальних складів ЛЗ;

встановити вплив технологічних факторів на фізико-хімічні та
фізико-механічні показники ЛЗ;

провести біофармацевтичні дослідженн опрацьованих ЛЗ;

встановити кінетичні параметри ЛЗ методами in vitro та in vivo, оцінити
ко-реляційний взаємозв’язок між результатами досліджень;

встановити термін та умови зберігання, стабільність фізико-хімічних
влас-тивостей ЛП, гелю та мазі з метою розробки АНД;

розробити технологічні промислові регламенти на виробництво лікарських
плівок та стоматологічного гелю;

розробити технологічну інструкцію на аптечне виготовлення лікарських
плівок;

визначити ступінь інгібуючої активності ЛП антивірусної дії.

Об’єкти дослідження. Об’єктами дослідження є плівкові, мазеві та гелеві
ос-нови, полімерні лікарські плівки, гель і мазь антимікробної та
антивірусної дії з метронідазолом, міконазолу нітратом, ацикловіром і
циміналем.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є наукове обгрунтування
тех-нологічних принципів створення та розробки складів і технології ЛЗ
на полімерних носіях у вигляді плівок, гелю і мазі для лікування
запальних захворювань пародонту.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених завдань були використані
фармако-технологічні, фізико-механічні, фізико-хімічні,
фармакокінетичні, біоло-гічні та математичні методи, зокрема:

встановлення фізико-механічних показників лікарських плівок
(блискучість, еластичність, зусилля на розрив, відносне подовження,
суцільність);

потенціометричне визначення рН лікарських засобів;

встановлення структурної в’язкості мазевих і гелевих основ, а також мазі
та гелю;

оцінка структурно-механічних властивостей (намазування, екструзійна
спроможність);

ротаційна віскозиметрія для визначення в’язкості основ;

фармако-технологічні методи дослідження показників якості ЛП, гелю і
мазі (опис, ідентифікація, однорідність, розмір часток, однорідність
вмісту діючої речовини в одиниці дозованого ЛЗ, маса вмісту контейнера,
мікробіологічна чистота);

математичне планування експерименту з метою оптимізації складу ЛП і
гелю.

Для вивчення антимікробної активності ЛЗ використовували
мікробіологічний метод дифузії в агар — метод “колодязів”.

Для виявлення та кількісного визначення антивірусної дії ЛП проведені
дос-лідження по відношенню до вірусу простого герпесу I типу (ВПГ-I) в
перещеплю-ваній культурі клітин поверхневозалежної перещеплювальної
культури клітин карциноми гортані людини (НЕР-2) за пригніченням
цитопатичної дії вірусу та за ступенем зниження його інфекційного титру.

Для встановлення фармакокінетичних властивостей ЛП використовували
хі-мікотоксикологічний метод ізолювання лікарських речовин із
біологічного мате-ріалу (кров, тканини пародонту).

Досліджування специфічної активності плівок, гелю і мазі проводили за
ме-тодиками, рекомендованими Державним фармакологічним центром МОЗ
України.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів
ма-тематичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано
науково-методичні принципи розробки складу і технології ЛП, гелю та мазі
для стоматології.

На підставі комплексного вивчення фармако-технологічних,
фізико-механіч-них, фізико-хімічних і фармакокінетичних властивостей ЛЗ
вперше обгрунтовано теоретичні та експериментальні підходи до розробки
оптимальних складу і тех-нології м’яких лікарських форм антимікробної і
антивірусної дії для стоматології на полімерних носіях. За результатами
досліджень встановлені специфікаційні норми опрацьованих ЛЗ.

Вперше вивчені фізико-механічні параметри пародонтальних ЛП
пролонго-ваної дії на полімерному носії. Експериментально встановлено і
теоретично об-грунтовано вплив діючих і допоміжних речовин на
фізико-механічні властивості ЛП, а також залежність якості плівок від
застосованого пластифікатору, що має велике значення в процесі їх
отримання і зберігання.

Вперше в Україні теоретично обгрунтована та експериментально апробована
концепція інтегрованого підходу до створення пролонгованих ЛП для
лікування запальних захворювань пародонту. Згідно з цією концепцією
розроблено ЛП ан-тимікробної та антивірусної дії, на що одержано 2
патенти України (Пат. 54177А Україна, 7А61К31/00. Стоматологічні плівки
антивірусної дії “Віруплен” від 17.02.2003 р, бюл. №2; Пат.54178А
Україна, 7А61К31/00. Стоматологічні плівки антимікробної та
антимікотичної дії “Трикален” від 17.02.2003 р, бюл. №2).

На моделях математичного статистичного аналізу рекомендовано підходи до
оптимізації кількісного співвідношення допоміжних речовин, які входять
до складу ЛП і гелю.

Вперше розроблена технологія виробництва пролонгованих ЛП антимікробної
та антивірусної дії.

Вперше проведені фармакокінетичні дослідження ЛП (метод in vivo) в крові
і тканинах пародонту щурів з встановленням біологічної доступності та
режиму до-зування. Встановлено кореляційний зв’язок між дослідами in
vitro i in vivo.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані результати
дослід-жень є фундаментальною основою для технологічних підходів
розробки про-лонгованих ЛЗ антимікробної та антивірусної дії, зокрема
для стоматології.

На підставі комплексних фармако-технологічних, фізико-механічних,
фізико-

хімічних, біофармацевтичних та фармакокінетичних досліджень із
залученням ме-тодів математичного планування експерименту обгрунтовано
склад і розроблено оптимальну технологію пролонгованих ЛП антимікробної
та противірусної дії,

стоматологічного гелю і мазі.

Розроблена і апробована в умовах фармацевтичного підприємства технологія
виробництва стоматологічного гелю антимікробної дії (Київске обласне
державне комунальне підприємство (КОДКП) “Фармацевтична фабрика”, м.
Київ, акт впровадження від 21.04.2005 р.).

Державним фармакологічним центром МОЗ України прийнято до розгляду пакет
документів для реєстрації стоматологічного гелю “Метромік-дента,
стоматологічний гель” (№ 5.12-5117/А від 19.10.2005 р.).

Апробована промислова технологія мазі з циміналем на ЗАТ “Фармацевтична
фірма “Дарниця”, м. Київ (акт впровадження від 10.11.2003 р); лікарських
плівок “Трикален” і “Віруплен” на ВАТ “Стома”, м. Харків (акт
впровадження від 04.02.2004 р.).

На базі запропонованої концепції інтегрованого підходу до розробки
пролон-гованих ЛЗ практично реалізовано результати
експериментально-теоретичних досліджень, які покладені в основу двох
патентів, та двох методичних рекомен-дацій, що були впроваджені в
діяльність трьох установ практичної охорони здо-ров’я: Харківської
клінічної лікарні ВАТ “Віва-Стом” (акт впровадження від 22.12.2004 р.),
Полтавської міської стоматологічної поліклініки №3 (акт впровадження від
12.07.2004 р.), Івано-Франківської ЛПСК “Нейт” (акт впровадження від
15.01.2005 р.).

Оптимізована технологія ЛЗ для виготовлення в умовах аптек впроваджена в
аптеках № 7 м. Києва (акт впровадження від 24.10.2001 р.); № 60 м. Києва
(акти впровадження від 06.02.2002 р., 29.03.2002 р.); № 99 м. Києва (акт
впровадження від 27.05.2003 р.), Славутську міжлікарняну аптеку № 177,
м. Славута, Хмельницької області (акт впровадження від 22.11.2002 р.).

Результати наукових досліджень впроваджені в навчальний процес кафедри
технології ліків та клінічної фармації, кафедри терапевтичної
стоматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України (акти впровадження від 05.10.2004 р. і 04.10.2004
р. відповідно), кафедри фармації, кафедри терапевтичної стоматології
Одеського державного медичного університету (акти впровадження від
08.12.2004 р., 04.01.2005 р. відповідно), кафедри клінічної імунології
та мікробіології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ
України (акт впровадження від 21.04.2005 р.), кафедри фармацевтичної
технології Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації
Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від
12.04.2005 р.), кафедри промислової фармації Національного
фармацевтичного університету (акт впровадження від 19.04.2005 р.).

Видано навчальний посібник “Технологія та біофармацевтичні аспекти
лікарських плівок антимікробної дії”, що рекомендований Міністерством
освіти і науки України для використання студентами, практичними
працівниками аптек, а також при підготовці і перепідготовці фармацевтів
та провізорів.

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над яким
пра-цював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом
отримані такі результати:

визначено мету, завдання та методологічні підходи, згідно з якими
відібрані

об’єкти та методи дослідження;

вивчено, проаналізовано та узагальнено дані наукової літератури за
визна-ченим напрямком;

розроблено склад та технологію плівок, гелю і мазі антимікробної і
анти-вірусної дії;

встановлена залежність фізико-механічних параметрів ЛП від
фармацевтич-них факторів;

проведено біофармацевтичні дослідження розроблених ЛЗ: плівок, гелю і
мазі;

встановлена біологічна доступність ЛП на підставі фармакокінетичних
дос-ліджень;

розроблені технологічні регламенти на виробництво лікарських плівок і
стоматологічного гелю, а також технологічні інструкції на виготовлення
лікарських плівок в умовах аптек;

дисертантом оброблено, систематизовано та проаналізовано результати
фізико-механічних, фізико-хімічних, фармако-технологічних,
біофармацевтичних, фармакокінетичних і біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
викладені та обговорені на республіканських та міжнародних конференціях:
VIII конгрес Світової федерації Українських лікарських товариств
(Львів-Трускавець, 2000 р.); “Актуальні проблеми екстремальної і
військової фармації” (Київ, 2000 р.); “Вчені України–вітчизняній
фармації” (Харків, 2000 р.); “Современные проблемы диагностики и терапии
гепатитов” (Харьков, 2000 г.); “Ліки-людині” (Харків, 2001 р.);
“Сучасні проблеми фармацевтичної науки і практики” (Харків, 2001 р.),
“М’які лікарські засоби в сучасній фармації і медицині” (Харків, 2002
р.), IХ конгрес Світової федерації Українських лікарських товариств
(Луганськ-Київ-Чикаго, 2002 р.), III науково-практична конференція
“Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація,
біотехнологія’’ (Харків, 2003 р.); VI Національний з’їзд фармацевтів
України (Харків, 2005 р.).

Публікації. За темою дисертаційного дослідження опубліковано 50 робіт, з
яких 32 статті (28 у фахових виданнях, із них – 11 одноосібно), 1
навчальний посібник, 2 методичні рекомендації, 2 деклараційних патенти
на винахід та 13 тез доповідей.

Структура дисертації та її обсяг. Дисертація викладена на 397 сторінках
машинопису, складається зі вступу, шести розділів, загальних висновків,
списку використаних джерел, що містить 363 найменування, серед яких 162
іноземних, 65 додатків. Робота ілюстрована 73 таблицями і 53 рисунками.
Обсяг основного тексту — 267 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Проведений аналіз літературних джерел з питань медико-біологічних та
фармацевтичних вимог до створення препаратів нового покоління показав
перспек-тивність розробки МЛЗ для місцевого застосування з визначенням
основних напрямків технології пролонгованих лікарських форм.

обгрунтування методології і методів досліджень та вивчення
фармако-технологічних і фізико-хімічних властивостей лікарських плівок

Застосування у фармацевтичній технології полімерних матеріалів як носіїв
для створення депо діючих речовин в організмі і здійснення спрямованого
транспорту ліків в орган-мішень в значній мірі визначається
особливостями їх будови та фізико-хімічними властивостями і передбачає
науково-обгрунтований підхід до використання у повному обсязі майже всіх
фармацевтичних факторів, які істотно впливають на біодоступність
лікарського препарату.

Теоретичні і експериментальні підходи до розробки складу і технологіїї
ЛП та встановлення закономірностей введення біологічно активних речовин
з використан-ням полімерів лінійної будови показали, що 3 % розчин
натрій карбоксиметил-целюлози (Na-КМЦ) є оптимальним. Для порівняльної
характеристики були засто-совані полімери у вигляді 3 % розчину
метилцелюлози (МЦ), 1,5 % розчину карбо-меру та 5 % розчину желатини.
Подальше збільшення концентрації сприяло підви-щенню міцності структури
за рахунок підвищення в’язкості, що, в свою чергу, погір-шувало
технологічний процес отримання ЛП — перемішування, деаерацію і
формування.

Із всіх параметрів, що визначають властивості полімерного матеріалу,
най-більш повно відображають його поведінку фізико-механічні показники,
зокрема відносне подовження, зусилля на розрив, еластичність та
блискучість.

Відносне подовження як фізико-механічний показник якості плівок
пов’язане з такою характеристикою як зусилля на розрив, а остання
залежить від кількості вве-дених пластифікаторів, які формують певну
структуру плівок. При одержанні полі-мерних плівок пластифікації
піддаються ті полімери, твердість ланцюгів яких обу-мовлена головним
чином наявністю полярних груп і, отже, значними силами міжмо-лекулярної
взаємодії. Введення до складу полімерних модельних сумішей
пластифі-каторів дозволяє одержувати плівки з заданою еластичністю.
Вибір типу і кількості пластифікатору залежить від природи полімеру та
умов його експлуатації, а ефек-тивність пластифікуючої дії визначається
кількістю введеного пластифікатору.

Для визначення оптимального складу полімерного носія вивчено залежність
відносного подовження плівок від кількості пластифікаторів:
поліетиленоксиду-400 (ПЕО-400), пропіленгліколю (ПГ) та гліцерину. При
цьому основним критерієм технологічної якості плівок стало їх відносне
подовження (рис. 1).

З рис. 1 видно, що відносне подовження плівок підвищується зі
збільшенням концентрації пластифікаторів. Однак простих співвідношень
між концентрацією пластифікатору і показника відносного подовження не
існує, бо при досягненні певних значень концентрації пластифікатору в
плівках зменшується показник відносного подовження, а отже і
еластичність, за рахунок збільшення жорсткості системи. Зразки плівок
стають ламкими. Це відбувається внаслідок випотівання зразків як в
процесі їх сушіння, так і зберігання. Необхідно відмітити, що відносне
подовження найбільш оптимальне при використанні пластифікаторів ПЕО-400
і глі-

церину (до 3 % відповідно), ніж ПГ. В зв’язку з цим пластифікатор ПГ
виключений

із подальших досліджень. Аналогічна картина спостерігається і при
використанні розчинів полімерів МЦ, желатину і карбомеру. Однак зразки
на основі 3 % розчину Na-КМЦ проявляють більш виражені оптимальні
властивості фізико-механічних показників, ніж на основі розчинів
полімерів МЦ, желатину і карбомеру.

Рис. 1. Залежність відносного подовження модельних зразків плівок від
концентра-

ції пластифікаторів: 1 – 3 % розчин Na-КМЦ; 2 – 3 % розчин
МЦ; 3 – 1,5 %

розчин карбомеру; 4 – 5 % розчин желатину

При обгрунтуванні складу плівкової основи науковий інтерес представляє
вплив пластифікаторів ПЕО-400 і гліцерину на показник відносного
подовження при їх спільному застосуванні з використанням різних
полімерних носіїв. На рис. 2 наведено залежність відносного подовження
модельних зразків плівок на різних полімерних носіях від концентрації та
співвідношень цих пластифікаторів.

Рис. 2. Відносне подовження модельних зразків в залежності від
концентрації плас-

фікаторів: 1-3 % розчин Na-КМЦ; 2 – 3 % розчин МЦ; 3- 1,5 %
розчин карбо-

меру; 4 – 5 % розчин желатину

Як видно з даних рис.2, збільшення значення відносного подовження
спостері-

гається при концентрації ПЕО-400 і гліцерину до 2,5 % відповідно. При
цьому відносне подовження на основі полімеру Na-КМЦ дорівнює до 101 %, а
при зас-тосуванні розчинів полімерів МЦ, карбомеру і желатини відповідно
64, 54, 47 %. Подальше збільшення концентрації ПЕО-400 або гліцерину
приводить до незначної зміни значення даного показника. Однак, при
співвідношенні концентрації пласти-фікаторів ПЕО-400 і гліцерину 3,0 % і
більше під час сушіння відбувається випотівання пластифікаторів на
поверхні плівок, що збільшує їх міцність. Внаслідок цього збільшується
жорсткість і зменшується відносне подовження зразків.

Порівняльний аналіз значення відносного подовження плівок виготовлених
на різних полімерних носіях дає підставу зробити висновок, що найкращими
фізико-механічними властивостями володіють модельні зразки на основі
полімеру Na-КМЦ, а досліджувані полімери можна розмістити в
такій послідовності: Na-КМЦ>МЦ>карбомер>желатин. Отже, при
отриманні плівок оптимальним формоутворювачем є 3 % розчин NaКМЦ з
додаванням пластифікаторів ПЕО-400 і гліцерину в кількості по 2,5 %.

При розробці складу та технології лікарських плівок проведені
дослідження по застосуванню пенетранту диметилсульфоксиду (ДМСО) в
складі основи. ДМСО використовується місцево як протимікробний,
анальгезуючий, протизапальний засіб, що робить доцільним його
використання в даному ЛЗ. Тому була визначена залежність
фізико-механічних показників модельних зразків від кількості ДМСО
(рис.3).

Рис.3. Криві залежності фізико-механічних показників плівок від вмісту
ДМСО:

А – зусилля на розрив; Б – відносне подовження; В –
блискучість: 1 – блиску-

чість з боку підложки; 2–блискучість з боку поверхні

Як видно із рис.3, концентрація ДМСО 3,0 % при співвідношенні ПЕО-400 і
гліцерину по 2,5 % забезпечує найбільше значення відносного подовження.
Подальше збільшення концентрації ДМСО до 3,5 % призводить до погіршення
фізико-механічних показників модельних зразків.

Таким чином, проведені дослідження по вивченню фізико-механічних
влас-тивостей модельних зразків полімерних композицій дозволило
встановити залеж-ність фізико-механічних параметрів від кількості
пластіфікаторів і створити ЛП з заданними властивостями.

При формуванні ЛП одним із технологічних факторів є створення
урівнова-женої структури, що залежить від вмісту і швидкості
випаровування розчинника, що

впливає на повноту перебігу релаксаційних процесів. Одним з актуальних
питань технології ЛП є підбір розчинника, який міг би гарантувати
споживчу якість плівок після їх формування. Як розчинник була досліджена
вода та її суміш з етанолом у співвідношенні 7:3. Результати дослідження
швидкості видалення розчинників з ЛП приведені на рис. 4.

Рис. 4. Кінетична залежність видалення розчинника від часу

Як видно з рис. 4, швидкість випаровування залежить від типу розчинника
і знижується пропорційно збільшенню концентрації плівкоутворюючого
полімеру. Випаровування розчинника складається з декількох фаз. Перша
фаза (розчинник вода-етанол) протікає протягом перших 180 хв і триває до
270 хв (інтенсивне ви-паровування). Друга фаза починається з 270 хв і
закінчується на 390 хв (рівномірне випаровування). У подальшому має
місце третя фаза (рівновага процесу), тобто з 390 до 480 хв
випаровування розчинника не спостерігається. У разі застосування
розчинника води — перша фаза характеризується рівномірним випаровуванням
розчинника та протікає протягом перших 150 хв і триває до 180 хв. Друга
стадія випаровування (рівномірне випаровування) починається з 210 хв і
триває до 390 хв При даній фазі через кожні 30 хв з гелю випаровується
приблизно рівна кількість розчинника (0,8 %). Третя фаза (рівновага
процесу) починається з 390 хв і триває до 480 хв Паралельно з
випаровуванням розчинника з гелю йде процес плівко-утворення. Необхідно
відмітити, що розчинник вода-етанол випаровується швидше за воду. Це
пов’язано з природою як самих розчинників, так і з тенденцією полімеру
утворювати на поверхні плівки більш щільний шар. Оптимальним
розчинником, який забезпечує певну технологічну і фізико-механічну
якість та споживацькі властивості плівок, є вода. Використання
легколетких розчинників прискорює виробничний процес, але погіршує
якість плівок. Тому що при більшій швидкості видалення розчинника
релаксаційні процеси всередині плівки не встигають відбуватися повністю,
внаслідок чого в плівках збільшується внутрішня напруга. Таким чином, на
підставі проведених досліджень розроблена оптимальна основа для
подальшого отримання ЛП.

При розробці оптимальної технології ЛП вивчено вплив технологічних
фак-торів (однорідність змішування, якість деаерації, рівномірність
товщини плівок, во-логість навколишнього середовища) на їх
фізико-механічні показники. Модельовано дев’ять серій плівок з
урахуванням усіх технологічних факторів (табл. 1).

Таблиця 1

Залежність фізико-механічних властивостей плівок від технологічних
факторів

№ п/п Серія Зусилля на розрив,

кгс/см2 Відносне подовження,% Блискучість (%) з боку

Скла Поверхні

1 210199 72,8±0,8 91,4±0,8 62,0±0,9 43,0±0,5

2 220699 81,9±0,3 100,0±0,5 59,0±0,4 48,0±0,4

3 201299 82,9±0,3 92,7±0,2 64,0±0,4 42,0±0,4

4 120600 83,7±0,2 90,4±0,3 58,1±0,2 40,0±0,2

5 111200 82,1±0,3 93,6±0,2 60,0±0,3 52,0±0,2

6 040601 42,7±0,3 54,6±0,2 48,0±0,2 37,0±0,4

7 031201 38,9±0,2 49,8±0,2 52,0±0,2 33,0±0,4

8 030102 43,5±0,3 55,3±0,2 58,0±0,3 32,0±0,4

9 031202 45,1±0,3 44,4±0,2 56,0±0,2 33,0±0,2

Встановлено, що блискучість відображає фізико-механічні властивості ЛП.
Чим більше значення блискучості, тим менше мікротріщин і менша
шороховатість плівок, (№ 1-5). Низькі значення блискучості, особливо з
боку поверхні (№ 6-9), вказують на присутність в плівках бульбашок
повітря, що сприяє зменшенню числових показників усіх фізико-механічних
характеристик. Тому після отримання гомогенної маси необхідно проводити
деаерацію бульбашок повітря шляхом центрифугування або вакуумування.

При отриманні ЛП необхідною технологічною умовою є додержання
відпо-відної вологості навколишнього середовища. Встановлено, що
оптимальною є во-логість 25–30 % (№ 1–5). При вологості навколишнього
середовища 50-60 % (№ 6-9) числові показники фізико-механічних
характеристик ЛП погіршуються. Крім того, при вказаній вологості в 1,5
рази збільшується час сушіння ЛП, відбувається їх випотівання, що
призводить до зменшення показника блискучості з боку поверхні, отже і до
погіршення якості ЛП.

Важливими технологічними параметрами, які впливають на якість ЛП є
од-норідність змішування та рівномірність товщини шару плівок. За
рахунок неоднорідності змішування речовин в певних ділянках ЛП
утворюється щільна поверхня, завдяки чому деякі ділянки одного і того ж
зразка мають різні фізико-механічні характеристики (№ 6–9). Тому
гарантією якості ЛП є однорідність змішування (№ 1–5), яка досягається
при перемішуванні гелевої маси протягом 15 — 20 хв. Аналогічна картина
спостерігається і при неоднорідності товщини шару плівок. Отже,
технологічний процес отримання плівкової маси повинен передбачати
жорсткий контроль за всіма фізико-механічними показниками.

Після встановлення оптимального складу плівкової основи до неї введені
діючі речовини метронідазол, міконазолу нітрат і ацикловір, концентрація
яких обгрунто-вана мікробіологічними, вірусологічними та
фармакологічними дослідженнями.

У результаті комплексних досліджень розроблено алгоритм лабораторної
тех-нології ЛП: діючі речовини до складу основи введені у вигляді
розчину в ДМСО з додаванням ПЕО-400 і гліцерину. Доцільність такого
способу введення обгрунтова-на мікробіологічними та вірусологічними
дослідженнями. Після гомогенізації, цент-рифугування і фільтрації масу
висушують при температурі 60 ± 2 0С в сушильній шафі протягом 4 год.
Після зняття плівок з підложки їх розрізають на дози розміра-ми
9,0х4,5х0,35 мм, масою 16 мг і фасують. Плівки масою 16 мг містять 0,544
мг метронідазолу та 0,136 мг міконазолу нітрату (ЛП “Трикален”), а ЛП
під умовною назвою “Віруплен” містять 0,68 мг ацикловіру.

Вивчення впливу діючих речовин на показники фізико-механічних
характерис-тик ЛП проведено їх порівняльний аналіз поряд із плівками
плацебо (табл.2).

Таблиця 2

Фізико-механічні показники лікарських плівок

Назва

плівок Се-рія Еластич-ність, м Зусилля на розрив,

кгс/см2 Відносне подовження,% Блискучість (%) з

боку Суцільність,

МкА

скла поверхні

Плацебо 1 1.10-3 114,1±0,3 86,6±0,3 62,1±0,5 48,0±0,5 14,0±0,3

2 1.10-3 96,1±0,2 82,8±0,3 58,1±0,3 41,9±0,3 8,0±0,4

3 1.10-3 83,9±0,2 73,0±0,2 60,0±0,5 44,0±0,4 10,0±0,5

4 1.10-3 102,0±0,4 75,3±0,2 60,0±0,6 40,0±0,5 6,0±0,5

5 1.10-3 87,0±0,4 62,5±0,3 55,1±0,3 40,5±0,5 8,0±0,2

“Віруплен” 1 1.10-3 75,0±0,4 72,6±0,4 57,0±0,3 37,0±0,3 14,0±0,5

2 1.10-3 78,5±0,3 82,0±0,4 62,0±0,5 42,0±0,4 12,0±0,5

3 1.10-3 88,5±0,4 93,7±0,4 59,0±0,4 46,0±0,3 10,0±0,4

4 1.10-3 81,8±0,3 74,2±0,4 58,0±0,4 39,0±0,4 13,0±0,5

5 1.10-3 87,2±0,4 97,0±0,5 60,0±0,5 40,0±0,4 8,0±0,5

”Трикален” 1 1.10-3 72,8±0,4 91,4±0,4 62,0±0,4 43,0±0,4 10,0±0,2

2 1.10-3 81,9±0,4 100,0±0,5 59,0±0,4 48,0±0,2 13,0±0,2

3 1.10-3 82,9±0,5 92,7±0,2 64,0±0,3 42,0±0,3 8,0±0,1

4 1.10-3 83,7±0,4 90,4±0,5 58,0±0,3 40,0±0,4 6,0±0,2

5 1.10-3 82,1±0,4 93,6±0,3 60,0±0,5 52,0±0,3 10,0±0,1

З метроніда-золом 1 1.10-3 78,0±0,4 71,2±0,4 64,0±0,1 43,0±0,2 8,0±0,1

2 1.10-3 68,7±0,4 78,8±0,5 60,0±0,3 47,0±0,2 10,0±0,1

3 1.10-3 61,4±0,4 62,4±0,3 55,0±0,2 42,0±0,2 8,0±0,1

4 1.10-3 86,0±0,3 62,8±0,4 59,0±0,4 46,0±0,2 12,0±0,2

5 1.10-3 87,8±0,6 83,6±0,4 52,0±0,2 36,0±0,2 14,0±0,1

З міконазолу

нітратом 1 1.10-3 72,8±0,3 70,5±0,3 48,0±0,2 36,0±0,2 8,0±0,1

2 1.10-3 69,2±0,2 66,6±0,3 57,0±0,3 39,0±0,3 13,0±0,1

3 1.10-3 70,5±0,2 91,6±0,3 60,0±0,4 40,0±0,2 8,0±0,2

4 1.10-3 104,8±0,4 91,6±0,2 60,0±0,5 43,0±0,3 12,0±0,2

5 1.10-3 87,8±0,5 75,0±0,4 58,0±0,2 38,0±0,4 10,0±0,2

Аналізуючи дані фізико-механічних характеристик зразків плівок, які
наведені в табл. 2, слід відзначити, що основні діючі речовини істотно
не впливають на їх фізико-механічні параметри, значення яких лежать в
межах відхилень ±10 %. Таким чином, розроблена технологія отримання
плівок дозволяє одержувати ЛП задовільної технологічної якості.

Терапевтична ефективність ЛП визначається вивільненням діючих речовин з
лікарської форми (ЛФ), на яку впливають такі фізичні чинники, як
набрякання, власне розчинення і дифузія. Механізм вивільнення полягає в
наступному: після нанесення плівок на поверхню слизової оболонки
біологічна рідина проходить в плівку крізь мікропори полімерів і
викликає набрякання його з наступним розчиненням. При цьому відбувається
розрив оболонки полімеру за рахунок збільшення його об’єму. Лікарські
речовини дифундують через полімерний каркас плівки внаслідок градієнта
концентрацій між плівкою та біологічною рідиною. Швидкість дифузії
речовин залежить від товщини плівки. Експериментальними дослідженнями
встановлена оптимальна товщина плівок, яка складає 0,35 мм ±10 %.
Вивільнення діючих речовин з плівкових основ визначали за ступенем їх
дифузії в воду очищену через напівпроникну мембрану (табл. 3).

Таблиця 3

Кінетичні параметри лікарських плівок “Віруплен” і “Трикален” в дослідах
in vitro

Назва діючих речовин в ЛП Час вивільнення, сек Кінетичні параметри

K-константа швидкості процесу вивільнення, сек-1 t1/2 – період
напів-вивільнення, сек

Метронідазол в ЛП “Трикален” 3600 5,09.10-4 1361,69

10800 2,02.10-4 3431,19

21600 1,27.10-4 5457,48

Міконазолу нітрату в ЛП “Трикален” 3600 9,36.10-4 738,91

10800 3,31.10-4 2093,96

21600 1,91.10-4 3628,79

Ацикловір в ЛП “Віруплен” 3600 4,21 . 10-4 1646,32

10800 1,74 . 10-4 3983,33

21600 1,15 . 10-4 6026,96

Як видно з даних табл.3 вивільнення діючих речовин характеризується
значними величинами періодів напіввивільнення, що обумовлює
пролонгований терапевтичний ефект ЛП і є дуже важливим в пародонтології.

З метою підтвердження пролонгуючої дії ЛП проведено мікробіологічні
дослідження щодо вивільнення діючих речовин з ЛФ, яке оцінювалось по
здатності ЛЗ гальмувати ріст та розмноження мікроорганізмів (табл. 4).

Одержані результати свідчать, що вивільнення діючих речовин з ЛП
починається через 20 хв їх перебування у водному середовищі і цей процес
здійснюється протягом 1440 хв. Тобто протягом 1 доби ЛП проявляють
антимікробну активність по відношенню до C.albicans и B.subtilis, в той
час як контрольні посіви давали ріст культур в межах внесеної дози (100
клітин в 0,1 мл).

Отже, на підставі проведених комплексних фармако-технологічних,
біофармацевтичних, фізико-механічних та фізико-хімічних досліджень
обгрунтовано технологічні підходи виробництва лікарських плівок
“Трикален” та “Віруплен”.

Таблиця 4

Антимікробна активність ЛП “Трикален” в залежності від часу вивільнення

Час експозиції, хв. Кількість клітин

Candida albicans* Bacillus subtilis**

Дослід Контроль Дослід Контроль

0 97,2±6,5 109,6±13,0 100±15,8 87±15,6

20 85±13,9 102±10,0 93±15,6 94±12,9

40 72±14,3 100±19,0 69±12,3 100±3,8

60 58±14,3 103±18,4 61±7,0 100±8,7

120 30±4,1 107±12,0 49±5,1 100±6,9

180 10±1,5 120±7,5 28±5,7 110±11,4

240 2±0,8 110±14,0 10±1,2 110±18,5

300 1,2±0,6 114±11,6 13±1,5 114±10,6

360 1,2±0,6 115±15,8 18±2,9 115±13,8

420 2±0,8 115±11,6 10±1,9 115±5,2

480 3±0,8 110±10,5 6±1,7 125±6,4

540 1±0,09 85±8,3 2±0,9 128±2,4

600 1±0,1 98±18,6 1±0,1 135±4,2

660 0 125±11,2 3±0,7 135±5,3

720 0 117±8,7 2±0,9 137±8,5

780 0 97±8,6 3±0,8 140±3,4

840 1,2±0,6 97±7,8 3±0,9 145±5,2

900 0 100±16,0 1±0,1 145±7,1

960 0 130±10,7 0 145±3,9

1440 0 130±8,6 0 158±6,0

Примітка: * — вивільнення міконазолу нітрату;

** — вивільнення метронідазолу.

Основними технологічними стадіями отримання лікарських плівок “Трикален”
і “Віруплен” в промислових умовах є: 1) виготовлення розчину
метронідазолу та міконазолу нітрату (ацикловіру) в ДМСО; 2) виготовлення
розчину допоміжних речовин (ПЕО-400, гліцерину); 3) виготовлення
кінцевого розчину; 4) деаерація; 5) фільтрація; 6)
розлив; 7) сушіння; 8) видавлювання; 9) різка; 10) фасування,
11) маркування; 12) пакування.

Таким чином, проведені дослідження лягли в основу розробки
специфікаційних характеристик якості лікарських плівок під умовною
назвою “Трикален” і “Віруплен”, які наведені в табл. 5.

Таблиця 5

Специфікація лікарських плівок “Трикален” і “Віруплен”

п/п Тест “Трикален” “Віруплен”

Норма

1. Опис Від білого до слабко жовтого кольору, однорідний за
консистенцією, без запаху

2. Розміри 9,0х4,5х0,35 мм

3. Смак Гіркувата Без смаку

4. Розчинність Не менше 90 хв і не більше 120 хв

5. рН 5,5 — 7,5 7,0 — 9,0

6. Осмотична активність 80-100 %

7. Зусилля на розрив 70-82 кг/мс2

8. Блискучість з боку:

скла 50-65, %

поверхні 37-52, %

9. Відносне подовження 54-100 %

10. Суцільність 6-14 мкА

11. Адгезія Не менш 90 %

12. Ідентифікація:

Метронідазолу Плями на ТШХ стандар-ту і досліджуваного зра-зку повинні
співпадати —

Міконазолу нітрату Плями на ТШХ стандар-ту і досліджуваного зра-зку
повинні співпадати —

Ацикловіру — Плями на ТШХ стандар-ту і досліджуваного зраз-ку повинні
співпадати

13. Кількісний вміст:

Метронідазолу 95 – 105 % —

Міконазолу нітрату 95 – 105 % —

Ацикловіру — 95 – 105 %

14. Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого ЛЗ:

Метронідазолу 85 – 115 %

Міконазолу нітрату 85 – 115 %

Ацикловіру

85 – 115 %

15. Мікробіологічна чистота Не більше 100 мікробів і грибів сумарно в 1
г плівки

16. Термін і умови зберігання 2 роки при температурі до 25 ?С

17. Упаковка Контурна чарункова упаковка

Технологічна схема промислового виробництва лікарських плівок апробована
на ВАТ “Стома”, м. Харків (акт впровадження від 04.02.2004 р.).

На даний час в Україні відсутня налагоджене промислове виробництво ЛП,
тому була розроблена блок-схема технологічного процесу отримання ЛП в
умовах аптеки. При цьому зберігається алгоритм розчинення і змішування
компонентів, але процес сушіння проходить при 60 ± 2 ?С у термостаті
після розливу їх у чашки Петрі.

Технологічна схема аптечного виготовлення впроваджена в аптеки м. Києва
(акти впровадження від 24.10.2001 р., 06.02.2002 р., 29.03.2002 р.,
27.05.2003 р.) і м. Славута (акт впровадження від
22.11.2002 р.).

На основі технологічної схеми запропоновані специфікаційні норми
контролю якості ЛП в умовах аптеки. Враховуючи особливості аптечного
виготовлення із специфікаційних норм вилучені фізико-механічні показники
лікарських плівок.

Вивчення стабільності ЛП “Трикален” і “Віруплен” проводилось протягом 2
років зберігання в умовах природного старіння у контурних чарункових
упаковках. Результати експерименту показали, що специфікаційні
характеристики ЛП вкладаються в допустимі межі.

ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ВИВЧЕННЯ

ВЛАСТИВОСТЕЙ СТОМАТОЛОГІЧНОГО ГЕЛЮ

Враховуючи те, що ЛП мають пролонговану дію, яка досягається за рахунок
іммобілізації діючих речовин на полімерних носіях, а для відносно
швидкого досягнення антимікробної дії частіше використовують гелі,
подальшим етапом наших досліджень стала розробка науково-обгрунтованого
складу і технології стоматологічного гелю. Зважаючи на той факт, що в
стоматологічній практиці особливий інтерес викликають метронідазол і
міконазолу нітрат (завдяки багатогранній фармакотерапевтичній дії), до
складу гелю вони були введені в концентрації 1 % і 0,25 % відповідно.
Для потенціювання дії останніх було додано хлоргексидину глюконат, а для
регулювання осмотичної активності використано карбомер.

Карбомери, як гідрофільні рідкозшиті сополімери акрилової кислоти з
високим вмістом вільних карбоксильних груп, забезпечують певний рівень
сольватації цих груп у воді. Але розчинення карбомеру без використання
нейтралізуючих лужних агентів утворює суспензію, частки якої набухають
без істотного підвищення в’язкості системи. Рівень в’язкості залежить
від ступеня нейтралізації (рН) лужними агентами.

Для встановлення оптимального рН розчину карбомеру було використано
триетаноламін, 10 % розчин натрію гідроксиду; 15 % розчин аміаку та
вивчена залежність значення рН від кількості лужного агенту (рис. 6).

Залежність рН експериментальних зразків від концентрації нейтралізаторів
носить нелінійний характер. Встановлено, що для досягнення певного
значення рН необхідно використовувати великі концентрації неорганічних
лужних агентів, в той час як можливе застосування значно менших
кількостей триетаноламіну 0,65 %.

Рис. 6. Залежність рН від кількості нейтралізаторів: 1 – триетаноламін;
2 – 10 %

розчин натрію гідроксиду; 3 – 15 % розчин аміаку

З метою визначення оптимальної концентрації карбомеру вивчено кількісний
вплив триетаноламіну на ефективність структуроутворення, що наведено на
рис.7.

Рис. 7. Реограма гелів на основі карбомеру після нейтралізації:

1 – 0,5 % розчин карбомеру; 2 — 1 % розчин карбомеру; 3 –
1,5 % розчин

карбомеру; 4 – 2 % розчин карбомеру; 5 – 3 % розчин
карбомеру

Як видно з рис. 7, в межах концентрації карбомеру від 0,5 до 1,0 %
структурна в’язкість збільшується від 65,002 до 76,979 (разів). Подальше
збільшення концентрації карбомеру від 1 до 1,5 % приводить до зниження
структурної в’язкості від 76,979 до 21,285 (разів). Тобто 1 % розчин
карбомеру при нейтралізації 0,65 % триетаноламіном забезпечує
оптимальний гелеподібний стан системи.

З метою поліпшення адгезії і надання гелям необхідних
фармако-технологічних властивостей до основи вводять гідрофільні неводні
розчинники (ГНР), які підвищують реологічні властивості основи,
розчинність гідрофобних речовин та надають їм осмотичної активності. Це
досить важливо при розробці препарату для

нанесення на слизову оболонку порожнини рота. Як ГНР використовували ПГ
і гліцерин в різних співвідношеннях і досліджували їх абсорбцію через
1440 хв після експерименту (рис. 8).

Рис. 8. Залежність абсорбції рідини від кількості ПГ : гліцерину

Скринінг показав, що введення як чистих ГНР, так і їх сумішей,
призводить до помітного збільшення абсорбції рідини модельними зразками.
На графіку максимальна точка абсорбції знаходиться на позначці
ПГ:гліцерин у співвідношенні 5:0, тому було вирішено до складу гелю
ввести ПГ загальною кількістю 5 %.

Враховуючи специфічність галузі застосування гелю нами до складу основи
введені синтетичні коригенти смаку та запаху: сахарин натрію і ментол в
концентрації по 0,1 % відповідно, а також хлоргексидин глюконат і трилон
Б в кількості по 0,25 %. Концентрація речовин опрацьована в результаті
математичного планування експерименту, для чого застосована графічна
система STATGRAPHICS.

При планування експерименту вибрані незалежні фактори та інтервал їх
варіювання (табл. 6).

Таблиця 6

Математичне планування експерименту

Позначка фактору Фактор Інтервал варіювання фактору, %

А ПГ 1,0 5,0

В Етиловий спирт 1,0 5,0

C Трилон Б 0,15 0,25

D Хлоргексидин 0,15 0,25

Подальші дослідження проводили з метою визначення оптимального складу
основи. Як функцію відгуку використовували абсорбцію рідини. Результати
експерименту наведені в табл. 7.

Таблиця 7

Умови проведення математичного планування експерименту

№ п/п Значення незалежних факторів Значення відгуку, Y

A B C D

1 1,0 1,0 0,15 0,15 62,22

2 5,0 1,0 0,15 0,15 73,81

3 1,0 5,0 0,15 0,15 65,68

4 5,0 5,0 0,15 0,15 88,96

5 1,0 1,0 0,25 0,15 62,31

6 5,0 1,0 0,25 0,15 73,38

7 1,0 5,0 0,25 0,15 65,69

8 5,0 5,0 0,25 0,15 89,53

9 1,0 1,0 0,15 0,25 62,31

10 5,0 1,0 0,15 0,25 73,17

11 1,0 5,0 0,15 0,25 65,78

12 5,0 5,0 0,15 0,25 89,45

13 1,0 1,0 0,25 0,25 62,57

14 5,0 1,0 0,25 0,25 73,58

15 1,0 5,0 0,25 0,25 66,03

16 5,0 5,0 0,25 0,25 89,54

З метою визначення статистично значимих ефектів (р<0,05) і адекватності моделі проведено дисперсійний аналіз, який наведено в табл. 8. Таблиця 8 Дисперсійний аналіз Взаємодія факторів Сума квадратів DF Середні квадрати F-статис-тики P-імовір-ність A 1204,61 1 1204,61 20024,69 0,0 B 373,552 1 373,552 6209,7 0,0 С 0,0976562 1 0,0976562 1,62 0,2582 D 0,0451563 1 0,0451563 0,75 0,4259 AB 154,816 1 154,816 2573,56 0,0 AC 0,00005652 1 0,00005652 0,0 0,9768 AD 0,0333062 1 0,0333062 0,55 0,4903 BC 0,0217562 1 0,0217562 0,36 0,5738 BD 0,0663062 1 0,0663062 1,1 0,3418 CD 0,0370562 1 0,0370562 0,62 0,4681 Total error 0,300781 5 0,0601562 Total corr. 1733,58 15 Аналіз результатів табл. 8 показав, що фактори А і B, а також їх взаємодія дають значущі ефекти. Відповідні їм колонки перетинають вертикальну лінію, яка представляє 95 % довірчу імовірність. Вплив факторів C, D, а також їх взаємодія BD, CD, AD, BC, AC є незначним. Отже, при постановці даного експерименту, ними можна знехтувати. На наступному етапі експерименту нашою метою була локалізація області значень факторів у вигляді графіка поверхні відгуку, яка представлена на рис. 9. Рис. 9. Графік поверхні відгуку абсорбції рідини На рис. 9 добре видно мінімум та максимум відгуку і можна приблизно оцінити відносні частки компонентів допоміжних речовин, при яких досягається максимальний показник абсорбції рідини. Значення даних показників лежать по-близу частки 5 % для ПГ (фактор А) і 5 % для етилового спирту (фактор B). Для використовування цих результатів в подальшому, необхідно було оцінити точність прогнозування значення відгуку абсорбції рідини (табл.9). Таблиця 9 Прогнозування значення відгуку абсорбції рідини № п/п Значення відгуку Вірогідність відгуку Межа 95 % довірчого інтервалу Нижня Верхня 1 62,22 62,3269 61,8041 62,8495 2 73,81 73,5469 73,0241 74,0695 3 65,68 65,5669 65,0441 66,0895 4 88,96 89,2294 88,7066 89,7521 5 62,31 62,3094 61,7866 62,8321 6 73,38 73,5369 73,0141 74,0595 7 65,69 65,6969 63,1741 66,2195 8 89,53 89,3669 88,8441 89,8895 9 62,31 62,2994 61,7766 62,8221 10 73,17 73,3369 72,8141 73,8592 11 65,78 65,7969 65,2741 66,3196 12 89,45 89,2769 88,7541 89,7996 13 63,57 62,4744 61,9516 62,9973 14 73,58 73,5194 72,9966 74,0423 15 66,03 66,1194 65,5966 66,6423 16 89,54 89,6069 89,0841 90,1296 В табл. 9 наводиться доповнення до попередніх результатів значення показника абсорбції рідини, завбачені моделлю у порівнянні з реальними даними, а також верхні і нижні межі 95 % довірчого інтервалу для цих значень. Аналіз табличних да-них показав, що оптимальним є склад 16 при співвідношенні ПГ і етилового спирту в концентрації по 5 % і по 0,25 % трилона Б і хлоргексидину глюконату відповідно. Одним із технологічних факторів, що визначає якість ЛЗ є вибір способу введення допоміжних та діючих речовин до складу основи. Враховуючи розчин-ність ментолу у спирті, було б доцільним введення спиртового розчину ментолу до основи. Однак лабораторні дослідження показали фізичну нестабільність системи за рахунок рекристалізації ментолу. Тому останій до основи був введений у вигляді розчину у вазеліновому маслі, а хлоргексидину глюконат – з етиловим спиртом. Враховуючи той факт, що метронідазол і міконазолу нітрат ліпофільні речови-ни, їх до складу основи вводили у вигляді суспензій в ПГ, у вазеліновому маслі та у воді. Для визначення оптимального технологічного прийому введення діючих речо-вин до основи, проведені дослідження щодо їх антимікробної активності (табл. 10). Таблиця 10 Антимікробна активність гелю, отриманого по різній технології Тест-культури Номера методу введення 1 2 3 Зона гальмування росту тест-культур, (мм) C. crusei 28,5 ± 0,3 34,8 ± 0,2 15,4 ± 0,1 C. tropicalis 19,2 ± 0,2 26,6 ± 0,2 16,9 ± 0,3 C. albicans АТСС 22,2 ± 0,1 28,1 ± 0,1 14,9 ± 0,1 C. albicans1 20,0 ± 0,2 24,1 ± 0,4 14,0 ± 0,4 Примітка: C. albicans1 – мікроорганізми, які виділені з патологічних виразок порожнини рота Результати досліджень показали, що найбільш виражену антимікробну ак-тивність виявляє гель при введенні діючих речовин до основи у вигляді суспензії у вазеліновому маслі. При цьому утворюється стійка суспензія (гідрофобна частина) на відміну від суспензії у ПГ. Оптимальність даного способу введення підтверджена даними реопараметрів (рис. 10). Рис. 10. Реограма гелю при різних технологіях введення діючих речовин(номери реограм відповідають номерам модельних зразків в табл. 10) Процесу суспендування лікарських речовин у розчині ментолу у масляному розчині передував процес їх подрібнення. Встановлення розміру часток (25, 50, 75 і 100 мкм) діючих речовин проводили методом in vitro з вивченням антимікробної активності зразків гелю в залежності від часу вивільнення. Дослідження показали доцільність введення діючих речовин до складу основи з розмірами часток 25, 50 і 75 мкм, оскільки при даних значеннях антимікробна активність більш виражена, ніж у зразках з розмірами часток 100 мкм. Для об’єднання гідрофільної (розчин карбомеру) і гідрофобної (суспензія дію-чих речовин у вазеліновому маслі) частин до основи додана неіоногенна поверхнево активна речовина (ПАР) твін-80, який виконує функцію емульгатора. Утворюється суспензійно-емульсійна система. Для фізичної стабільності системи до водного роз-чину карбомеру додано трилон Б. Враховуючи той факт, що розчинення ментолу у вазеліновому маслі проводили при температурі 30-35 ?С, постала задача вивчити вплив температурного режиму введення суспензії діючих речовин до основи в залежності від їх антимікробної активності (табл. 11). Таблиця 11 Антимікробна активність гелю в залежності від температурного режиму виготовлення Тест-культури Температурний режим, ?С 20-30 40-50 60-70 Зона пригнічення роста тест-культур, мм C. crusei 34,76 ± 0,14 34,82 ± 0,16 34,74 ± 0,14 C. tropicalis 26,54 ± 0,26 26,78 ± 0,24 26,86 ± 0,21 C. albicans АТСС 27,98 ± 0,18 27,96 ± 0,14 27,86 ± 0,14 C. albicans1 23,96 ± 0,24 23,98 ± 0,24 24,06 ± 0,23 Примітка: C. albicans1 – мікроорганізми, які виділені з патологічних виразок порожнини рота Як видно із даних табл. 11 температурний режим виготовлення гелю не впливає на його антимікробну активність. Зони гальмування росту тест-культур мають приблизно однакові величини при різному температурному режимі введення. Одним із показників технологічного контролю гелю є однорідність змішу-вання, що досягається шляхом гомогенізації у процесі його виготовлення у залежності від типу мішалок. При розробці дослідної партії використано лопасну, якірну та рамну мішалки. При цьому якість гелю оцінювали на зовнішній вигляд, однорідність і намазуваність (рис. 11). Одержані результати свідчать, що намазуваність зразка гелю, отриманого за допомогою рамної мішалки задовільна, криві плинності не виходять за межі реологічного оптимуму. Перемішування гелю відбувається по внутрішній поверхні конусу рамної мішалки з утворенням прошарку, що зависає. В середині даного прошарку відбувається інтенсивне змішування компонентів. В просторі між конусом і ємністю гель пересікає зону, через яку проходять лопасті рамної мішалки. Вони додатково змішують гель і направляють його знову в конус. За допомогою таких мішалок досягається висока однорідність гелю, а тривалість змішування скорочується в декілька разів у порівнянні з іншими мішалками. E oe >

I

»

$

&

(

*

,

D

r

AE E B

I

nnnnssssssssssssssssssssssssssnnnssNssn

&

&

F

$a$

&

&

&

&

&

&

&

&

F

&

&

&

&

&

F

&

F

»kd

»

»

akdS

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

»

??

??

??

??

??

??

e

%

%

??

7J

?

?

%

7J

?

%

?

?

?

?

%

7J

7J

?

?

?

%

%

?

?

?

?

????l????

?

?

%

?

?

%

?

?

!

%

%

?

?

!

?

?

%

?

?

FD2$

??

??

????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

????????????????

[

[

[

[

[

[

Oe07?

7?

7?

7?

7?

Рис. 11. Обмежені реограми плинності при змішуванні за допомогою
мішалки:

1 – лопасної, 2 – якірної, 3 — рамної

Для більш повної і об’єктивної оцінки споживчих властивостей
опрацьованого

складу гелю була вивчена його здатність до намазування. Дослідження
проводили при температурі 34 ?С в діапазоні швидкості зсуву 145 — 243
с-1, при яких моделюються намазування гідрофільних мазей на слизову.
Результати експерименту наведені на рис. 12.

Рис. 12. Обмежені реограми плинності: 1 – через 2-3 с. для
стоматологічного гелю;

2 – через 15 с. для стоматологічного гелю; через 2-3 с.
для гелю плацебо;

через 15 с. для гелю плацебо

Встановлено, що намазуваність дослідного зразка гелю задовільна, тому що
криві плинності не виходять за межі реологічного оптимуму (АБВГДЕКЛМ).

Таким чином, в результаті проведених експериментальних досліджень
вста-новлено, що стоматологічний гель належить до структурованих
дисперсних систем, для яких характерні пружно-пластично-в’язкі
властивості; гель має задовільні реологічні властивості; основні діючі
речовини істотно не впливають на структурно-механічні властивості гелю.

Для біофармацевтичної характеристики поведінки діючих речовин методом in
vitro визначені кінетичні параметри стоматологічного гелю, які наведені
в табл. 12.

Таблиця 12

Кінетичні параметри стоматологічного гелю в дослідах in vitro

Кінетичні параметри Вивільнення метронідазолу через

3600 сек 10800 сек 21600 сек

k-константа швидкості процесу вивільнення, сек-1 1,01 . 10-4 3,88 .
10-4 2,05 . 10-4

t1/2 — період напіввивільнення, сек 686,14 1786,08 3380,48

Кінетичні процеси вивільнення діючих речовин з ЛФ проходять за рівнянням
першого порядку. Вивільнення діючих речовин характеризується значними
величи-нами періодів напіввивільнення, що обумовлює пролонгований
терапевтичний ефект стоматологічного гелю.

Таким чином, на основі комплексних фармако-технологічних та
біофар-мацевтичних досліджень встановлено показники якості
стоматологічного гелю під умовною назвою “Метромік-дента,
стоматологічний гель” (табл. 13).

Таблиця 13

Специфікація лікарського засобу “Метромік-дента, стоматологічний гель”

№п/п Тест Норма

1. Опис Гель біло-жовтуватого кольору, із специфічним запахом ментолу

2. Смак Злегка гіркуватий, легке відчуття свіжості

3. рН 4,5 — 6,5

4. Розмір часток Основна маса часток розміром ?75 мкм;

не більше 25 часток розміром ? 75 мкм і не більше 5 часток розміром ?100
мкм

5. Однорідність Однорідний

6. Ідентифікація:

Метронідазолу Плями на ТШХ стандарту і досліджуваного зразку повинні
співпадати

Міконазолу нітрату Плями на ТШХ стандарту і досліджуваного зразку
повинні співпадати

7 Кількісний вміст

Метронідазолу 95 – 105 %

Міконазолу нітрату 95 – 105 %

8 Мікробіологічна чистота Не більше 100 мікробів і грибів сумарно в 1 г
гелю

9. Маса вмісту контейнеру 48,8 – 51,2 г

10. Термін і умови зберігання 2 роки при температурі до 25 ?С

11. Упаковка Контейнери оранжевого скла

Блок-схема технології виготовлення суспензійно-емульсійного гелю під
умовною назвою “Метромік-дента, стоматологічний гель” наведена на рис.
13.

Рис. 13. Блок-схема технологічного процесу виробництва ЛЗ
“Метромік-дента,

стоматологічний гель”

Вивчення процессів зберігання ЛЗ “Метромік-дента, стоматологічний гель”
протягом 2 років зберігання в умовах природного старіння показало
стабільність у контейнерах оранжевого скла.

Технологія промислового виробництва ЛЗ “Метромік-дента, стоматологічний
гель” апробована на КОДП “Фармацевтична фабрика, м. Київ (акт
впровадження від 21.04.2005 р.).

Державним фармакологічним центром МОЗ України прийнято до розгляду пакет
документів для промислового виробництва ЛЗ “Метромік-дента,
стоматологічний гель” (№5.12-5117/А від 19.10.2005 р.).

ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ВИВЧЕННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ МАЗІ З
ЦИМІНАЛЕМ

Серед біофармацевтичних факторів, які мають істотний вплив на
біодоступ-ність ЛЗ, особлива увага приділяється основі. Вона впливає на
стан, властивості і перебіг патологічного процесу визначеної ділянки
слизової оболонки, на яку нанесено препарат. В зв?язку з цим досліджено
можливість застосування циміналю, який має антимікробні властивості і
використовується у вигляді мазі для досягнення локальної і
гіперосмотичної дії.

Для цього модельовано мазеві основи (табл. 14) та досліджені їх
осмотичні властивості.

Таблиця 14

Склад модельних мазевих основ

№ системи ПЕО- 400 ПЕО- 1500 Вазелін Емульгатор

Т-2 МЦ Na-КМЦ Гліцерин Тальк Цинку оксид Альгінат

натрію Аеросил ПГ Вода ДМСО

1 60 35 — — — — — — — — — — — 5

2 — — 60 10 — — — — — — — — 30 —

3 — — — — 5 — 20 — — — — — 75 —

4 60 40 — — — — — — — — — — — —

5 — — — — — 3 15 15 15 — — — 52 —

6 75 25 — — — — — — — — — — — —

7 50 50 — — — — — — — — — — — —

8 — 60 — — — — 30 — — — — — 10 —

9 20 — — — — — 10 — — 4 — — 66 —

10 — — — — — — 10 — — 4 — — 86 —

11 70 20 — — — — — — — — — 10 — —

12 — — — — — — — — — — — 10 45 45

13 — — — — — — — — — — 10 20 70 —

14 — 60 — — — — — — — — — 40 — —

15 — — — — — — — — — — — 55 — —

16 — — — — — — 30 — — — 10 — 60 —

Модельні основи в залежності від осмотичної активності умовно було
поді-лено на групи з малою, середньою і вираженою осмотичною активністю.
Основи 2, 3, 9, 10, 16 мають малу осмотичну активність, абсорбція рідини
йде рівномірно і повільно протягом 8 — 24 год. При цьому кількість
абсорбованої рідини становить від 20,6 ± 1,4 % до 83,8 ± 2,9 %. Такий
малий відсоток поглинання рідини в даних основах обумовлений достатньою
кількістю води у їх складі.

Основи 5 і 11 мають середню осмотичну активність протягом 12 – 24 год.
Абсорбція рідини складає від 181 ± 5,8 % до 193,6 ± 4,6 %. В основі 5
осмотична активність обумовлена за рахунок гідрофільного полімеру
Na-КМЦ, завдяки чому ця основа має велику сорбційну активність. Однак
при введенні в мазеву основу гліцерину, тальку або цинку оксиду
відбувається деяке зниження абсорбуючої активності цих основ внаслідок
утворення міцних просторових структур.

Сорбуючий ефект аеросилу, що входить до складу основи 11, обумовлений
зв’язуванням води за силановими групами й утворенням водневих містків.
Проте при введенні в мазеву основу ПЕО відбувається деяке зниження
абсорбуючої активності даних основ за рахунок зв’язування силанових груп
з гідроксилами багатоатомних спиртів, що знижує осмос гідрофільного
розчинника і призводить до пролонгування абсорбції майже в 2 рази.
Збільшення часу сорбції спричинено дифузією молекул неводних розчинників
у донорну рідину, яка відбувається завдяки капілярному осмосу. Така
властивість аеросилу припускає застосування його в мазевих композиціях з
неводними гідрофільними розчинниками для пролонгування і незначного
зниження осмотичної дії основ.

Найбільш виражена осмотична активність (від 240,4 ± 3,6 % до 389 ± 3,4%)
спостерігається у основ 1, 4, 6, 7, 8, 14, 15, що обумовлено наявністю
ПЕО з просторовою конфігурацією молекул. Молекула ПЕО складається з 10 —
12 ланок, має зиґзаґоподібну форму і розподіляється в одній площині. У
водному середовищі відбувається деполяризація диполів (-СН2-0-)n і
перехід від плоскої форми молекули до просторової. Кожна ланка ПЕО
гідратується двома-трьома молекулами води. З ростом молекулярної маси
ПЕО ступінь гідратації збільшується. Тому найбільшу осмотичну активність
мають системи, що містять ПЕО-1500 і ПЕО-400.

В системі 8 спостерігається деяке зниження осмотичної активності через
часткову гідратацію молекули ПЕО водою, яка входить до складу основи.

На рис. 14 і 15 наведена динаміка осмотичної активності модельних основ.

Рис. 14. Динаміка осмотичної активності модельних основ (номери кривих

відповідають номерам модельних основ табл. 15)

Рис. 15. Динаміка осмотичної активності модельних основ (номери кривих

відповідають номерам модельних основ табл. 15)

Мазеві основи, з точки зору реології, являють собою дисперсні системи з
коагу-ляційним типом структури. При утворенні коагуляційної структури
між окремами ланцюгами знаходиться тонкий прошарок рідини дисперсійного
середовища. Остан-ній взаємодіє з первинними частками структури, надає
системі певні реологічні властивості. На відміну від н’ютонівських рідин
(відсутня залежність між в’язкістю і деформацією) в’язкість таких систем
проявляє залежність напруги зсуву від швид-кості зсуву. В першу чергу
структурно-механічні властивості визначаються видом та складом мазевої
основи. На рис. 16 наведені реологічні параметри мазевих основ.

Рис. 16. Реограми модельних основ: АБ і СД – межі реологічного оптимуму

Отримані криві плинності свідчать про те, що при збільшенні напруги
зсуву для основ 1, 4, 6, 14, 15 характерне поступове збільшення
швидкості деформації з по-дальшим переходом реограм в пряму, що свідчить
про повне руйнювання системи. З отриманих кривих видно, що тільки основа
1 за структурно-механічними властивос-тями є оптимальною, оскільки крива
дотичної напруги зсуву повністю вміщується в область реологічного
оптимуму для гідрофільних основ, межі яких визначені криви-ми АБ і СД.
Основи 4 і 9 через значно більшій вміст в них ПЕО-1500 мають
надзви-чайно високу пластичну міцність, крива їх плинності виходить
далеко за межі рео-логічного оптимуму. Отже, дані основи мають
незадовільну намазувальну влас-тивість і екструзію з туб.

Реограми основ 14 і 15 повністю входять в межі реологічного оптимуму і
мо-жуть бути використані для отримання гідрофільних мазей антимікробної
дії.

Вимір структурно-механічних властивостей основ 7 і 8 був неможливим
через те, що в даних системах пружні властивості переважають над
пластичними і виникає ефект Вайсберга.

Таким чином, згідно з результатами вивчення структурно-механічних
власти-востей оптимальними є основи 1, 14 ,15, які найбільш відповідають
вимогам, що ставляться до споживчих властивостей (екструзія з туб,
намазуваність і т.д.). Однак враховуючи те, що основи 14 і 15 виявляють
свій осмотичний ефект протягом 12 годин, а основа 1 протягом 24 годин,
то для подальших досліджень, доцільною є використання основи 1.

В подальшому до складу основи була введена активна діюча речовина
анти-мікробної дії – циміналь в кількості 1 %. Концентрація останнього
обгрунтована мікробіологічними дослідженнями.

При обгрунтуванні способу введення циміналю використовували такі
техно-логічні прийоми: 1) циміналь розтирали в сухому вигляді, потім з
частиною ПЕО-400 до утворення однорідної дрібнодисперсної пульпи, потім
додавали основу, виго-товлену з залишку ПЕО-400 і ПЕО-1500
(мазь-суспензія); 2) циміналь розчиняли в ДМСО (мазь-розчин); 3)
циміналь розтирали в сухому вигляді, в отриманий дрібно-дисперсний
порошок частками вводили розплавлену мазеву основу (ПЕО-400 і ПЕО-1500)
(мазь-суспензія). Вплив технологічного прийому введення циміналю на
антимікробну активність наведено в табл. 15.

Таблиця 15

Антимікробна активність мазі, отриманої за різною технологією

Тест-культури Номера технологічних приписів

1 2 3

Зона гальмування росту тест-культур, (мм)

C. albicans 17,00±0,39 18,04±0,67 15,96±0,14

Trichophyton 20,00±0,32 25,06±0,14 18,00±0,34

A. fumigatum 22,00±0,34 21,20±0,26 15,00±0,37

Penicillinum 16,04±0,32 20,06±0,29 13,02±0,24

Як свідчать дані табл. 15, найбільш раціональним технологічним прийомом
введення циміналю до основи є розчинення його в ДМСО з утворенням
розчину, який потім змішували з розплавленою основою, отримуючи
мазь-розчин.

Вивчення впливу діючих речовин на реопараметри мазі показало, що під
вливом циміналю структурно-механічні параметри ЛЗ не змінюються (рис.
17).

Рис. 17. Вплив циміналю на структурно-механічні властивості мазі: 1 –
мазь з

циміналем; 2 – мазь плацебо

Досліджувана система має добре виражені тиксотропні властивості, про які
можна судити по значній поверхні площі між висхідною і низхідною
кривими. От-же, наявність тиксотропних властивостей мазі говорить про
досить добру здатність до намазування і екструзію з туб. При високих
температурах відбувається, з одного боку, руйнування системи, а з
другого – полегшується здатність до намазування мазі і екструзія з туб.
З метою запобігання руйнуванню системи зберігати мазь необхідно при
температурі до 25 ?С.

З метою більш повної і об’єктивної оцінки споживчих властивостей мазі з
цимі-налем (зокрема, намазуваності) побудовані обмежені реограми
плинності при 34 ?С (рис. 18).

Рис. 18. Обмежені реограми плинності: 1- через 2-3 с для мазі з
циміналем; 2 – через

15 с для мазі з циміналем; 3 — через 2-3 с для мазі
плацебо; 4 – 15 с для мазі

плацебо

Для подальшого вивчення кінетичних параметрів вивільнення циміналю з
мазі проведені фармакокінетичні дослідження методом іn vitro (табл. 16).

Таблиця 16

Кінетичні параметри мазі з циміналем в дослідах in vitro

Кінетичні параметри Вивільнення циміналю через

3600 сек 10800 сек 21600 сек

k-константа швидкості процесу вивільнення, сек-1 1,62. 10-3 6,1. 10-3
3. 10-3

t1/2 — період напіввивіль нення, сек 427,7 113,6 231

Порівнільний аналіз кінетичних даних вивільнення діючих речовин з ЛФ
пока-зав, що за ступенем зниження пролонгуючої дії їх можна розмістити в
такій послідовності: ЛП>стоматологічний гель>мазь з циміналем. Це
підтверджено величинами періодів напіввивільнення діючих речовин з
відповідних ЛФ.

Отже, на основі комплексних фармако-технологічних та біофармацевтичних
властивостей встановлено показники, що характеризують якість ЛЗ мазі з
циміналем (табл. 17).

Таблиця 17

Специфікація лікарського засобу мазі з циміналем

№п/п Тест Норма

1. Опис Мазь жовтого кольору, однорідна за консистенцією, без
характерного запаху

2. Смак Злегка гіркуватий

3. рН 5,5 — 7,5

4. Однорідність Не повинно виявлятися видимих часток

5. Ідентифікація циміналю Поява блискучого нальоту металічного срібла з
аміачним розчином нітрату срібла

6. Кількісний вміст циміналю 95 – 105 %

7. Мікробіологічна чистота Не більш 100 мікробів і грибів сумарно в 1 г
мазі

8. Маса вмісту контейнеру 29,81 — 30,40 г

9. Термін і умови зберігання 2 роки при температурі +15- +25 ?С

10. Упаковка Контейнери оранжевого скла

ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ТА ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ
ДОСЛІДЖЕННЯ ПЛІВОК МЕТОДОМ IN VIVO

Для організації промислового випуску ЛЗ необхідним етапом є проведення
до-клінічних досліджень на тваринах та передбачення лікувальної схеми на
основі фармакокінетичних досліджень.

Токсикологічна характеристика ЛЗ (лікарські плівки “Віруплен”,
“Метромік-дента, стоматологічний гель” і мазь з циміналем), проведені
загально прийнятими методиками і вивчені в “гострому” і “хронічному”
дослідженнях на теплокровних тваринах – білих щурах та білих мишах.
Результати показали, що досліджувані ЛЗ можна віднести до групи токсично
безпечних.

Проведені дослідження для виявлення та кількісного визначення
антивірусної дії ЛП “Віруплен” по відношенню до ВПГ-1 в перещеплюваній
культурі клітин НЕР-2 показали, що плівки “Віруплен” при нанесенні на
моношар перещеплюваної культури клітин НЕР-2 не проявляють цитотоксичної
дії. Вони проявляють інгібуючу активність по відношенню до ВПГ-1 в дозі
100 тканинна цитопатичної дії (ТЦД50/мл) і не проявляють її по
відношенню до вірусу везикулярного стоматиту (ВВС). Плівки повністю
пригнічують дію 100 тканинних цитопатичних доз ВПГ-1 в культурі клітин
НЕР-2 при нанесенні їх на інфіковані клітинні моношари не пізніше, ніж
через 24 год після інфікування.

Ще одним етапом наших досліджень було вивчення фармакокінетичних
власти-востей ЛП “Віруплен” з метою встановлення схеми лікування.
Попередніми дослід-женнями показано, що кінетичний процес вивільнення
ацикловіру з ЛП “Віруплен” описується рівнянням першого порядку (методом
іn vitro). Це дало змогу застосув-ати безпосередньо в тканинах пародонту
і крові щурів однокамерну фармакокіне-тичну модель для встановлення
параметрів і планування схеми лікування (табл. 18).

Таблиця 18

Фармакокінетична характеристика лікарських плівок “Віруплен”

Фармакокінетичні параметри Вміст ацикловіру в

крові тканинах

D – доза лікарського препарату, мкг 680

D/г – доза лікарського препарату на 1 г маси щура, мкг/г 3,40

Сmax – максимальна концентрація, мкг/мл 0,048 1,32

Со – початкова концентрація діючої речовини, мкг/мл 0,17 1,4

Vd – об’єм розподілу, мл/г 20 2,43

TЅ ke – напіввіведення препарату на швидкості елімінації, хв. 30 120

TЅ kа–напіввіведення препарату на швидкості всмоктування, хв 85,8 192

ke – константа швидкості елімінації препарату, 1/хв. 0,023 0,0058

kа – константа швидкості всмоктування препарату, 1/хв 0,0081 0,0036

tmax – час досягнення максимальної концентрації в крові, хв 69,79 94,09

Cl – кліренс, мл/(хв . г) 0,46 0,014

Cl 200 – кліренс на 200 г маси щурів, мл/хв 92 2,82

AUC – площа під кривою, мкг . хв/мл 7,39 241,86

MRT – середній час утримання, хв. 43,47 172,41

AUMC – сумарна площа під кривою,мкг. Хв2/мл 321 10557,12

На основі проведених вірусологічних і фармакокінетичних досліджень можна
зробити висновок, що ЛП “Віруплен” проявляють антивірусну активність і
довго підтримують цю дію, що свідчить про певну кореляцію між дослідами
in vitro i in vivo, підтверджуючи переважно місцеву дію ЛП “Віруплен”.

Процес лікування будь-якого захворювання завжди складається з
періодичного введення ЛЗ в організм хворого, інтервали і дози якого
визначаються їх фармако-кінетичними характеристиками. Якісна оцінка
фармакокінетичних параметрів пе-редбачає врахування оптимальних
індивідуальних режимів дозування з метою от-римання необхідних
терапевтичних концентрацій, що дозволить уникнути мож-ливих побічних
токсичних реакцій. Вирахувані фармакокінетичні параметри для планування
режимів дозування плівок “Віруплен” (табл. 19).

Таблиця 19

Фармакокінетичні характеристики для планування режимів дозування плівок

№ п/п Фармакокінетичні параметри Ацикловір в ЛП “Віруплен”

1. ER — коефіцієнт екстракції 0,51

2. F — біологічна доступність, % 49

3. Rбд — швидкість біологічної доступності, мкг/мл. хв 0,0007

4. Vввед — швидкість введення ЛЗ, мкг/хв/200 г 121,44

5. ПД – підтримуюча доза, мкг 2,48

6. НД – нагрузочна доза, мкг 4,96

Таким чином, проведені фармакокінетичні дослідження показали, що ЛП
“Віруплен“ мають переважно місцеву пролонговану дію і повинні
застосовуватися один раз на добу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації теоретично узагальнені та експериментально обгрунтовані
наукові підходи до розробки складу та раціональної технології м’яких
лікарських форм для стоматології. Результати досліджень дали підстави
для створення лікарських плівок „Трикален” і “Віруплен”, гелю
“Метромік-дента, стоматологічний гель” і мазі з циміналем з високою
біодоступністю та стабільністю при зберіганні.

2. Вперше запропонована концепція раціональної технології пролонгованих
пародонтальних лікарських плівок антимікробної і антивірусної дії,
обгрунтовано інтегрований підхід до їх створення.

— вивчено фізико-механічні параметри лікарських плівок та їх
взаємопов?язаність як показників технологічної якості: відносне
подовження, зусилля на розрив, блискучість та суцільність. Чим вищі
числові значення показників зусилля на розрив, відносного подовження та
блискучості і чим нижчі значення суцільності, тим вища якість плівок;

— встановлено вплив допоміжних речовин на фізико-механічні властивості
плівок, що дозволяє рекомендувати використання неводних гідрофільних
розчинників та ПЕО-400 з гліцерином для одержання лікарських плівок
високої якості.

— встановлена залежність фізико-механічних параметрів лікарських плівок
від їх технологічних факторів: вологість навколишнього середовища
(оптимально 25 – 30 %), рівномірність змішування (15-20 хв), товщина
шару (0,35 мм) та деаерація плівкової основи (центрифугування при 3000
об/хв протягом 20-25 хв).

— встановлена залежність антимікробної активності лікарських плівок від
порядку змішування фаз – до розчину полімеру вводять розчин діючих
речовин в ДМСО з подальшим додаванням ПЕО-400 і гліцерину;

— встановлена залежність фізико-механічних показників плівок від природи
розчинника: для полімеру оптимальним розчинником, що забезпечує певні
технологічні, фізико-механічні та споживчі властивості, є вода;

— вивчено вплив температурного фактора на процес сушіння плівок – 60±2
?С: при даній температурі релаксаційні процеси в плівках проходять
повністю, що забезпечує їх оптимальну технологічну якість;

— розроблено технологічний регламент на виробництво лікарських плівок
“Трикален” і “Віруплен” та технологічна інструкція виготовлення їх в
умовах аптек;

3. Вперше опрацьовано склад і розроблено технологію виробництва
стоматологічного гелю антимікробної та антимікотичної дії
“Метромік-дента, стоматологічний гель”:

— досліджено вплив фармацевтичних факторів на фізико-хімічні властивості
суспензійно-емульсійного гелю – порядок змішування фаз, швидкість
гомогенізації;

— вивчена залежність антимікробної активності стоматологічного гелю від
розміру часток метронідазолу та міконазолу нітрату: оптимальним є розмір
до 75 мкм, що забезпечує виражену актимікробну активність гелю в
залежності від часу вивільнення діючих речовин;

— вивчена залежність антимікробної активності стоматологічного гелю від

технологічного прийому введення діючих речовин до основи – оптимальною є
суспензія у вазелиновому маслі, водну та масляну фазу об’єднують
емульгатором твін-80;

— розроблено технологічний регламент на виробництво стоматологічного
гелю, та аналітичну-нормативну документацію.

4. Запропоновано склад та технологію виробництва мазі антимікробної дії
з циміналем:

— встановлено вплив технологічних параметрів на фізико-хімічні показники
мазі, обгрунтовано спосіб введення циміналю до основи в залежності від
анти-мікробної активності, а саме: як розчин у ДМСО. Визначена
залежність антимікробної активності мазі від її температурного режиму
виготовлення: оптимальною є температура 30-35 ?С;

— визначені фармакокінетичні параметри препарату: швидкість реакції
вивільнення діючих речовин, константу швидкості реакції, період
напів-вивільнення. Кінетичні процеси вивільнення циміналю з препарату
проходять за рівнянням першого порядку.

5. Встановлені кінетичні параметри м?яких лікарських форм для
стоматології методами in vitro: швидкість реакціїї вивільнення діючої
речовини з ЛФ, константу швидкості процесу вивільнення діючих речовин,
період напіввивільнення. Встанов-

лено, що за ступенем зниження пролонгуючої дії ЛЗ опрацьовані ЛФ можна
розташувати по такій послідовності: ЛП>стоматологічний гель>мазь з
циміналем. Це підтверджено величинами періодів напіввивільнення діючих
речовин з відповідних ЛФ.

6. Методами in vivo доведено, що кінетичний процес вивільнення
ацикловіру з ЛП “Віруплен” описується рівнянням першого порядку, що дає
змогу застосувати безпосередньо в тканинах пародонту і крові щурів
однокамерну фармакокінетичну модель для встановлення параметрів і
планування схеми лікування: 1 раз на добу. Встановлено, що ЛП “Віруплен”
проявляють антивірусну активність і довго підтримують її, підтверджуючи
переважно місцеву дію ЛП “Віруплен”.

7. Експериментально доведена стабільність лікарських плівок,
стоматоло-гічного гелю та мазі з циміналем при зберіганні протягом 2
років при температурі 2 °С-25 °С (лікарські плівки) і 15 °С–25 °С
(стоматологічний гель, мазь з циміналем)

8. Проведені дослідження для виявлення та кількісного визначення
антивірусної дії ЛП “Віруплен” по відношенню до ВПГ-1 в перещеплюваній
культурі клітин НЕР-2. Встановлено, що плівки “Віруплен” при нанесенні
на мо-ношар перещеплюваної культури клітин НЕР-2 не проявляють
цитотоксичної дії. Вони проявляють інгібуючу активність по відношенню до
ВПГ-1 в дозі 100 ТЦД50/мл і не проявляють її по відношенню до ВВС.
Плівки повністю пригнічують дію 100 тканинних цитопатичних доз ВПГ-1 в
культурі клітин НЕР-2 при нанесенні їх на інфіковані клітинні моношари
не пізніше, ніж через 24 год після інфікування.

9. Вивчена токсикологічна характеристика ЛЗ (ЛП, стоматологічний гель і
мазь з циміналем) в “гострому” і “хронічному” дослідженнях на
теплокровних тваринах – білих щурах та білих мишах. Встановлено, що
розроблені ЛЗ можна віднести до групи токсично безпечних (LD>70 г/кг).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Навчальні видання, рекомендовані МОН України

1. Технологія та біофармацевтичні аспекти лікарських плівок
антимікробної дії:

Навч. посібник для студ., практ. працівників, а також при підготовці і
перепідго-товці провізорів, фармацевтів, магістрів і аспірантів
/Л.Л.Давтян, Р.С. Коритнюк, Г.Ф. Білоклицька, В.В.Руденко, Н.Ф.Дзюбан,
С.В. Бірюкова, О.Я.Коритнюк – Київ: “Основа”, 2005. – 92 с. (Особистий
внесок автора: теоретичне узагальнення та експериментальне обгрунтування
наукових підходів до розробки складу та раціональної технології
лікарських плівок, фармако-технологічні та біофармацевтичні дослідження
лікарських плівок, написання тексту підручника).

Статті у фахових виданнях

2. Вивчення противірусної активності стоматологічних пародонтальних
плівок “Віруплен” /Л.Л.Давтян, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова, О.Я. Коритнюк,
Л.І. Лук‘янчук //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика. –
2000. – Вип. 9. – кн.1. – С.588-592. (Особистий внесок автора: аналіз та
узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).

3. Давтян Л.Л. Полимерные материалы и медицинские пленки //Ліки України.
– 2000. — № 7-8. – С.52-55.

4. Плівки як лікарська форма /Р.С. Коритнюк, Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк,
Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова С.В., Л.І. Лукьянчук //Ліки України. – 2000. —
№1. – С.4-7. (Особистий внесок автора: зареферування наукові джерел,
спланування алгоритму проведення досліджень, підготовка статті до
друку).

5. Антимикробная активность лекарственных пленок ”Трикален” в
зависимости от времени высвобождения методом in vitro /Л.Л. Давтян,
О.Я.Корытнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бирюкова. //Вісник фармації.-2001. — №3
(27). – С.155. (Особистий внесок автора: Планування експерименту, аналіз
та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).

6. Вплив допоміжних речовин на антимікотичну концентрацію міконазолу в
стоматологічних плівках /Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Н.Ф.Дзюбан,
С.В.Бірюкова, В.А. Якущенко //Ліки. – 2002. — № 5-6. – С. 90-93.
(Особистий внесок автора: проведення дослідження, аналіз та узагальнення
експериментальних даних, підготовка статті).

7. Давтян Л.Л. Розробка методів технологічного контролю стоматологічних
плівок “Трикален” //Фармац. журн. – 2002. — №6. – С.60-63.

8. Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я. Кінетика вивільнення ацикловіру з плівок
”Віруплен” //Вісник фармації. – 2002. — №2 (30). – С.34-35 (Особистий
внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту,
аналіз та узагальнення результатів дослідження, підготовка статті до
друку).

9. Експериментальне обгрунтування ефективності дії “Віруплену” –
лікарських плівок на основі ацикловіру. I.Оптимізація технології
“Віруплену” та оцінка його цитотоксичності в культурі клітин /Л.Л.
Давтян, О.Я. Коритнюк, І.В.Дзюблик, О.П. Трохименко //Зб. наук. праць
співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика.- 2002. – вип.11. – кн.3. – С.216-222.
(Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних
даних, підготовка статті).

10. Лікарські плівки і трихомоніаз /Л.Л.Давтян, О.Я.Коритнюк,
Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова, В.А. Якущенко //Ліки. – 2003. — № 1-2. – С.
104-105. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення
експериментальних даних, підготовка статті).

11. Влияние биофармацевтических факторов на антимикробную активность
метро-

нидазола в составе лекарственных пленок /Л.Л. Давтян, А.Я.Корытнюк,
Н.Ф.Дзюбан, С.В.Бирюкова //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім
П.Л.Шупика – 2003. – вип.12. – кн.2. – С.781-784. (Особистий внесок
автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка
статті).

12. Вплив плівкоутворювача на антимікробну активність метронідазолу в
лі-карських плівках /Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Н.Ф.Дзюбан,
С.В.Бірюкова, В.А. Якущенко //Фармац. журн.- 2003. — №4. – С. 79-82.
(Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних
даних, підготовка статті).

13. Давтян Л.Л. Залежність фізико-механічних властивостей лікарських
плівок від технології виготовлення //Фармац. журн. – 2003. — № 2. –
С.81-84.

14. Давтян Л.Л. Вивчення осмотичних властивостей модельних основ залежно
від носія //Фармац. журн.- 2003. — № 3. – С.74-77.

15. Давтян Л.Л. Біофармацевтичні аспекти лікарської плівки
“Трикален”//Фармац.

журн. – 2003. — №6. – С. 67-72.

16. Давтян Л.Л., Давтян А.Л. Технологічна лінія виробництва лікарських
плівок //Фармац. журн. – 2003. — №5. – С.88-93. (Особистий внесок
автора: розробка апаратурної схеми виробництва ЛП, аналіз та
узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

17. Давтян Л.Л. Влияние биофармацевтических факторов на осмотическую
активность лекарственных пленок “Вируплен” /Актуальні питання
фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. Випуск
X. – Запоріжжя: В-во ЗДМУ. — 2003. – С.37-38.

18. Давтян Л.Л. Обоснование состава и технологии полимерных пленок как
носителя лекарственных субстанций //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім
П.Л.Шупика. – 2003. – вип.12. – кн.1. – С.827-833.

19. Вивчення фармакокінетичних параметрів лікарських плівок “Трикален”
/Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Р.С.Коритнюк, П.І.Середа //Ліки. – 2003. — №
5-6. – С. 52-54. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження,
проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень,
підготовка статті).

20. Визначення фармакокінетичних параметрів лікарських плівок “Віруплен”
у тканинах пародонту щурів /Р.С.Коритнюк, Л.Л.Давтян, О.Я.Коритнюк, П.І.
Середа //Фармац. журн.- 2004. — №3. – С. 90-93. (Особистий внесок
автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та
узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).

21. Визначення фармакокінетических параметрів лікарських плівок
“Віруплен” у крові щурів /Р.С.Коритнюк, Л.Л.Давтян, О.Я.Коритнюк,
П.І.Середа //Фармаком. – 2004. — № 1. – С. 89-93. (Особистий внесок
автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та
узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).

22. Давтян Л.Л. Розробка методики визначення тесту вивільнення діючих
речовин з плівок “Віруплен”//Фармац. журн. – 2004. — №1. – С.81-84.

23. Давтян Л.Л. Вивчення кінетичної залежності вивільнення ацикловіру з
лікарських плівок “Віруплен” //Фармац. журн. – 2004. — №2.- С. 63-66.

24. Давтян Л.Л. Вплив технологічного процеса на кінетику випаровування
розчинників із лікарських плівок //Фармац. журн. – 2004. — №4. – С. 83 –
87.

25. Давтян Л.Л. Вивчення фізико-хімічних властивостей антигрибкової мазі
з циміналем /Запорізький медичний журнал. – 2004. — № 1 (22). – Т.2. –
С. 75-77.

26. Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Вивчення технологічних і фізико-хімічних
властивостей стоматологічного геля //Зб. наук. праць співробітн.КМАПО ім
П.Л.Шупика. – 2004. – вип.13. – кн.1. – С.659-665. (Особистий внесок
автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та
узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).

27. Коритнюк О.Я., Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Експериментальне вивчення
дії стоматологічних плівок “Трикален” при термічному ураженні слизової
порожнини рота //Зб. наук. праць співробітн.КМАПО ім П.Л.Шупика. – 2004.
– вип.13. – кн.3. – С.405 – 409. (Особистий внесок автора: аналіз та
узагальнення даних, підготовка статті).

28. Оцінка всмоктування і біологічної дії лікарського засобу ацикловір у
вигляді лікарських плівок у тканинах пародонта щурів /Р.Коритнюк,
Л.Давтян, О.Коритнюк, П.Середа //Ліки України. – 2004. — № 10. – С.
141-143. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження,
проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень,
підготовка статті).

29. Коритнюк О.Я., Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Вивчення репаративної дії
стоматологічних плівок “Трикален” //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім
П.Л.Шупика. – 2003. – вип.12. – кн.2. – С.802 – 805. (Особистий внесок
автора: аналіз та узагальнення даних, підготовка статті).

Патенти

30. Пат № 54177 А Україна. 7 А61К31/00. Стоматологічні плівки
антивірусної дії “Віруплен”/Коритнюк Р.С., Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я.,
Дзюбан Н.Ф., Петюнін Г.П. – Заявл. 31.05.2002; Опубл. 17.02.2003. Бюл. №
2. (Особистий внесок автора: здійснення патентного пошуку, обробка
первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація
отриманих результатів, надання оцінки, формулювання винаходу, участь в
підготовці матеріалів для оформлення патентів).

31. Пат № 54178 А Україна. 7 А61К31/00. Стоматологічні плівки
антивірусної дії “Трикален”/Коритнюк Р.С., Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я.,
Дзюбан Н.Ф., Петюнін Г.П. – Заявл. 31.05.2002; Опубл. 17.02.2003. Бюл. №
2. (Особистий внесок автора: здійснення патентного пошуку, обробка
первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація
отриманих результатів, надання оцінки, формулювання винаходу, участь в
підготовці матеріалів для оформлення патентів).

Роботи в інших виданнях

32. Клінічний перебіг запальних захворювань порожнини рота
/Р.С.Коритнюк, Л.Л.Давтян, В.А. Якущенко, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова,
О.Я. Коритнюк //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім. П.Л.Шупика. –
1998. – Вип. 7, кн. 1. – С.713-718. (Особистий внесок автора:
зареферовані наукові джерела, сплановано алгоритм проведення досліджень,
підготовка статті).

33. Визначення антивірусної дії Віруплену – лікарських плівок на основі
ацикловіру по відношенню до вірусу герпесу в культурі клітин /О.П.
Трохименко, Л.Л. Давтян, О.Я. Коритнюк, І.В.Дзюблик //Лекарства —
человеку //Сб. наук.практ.конф. – Харьков, 2002. – Т.XVII. — №3. –
С.369-377. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення
експериментальних даних, підготовка статті до друку).

34 Определение фармакокинетических параметров пленок “Трикален” в тканях
пародонта крыс /Р.С.Корытнюк, Л.Л.Давтян, А..Я.Корытнюк, П.И.Середа
//Современная стоматология. — 2003. — №3 (23). – С. 116-118. (Особистий
внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення даних,
підготовка статті до друку).

35. Оценка всасывания и биологического действия лекарственных пленок
“Трикален” в тканях пародонта /А.Я.Корытнюк, Л.Л.Давтян, Р.С.Корытнюк,
П.И.Середа //Современная стоматология. – 2003. – № 4. — С. 47-49.
(Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних, підготовка
статті до друку).

Тези

36. Характеристика противовирусной активности нового препарата
„Віруплен” /Л.Л. Давтян, С.В.Бирюкова, А.И.Носатенко, Н.Ф. Дзюбан, А.Я.
Корытнюк, В.А.Якущенко, А.И.Доброскок, В.А.Гречко //Матер. V нац. з?їзду
фармац. України. „Досягнення сучасної фармації та перспектива ії
розвитку у новому тисячолітті”. – Харків — 1999. – С. 149- 150.
(Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних,

підготовка тез).

37. Влияние вида полимера на скорость высвобождения антивирусного
вещества из стоматологических пародонтальных пленок /Л.Л.Давтян, Р.С.
Коритнюк, А.Я.Коритнюк, В.А. Якущенко //Матер. V нац. з?їзду фармац.
України. „Досягнення сучасної фармації та перспектива ії розвитку у
новому тисячолітті”. – Харків — 1999. – С. 150 — 151 (Особистий внесок
автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та
узагальнення результатів досліджень, підготовка тез).

38. Антипротозойная и антигрибковая активность „Трикалена” /Л.Л. Давтян,
Н.Ф. Дзюбан, С.В. Бирюкова //Матер. наук.-практич. конф. „Вчені України
– вітчизняній фармації”. – Харків. — 2000. – С.241-242. (Особистий
внесок автора: аналіз та узагальнення даних, підготовка тез).

39. Давтян Л.Л., Корытнюк А.Я., Ерошенко С.С. Стоматологические пленки и
пародонтит /Актуальні проблеми екстремальної і військової фармації:
Наук.-практ. конф.з міжнародною участю. – Київ, 2000. – С.71 – 78.
(Особистий внесок автора: характеристика стану та перспективні лікарські
засоби для лікування пародонтиту, розробка плівок, написання тез
доповідей).

40. Давтян Л.Л., Р.С. Корытнюк, Лук‘янчук Л.І. Стоматологічні
пародонтальні плівки як перспективна лікарська форма //VIII Конгрес
Світової Федерації Українських лікарських товариств. –
Львів-Трускавець.–2000.– 342 с. (Особистий внесок автора: зареферування
наукових джерел, спланування алгоритму проведення дослідження, написання
тез доповідей).

41. Давтян Л.Л., Корытнюк А.Я., Дзюбан Н.Ф. Влияние вспомогательных
веществ на биодоступность терапевтически активных соединений в
стоматологических пленках /Ліки-людини //Матер. Всеукр. наук.-практ.
конф. – Харьков. — 2001. – С. 18-19. (Особистий внесок автора: аналіз та
узагальнення даних, підготовка тез).

42. Коритнюк О.Я., Давтян Л.Л. Вивчення ”гострої” токсичності лікарських
плівок під умовною назвою ”Трикален”/ IX Конгрес Світової Федерації
Українських лікарських товариств. – Луганськ-Київ-Чикаго. – 2002. –
С.481. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних,
підготовка тез).

43. Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я. Експериментальне вивчення подразнюючих
властивостей лікарських плівок під умовною назвою ”Віруплен” /IX Конгрес
Сві-тової Федерації Українських лікарських товариств. –
Луганськ-Київ-Чикаго. – 2002. – С.474 – 475. (Особистий внесок автора:
аналіз та узагальнення даних, підготовка тез).

44. Давтян Л.Л., Бірюкова С.В., Дзюбан Н.Ф., Якущенко В.А. Вплив виду
розчинника на бактерицидну дію метронідазолу в лікарських плівках //Тез.
доп. Все-укр. наук.- практ. конф. „Фармація XXI століття”. 23-24 жовтня
2002 р. – Харків.: вид-во НФаУ “Золоті сторінки”. – 2002. – С.38-39.
(Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних, написання тез
доповідей).

45. Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Визначення кінетики сушки стоматологічних
плівок з метою оптимізації технологічного процесу //Тез. доп. всеукр.
наук.- практ.конф. „Фармація XXI століття”. 23-24 жовтня 2002 р. –
Харків.: вид-во НФаУ “Золоті сторінки”. – 2002. – С.39-40. (Особистий
внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту,
аналіз та узагальнення результатів

досліджень, підготовка тез).

46. Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я. Фармакокинетическое изучение
лекарственных пленок ’’Трикален’’ //III Міжнар. наук. — практ. конф.
’’Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація,
біотехнологія’’. – Ч.1., 21-23 травня 2003 р. – Харків. — 2003. – С. 97.
(Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення
експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка
тез).

47. Коритнюк О.Я., Давтян Л.Л., Руденко В.В. Експериментальне вивчення
подразнюючих властивостей лікарських плівок „Трикален” //VII з?їзд
Всеукраїнського лікарського товариства. – Тернопіль. — 2003. – С. 202.
(Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення
експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка
тез).

48. Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я., Єрошенко С.С. Метромік дента гель у
лікуванні захворювань пародонту і слизової оболонки порожнини рота //Х
Конгрес Світової Федерації Українських лікарських товариств. –
Чернівці-Київ-Чікаго. — 2004. – С. 540-541. (Особистий внесок автора:
розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та
узагальнення результатів досліджень, підготовка тез).

Методичні рекомендації

49. Технологія та застосування стоматологічних лікарських плівок
“Віруплен”: метод. рек. /Л.Л. Давтян, О.Я. Коритнюк, Р.С. Коритнюк, І.В.
Дзюблик, О.П. Трохименко, А.П. Грохольський, Київ:СПД “Горпиненко”,
2003. – 22 с (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз
отриманих результатів, підготовка до друку методичних рекомендації).

50. Технологія та застосування стоматологічних лікарських плівок
“Трикален”: метод. рек. /Л.Л. Давтян, О.Я. Коритнюк, Р.С. Коритнюк, А.П.
Грохольський, Г.Ф. Білоклицька, Київ:СПД “Горпиненко”, 2003. – 22 с.
(Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз отриманих
результатів, підготовка до друку методичних рекомендації).

Давтян Л.Л. Науково-практичне обгрунтування технології м’яких лікарських
форм для стоматології. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за
спеціальністю 15.00.01 — технологія ліків та організація фармацевтичної
справи. — Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика
МОЗ України, Київ, 2006.

Дисертаційна робота присвячена теоретичному та експериментальному
об-грунтуванню, розробці підходів до створення на науковій основі складу
та тех-нології м’яких лікарських форм для лікування запальних
захворювань пародонту.

Вперше на підставі вивчення фармако-технологічних, біофармацевтичних,
фізико-хімічних, фізико-механічних та кінетичних властивостей м?яких
лікарських форм обгрунтовано теоретичні та експериментальні підходи до
створення оптимальних складу та технології стоматологічних пролонгованих
лікарських засобів.

Проведено комплекс теоретичних і експериментальних досліджень з вивчення
впливу технологічних факторів на фармако-технологічні показники, а також
залежність якості лікарських плівок від їх фізико-механічних параметрів.

Експериментально встановлено і теоретично обгрунтована залежність
стабільності, фізико-механічних та структуро-механічних властивостей
стомато-логічних лікарських засобів від концентрації і способу введення
допоміжних ре-човин.

Вперше розроблені і впроваджені в промисловість технології виробництва
лікарських плівок та стоматологічного гелю.

Ключові слова: полімери, пролонговані лікарські плівки, технологія,
кінетика, стоматологічний гель, мазь.

Давтян Л. Л. Научно-практическое обоснование технологии мягких
лекарственных форм для стоматологии. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по

специальности 15.00. 01 — технология лекарств и организация
фармацевтического дела. — Киевская медицинская академия последипломного
образования им. П. Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2006.

Диссертационная работа посвящена теоретическому и экспериментальному
обоснованию научных подходов разработки состава и рациональной
технологии мягких лекарственных форм для стоматологии. На основе
изучения фармако-технологических, биофармацевтических,
физико-химических, физико-механических и кинетических свойств мягких
лекарственных форм обоснованы теоретические и экспериментальные подходы
к созданию оптимального состава и технологии стоматологических мягких
лекарственных средств в виде пленок “Трикален” и “Вируплен”, геля
“Метромик-дента, стоматологический гель” и мази с циминалем с
направленною биодоступностью и достаточною стабильностью при хранении.

Разработана концепция рациональной технологии пролонгированных
пародонтальных лекарственных пленок антимикробного и антивирусного
действия. Изучены физико-механические параметры лекарственных пленок:
относительное удлинение, усилие на разрыв, блеск и сплошность.
Установлено, что чем выше числовые значения показателей усилия на
разрыв, относительного удлинения и блеска, и чем ниже значения
сплошности, тем качественнее пленки. Низкие числовые показатели
указывают на отсутствие в пленках пор, микротрещин, т.е. сплошность
находится в прямой зависимости от показателя усилия на разрыв,
относительного удлинения и блеска. Установлена зависимость
физико-механических параметров лекарственных пленок от их
технологических факторов: влажность окружающей среды, равномерность
смешивания, толщина слоя и деаэрация пленочной основы. Технологические
параметры однородность смешивания и равномерность толщины слоя пленок
имеют большое значение как показатели качества пленок. За счет
неоднородности смешивания веществ в определенных участках пленок может
образовываться плотная поверхность, в результате чего разные участки
одного и того же образца могут иметь разные физико-механические
характеристики. Поэтому гарантией качества лекарственных пленок является
однородность смешивания. Данное достигается при перемешивании пленочной
массы на протяжении 15 — 20 мин. Аналогичная картина наблюдается и при
неоднородности толщины слоя пленок. Следовательно, технологический
процесс получения пленочной массы предусматривает жесткий контроль за
физико-механическими показателями.

Исследована зависимость качества лекарственных пленок от пластификаторов
ПЕО-400 и глицерина, которые в состав основы введены в количестве по 2,5
%.

Методом математического планирования эксперимента установлены
оптимальные соотношения вспомогательных веществ в пленочной основе.

Установлена зависимость антимикробной активности лекарственных пленок от
порядка смешивания фаз – в раствор полимера вводят раствор действующих
веществ в ДМСО с дальнейшим добавлением ПЕО-400 и глицерина.

Установлена зависимость физико-механических показателей пленок от
природы растворителя. Для полимера оптимальным растворителем является
вода, которая обеспечивает пленке технологические, физико-механические и
потребительские свойства. При разработке промышленной технологии
получения лекарственных пленок обоснован выбор метода полива на
полированную поверхность. Научно обоснованы технологические стадии
производства лекарст-венных пленок.

Методами in vivo показано, что кинетический процесс высвобождения
действующих веществ из пленок “Вируплен” и “Трикален” описывается
уравнением первого порядка, что дает основание применить однокамерную
фармако-кинетическую модель.

Методами in vivo с использованием однокамерной модели проведены
фармакокинетические исследования лекарственных пленок “Вируплен” и
”Трикален” в крови и тканях пародонта крыс. Проведена качественная
оценка фармакокинетических параметров с установлением индивидуальных
режимов дозирования.

Проведены исследования по разработке состава и технологии
стоматологичес-кого геля антимикробного действия. Обоснован оптимальный
технологический прием введения метронидазола и миконазола нитрата в
основу. С целью изучения оптимального температурного режима
приготовления геля исследовано влияние температурного фактора на
антимикробную активность геля. Установлено, что композиции, полученные
при разных температурных режимах, проявляют равную бактерицидную
активность на изучаемые тест-культуры. Следовательно, температурный
режим введения метронидазола и миконазола нитрата в состав основы не
оказывает влияние на антимикробную активность геля.

Разработан состав и оптимальная технология мази с циминалем.
Экспериментально установлена и теоретически обоснована зависимость
структурно-механических свойств мази с циминалем от концентрации и
способа введения вспомогательных веществ.

Методами in vitro установлены кинетические параметры лекарственных
пленок, стоматологического геля и мази. Сравнительный анализ
кинетических данных высвобождения действующих веществ из лекарственных
форм показал, что по степени снижения пролонгирующего действия их можно
расположить по такой последовательности: лекарственные
пленки>стоматологический гель>мазь с циминалем. Данное подтверждено
величинами периодов полувыведения действующих веществ из соответствующих
лекарственных форм.

Ключевые слова: полимеры, пролонгированные лекарственные пленки,
технология, кинетика, стоматологический гель, мазь.

Davtjan L. L. Scientific and practical substantiation of technology of
soft medicinal forms for stomatology. – A manuscript.

Dissertation for the Doctor’s of Pharmaceutical Science in speciality
15.00.01 — Pharmaceutics and organization of pharmacy. — Kiev P.L.Shupik
Medical academy of Post-Graduate Education named after, Kiev, 2006.

The paper is devoted to the theoretical and experimental substantiation,
the development of approaches to the creation of structures and
technologies of soft medicinal forms for the treatment of parodontium
inflammatory diseases on a scientific basis.

For the first time theoretical and experimental approaches to the
creation of optimum compounds and technologies of stomatologic prolonged
medicinal products have been proved on the basis of studying
pharmacotechnological, biopharmaceutical, physical and chemical,
physicomechanical and kinetic properties of soft medicinal forms. The
dependence of the quality of medicinal films on softeners
polyethylenoxis-400 and glycerin included into the structure in the
quantity of 2,5 % respectively has been investigated.

By using in vivo methods it is proved, that kinetic process of acyclovir
elimination from films «Viruplen» is represented by the equation of the
first order, which gives reason to apply the unicarmeral pharmacokinetic
model.

Kinetic parameters of medicinal products by in vitro methods have been
established. According a degree of decreased prolonged action. The
developed medicinal forms can be arranged in the following sequence:
medicinal films>stomatologic gel>ointment with cyminal. It is
preconditioned by the length periods of semielimination of acting
substances from medicinal forms.

Key words: polymeric, prolonged medicinal films, technology, kinetics,
stomatologic gel, ointment.

PAGE 1

СТП 64-05485166-003-03

ДР-1. Санітарна підготовка

К1.1 виробництва

Терези КП-5,

млин

ДР-2.1.Подрібнювання та просі-

ювання метронідазолу

ДР-2. Підготовка сировини

ДР-2.1.Подрібнювання та просі-

ювання міконазолу нітрату

Терези КП-5,

млин

Втрати

Установка

ТБ-1

ТП-3.1 Приготування основи

К3.1.1-

3.1.3

ТП-3. Виготовлення гелю

Проміжна ємність

ТП-3.2 Приготування розчину

К3.2.1 ментолу

3.2.2

Втрати

Млин Г-1

ТП-3.3 Приготування суспен-

К3.3.1 зії метронідазолу і

3.3.3 міконазолу нітрату

Установка

ТБ-1

ТП-3.4 Приготування гелю

К.3.4.1

3.4.7

ФУМ-4.Фасовка, упаковка, маркірування

гелю

Автомат для

наповнення ГФ-21, ГФ-23

ПМФ-4.1. Фасовка в скляні

К4.1.1 контейнери

4.1.3

Втрати

ПМФ-4.2. Маркірування та

К4.2.1 упаковка

4.2.6

флакони

Стіл для паку-

вання ГФ-24

Склад готової продукції

Контроль готової продукції

Карантинний склад

Похожие записи