ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ІМ.В.П.ФІЛАТОВА АМН УКРАІНИ

КРАВЧЕНКО ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА

УДК: 617.741-004.1-07+577.1+001.18

Можливості прогнозування і особливості розвитку вікової катаракти при
порушенні дезінтоксикаційної функції печінки

14.01.18 – Очні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті очних хвороб і тканинної терапії

ім. В. П.Філатова АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий

співробітник Красновид Тетяна
Андріївна, Інститут

очних хвороб і тканинної терапії
ім. В.П.Філатова

АМН України, завідувач відділу
відновлювально-

реконструктивної мікрохірургії
пошкоджень ока

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Боброва Надія Федорівна, Інститут
очних хвороб і

тканинної терапії ім.
В.П.Філатова АМН України

завідувач відділу дитячої
офтальмології

доктор медичних наук, професор

Кондратенко Юрій Миколайович,
Київська

медична академія післядипломної
освіти

ім. П. Л.Шупика МОЗ України,
професор кафедри

офтальмології

Провідна організація: Харківська медична академія післядипломної

освіти МОЗ України, кафедра
очних хвороб,

м. Харків.

Захист відбудеться “15” жовтня 2004 р. о 9.30 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і
тканинної терапії ім. В. П. Філатова АМН України за адресою: 65061,
Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і
тканинної терапії ім. В. П.Філатова АМН України (65061, Одеса,
Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “14” вересня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор
Пономарчук В. С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Медико-соціальна проблема вікової катаракти
обумовлена її значною поширеністю, високою частотою сліпоти і
слабкозорості внаслідок цієї патології, а також найбільшою питомою
вагою, яку складає екстракція катаракти, у тому числі з імплантацією
штучного кришталика, серед всіх внутрішньоочних операцій.

З 44,9 млн сліпих в світі 19,3 млн (43%) складають хворі на вікову
катаракту (А.Reidy et al., 2002). Ці дані підтвердили зроблений ще у
80-ті роки прогноз про збільшення кількості нарахованих у той час 22-30
млн сліпих і 22-50 млн слабкозорих, серед яких істотну питому вагу
займали хворі на вікову катаракту (V.Klauss, 1988; G.Kloske, 1989;
M.Leske, 1989). Без удосконалення заходів профілактики цієї патології
кількість сліпих за даними ВООЗ до 2020 року подвоїться, а кількість
операцій зросте до 32 млн (B.Thylefors, 1998).

Особливо актуальною проблема вікової катаракти є для країн, що
розвиваються, де серед причин сліпоти — 80-90% припадає на долю
катаракти (K.P.Malik et al., 1998; Sh.A.Amansakhatov, 2002; S.Badrinath,
2002; H.M.Chen et al., 2002; T.Lavane et al., 2002). Оперативне
лікування вікової катаракти в цих країнах проводиться лише у 20-30%
хворих, які мають в цьому потребу, що дозволяє оцінити таку ситуацію, як
критичну. З метою зменшення числа осіб, що потребують оперативного
лікування з приводу катаракти і проживають в країнах, що розвиваються,
Всесвітньою асоціацією офтальмологів при підтримці неурядових
організацій, ще в 90 роки була створена спеціальна дослідницька програма
”Сataract Free Zone” (F.Conteras, 1990), а також програма “Мировая
инициатива. Зрение 2020. Право видеть.” (.Foster, 2001).

Не дивлячись на різноманіття поглядів на причину утворення вікової
катаракти, не викликає сумніву, що її розвиток обумовлений змінами, які
відбуваються в організмі. Найпереконливішим підтвердженням цього є факт
розвитку вікової катаракти, як правило, на обох очах (S.Duke-Elder,
1969, Т.А.Красновид,1995), та наявності зв’язку між частотою розвитку
вікової катаракти і соматичною патологією (Н.А.Пучковская с соавт.,
1988; Н.О.Пучківська, 1995; H.M.Chen et. al., 1987; M.C.Leske et al.,
1999; B.E. Klein et al., 1995; 1998; 1998; З.Delcourt et al.,
2000).Значення соціального збитку, пов’язаного з захворюванням на вікову
катаракту, збільшується у зв’язку із зростанням в останні роки частоти
її розвитку серед осіб молодого віку (Ю.Ф.Майчук, 1985; O.Hockwin et
al., 1987; Н.О.Пучківська, 1995; .Papp et al., 1997; M.H.Heskel, 1998).В
теперішній час єдиним ефективним способом лікування, що відновлює зір, є
хірургічний. Проте високоякісна хірургія катаркти є дороговартісною
процедурою (N.Congdon, 2001; R.Bradley, 2002). Затримка ж початку
виникнення вікової катаракти на 10 років скоротила б необхідність
хірургічного втручання більше, ніж удвічі (З.Kupfer, 1985).Певні успіхи
у вивченні этіопатогенезу катаракти і чинників, сприяючих її
прогресуванню, досягнуті відносно лише деяких видів катаракти,
наприклад, при цукровому діабеті, тривалому застосуванні
кортикостероїдів, дії таких фізичних і хімічних речовин, як нафталін,
динітрофенол, нітрофарб та інші (Н.В.Шмелева, 1981; L.T.Chylak, 1984;
З.Delcourt et al., 2000; M.C.Leske et al., 1995; R.G.Cumming et al.,
1998; B.Klein et al., 1998, та ін.). Велике значення в утворенні вікової
катаракти надається таким факторам, як забруднення навколишнього
середовища, інтенсивне паління цигарок, зловживання алкоголем та ін.
(D.Flaye et al., 1989; J.J.Harding et al., 1988; H.Hirvela et al., 1995;
S.Ramakrishnan et al.,1995; B.Klein et al., 1999, та ін.). Сучасні
відомості про катарактогенез свідчать, що між виникненням вікової
катаракти і порушенням метаболізму як у кришталику, так і в організмі в
цілому існує причинно-наслідковий зв’язок (Т.А.Красновид, 1995;
Ель-Бішар Рамзі, 2002; W.G.Christen et al., 1996). Встановлено, що
однією з причин виникнення вікової катаракти є порушення антирадикальної
захисної системи тканин ока (Н.Ф.Леус, 1985; В.А.Гунько с соавт., 1989;
H.M.Chen, 1983). Істотну роль в патогенезі вікової катаракти відіграють
порушення процесів детоксикації як в організмі, так і в оці зокрема
(В.А.Гунько, 1989; Г.И.Дрожжина, 1991). Унікальну роль у формуванні
захисту організму при дії різних хімічних і фізичних факторів відіграє
система глутатіону, важливим компонентом, якої є група
мультифункціональних білків – глутатіон-S-трансфераз (GST). Не дивлячись
на наявність певних даних про важливість ролі GST в збереженні
кришталиком його прозорості, характер і динаміка зміни активності цього
ензиму в процесі катарактогенезу. вивчені недостатньо. В літературі
існують поодинокі дані про можливість прогнозування темпів прогресування
вікової катаракти (Н.А.Пучковская с соавт., 1993; A.A.Putienko et al.,
1999), швидкості зниження гостроти зору залежно від виду вікової
катаракти (Т.А.Красновид, 1995). Проте, не існує даних, які дозволили б
прогнозувати вірогідність появи вікової катаракти у конкретного пацієнта
при наявності у нього ще прозорого кришталика. Це розширило б можливості
вивчення патогенетичних механізмів розвитку і прогресування катаракти,
дозволило б виявити контингент осіб з підвищеним ризиком її виникнення,
а також сприяло б розробці можливих заходів профілактики вікової
катаракти, з урахуванням чинників ризику в кожному конкретному випадку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження
здобувача продовжують і розвивають напрямок науково-дослідних робіт
Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України
і є фрагментом таких НДР:

1) “Визначити клінічні особливості характеру і розвитку вікових катаракт
та розробити критерії диференційованого і відновлювального лікування та
соціально-трудової реабілітації” (1986-1989 рр.) (№ держ. реєстрації
01.86.0044025; В.Н. 31.00.0027.86), в якій автор була співвиконавцем.

2) “Вивчити роль глутатіону в патогенезі катаракти і дегенерації макули
та об–грунтувати доцільність корекції його метаболічного статусу”
(2000-2003 рр.) (№ держ. реєстрації 0100U003457), в якій автор була
співвиконавцем.

Мета роботи і задачі дослідження. Метою даної роботи є прогнозування
вірогідності появи вікової катаракти і особливостей її розвитку при
хронічних захворюваннях шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної
системи шляхом вивчення ролі дезінтоксикаційної функції печінки (по
даним активності ключового детоксикаційного ферменту
глутатіон-S-трансферази).

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

На експериментальній моделі катаракти, викликаної ізольованою і сумісною
дією двох катарактогенних чинників (3-амінотриазол і світло високої
інтенсивності) на фоні додаткової інтоксикації організму гепатотропною
отрутою (чотирьоххлористий вуглець) визначити значущість порушення
дезінтоксикаційної функції печінки в розвитку катаракти.

Вивчити динаміку і особливості зміни прозорості кришталика залежно від
наявності таких клінічних чинників, як хронічні захворювання
шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи, спадковий чинник,
рівень активності детоксикаційоного ферменту глутатіон-S-трансферази
крові.

Проаналізувати взаємозв’язок між появою вікової катаракти і наявністю
вивчених клінічних чинників ризику її розвитку.

Вивчити частоту і характер помутніння кришталика, а також рівень
активності глутатіон-S-трансферази в крові при вираженому порушенні
дезінтоксикаційоної функції печінки у осіб, що страждають на хронічний
алкоголізм ІІ ступеня.

Визначити достовірно вагомі фактори ризику розвитку вікової катаракти і
на цій підставі розробити методику прогнозування імовірності її появи.

Об’єкт дослідження: вікова катаракта, прогнозування її розвитку.

Предмет дослідження: вивчення активності глутатіон-S-трансферази в
різних біологічних тканинах в експерименті, у крові пацієнтів з
прозорими кришталиками, різні види вікової катаракти.

Методи дослідження: біомікроскопія кришталика кролів,
спектрофотометричне визначення активності глутатіон-S-трансферази в
плазмі крові, кришталику, печінці кролів, а також в плазмі крові
пацієнтів, загальноклінічне обстеження, загальноприйняті офтальмологічні
обстеження органу зору, включаючи визначення гостроти зору, тонометрію,
гоніоскопію, біомікроскопію, офтальмоскопію. Методи статистичної обробки
матеріалу для об’єктивної оцінки результатів проведених досліджень.

Наукова новизна отриманих результатів. Доповнені дані відносно механізму
розвитку вікової катаракти, що полягають в зниженні у 2,8 разів
активності глутатіон-S-трансферази в крові, як показника
дезінтоксикаційної функції печінки в умовах експерименту.

Вперше визначені такі фактори ризику, як хронічна патологія
шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи, зниження активності
ключового детоксикаційного ферменту глутатіон-S-трансферази менше за 19
нкат/мг білка, що сприяють ранньому виникненню і швидкому прогресуванню
вікової катаракти (патент України 61621А від 17.11.2003г.).

Встановлено, що у 75% хворих на хронічний алкоголізм ІІ ступеня і
порушенням дезінтоксикаційоної функції печінки з наявністю більш
високого ступеня зниження активності глутатіон-S-трансферази в крові
(менше за 15 нкат/мг білка), є одним із значних чинників швидкого
прогресування вікової катаракти.

Практична значимість отриманих результатів. При одночасному впливі таких
трьох факторів ризику, як хронічні захворювання шлунково-кишкового
тракту і гепатобіліарної системи, зниження активності детоксикаційоного
ферменту глутатіон-S-трансферази в крові нижче 19 нкат/мг білка, і
наявність сімейної схильності до вікової катаракти імовірність появи
вікової катаракти протягом двох років збільшується до 70%. Особи з
хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту, гепатобіліарної
системи та порушенням дезінтоксикаційоної функції печінки є групою
підвищеного ризику виникнення вікової катаракти, що є підставою для
рекомендацій до застосування своєчасної корекції виявлених порушень з
метою профілактики передчасного помутніння кришталика.

Впровадження в практику. Результати досліджень впроваджені в
офтальмологічну практику і використовуються в Інституті очних хвороб і
тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, в Одеському обласному
очному шпиталі інвалідів Великої Вітчизняної Війни, на кафедрі очних
хвороб Луганського та Харківського медичних університетів.

Представлено нововведення в Інформаційний бюлетень наукових пропозицій
АМН України на 2004г. і поширені інформаційні листи, в яких викладено
спосіб прогнозування імовірності виникнення вікової катаракти з метою
профілактики її розвитку.

Особистий внесок дисертанта. Особисто автором проведений
патентно-інформаційний пошук по проблемі вікової катаракти, спільно з
керівником — д.м.н., старшим науковим співробітником, завідувачем
відділу відновлювально-реконструктивної мікрохірургії пошкоджень ока,
Т.А.Красновид, проведено обгрунтування доцільності досліджень,
визначення мети і задач дослідження, а також методів їх вирішування.
Статистична обробка даних здійснена в співавторстві з О.І.Драгомирецькою
— науковим співробітником лабораторії біохімії, науковий аналіз і
інтерпретація отриманих результатів, формулювання основних положень і
висновків дисертації проведено автором спільно з керівником — д.м.н.,
старшим науковим співробітником, завідувачем відділу
відновлювально-реконструктивної мікрохірургії пошкоджень ока,
Т.А.Красновид. Експериментальна частина роботи та біохімічні дослідження
проводилися автором, а інтерпретація результатів — спільно з д.м.н.,
проф. М.Ф.Леусом — завідувачем лабораторії біохімії Інституту очних
хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України. Самостійно
проведене повне офтальмологічне обстеження і багаторічне диспансерне
спостереження 56 практично здорових осіб (112 очей), 110 хворих (220
очей) на хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту і
гепатобіліарної системи і 224 чоловіків (448 очей), хворих на хронічний
алкоголізм ІІ ступеня. З’ясована можливість прогнозування імовірності
виникнення катаракти залежно від поєднання різних факторів ризику.
Розроблено та запропоновано новий метод прогнозування виникнення
катаракти в співавторстві з керівником — д.м.н. Т.А.Красновид, д.м.н.,
проф. М.Ф.Леусом, д.м.н., проф. І.М.Логаєм, а також науковим
співробітником лабораторії біохімії О.І.Драгомирецькою.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
докладені та обговорені на VIII Міжнародному офтальмологічному
симпозіумі “Одеса — Генуя” (м. Одеса, 1993 р.); науковій конференції
офтальмологів, присвяченій 125 річчю з дня народження академіка
В.П.Філатова (м. Одеса, 2000 р.); VI конференції офтальмологів
республіки Молдова (м. Кишинів, 2002 р.); науково-практичній конференції
з офтальмології (м. Дніпропетровськ, 2003 р.); науковій обласній
асоціації офтальмологів (м. Одеса, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з
них 4 статті в Офтальмологічному журналі і 5 — в Матеріалах і тезах
наукових конференцій і симпозіумів. Отримано 1 патент України на спосіб
прогнозування можливості появи вікової катаракти (патент України 61621А
від 17.11.2003г.).

Обсяг та структура дисертації. Дисертація написана російською мовою,
викладена на 139 сторінках комп’ютерного тексту і складається із вступу,
4 розділів, аналізу результатів, висновків, списку використаних
літературних джерел. Ілюстрована 10 таблицями, 18 графіками, з них 7
винесені окремо від тексту. Список використаних літературних джерел
містить 195 найменувань і розміщується на 21 сторінці.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Експериментальна частина роботи виконана
на 90 кролях (180 очей) породи “шиншила”. Моделювання катаракти
проводили за допомогою ізольованої і сумісної дії 0,2% розчину
3-амінотриазола, 10% розчину чотирьоххлористого вуглецю і світла високої
інтенсивності. Тварини були розділені на 6 груп – по 15 тварин (30очей)
в кожній групі: І – контрольна – інтактні тварини, що не піддавалися
будь-якому впливу, ІІ – формування помутнінь кришталика під впливом дії
0,2% розчину 3-амінотриазола (Bhyan з соавт.,1979); ІІІ – моделювання
катаракти під дією світла високої інтенсивності (Леус Н.Ф. с соавт.,
1991), ІV – тварини піддавалися спільній дії 0,2% розчину
3-амінотриазола і світла високої інтенсивності (Леус Н.Ф. с соавт.,
1989), V – спільний вплив 3-амінотриазола з 10% розчином
чотирьоххлористого вуглецю (Леус Н.Ф. с соавт.,1985) – однієї з
найсильніших гепатотропних отрут і поставником вільних радикалів, що
викликають порушення білоксинтезуючої і дезінтоксикаційної функції
печінки, VI – тварини піддавалися спільній дії 3-амінотриазола і
чотирьоххлористого вуглецю на фоні опромінювання світлом високої
інтенсивності (Леус Н.Ф. с соавт., 1989).У тварин всіх груп протягом
усього експерименту вивчали стан кришталика методом біомікроскопії з
використанням фотощілинної лампи фірми “Карл Цейс”. Перед початком
експерименту, а також на 2, 6, 12 і 30 тижнях брали проби крові для
визначення показника активності глутатіон-S-трансферази (D.Awashi et
all., 1981), а на заключному етапі, після виведення тварин з досліду,
проводили біохімічне дослідження тканини печінки і кришталика.

Загальний об’єм клінічних досліджень склав 390 пацієнтів (780 очей). Для
визначення прогностичної ролі факторів ризику виникнення катаракти
проводилося проспективне когортне дослідження 166 пацієнтів (332 ока) з
прозорими кришталиками на основі їх тривалого спостереження від 3 до 20
років (середня тривалість спостереження 87(53 SD місяці) в умовах
катарактального диспансеру, організованого в 1980р. за ініціативою і під
особистим керівництвом академіка АМН Н.О. Пучковської. Спостереження
всіх хворих проводилися особисто автором та обмеженим колом
кваліфікованих офтальмологів з використанням єдиної методики. Першу
групу склали 56 соматично здорових осіб (112 очей) у віці 46-67 років,
середній вік – (57,9±9,2 SD) років. Другу групу склали 110 хворих (220
очей) на хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту і
гепатобіліарної системи у віці 45-64 років, середній вік (54,5±9,7 SD)
років. У осіб обох груп гострота зору дорівнювала 1,0 та вище, і ніхто з
них ніяких скарг з боку очей не пред’являв. Тоді ж їм було проведене
біохімічне дослідження крові з визначенням показника активності
глутатіон-S-трансферази (Awashi D. et all., 1981). У пацієнтів
реєструвалися відомості про наявність катаракти в сімейному анамнезі.
Дані заносились в розроблену нами уніфіковану анкету.

Для вивчення особливостей стану кришталика і динаміки його змін при
значному порушенні дезінтоксикаційної функції печінки нами обстежена
група хворих (224 чоловіки, 448 очей), на хронічний алкоголізм ІІ
ступеня, що знаходилися в лікувально-трудовому профілакторії закритого
типу м. Одеси. Середній вік складав (39,1(8,6 SD) років. Через 7 років
46 хворим, які були запрошені цілеспрямовано в інститут, було проведене
повторне офтальмологічне обстеження.

Для визначення терміну виникнення вікової катаракти було використано
метод цензурованих даних (Боровиков В., 2001). Для оцінки впливу
факторів ризику на можливість розвитку вікової катаракти використана
регресійна модель Коксу.

Модель може бути записана в такому вигляді:

h[(t),(z1, z2, …, zm)] = h0(t)*exp(b1*z1 +…+ bm*zm) (1)

Де h0(t) — базова функція інтенсивності, z1….zm – різниця між поточним і
середнім значеннями клінічних показників (Юнкеров В.И. с соавт., 2002).

По спостереженню за термінами виникнення катаракти модель дозволяє
оцінити h0 і невідомі коефіцієнти b1… bm (Боровиков В., 2001).

Модель можна перетворити, якщо поділити обидві частини рівності на h0(t)
і узяти натуральний логарифм від обох частин:

ln{h[(t)(z…)]/h0 (t)} = b1*z1 +…+ bm*zm (2)

При побудові регресійної моделі застосовували професійний статистичний
пакет SPSS 11.0, перевірка коефіцієнтів рівняння регресії проводилась з
використанням пакету Statistica 5.0. Статистична оцінка відмінностей
чисельних показників проводилася за допомогою дисперсійного аналізу. При
аналізі відмінностей порядкових показників використовували
непараметричні рангові критерії Крускалла-Уоліса і Манна-Уїтні (Бюль А.
с соавт., 2002).

Основні результати та їх обговорення. Результати експериментальних
досліджень. Для вивчення взаємозв’язку динаміки показників активності
глутатіон-S-трансферази в кришталику, плазмі крові та печінці і оцінки
їх впливу на стан кришталика проводилося моделювання катаракти в
звичайних умовах і при порушеній дезінтоксикаційній функції печінки.
Результати експериментальних досліджень показали, що розвиток катаракти
при ізольованій дії таких прямих катарактогенних чинників, як 0,2%
розчин 3-амінотриазола і світло високої інтенсивності (до кінця 30
тижня) тривало повільно, не викликаючи повного помутніння кришталика при
світловій дії, і лише в 8% кришталиків – при моделюванні
амінотриазолової катаракти. Спільна дія цих чинників викликала розвиток
повної катаракти до кінця 30 тижня вже в 16,7% випадків. Біохімічний
показник активності ензиму в ці ж терміни дослідження був достовірно
зниженим (15,3(1,14) нкат/мг білка, в порівнянні з аналогічним
показником при роздільній дії 0,2% 3-амінотриазола та світла високої
інтенсивності: (25,54(0,54) нкат/мг білка та (20,69(0,47) нкат/мг білка
відповідно. При спільній дії 0,2% розчину 3-амінотриазола і 10% розчину
чотирьоххлористого вуглецю, який сприяє порушенню дезінтоксикаційної
функції печінки, повне помутніння кришталика відбувалося в більш короткі
терміни і до 30 тижня спостерігалося вже в 20% випадків. Розвиток
помутніння кришталика супроводжувався значним пониженням активності GST
в плазмі крові – (14,22(2,18) нкат/мг білка. При одночасній дії трьох
факторів: світла високої інтенсивності, 0,2% розчину 3-амінотриазола і
10% розчину чотирьоххлористого вуглецю спостерігалось більш швидке
прогресування помутніння кришталика і вже до 30 тижня в 91% випадків
воно було повним. Рівень активності GST в плазмі крові продовжував
знижуватися і до цього терміну складав (10,34(1,46) нкат/мг білка.
Спільна дія трьох чинників (3-амінотриазол і світло високої
інтенсивності і CCl4) супроводжувалась найбільш вираженим зниженням
активності GST в кришталику – (13,42(0,8) нкат/мг білка. Додаткова
загальна інтоксикація CCl4 на фоні моделювання амінотриазолової
катаракти в поєднанні з дією фізичного фактора (світло високої
інтенсивності) викликала значне підвищення показника активності GST в
печінці від (368,84(10,95) нкат/мг білка до (410,89(11,87) нкат/мг
білка. Експериментально викликане порушення дезінтоксикаційної функції
печінки, що супроводжувалось зниженням активності GST в плазмі крові і
кришталику та прогресуванням його помутніння дає підставу вважати
порушення дезінтоксикаційної функції печінки істотним в процесі
катарактогенезу.

e

?

.

?

e

e

| J

th

?

!В результаті довготривалих проспективних досліджень, проведених у
пацієнтів з прозорими кришталиками, встановлені терміни і клінічні
особливості появи катаракти та їх залежність від соматичного стану
пацієнта, рівня активності дезінтоксикаційного ферменту GST, наявності
вікової катаракти в сімейному анамнезі (спадковий фактор), а також від
статі пацієнта.

З високим ступенем достовірності виявлено виникнення різних видів
катаракти у хворих на хронічні захворювання ШКТ і ГБС: ??=12,8, р=0,002.
Достовірно частіше спостерігається розвиток субкапсулярної катаракти у
хворих з хронічними захворюваннями ШКТ і ГБС у порівнянні з практично
здоровими особами (68,2% і 55,7% відповідно). Ядерна катаракта
розвинулася в 8,3% хворих тільки в групі з хронічними захворюваннями ШКТ
і ГБС. Визначено статистично достовірний зв’язок між видом катаракти і
чинником сімейної схильності до вікової катаракти — ??=6,6; р=0,01.
Наявність останнього фактора сприяла розвитку субкапсулярної катаракти в
75% випадків, що значно перевищує такий показник (59,3%) в групі з
відсутністю сімейної схильності до вікової катаракти. Результати
досліджень показали, що при поєднаному впливі цих чинників — супутня
хронічна патологія ШКТ і ГБС, наявність сімейної схильності до катаракти
— кількість субкапсулярних катаракт збільшувалась до 77,1%. У пацієнтів
з відсутністю вищезазначених чинників переважала коркова катаракта
(51,3%).

Встановлена достовірна різниця між рівнем активності ключового
дезінтоксикаційного ферменту GST в плазмі крові, що вивчався на початку
обстеження пацієнтів, при наявності в них ще прозорого кришталика і
видом розвинутої в подальшому катаракти. Найбільш низькі показники GST
(17,67±2,26) нкат/мг білка спостерігалися в групі осіб, у яких згодом
була діагностована субкапсулярна катаракта. У пацієнтів, у яких за час
всього терміну спостереження кришталики залишалися прозорими, рівень
активності основного дезінтоксикаційнго ферменту GST залишався
достовірно вищим — (24,22±5,18) нкат/мг білка. Слід відмітити, що
середній вік пацієнтів, у яких мала місце субкапсулярна катаракта, був
достовірно нижчим (51,7±9,9)років, ніж пацієнтів, у яких згодом
розвилась коркова та ядерна (61,4±8,3) і (60,4±5,6) років відповідно.

Наявність хронічної патології ШКТ і ГБС, за даними наших досліджень, є
достовірно значущим чинником, який сприяє виникненню та прогресуванню
катаракти. Встановлені відмінності в рівні активності ферменту GST в
плазмі крові у осіб, у яких згодом була виявлена початкова вікова
катаракта в порівнянні з особами, у яких кришталик залишався прозорим
(19,15±3,9) нкат/мг білка і (24,46±5,1) нкат/мг білка, відповідно;
F=47,14; р=0,0001.

Встановлено зв’язок між імовірністю розвитку помутніння кришталика і
перерахованими вище потенційними факторами ризику. Для чисельної їх
оцінки в розвитку катарактальних змін використовували регресійні одно-
факторні моделі Коксу. Чинники ризику, що вивчалися при незалежній
оцінці демонструють високий достовірний зв’язок з виникненням вікової
катаракти. Ступінь відносного ризику визначається, як експонента
коефіцієнта в регресійній однофакторній моделі Коксу. Найбільший ризик
імовірності розвитку вікової катаракти пов’язаний зі зменшенням
активності GST нижче 19 нкат/мг білка. За наявності цього чинника ризику
небезпека виникнення вікової катаракти в 12 разів вище, ніж при його
відсутності. Ризик розвитку вікової катаракти у жінок в 1,64 рази вище,
відносно чоловіків, вдвічі збільшується ризик розвитку вікової катаракти
у осіб з хронічною патологією ШКТ і ГБС, а наявність спадкового чинника
збільшує ризик її розвитку майже в 3 рази (табл. 1).

Для оцінки сумісного впливу чинників ризику, що впливають на розвиток
катаракти була побудована множинна регресійна модель Коксу
(пропорційного ризику), з використанням процедури покрокового включення
змінних. В результаті була отримана математична модель взаємозв’язку між
клінічними і біохімічними чинниками ризику, що описує і дозволяє в
кожний період часу визначити вірогідність розвитку катаракти для кожного
конкретного пацієнта залежно від поєднання трьох чинників ризику.
Наявність хронічної патології ШКТ і ГБС не увійшла до рівняння множинної
регресії, хоча при роздільній оцінці чинників вона мала високу
статистичну значимість. Це пояснюється тим, що за наявності хронічної
патології ШКТ і ГБС та більш вираженого зниження активності GST, що є
більш значущим для розвитку вікової катаракти критерієм, який витіснив
менш значимий в рівнянні множинної регресії (табл.2).

Таблиця 1

Оцінка чинників ризику виникнення катаракти при їх незалежному впливі

(за наслідками регресійної однофакторної моделі Коксу)

* Чинник ризику Катего-рії Відносний ризик Довірчий інтервал р

Z1 Стать ж 1

1,64 1,17(2,32 0,004

ч 0

Z2 Наявність патології ШКТ і ГБС так 1

1,99

1,40(2,85

0,001

ні 0

Z3 Зниження активності GST так 1

12,14

7,75(20,46

0,000

ні 0

Z4 Спадковий чинник присутній так 1

2,98

2,01(4,31

0,001

ні 0

*- позначення показників для математичного моделювання.

Таблиця 2

Параметри регресійної моделі Коксу і їх статистична оцінка

*

Чинник ризику

Коефіцієнт b Exp b

(відноснийризик) 95% довірчий інтервал

р

Нижня межа Верхня межа

Z1 Жіноча стать b1 0,44 1,55 1,12 2,10 0,014

Z3 Зниження активності GST b2 2,47 11,84 7,12 18,23 0,000

Z4 Спадковий чинник присутній b4 0,78 2,18 1,51 3,14 0,001

*- позначення показників для математичного моделювання.

Підставляючи коефіцієнти b в рівняння 2, ми одержимо значення правої
частини рівняння: ln{h[(t),(z1,z3,z4)]/h0(t)} =0,44*z1+2,47*z3+0,78*z4

Отримане нами рівняння регресії оцінено на високому рівні значимості: (2
=144,4; р =0,000001; N=237.

Найбільш значущим чинником в розвитку початкової катаракти, серед
вивчених нами, є зниження показника активності ферменту GST менше 19
нкат/мг білка. Друге місце належить спадковому чиннику, наявність якого
збільшує ризик розвитку вікової катаракти більш, ніж вдвічі. Оскільки
чинники ризику приймають два значення: 1 і 0, то мірою внеску кожного з
них, у разі їх присутності, є значення коефіцієнта при цьому показнику
(оскільки коефіцієнт помножується на 1). В когорті, по якій побудована
регресійна модель, середнє значення чинників ризику дорівнює: Z1=0,40;
Z3=0,39; Z4=0,23.

Середній термін спостереження склав 103 місяці. Терміни імовірності
появи початкової катаракти для цієї групи пацієнтів отримані за
допомогою описаної моделі, представлені на малюнку 1.

Мал. 1. Імовірність появи початкової катаракти на конкретний термін
спостереження.

Як видно з графіка, представленого на малюнку 1, побудованого по даним
середніх значень чинників ризику, в когорті, що вивчається, імовірність
появи вікової катаракти через 5 років (60 місяців) від початку
спостереження, склала 0,29; через 10 років вона дорівнює 0,50 (медіана),
тобто через десять років імовірність розвитку вікової катаракти є у
половини спостережуваних пацієнтів.

Результати офтальмологічного обстеження хворих на хронічний алкоголізм
ІІ ступеня показали наявність та частоту змін порушення прозорості
кришталика: катарактальні зміни різного ступеня виявлені у 38,5%
обстежених, у 61,5% спостерігались факосклероз або ленсопатія — стан,
який не пов’язаний з розвитком вікової катаракти.

У хворих на хронічний алкоголізм ІІ ступеня з порушеною
дезінтоксикаційною функцією печінки спостерігався ранній розвиток
катарактальних змін, які мали місце вже в віковій групі 30-34 років і
досить великий відсоток катаракт субкапсулярнго типу (від 4,1% в віковій
групі 30-39 років до 35% в віковій групі 50-59 років в порівнянні з тим,
що в загальній популяції в віковій групі 30-39 років катаракта не
зустрічається зовсім). Крім того, потрібно відзначити, що серед цього
контингенту виявлено велику кількість передкатарактальних змін у вигляді
вакуоль, які свідчать про накопичення води в кришталику, що можна
пояснити токсичною дією етанолу. Ці зміни відбивають особливості
патогенезу катаракти, обумовленої хронічною алкогольною інтоксикацією і
явищами гепатозу. Вивчені показники активності GST в плазмі крові у
соматично здорових осіб, у хворих на хронічні захворювання ШКТ, ГБС і
хворих на хронічний алкоголізм ІІ ступеня представлені на мал.2.

Мал. 2. Рівень активності GST у соматично здорових осіб (1), хворих на
хронічні захворювання ШКТ і ГБС (2) і хворих на хронічний алкоголізм ІІ
ступеня (3).

Представлені на малюнку дані демонструють значне зниження рівня
активності основного дезінтоксикаційного ферменту GST, що, за наслідками
наших досліджень, свідчить про порушення дезінтоксикаційної функції
печінки, найбільш різко вираженої у хворих на хронічний алкоголізм ІІ
ступеня, що приводить до ранніх змін прозорості кришталика.

ВИСНОВКИ

Зростання захворюваності віковою катарактою, особливо серед осіб
працездатного віку, що приводить до втрати зору і втрати професії,
обумовлює необхідність вивчення механізмів катарактогенезу для розробки
можливих заходів її профілактики. Недостатньо вивченою є роль порушень
процесів детоксикації в організмі у розвитку помутніння кришталика. Це
обгрунтовує необхідність вивчення показника активності ключового
дезінтоксикаційного ферменту глутатіон-S-трансферази, що може бути
доцільним при прогнозуванні термінів імовірності появи катаракти.

При моделюванні катаракти в умовах порушеної дезінтоксикаційної функції
печінки на 30 тижні в 91% кришталиків відзначено їх повне помутніння
поряд з вираженим зниженням активності глутатіон-S-трансферази в плазмі
крові до 10,3 нкат/мг білка і в кришталику – до 13,4 нкат/мг білка.

У хворих на хронічний алкоголізм ІІ ступеня з порушеною
дезінтоксикаційною функцією печінки початкова вікова катаракта
прогресувала в 75% випадків поряд зі зниженням активності
глутатіон-S-трасферази в плазмі крові до 15 нкат/мг білка.

Проспективними когортними дослідженнями встановлено, що наявність
хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної
системи, що супроводжується зниженням активності глутатіон-S-трансферази
менше 19 нкат/мг білка в плазмі крові збільшує імовірність розвитку
вікової катаракти в 12 разів, а без зниження показника активності цього
ферменту – лише в 2 рази.

Вперше виявлено, що прогноз термінів появи катаракти залежить від
поєднання вивчених чинників ризику – хронічної патології
шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи, сімейної схильності
до катаракти, зниження активності детоксикаційного ферменту
глутатіон-S-трансферази менше 19 нкат/мг білка в крові (патент України
61621А від 17.11.2003г.).

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Пучковская Н.А., Красновид Т.А., Усов Н.И. Кравченко Л.И.
Диспансеризация больных возрастной катарактой – путь к снижению
инвалидизации населения вследствие данной патологии // Офтальмол. журн.
– 1992. — № 3. – С. 181-184.

Пошукувачем проведене повне офтальмологічне обстеження 80% пацієнтів, з
їх диспансерним спостереженням в подальшому, оцінка отриманих
результатів.

Кравченко Л.И., Метелицына И.П., Красновид Т.А. Развитие возрастной
катаракты у лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени и
артериальной гипертонией ІІ-ІІІ степени // Офтальмол. журн. — 1997. — №
6. — С. 425-428.

Пошукувачем проводилось повне офтальмологічне обстеження 80% хворих, їх
довготривале диспансерне спостереження, аналіз отриманих результатів.

Кравченко Л.И., Красновид Т.А., Леус Н.Ф., Коломийчук С.Г. Динамика
активности глутатион-S-трансферазы в крови, хрусталике и печени при
различных условиях моделирования катаракты // Офтальмол. журн. — 2002. —
№ 6. — С. 49-55.

Пошукувачем проводилося експериментально-клінічне вивчення змін
кришталика, 70% біохімічних досліджень.

Леус Н.Ф., Логай И.М., Красновид Т.А., Кравченко Л.И., Драгомирецкая
Е.И. Возможность прогнозирования возникновения катаракты при
исследовании некоторых факторов риска // Офтальмол. журн. — 2003.- № 2.
— С. 53-58.

Здобувачем проведено повне офтальмологічне обстеження, довготривале
спостереження 98% осіб, які знаходились на диспансерному обліку,
створена база даних.

Логай І.М., Красновид Т.А.Леус М.Ф., Кравченко Л.І., Драгомирецька О.І.
Спосіб прогнозування виникнення катаракти // Патент Украины 61621А від
17.11.2003 р. – Пром. власн. – 2003. — №11 — І. – 3 с.

Кравченко Л.И., Метелицына И.П., Франчук А.А. Состояние хрусталика и
сосудов сетчатой оболочки глаз при хроническом алкоголизме II стадии //
Тези доповідей VIII міжнародної конференції офтальмологів Одеса – Генуя
“Актуальні проблеми патології судинного тракту ока при захворюваннях та
пошкодженнях”. – Одеса, 1993. – С. 93-94.

Кравченко Л.И., Красновид Т.А., Леус Н.Ф. Энзиматическая система
детоксикации плазмы крови у больных катарактой // Тези наукової
конференцiї офтальмологiв, присвяченої 125 рiччю з дня народження
академiка В.П. Фiлатова. – Одеса, 2000. — С. 70-72.

Krasnovid T.A, Kravchenko L.I. General Regularities and Prognosticating
of Dynamics of Senile Cataract Development // XIII Congress of the
European Society of Ophthalmology. — Istanbul (Turkey). — 2001. — P.
229. SP. 037.

Кравченко Л.И., Красновид Т.А., Леус Н.Ф. Экспериментальная катаракта
при нарушенной дезинтоксикационной способности печени // Тезисы докладов
VI конференции офтальмологов республики Молдова “Актуальные проблемы в
офтальмологии”. – Кишинев, 2002. — С. 22.

Кравченко Л.И., Красновид Т.А., Леус Н.Ф., Драгомирецкая Е.И.
Прогнозирование и численная оценка факторов риска возникновения пре- и
сенильной катаракты с использованием регрессионных моделей Кокса // Тези
доповідей науково-практичної конференції з офтальмології “Актуальні
проблеми медико-соціальної експертизи та реабілітації інвалідів
внаслідок офтальмопатології”. – Дніпропетровськ, 2003. — С. 113-135.

АНОТАЦІЯ

Кравченко Л.І. Можливості прогнозування і особливості розвитку катаракти
при порушенні дезінтоксикаційної функції печінки. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.18 — очні хвороби. — Інститут очних хвороб і
тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, Одеса, 2004.

Дисертаційна робота присвячена вивченню питань прогнозування і ролі
факторів ризику появи вікової катаракти. Отримані результати доповнюють
дані відносно механізму катарактогенезу, які полягають в зниженні в 2,8
рази активності глутатіон-S-трансферази (GST) у плазмі крові, як
показника дезінтоксикаційної функції печінки. Розвиток катаракти під
впливом 0,2% розчину 3-амінотриазолу та світла високої інтенсивності при
порушеній дезінтоксикаційній функції печінки на 30 неділі експерименту
було досягнуто в 91% випадків поряд зі зниженням активності GST у плазмі
крові до 10,3 нкат/мг білка і до 13,4 нкат/мг білка в кришталику. В
клінічному розділі приведені результати довготривалого проспективного
когортного дослідження пацієнтів з прозорими кришталиками. Встановлено
фактори ризику та особливості появи вікової катаракти в залежності від
соматичного стану осіб, рівня активності GST у плазмі крові, наявності
катаракти у сімейному анамнезі та статі пацієнта. У хворих на хронічні
захворювання шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи, що
супроводжуються зниженням активності GST у плазмі крові менше 19 нкат/мг
білка ризик появи катаракти збільшується в 12 разів, а без зниження
показника активності цього ферменту – лише в 2 рази. Запропоновано новий
засіб індивідуального прогнозування імовірності виникнення катаракти
залежно від наявності та поєднання встановлених факторів ризику. У
переважної більшості хворих (75%) на хронічний алкоголізм ІІ ступеня з
порушеною дезінтоксикаційною функцією печінки і зниженні активності GST
у плазмі крові до 15 нкат/мг білка спостерігалось значне прогресування
катаракти.

Ключові слова: моделювання катаракти, активність
глутатіон-S-трансферази, катарактогенез, вікова катаракта, фактори
ризику, прогнозування.

АННОТАЦИЯ

Кравченко Л.И. Возможности прогнозирования и особенности развития
катаракты при нарушении дезинтоксикационной функции печени. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.18 — глазные болезни. — Институт глазных болезней и
тканевой терапии им. В.П. Филатова АМН Украины, Одесса, 2004.

Возрастная катаракта занимает лидирующее место среди основных причин
обратимой слепоты и слабовидения во всем мире. Из 44,9 млн слепых в мире
до 43% составляют больные возрастной катарактой. Значение социального
ущерба увеличивается в связи с увеличением частоты этого заболевания
среди относительно молодых лиц трудоспособного возраста. Диссертация
посвящена решению актуальной проблемы — прогнозированию вероятности
появления катаракты и изучению особенностей ее развития при хронических
заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (ЖКТ и
ГБС) путем изучения роли дезинтоксикационной функции печени по данным
показателя активности ключевого детоксикационного фермента
глутатион-S-трансферазы (GST) в плазме крови (патент Украины 61621 от
17.ХI.2003). В экспериментальной части работы определена взаимосвязь
между показателями активности GST в плазме крови, хрусталике, печени и
состоянием хрусталика. Установлено, что наиболее ранние и выраженные
изменения хрусталика (на 1-ой неделе в 47% хрусталиков) наблюдались при
моделировании катаракты сочетанным воздействием двух прямых
катарактогенных факторов (3-аминотриазола и света высокой интенсивности)
в условиях нарушенной дезинтоксикационной функции печени. На 30 неделе в
91% хрусталиков отмечено их полное помутнение наряду с выраженным
снижением активности GST в плазме крови до 10,3 нкат/мг белка и в
хрусталике – до 13,4 нкат/мг белка. Это позволило дополнить данные о
механизме катрактогенеза, заключающиеся в снижении в 2,8 раза активности
GST в крови, как показателя дезинтоксикационной функции печени. В
клиническом разделе представлены результаты многолетнего проспективного
когортного исследования лиц с прозрачными хрусталиками, позволившие
выявить особенности появления возрастной катаракты в зависимости от
соматического состояния, уровня активности ключевого
дезинтоксикационного фермента GST в плазме крови, наличия возрастной
катаракты в семейном анамнезе, а также пола пациента. У больных с
хроническими заболеваниями ЖКТ и ГБС появление различных видов
возрастной катаракты определено с высокой степенью достоверности
(??=12,8; р=0,002). Субкапсулярная катаракта развилась у 68,2% больных,
что достоверно больше по сравнению с практически здоровыми пациентами
(55,7%), развитие ядерной катаракты наблюдалось только в группе больных
с хроническими заболеваниями ЖКТ и ГБС (8,3%). Отмечена достоверная
связь между видом возрастной катаракты и наличием семейного фактора
??=6,6; р=0,01. Наличие семейного фактора в 75% случаев способствовало
развитию субкапсулярной катаракты, что значительно превышает таковой
показатель (53%) в группе больных с его отсутствием. При сочетании
хронической патологии ЖКТ и ГБС с семейным фактором количество
субкапсулярных катаракт увеличивалось до 77,1%. При отсутствии этих
факторов у пациентов преобладала корковая катаракта (51%). Наиболее
низкое значение фермента (17,67±2,26 нкат/мг белка) отмечалось у лиц с
развившейся в последствии субкапсулярной катарактой. У пациентов, у
которых на протяжении всего периода наблюдения хрусталик оставался
прозрачным, уровень GST в плазме крови был достоверно выше и составил
24,22±5,18 нкат/мг белка. Средний возраст обследуемых с субкапсулярной
катарактой был достоверно ниже (51,7±9,9лет), чем с корковой и ядерной
(61,4±8,3 и 60,4±5,6 соответственно). Установлено, что при хронической
патологии ЖКТ и ГБС, сопровождающейся снижением активности фермента GST
менее 19 нкат/мг белка в плазме крови, вероятность развития катаракты
увеличивается в 12 раз, а при отсутствии снижения активности этого
фермента — лишь в 2 раза. У преобладающего большинства больных (75%),
страдающих хроническим алкоголизмом II стадии с нарушенной
дезинтоксикационной функцией печени и снижением активности фермента GST
в плазме крови до 15 нкат/мг белка наблюдалось выраженное
прогрессирование катаракты. Получена вероятностная математическая
модель, позволяющая прогнозировать сроки появления катаракты у
конкретного пациента в зависимости от различного сочетания факторов
риска – хроническая патология ЖКТ и ГБС, семейная предрасположенность к
катаракте, снижение активности дезинтоксикационного фермента GST в
плазме крови менее 19 нкат/мг белка.

Ключевые слова: моделирование катаракты, активность
глутатион-S-трансферазы, катарактогенез, возрастная катаракта, факторы
риска, прогнозирование.

ANNOTATION

Kravchenko L.І. Possibilities of prognosis and peculiarities of age
cataract development in disturbances of desintoxication liver function.
— Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree by speciality 14.01.18 — eye diseases. –
The Filatov Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy, AMS of
Ukraine, Odessa, 2004.

Thesis concerned the problems of prognosis and role of risk factors of
senile cataract formation. The results obtained contribute to data
cataractogenesis about decreasing in 2,8 times activity
glutathion-S-transferase (GST) in blood plasma as an indicator
desintoxication liver function. Modeling cataract in condition
desintoxication liver function disturbances were observed in 91% lenses
in decreasing GST activity in blood plasma till 10,3 ncat/mg protein and
till 13,4 in lens. Results lohg-term prospective cohort study persons
with transparent lenses were presented in clinical part thesis. There
were established risk factors and peculiarities senile cataract
development in dependence on somatic state, level GST activity in blood
plasma, cataract in family history, sex patients. Patients with chronic
gastro-іntestinal and hepatobiliary pathology, which are followed by
decrease GST activity in blood plasma less than 19 ncat/mg protein risk
cataract development increase in 12 times, and without decrease activity
of this enzyme — only 2 times higher. It is proposed new method
individual prognosis cataract development in dependence on existing and
combination risk factors. In majority patients (75%) with chronic
alcoholism second grade, disturbances detoxication liver function and
decreased GST activity to 15 ncat/mg protein great progression cataract
was observed.

Key words: cataract modelling, glutathion-S-transpherase activity,
cataractogenesis, senile cataract, risk factors, prognosis.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ШКТ -шлунково-кишковий тракт

ГБС -гепатобіліарна система

CCl4 -чотирьоххлористий вуглець

GST -глутатіон-S-трансфераза

SD -стандартне відхилення

m -похибка середнього

M -середнє

PAGE 4

PAGE 16

Похожие записи