Міністерство охорони здоров’я УКРАЇНИ

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Хайтович Микола Валентинович

УДК: 616.839-008.6-053.5/.6:[576.311.347:616-008.6

Мітохондріальна недостатність у дітей з вегетативними дисфункціями:
діагностика та лікування

14.01.10 – Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі педіатрії №4 Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий консультант

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Майданник
Віталій Григорович, Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №4.

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Антипкін
Юрій Геннадійович, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України, директор;

член-кореспондент НАН України, доктор медичних наук, професор Сагач
Вадим Федорович, Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України,
заступник директора;

доктор медичних наук, професор Волосовець Олександр Петрович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри педіатрії №2 з курсом медичної генетики та
неонатології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України.

Захист відбудеться 16 лютого 2006 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному
університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01004, м.Київ, вул.
Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця (01057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “12 ”січня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04

доктор медичних наук, професор
А.Я. Кузьменко

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема діагностики та лікування вегетативних
дисфункцій є однією з найактуальніших в сучасній педіатрії (В.Г.
Майданник, Н.М. Кухта, 1992; В.В. Бережний, Н.К. Уніч, 1998; О.П.
Волосовець, 1999); так, за даними ряду авторів (В.С. Приходько 1993;
М.А. Школьнікова, І.В. Леонт’єва 1997; В.Д. Чеботарьова та співавт.,
1999; В.Г. Майданник, Т.М. Давидова, 1999) вони зустрічаються у 20-29,1%
дитячого населення. В результаті, серед підлітків зростає поширеність
атеросклерозу та артеріальної гіпертензії і становить відповідно 22 та
8,8% (М.М. Коренєв та співавт., 2002). Значна поширеність вегетативних
дисфункцій обумовлена тим, що вегетативна нервова система (ВНС) є
найбільш уразливою в сучасних умовах, що часто пов’язано з негативною
дією на організм факторів навколишнього середовища (О.З. Гнатейко та
співавт., 2004), зокрема різноспрямованим техногенним впливом на стан
здоров’я дитячої популяції України (Ю.Г. Антипкін, 2005). Незважаючи на
велику кількість досліджень, присвячених проблемі вегетативних
дисфункцій, патогенез захворювання залишається недостатньо вивченим.

Останніми роками увагу багатьох дослідників привертають хвороби окисного
фосфорилювання, за наявності яких зміни можуть виникати в будь-якому
органі або тканині (P. Niauder, 1998). Виділяють первинну
мітохондріальну недостатність, коли порушення клітинної енергетики
обумовлені вродженим генетичним дефектом мітохондріальної або ядерної
ДНК, та вторинну — внаслідок набутого пошкодження окисного
фосфорилювання. Вторинна мітохондріальна недостатність є результатом
екзогенного впливу на організм, зокрема часто її тригерним фактором стає
оксидативний стрес (ОС) (G. Tozzi, M. Nuccetelli, 2002). Нагромаджуючись
в організмі, мутації мітохондріальної ДНК призводять до порушень його
адаптаційних можливостей, прискорюють процеси старіння (K. Katsumata et
al., 1994). ОС мітохондріального походження за умов ішемії-реперфузії
бере активну участь у розвитку порушень скорочувальної функції міокарда
(А.В. Дмітрієва, В.Ф. Сагач, А.Ю.Богуславський, 2005), викликає
ендотеліальну дисфункцію (В.Ф.Сагач та співавт., 2004). Встановлено, що
вторинна мітохондріальна недостатність є ланкою патогенезу синдрому
хронічної втоми (В.С. Сухоруков, 2002), мігрені (M.A. Kabbouche et al.,
2003), артеріальної гіпертензії (Ю.В. Постнов, 2001), атеросклерозу та
цукрового діабету (R.A. Kowluru, S.N. Abbas, 2003; T. Nomiyama, 2004;
K.F. Petersen, 2004), ожиріння (E. Morava, F.A. Hol, 2003). Однак серед
джерел літератури відсутні праці про вивчення стану клітинної енергетики
у дітей з вегетативними дисфункціями.

Зменшення мітохондріальних порушень тим швидше, чим адекватнішим буде
лікування, тому важливо своєчасно виявляти та лікувати мітохондріальну
недостатність на етапі початкових проявів (А.І. Клембовський, В.С.
Сухоруков 1997).

Отже, розробка діагностичних та лікувальних підходів до порушення
клітинної енергопродукції у хворих з вегетативними дисфункціями стає
особливо актуальною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри
педіатрії №4 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця
і є фрагментом науково-дослідної роботи “Розробити та впровадити
діагностичні критерії різних клінічних варіантів перебігу вегетативних
дисфункцій у дітей” (№ держреєстрації 0197U006118).

Мета дослідження. Підвищити ефективність діагностики та лікування дітей
з вегетативними дисфункціями на основі вивчення механізмів формування
вторинної мітохондріальної недостатності, удосконалення комплексу
лікувальних заходів шляхом розробки диференційованих підходів та
впровадження його в практику охорони здоров’я.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості добового профілю артеріального тиску у дітей з
вегетативними дисфункціями та їх зв’язок з клінічною картиною
захворювання, станом вегето-ендокринного гомеостазу.

2. Встановити роль мітохондріального оксидативного стресу в генезі
вегетативних дисфункцій у дітей.

3. Оцінити стан мітохондріального дихання та енергопродукції у дітей з
вегетативними дисфункціями.

4. Визначити міжсистемні зв’язки в організмі дітей з вегетативними
дисфункціями.

5. Розробити диференційований комплекс патогенетичної терапії вторинної
мітохондріальної недостатності у дітей з вегетативними дисфункціями та
оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження: порушення мітохондріальних функцій у дітей з
вегетативними дисфункціями.

Предмет дослідження: стан системи енергосинтезу, окисний та вегетативний
гомеостаз, стан симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи, добовий профіль артеріального тиску у дітей з вегетативними
дисфункціями та його динаміка на фоні лікування.

Методи дослідження. Клінічні – для оцінки стану дитини, перебігу
вегетативних дисфункцій; анкетно-опитувальні – для визначення рівня
дизадаптації, викликаною хворобою; психологічне тестування – для
виявлення емоційно-особистісних властивостей хворих; інструментальні –
для встановлення вихідного вегетативного тонусу, вегетативної
реактивності, добового профілю артеріального тиску, центральної,
органної та периферійної гемодинаміки; радіологічні, біохімічні та
біофізичні – для оцінки стану гуморальної системи, активності
ліпопероксидації, мітохондріального вільнорадикального окиснення,
енергосинтезу; цитологічні – для оцінки ультраструктури мітохондрій;
експериментальні – для вивчення механізмів розвитку захворювання;
статистичні – для обробки та аналізу одержаних даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведені
клініко-експериментальні дослідження дозволили одержати нові дані про
механізми розвитку вторинної мітохондріальної недостатності у дітей з
вегетативними дисфункціями, виявити невідомі раніше закономірності змін
окисного, вегетативного та гуморального гомеостазу, які поглиблюють
уявлення про патогенетичні особливості розвитку та перебігу захворювання
і розширюють лікувальні можливості.

Вперше вивчено стан клітинного дихання та окисного гомеостазу у дітей з
вегетативними дисфункціями. Виявлено окисне пошкодження мітохондріальної
ДНК та порушення мітохондріального дихання у хворих з вегетативними
дисфункціями, їх залежність від рівня напруження симпатичної частини
ВНС, добового профілю артеріального тиску (ДПАТ).

Доведено, що порушення енергопродукції у дітей з вегетативними
дисфункціями поєднується з інтенсифікацією мітохондріального ОС, окисним
пошкодженням мітохондріальної ДНК, посиленням перекисного окиснення
ліпідів (ПОЛ). Встановлено, що найбільш виражені порушення окисного
гомеостазу характерні для дітей з пароксизмальною вегетативною
недостатністю (ПВН) та хворих з вегетосудинною дисфункцією (ВСД) за
гіпертензивним типом. Дані зміни відмічаються на фоні зниження
активності антиоксидантної системи.

Вперше виявлено порушення ультраструктури мітохондрій лімфоцитів
периферійної крові у дітей з вегетативними дисфункціями, досить
характерні цитологічні фенотипи у хворих із стабільною артеріальною
гіпертензією (САГ) та ПВН.

Встановлено, що інтенсифікація немітохондріального енергосинтезу як
компенсаторна реакція порушення окисного фосфорилювання більш виражена у
хворих з ВСД за гіпертензивним типом.

При окисному пошкодженні ендотелію експериментально доведено захисну
роль оксиду азоту (NO), що синтезується в ендотелії судин. Вперше
вивчено стан системи синтезу NO у дітей з вегетативними дисфункціями та
встановлено залежність характеру порушення від вегето-гуморального
гомеостазу. Як низький, так і високий рівень NO в крові поєднується з
інтенсифікацією вільнорадикального окиснення, схильністю до надмірного
напруження симпатичної частини ВНС, артеріальної гіпертензії.

Вперше виявлено ефективність застосування препарату ноофен в корекції
когнітивних порушень у дітей з вегетативними дисфункціями. Вперше
встановлено позитивний вплив антиоксидантів (препарату ТРІ ВІ плюс,
церебролізину) на корекцію мітохондріального ОС та мітохондріального
дихання у дітей з вегетативними дисфункціями, що поєднувалось із
зменшенням гіперлактатемії.

Вперше застосовано препарат небілет (небіволол) для корекції
ендотеліальної дисфункції у підлітків з ВСД за гіпертензивним типом на
фоні гіперсимпатикотонії, виявлено його нормалізуючий вплив на
мітохондріальне дихання, NO-синтазну функцію ендотелію, параметри ДПАТ,
стан центральної гемодинаміки, визначено фармакогенетичні аспекти його
застосування.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено діагностичні
підходи до оцінки ДПАТ у дітей з вегетативними дисфункціями, за
визначенням стану ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
впроваджено метод оцінки тяжкості перебігу ВСД за гіпертензивним типом у
дітей (патент №4024 “Спосіб оцінки тяжкості перебігу артеріальної
гіпертензії у дітей”).

Впроваджено в практику охорони здоров’я такі методи: оцінку стану
дилатаційної ланки регуляції кровообігу (патент №3533 “Спосіб оцінки
стану дилатаційної ланки регуляції судинного тонусу у дітей”),
визначення інтенсивності мітохондріального ОС (патент №67635 А “Спосіб
оцінки рівня оксидативного стресу у дітей”), оцінку стану
мітохондріальних функцій у дітей з вегетативними дисфункціями (патент
№1258 “Спосіб оцінки порушень мітохондріальних функцій у дітей”).

Запропоновано та впроваджено в практику охорони здоров’я при лікуванні
підлітків з ВСД за гіпертензивним типом селективний в-адреноблокатор з
NO-синтазною дією небілет, розроблено показання до його застосування
(патент №66282 А “Спосіб лікування артеріальної гіпертензії у
підлітків”), фармакогенетичні підходи до лікування дітей із САГ.

Розроблено комплекс лікування вегетативних дисфункцій у дітей, що
включає поєднане застосування ноотропного препарату ноофен та
антиоксидантного препарату ТРИ ВІ плюс (патент №65384 А “Спосіб
лікування вегетативних дисфункцій у дітей”) у хворих з ПВН.

Розроблено диференційовані підходи до комплексної корекції порушень
ДПАТ, гіперлактатемії, мітохондріальної недостатності у дітей з
вегетативними дисфункціями, застосування якої характеризувалось
підвищенням ефективності їх лікування (стабілізація артеріального тиску,
покращання самопочуття, показників центральної гемодинаміки та
ехоморфології серця).

Впровадження результатів дослідження в практику. За матеріалами
дисертації видано методичні рекомендації «Діагностика та лікування
шкільної дизадаптації у дітей» (співавт.: Майданник В.Г., Ісаєвич С.І.,
Ужгород, 2003). Основні принципи диференційованої терапії дітей з
вегетативними дисфункціями впроваджено в практику роботи міських та
обласних дитячих лікувально-профілактичних установ м. Києва,
Полтавської, Чернівецької, Донецької, Запорізької, Львівської областей,
включено в курс викладання дитячих захворювань субординаторам з
педіатрії, лікарям-інтернам.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійно виконаною
науковою працею автора. Автор проаналізував вітчизняну та іноземну
літературу з досліджуваної проблеми, особисто планував мету роботи та
завдання дослідження. Підбір хворих, визначення методів
інструментальних, біохімічних, біофізичних та радіологічних досліджень
автор виконав самостійно. Автор створив комп’ютерну базу даних
результатів обстежених дітей та експериментальних досліджень, самостійно
статистично опрацював результати. Здобувач розробив методи корекції
мітохондріального ОС та мітохондріальної недостатності у дітей з
вегетативними дисфункціями, провів оцінку їх застосування, написав усі
розділи дисертації та сформулював основні положення, висновки і
практичні рекомендації, підготував авторські свідоцтва.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на
Конгресі педіатрів з міжнародною участю «Ребенок и общество: проблемы
здоровья, воспитания и образования» (Київ, 2001); науково-практичній
конференції «Невротичні розлади і порушення поведінки у дітей та
підлітків» (Харків, 2001); науково-практичній конференції «Актуальні
питання педіатрії» (Київ, 2001); науково-практичній конференції «Сучасні
проблеми сучасної фармакотерапії в педіатрії» (Луганськ, 2002);
науково-практичній конференції «Часто болеющие дети как актуальная
проблема клинической педиатрии» (Київ, 2002); науково-практичній
конференції «Профілактика та реабілітація найбільш поширених захворювань
у дітей та удосконалення їх диспансеризації» (Київ, 2002);
науково-практичній конференції «Наукові та практичні питання педіатрії
та шляхи їх вирішення» (Київ, 2003); Конгресі педіатрів «Актуальні
проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі » (Київ, 2003);
українсько-баварському симпозіумі «Медико-соціальна реабілітація дітей з
обмеженими можливостями здоров’я» (Євпаторія, 2003); науково-практичній
конференції «Проблеми порушень мінерального обміну та можливості їх
корекції» (Луганськ, 2003); науково-практичній конференції «Сучасні
технології діагностики, лікування та профілактики в клінічній педіатрії»
(Київ, 2004); науково-практичній конференції «Актуальні питання дитячої
кардіоревматології» (Євпаторія, 2004); українсько-польській
науково-практичній конференції педіатрів «Проблеми спеціалізованої
медичної допомоги на сучасному етапі» (Львів, 2004); VI всеукраїнській
науково-практичній конференції «Питання імунології в педіатрії» (Львів,
2004); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми ендокринології
дитячого віку» (Київ, 2004), науково-практичній конференції педіатрів
“Актуальні питання фармакотерапії в педіатрії” (Тернопіль, 2005),
науково-практичній конференції дитячих кардіологів “Актуальні питання
дитячої кардіоревматології” (Євпаторія, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 65 наукових праць, з
них 1 монографія, методичні рекомендації, 19 статей у фахових виданнях,
5 статей у збірниках. Одержано 6 свідоцтв на винаходи, видано 2
інформаційні листи.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 358 сторінках
машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, опису
об’єкта та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень,
узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій і
списку використаної літератури, що включає 728 джерел (135 вітчизняних і
російськомовних, 593 іноземних авторів) на 75 сторінках. Робота
ілюстрована 45 таблицями, 76 рисунками, 3 фотографіями, 2 схемами,
додатком обсягом 29 сторінок.

Зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для досягнення поставленої мети нами
обстежено 458 дітей з вегетативними дисфункціями віком 9-17 років. До
контрольної групи увійшло 56 дітей відповідного віку без клінічних
проявів вегетативних дисфункцій. Обстеження проводили в Київському
міському центрі діагностики та лікування вегетативних дисфункцій у дітей
на базі ДКЛ №6 м. Києва.

Серед психологічних тестів використовували розроблений нами опитувальник
для визначення тяжкості перебігу вегетативних дисфункцій та опитувальник
для визначення ставлення до хвороби. Діагностику рівнів реактивної
(ситуативної) та особистісної тривожності здійснювали з використанням
тесту Спілбергера, адаптованого Ю.Л. Ханіним (1976). Для оцінки рівня
алекситимії застосовували Торонтську алекситимічну шкалу. Для оцінки
ефективності лікування застосовували тест “самопочуття, активність,
настрій” (САН).

Когнітивні функції (графомоторні, моторні, сукцесивні) визначали за
допомогою нейропсихологічних тестів (Л.І. Вассерман та співавт., 1997) в
нашій модифікації (М.В.Хайтович, 2002).

ДПАТ визначали за допомогою добового моніторування АТ з використанням
моніторів тиску АВРМ-04 фірми “МEDITECH” (Угорщина) з плечовою манжеткою
за загальноприйнятими методами (В.І. Петров, М.Я. Лєдяєв, 1999).

Вихідний вегетативний тонус та вегетативну реактивність оцінювали за
допомогою кардіоінтервалографії (В.Г. Майданник та співав., 2003). Крім
того, стан ВНС вивчали за даними варіабельності ритму серця (ВРС) за
допомогою реєстрації добової ЕКГ з використанням кардіореєстратора
“Діакард”.

Стимуляцію, посилення та реєстрацію викликаних симпатичних шкірних
потенціалів (ВСШП) здійснювали за допомогою комп’ютерної системи
TOENNIES на електронейроміографі “Erich Jaeger” (Німеччина) за описаною
методикою (В.Г. Майданник та співавт., 2003). Електроенцефалографію
виконували на електроенцефалографі фірми “Schwarzer-ED-14”.

Функціональний стан симпатоадреналової системи оцінювали за рівнем
адреналіну і норадреналіну в добовій сечі за методом Е.Ш. Матліної та
В.В. Меньшикова (1967).

Рівень ангіотензину І визначали методом радіоімунного аналізу (РІА) на
основі оцінки активності плазматичного реніну як показника активності
системи ренін-ангіотензин І. Для цього використовували набір Angiotensin
I Ria (фірма «Immunotech», Чехія).

Дослідження частоти генетичних поліморфізмів гена 16-го інтрону
ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), 4-го інтрону, 7-го екзону та
промотору гена NOS-3 проводили за допомогою полімеразної ланцюгової
реакції у лабораторії клінічної генетики відділу експериментальної
патології Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України.

Одно- і двомірну ехокардіографію з використанням допплєроехокардіографії
проводили за стандартною методикою на апараті “Hitachi” (Японія) з
використанням датчика 3,5 мГц.

Стан ниркової гемодинаміки і функцію нирок вивчали за допомогою методу
динамічної реносцинтиграфії, яку виконували на сцинтиляційній
гамма-камері Pho Gamma фірми «Searly» (Нідерланди) на кафедрі медичної
радіології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ
України за методикою В.А. Романенко (1998). Використовували
гломерулотропний радіофармпрепарат 99мТс – ДТПО, який вводили
внутрішньовенно активністю 1,5 МБк/кг. Ефективні дози опромінення дітей
знаходились в межах діючих норм радіаційної безпеки.

Вміст L-аргініну в крові визначали за допомогою реакції Т. Сакагучі у
відділі імунології Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України.

Стан процесів ліпопероксидації визначали за результатами дослідження
жирнокислотного спектра еритроцитарних мембран та плазми крові методом
газової хроматографії в науково-дослідному лабораторному центрі
Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України
(НДЛЦ). Активність процесів вільнорадикального окиснення та стан
антиоксидантного захисту досліджували методом біохемілюмінесценції на
апараті ХЛМНЦ-01 у лабораторії імунології НДЛЦ. Продукти
ліпопероксидації визначали за виходом малонового діальдегіду в
результаті неіндукованої та НАДФ?Н-залежної (індукованої) реакцій (Ю.О
Владимиров, О. І. Арчаков, 1972) в лабораторії біохімії НДЛЦ.

Рівень трансферину, церулоплазміну, комплексів оксиду азоту з
гемоглобіном (NO-Hb), убісеміхінону визначали методом електронного
парамагнітного резонансу (ЕПР) у відділі біофізики канцерогенезу
Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім.
Р.Є.Кавецького НАН України. Одержані зразки крові досліджували на
спектрометрі ЕПР РЕ-1307 в режимі низькотемпературної стабілізації. Для
визначення рівня NO-Hb реєстрували спектри ЕПР з фактором
спектроскопічного розщеплення g1=2,07, g2=2,07, gсереднє=2,07, з
триплетним розщепленням при gсереднє, для оцінки рівня ЕПР
церулоплазміну g=2,05, трансферину g=4,25. Внутрішнім стандартом служив
спектр кристалу рубіну. Розраховували індекс фероксидазної активності як
відношення трансферин/церулоплазмін. Стан порушення клітинного дихання
оцінювали за рівнем убісеміхінону, який визначали в нейтрофільних
гранулоцитах периферійної крові методом ЕПР при g=2,005.

Вміст маркерів окисного пошкодження ДНК визначали за допомогою
розробленого нами методу (патент України №67635 А).
8-гідрокси-2-деоксигуанозин (8-OhdG) та 8-оксогуанін (8-oxoG),
екстрагували з добової сечі на колонці твердофазної екстракції («Merck»,
Німеччина).

Стан біоенергетики оцінювали за рівнем аденінових нуклеотидів в
еритроцитах методом високовольтного електрофорезу на папері (T.K. Sato,
T.F., 1963); енергетичний обмін — за вмістом молочної кислоти в крові за
методикою Хорхоста (1972).

Експериментальні дослідження (гостра та хронічна інгібіція NO-синтаз)
проводили на 60 щурах-самицях розводки віварію Інституту
експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р. Є.
Кавецького НАН України.

Ультраструктурний аналіз еритроцитів та лімфоцитів периферійної крові
проводили під електронним мікроскопом ЕМ-125-К. Матеріал фіксували 1%
OsO4 за Колфілдом і обробляли за загальноприйнятими методами (В Я.
Карупу, 1984).

Для оцінки стану фагоцитозу визначали вміст фагоцитуючих клітин
(нейтрофільних гранулоцитів), фагоцитарне число (A.S. Gelfland, I.
Fanci, 1976). Функціональну активність нейтрофільних гранулоцитів
(кисневозалежний метаболізм) у периферійній крові оцінювали за реакцією
відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест) у мікромодифікації із
застосуванням капілярної крові (С.М. Гордієнко, 1983). Рівень
імуноглобулінів (Ig) класів G, A, M у сироватці крові досліджували за
методом G.Mancini et al. (1961).

Статистичну обробку даних проводили з використанням програм Statistaca
6.0 і Excel 2003. При нормальному розподілі ознак використовували
варіаційну статистику. Для порівняння кількісних перемінних
розраховували вибіркове середнє та стандартне відхилення, застосовували
критерій t Стьюдента, однофакторний дисперсійний аналіз (ANOVA).
Ефективність використання лікарських засобів оцінювали за t — критерієм
для залежних вибірок. З метою виділення дискретних
клініко-функціональних груп хворих використовували ієрархічний
кластерний аналіз у вигляді деревоподібної кластеризації. Формальну
перевірку нульової гіпотези виконували за допомогою F-критерію. Для
порівняння якісних перемінних застосовували непараметричні методи, що
ґрунтуються на розподілі різниці відмінностей. Ступінь взаємозв’язку між
парами незалежних значень, що виражали в кількісній шкалі, оцінювали за
допомогою коефіцієнта вибіркової кореляції.

Результати дослідження та їх обговорення. У хворих з вегетативними
дисфункціями переважали скарги, пов’язані з астенічними проявами. На
головний біль скаржились 94,7% обстежених, слабість та підвищену
втомлюваність — 89,4%, запаморочення та біль в ділянці серця —
відповідно 78,9 та 73,7% хворих. У всіх обстежених дітей тривалість
захворювання перевищувала 1 рік.

У більшості хворих був ускладнений анамнез життя: патологічний перебіг
вагітності та пологів (загроза переривання вагітності, токсикоз І та ІІ
половини, розродження шляхом кесаревого розтину та ін.), причому, в
кожної п’ятої дитини було 2 і більше несприятливих перинатальних
чинника. У двох третин хворих спостерігалась обтяжена захворюваннями
серцево-судинної системи спадковість. Частіше у батьків виявляли
вегетативні дисфункції, первинну артеріальну гіпертензію, ішемічну
хворобу серця. Крім того, часто родичі дитини з вегетативними
дисфункціями хворіли на цукровий діабет, виразкову хворобу шлунку та
дванадцятипалої кишки.

З урахуванням клінічного обстеження у 205 хворих було діагностовано ВСД
за гіпертензивним типом, у 158 — ВСД за гіпотензивним типом, у 95 – ПВН.
ВСД за гіпотензивним типом приблизно з однаковою частотою зустрічалась у
дівчаток і хлопчиків (відповідно у 40,1 та 31,3%), ВСД за гіпертензивним
типом у 2 рази частіше відмічалась у хлопчиків, ПВН – у дівчаток.

Майже у всіх обстежених хворих з вегетативними дисфункціями були
супутні хронічні захворювання травного каналу (дискінезія жовчовивідних
шляхів, рідше хронічний холецистохолангіт або хронічний гастродуоденіт,
реактивний панкреатит), хвороби ЛОР-органів (хронічний компенсований,
рідше декомпенсований тонзиліт та алергічний риніт), які на момент
дослідження були в стані ремісії.

За допомогою методу добового моніторування АТ виявлено чотири основні
типи ДПАТ: САГ, лабільну артеріальну гіпертензію (ЛАГ), нестабільний
профіль артеріального тиску (НестАТ) та лабільну гіпотензію (ЛГ). У
хворих із САГ середньодобовий і/або середньоденний систолічний
артеріальний тиск (АТс) перевищував значення 95-го перцентилю згідно з
віком, статтю та зростом дитини. У хворих з ЛАГ середньодобові і/або
середньоденні значення АТС були нижчі 95-го перцентилю, однак індекси
часу гіпертензії САТ і/або діастолічного артеріального тиску (АТд)
перевищували 25%. НестАТ характеризувався високими коефіцієнтами
варіації АТс і/або АТд, ЛГ – підвищенням індексів часу гіпотензії
переважно АТд (вище 25%). У хворих з ВСД за гіпотензивним типом та ПВН
переважно відмічався НестАТ, лише у 7 хворих з ВСД за гіпотензивним
типом зареєстровано ЛГ, а у 2 хворих з ПВН — ЛАГ. У дітей з ВСД за
гіпертензивним типом приблизно з однаковою частотою відмічалась ЛАГ та
САГ (відповідно у 44,3 та 42%), дещо рідше – НестАТ (13,7%).

При електроенцефалографічному дослідженні у 75% хворих з вегетативними
дисфункціями зареєстровано різного ступеня дезорганізацію біоритміки
головного мозку, досить часто (у половини хворих) спостерігалась і
фокальна кіркова патологія у вигляді поодиноких та групових спайків і
гострих хвиль, приблизно у третини на ЕЕГ відмічались прояви
діенцефальної дисфункції, з такою ж частотою – стовбурова патологія.

У хворих із САГ порівняно з хворими з НестАТ та ЛАГ значно переважала в
середньому амплітуда викликаного симпатичного шкірного потенціалу з
правої стопи — (28,48±43,46 мВ) проти (0,69±0,56 мВ) та (1,35±1,46 мВ);
(P<0,05), що, можливо, пояснюється гіперергічною реакцією лівої півкулі головного мозку на подразники. Практично у всіх дітей з вегетативними дисфункціями виявлялась різного ступеня вираженості когнітивна дисфункція, частіше у вигляді порушень графомоторних функцій (93,4%), дещо рідше - моторних (61,5%) та сукцесивних (53,9%). У третини обстежених була висока ситуативна, у більшості – висока особистісна тривожність. Лише у 7% хворих виявлено за даними опитувальника підвищений рівень депресії, проте більш ніж у половини – наявна алекситимічність або схильність до неї. Лише у кожного шостого з обстежених нами хворих спостерігався гармонійний тип ставлення до хвороби, близько третини - ергопатичний або анозогнозичний, майже у стількох - змішаний тип з проявами сенситивності, а кожний сьомий був значно дизадаптований через свою хворобу. Найбільш часто дизадаптивний тип ставлення до хвороби відмічався у хворих із САГ (у кожного четвертого). У більшості обстежених виявлялась симпатикотонія вихідного вегетативного тонусу та гіперсимпатикотонічна реактивність. У хворих із САГ рівень симпатикотонії згідно з результатами кардіоінтервалографії був достовірно більш вираженим порівняно з хворими з НестАТ (P<0,001) та ЛАГ (P<0,01): нижчі мода і варіаційний розмах - відповідно (0,644±0,15) ум.од. і (0,13±0,04) с проти (0,81±0,18) ум.од. і (0,23±0,14) с та проти (0,74±0,17) ум.од. і (0,21±0,12 с). Крім того, у хворих із САГ порівняно з хворими з НестАТ та ЛАГ відмічалась менша варіабельність ритму серця: достовірно (P<0,05) нижчі значення стандартного відхилення інтервалів (SDNN), відсотку сусідніх інтервалів, що відрізняються один від одного більш ніж на 50 мс (pNN50), тріангулярного індексу, дуже повільних хвиль (VLF). Встановлено тісний достовірний кореляційний зв’язок між швидкістю підвищення АТс в ранкові часи і вегетативною реактивністю (r=0,51; P<0,05). Аналіз особливостей екскреції катехоламінів залежно від типу ДПАТ показав, що у хворих з ЛГ добова екскреція із сечею норадреналіну - в середньому (23,6±1,8) нмоль була значно нижчою від контрольних значень (60,3-80,6) нмоль і в 10 разів нижчою порівняно з даними у хворих з ЛАГ (215,3±177,4) нмоль. У хворих з НестАТ також рівень норадреналіну (121,5±156) нмоль/добу був достовірно нижчим порівняно з хворими з ЛАГ (P<0,05). Підвищення рівня норадреналіну у хворих із САГ і ЛАГ зустрічалось значно частіше порівняно з хворими з НестАТ (відповідно у 64,3 та 57,1% проти 37,1%; P<0,05). Кореляція рівнів катехоламінів з добовою варіабельністю АТ відповідає даним літератури (B. Chamontin et al., 1994). Встановлено, що рівень альдостерону у дітей з D/D генотипом АПФ був в середньому більш ніж у двічі вищим порівняно із значенням у хворих з I алелю - (180,6±78,6) пг/мл проти (80,8±58,9) пг/мл (P<0,001). Середні значення ангіотензину І в крові дітей з D/D генотипом АПФ також були вищими порівняно з хворими з I алелю - (7,4±4,6) нг/мл/год. проти (5,8±5) нг/мл/год.(P>0,05). У дітей з ВСД за гіпертензивним типом з D/D
генотипом АПФ АГ виявлялась в середньому у віці (13,64±2,1) року, що на
1,5 року раніше, ніж у хворих з I алелю (15,17±2,1) року (P<0,01). При цьому САГ виявлялась на 2 роки раніше у дітей з D/D генотипом АПФ (13,11±1,83) року проти (15,22±1,8) року (P<0,01). Рівень альдостерону у хворих із САГ був найвищим (140,5?110,5) пг/мл порівняно з результатами у дітей з іншими типами ДПАТ. Рівень ангіотензину І в крові суттєво переважав у хворих з ВСД за гіпертензивним типом (САГ та ЛАГ) і був у 2 рази вищим порівняно із значеннями у хворих з НестАТ - відповідно (7,84?10,8) нг/мл/год. і (7,6?10,6) нг/мл/год. проти (3,77?4,3) нг/мл/год. (P<0,05). У хворих з ЛГ значення ангіотензину І були в нормі (до 2 нг/мл/год.). Встановлено достовірні кореляційні зв’язки (r=0,35-r=0,57; P<0,05-P<0,01) між рівнем ангіотензину І та значеннями основних параметрів ДПАТ (середньодобовим та мінімальним АТс, АТд, індексом часу гіпертензії АТд в денний час). Зв’язок між значенням АТ і рівнем ангіотензину І в крові відображено в авторському свідоцтві (патент №4024). Встановлено, що лише у сьомої частини хворих з вегетативними дисфункціями були нормальні функції нирок за результатами ДРСГ, причому у 75% хворих спостерігалось порушення екскреторної, а у близько 40% - фільтраційної функції нирок. Не виявлено одностороннього значного зниження фільтраційної функції нирок, що могло б насторожити відносно реноваскулярної гіпертензії. Відмічено достовірні кореляційні зв’язки (r=0,43- r=0,29; P<0,05) між параметрами ДПАТ (середньодобовим систолічним, діастолічним та пульсовим АТ) і швидкістю клубочкової фільтрації, залишком радіофармпрепарату в нирках, між максимальним АТд і аорто-ренальним індексом (r=0,56; P<0,01). Хворі із САГ суттєво відрізнялись (P<0,001-P<0,01) від хворих з НестАТ і хворих з ЛАГ, за більшими параметрами ехоморфології серця та центральної гемодинаміки: середньою товщиною міжшлуночкової перегородки і задньої стінки лівого шлуночка (ЛШ) в систолу і діастолу, фракцією викиду та ступенем укорочення ЛШ, швидкістю систолічного укорочення задньої стінки ЛШ, швидкістю раннього діастолічного прикриття мітрального клапана, індексом Поурцелота кровотоку у висхідному відділі аорти, ударним об’ємом. Відмічено достовірний (P<0,05) зворотний кореляційний зв’язок між градієнтом тиску на аорті та середньодобовим і мінімальним АТд, максимальним АТс та індексом часу гіпертензії АТс в денний час (відповідно r=-0,44; r=-0,46; r=-0,41; r=-0,41). Індекс ММЛШ у 36% хворих із САГ перевищував 90 перцентиль, серед них у половини – 95 перцентиль, тобто у цих дітей виявлялась гіпертрофія міокарда ЛШ. У середньому індекс ММЛШ у хворих із САГ був значимо (P<0,001) вищим порівняно з хворими з ЛАГ, НестАТ та групою контролю - відповідно (33,8±5,19) г/м2.7 проти (27,46±4,8) г/м2.7, (25,94±1,82) г/м2.7, (23,29±2,92) г/м2.7 . У хворих з ЛАГ індекс ММЛШ був також значимо вищим порівняно з контролем (P<0,05), тоді як у хворих з НестАТ він суттєво не відрізнявся від контрольних значень. Виявлено достовірний (P<0,05) помірний (r=0,31-0,41) кореляційний зв’язок між індексом маси тіла і параметрами ДПАТ (середньодобовими АТс, пульсовим АТ (АТп), ЧСС, індексом часу гіпертензії АТс). Дані нашого дослідження узгоджуються з результатами американських вчених, які виявили у кожного третього 16-річного американця з надлишковою масою тіла підвищений АТс, а індекс маси тіла корелював з АТс та АТд (G.Paradis et. al., 2004). Надмірна активізація САС та РААС призводить до порушень гемодинаміки і гіпоксії тканин внаслідок зниження перфузії. За цих умов у клітинах організму відбуваються зміни, пов’язані з недостатністю кисню, що і в першу чергу стосується активації вільнорадикального окиснення (ВРО). Встановлено, що у хворих з вегетативними дисфункціями порівняно з контролем у мембранах еритроцитів вміст арахідонової кислоти в 4 рази нижчий - (3,15±3,73)% проти (13,9?5,9)% (P<0,01), в плазмі крові - в 1,5 раза вищий -(6,1±11,5)% проти (4,2?2,4)% (P>0,05). Відмічено достовірний
кореляційний зв’язок між рівнем особистісної тривожності та сумою ПНЖК в
плазмі крові (r=0,51; P<0,05), що узгоджується з даними літератури (В.А. Барабой, 1996). Вміст НАДФ?Н – залежного малонового діальдегіду в крові хворих з вегетативними дисфункціями суттєво перевищував контрольні значення - (9,75±1,33) мкмоль/л проти (6,64±1,2) мкмоль/л (P<0,05). Нами встановлено, що інтенсивність ВРО залежала від ДПАТ та стану ВНС. У хворих з ЛАГ була достовірно вища висота першого спалаху біохемілюмінесценції, яка в середньому в 3 рази перевищувала значення у хворих з НестАТ - (19946?27490) мВ проти (6102?6487) мВ (P<0,05). Виявлено достовірний кореляційний зв’язок (P<0,01) між висотою першого спалаху і вегетативною реактивністю (r=0,82). При дослідженні кисневозалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів виявлено залежність рівня фагоцитозу від активності РААС - показники стимульованого НСТ-тесту корелювали з рівнем ангіотензину І (r=0,32; P<0,05). Церулоплазмін є ферментом антиоксидантного захисту і одночасно - маркером ВРО, його рівень корелював з параметрами біохемілюмінесценції. Про інтенсифікацію ВРО в організмі дітей з вегетативними дисфункціями свідчить зв’язок між рівнем церулоплазміну і максимальним АТд (r=0,32; P<0,05). Останніми роками відводиться значна роль NO як регулятору багатьох фізіологічних функцій та патологічних процесів. В експерименті встановлено, що зниження продукції NO протягом 1 тижня призводить до збільшення швидкості генерування супероксидного радикала-аніона в 2,5 раза, що свідчить про захисну роль NO, синтезованого еNOS. Після однократного введення L-NAME через 0,5 год. вміст NO в клітинах аорти у тварин знижувався більш ніж у 3 рази щодо контролю (P<0,001). Це супроводжувалось активізацією ВРО, збільшенням окисного пошкодження ДНК в клітинах стінок судин, значним зростанням активності матриксних металопротеїназ (245±8) нмоль tyr/млн кл./добу проти (25±0,95) нмоль tyr/млн кл./добу (P<0,001). У 88,9% дітей з вегетативними дисфункціями виявлено в периферійній крові низький вміст L-аргініну, субстрату для синтезу NO; його рівень в середньому становив (196,75?52,44) мкмоль/л проти (280,6?50,24) мкмоль/л в контролі (P<0,05). Встановлено, що залежно від генетичного поліморфізму еNOS у дітей з вегетативними дисфункціями відмічаються певні особливості ДПАТ. Так, у дітей з С-генотипом промотору мінімальний АТд за добу був достовірно вищим порівняно з хворими з T/T-генотипом - (47,18?0,11) мм рт. ст. проти (44,09?0,26) мм рт. ст. (P<0,05). У хворих з патологічною гомозиготою 7-го екзону вказаного гена відмічались в середньому достовірно нижчі (P<0,05) мінімальний АТп та мінімальна ЧСС порівняно з хворими з Glu алелями. Наші дані узгоджуються з результатами інших дослідників (I. Sudano et al., 2003), згідно з якими поліморфізм мутації T-786->C та його поєднання з Glu298Asp впливають на ендотелійзалежну
релаксацію.

Відомо, що, надходячи у кров NO міцно зчеплюється з гемоглобіном, і
спектр даного комплексу є високоспецифічним, його амплітуду можна
використовувати для кількісного визначення NO в наномолях (A. Wennmalm
et al., 1990). Вміст комплексів NO-Hb (рис.1) в крові дітей з
вегетативними дисфункціями був у межах 0-73,97 ум.од., в середньому –
(10±14,08) ум.од. Низький рівень NO (нижче 6 ум. од.) був більш
характерним для дітей із САГ (65,6%), тоді як серед дітей з ЛАГ він
відмічався лише у 30,8%, серед дітей с НестАТ — у 43,4%.

Рівень NO відображає стан напруження як парасимпатичної, так і
симпатичної частини ВНС. Встановлено достовірні кореляційні зв’язки —
прямий між рівнем комплексів NO-Hb в крові та рівнем екскреції
норадреналіну із сечею (r=0,32; P<0,05), що узгоджуються з даними літератури (K.Addicks et al., 1994), і зворотний - між рівнем комплексів NO-Hb в крові і середньодобовою ЧСС (r=-0,53; P<0,01). Крім того, рівень комплексів NO-Hb в крові відображає стан ВРО. Відмічено кореляційний зв’язок з активністю фагоцитозу за даними НСТ-тесту (r=0,4; P<0,05), що може свідчити про компенсаторне подразнення системи синтезу оксиду азоту в умовах ОС. Як відомо, внаслідок метаболізму катехоламінів через семіхінони, тривала катехоламінемія спричинює ОС. Результати наших досліджень підтверджують дані літератури про неоднозначність ролі NO в організмі. Так, відомо, що хронічний дефіцит NO спричинює розвиток АГ, а хронічний надлишок – аутоімунних захворювань (Н.А. Виноградов, 1998). Встановлено підвищений рівень екскреції за добу 8-oxoG та 8-OhdG практично у всіх дітей з вегетативними дисфункціями і його суттєву залежність від рівня АТ. Екскреція 8-OhdG у хворих з НестАТ була найнижчою - (4,26±3,02) нмоль/кг/добу, тоді як у хворих з ЛАГ достовірно вищою - (6,26±5,41) нмоль/кг/добу (P<0,05). У хворих із САГ був в середньому найвищий рівень екскреції 8-OhdG - (7,96±5,81) нмоль/кг/добу. Різниця щодо значень у хворих з НестАТ була високо достовірною (P<0,001). Рівень 8-oxoG в сечі у хворих з НестАТ також був найнижчим - (3,96±2,48) нмоль/кг/добу, тоді як у хворих з ЛАГ і САГ достовірно вищим - відповідно (6,75±8,06) нмоль/кг/добу (P<0,05) і (5,91±4,04) нмоль/кг/добу (P<0,01). Відмічено достовірний кореляційний зв’язок між концентрацією 8-oxoG і 8-OhdG та рівнем інших маркерів ВРО - церулоплазміну (r=0,5; P<0,01), інтенсивністю фагоцитозу (r=0,52; P<0,05). Крім того, виявлено достовірний кореляційний зв’язок між рівнем мітохондріального ОС і клінічними проявами вегетативних дисфункцій, станом центральної гемодинаміки та ниркових функцій у хворих. Так, рівень екскреції 8-oxoG та 8-OHdG за добу зворотно корелював із значеннями шкал “самопочуття” і “настрою” тесту САН (r=-0,54 та r=-0,52; P<0,05) і прямо - з частотою та інтенсивністю основних скарг хворих, рівнем тривожності (r=0,44 та r=0,53; P<0,01), систолічною швидкістю на мітральному клапані (r=0,52; P<0,05), швидкістю виведення радіофармпрепарату нирками (відповідно r=0,47 та r=0,46 для лівої та правої нирок; P<0,01). Це свідчить про те, що мітохондріальний ОС є ключовою ланкою патогенезу вегетативних дисфункцій, пов’язуючи емоційно-вегетативні розлади із змінами органного кровотоку. Встановлено підвищений рівень маркера хронічної тканинної гіпоксії молочної кислоти (>1,5 ммоль/л) в крові 90% обстежених дітей з
вегетативними дисфункціями. При цьому у хворих з ВСД за гіпертензивним
типом (САГ та ЛАГ) концентрація лактату в крові — відповідно (3,9±2,4)
ммоль/л та (3,74±1,56) ммоль/л перевищувала в середньому не лише
контрольні значення (1-1,5) ммоль/л, а й була достовірно вищою порівняно
з хворими з НестАТ – (2,3±2,4) ммоль/л. Відмічено достовірний
кореляційний зв’язок між рівнем лактату в крові та масою тіла хворих
(r=0,47; P<0,05). Отже, у хворих з вегетативними дисфункціями (особливо у дітей з ВСД за гіпертензивним типом) спостерігаються прояви хронічної гіпоксії, в результаті чого порушується окисне фосфорилювання, не відбувається окиснення пірувату, який конвертується в лактат. У хворих з ВСД відмічено надмірну активність САС і формування порушень з боку серцевого м’яза. При цьому гіперлактатемія є проявом не лише мітохондріальної недостатності, а й мітохондріального ОС, який її провокує. Як відомо, рівень, а головне, співвідношення аденінових нуклеотидів (АН) є суттєвою регуляторною ланкою між системами аеробного окиснення та гліколізу. Сума АН (таблиця) в еритроцитах периферійної крові хворих з вегетативними дисфункціями значно перевищувала контрольні значення - (1,205±0,369) мкмоль/мл проти (0,95±0,217) мкмоль/мл (P<0,05). При цьому рівень АТФ, яка є фізіологічним активатором апоптозу (В.С. Новиков, 1996) в середньому майже в 1,5 раза був вищим порівняно із значеннями у дітей групи контролю (0,446±0,115) мкмоль/мл проти (0,30±0,112) мкмоль/мл (P<0,05). Відношення АТФ/АДФ, що вважається специфічним маркером апоптозу (M. Leist, B. Single, 1997), також було значимо (P<0,05) вищим у хворих з вегетативними дисфункціями порівняно із здоровими дітьми (1,059±0,229) проти (0,84±0,241). Оскільки синтез АН в еритроцитах відбувається лише шляхом гліколізу, дані зміни відображають стан гіпоксії та мітохондріальної недостатності у хворих з вегетативними дисфункціями. Рівень АМФ у хворих із САГ був різко зниженим - (0,1825±0,053) мкмоль/мл і значно відрізнявся від даних в групі контролю і результатів хворих інших груп (P<0,01). Високий рівень АТФ та низький АДФ і АМФ у хворих із САГ обумовив надто високий аденілатний енергетичний заряд (АЕЗ) - (0,615±0,068), тоді як у хворих з НестАТ він відповідав контрольним значенням (0,549±0,057; P<0,05). Таблиця Аденінові нуклеотиди у дітей з вегетативними дисфункціями порівняно з контролем (X±SD) Аденінові нуклеотиди Вегетативні дисфункції (n=40) Контроль (n=20) АТФ, мкмоль/мл 0,446±0,115* 0,30±0,112 АДФ, мкмоль/мл 0,436±0,125* 0,36±0,1 АМФ, мкмоль/мл 0,33±0,186 0,29±0,118 Сума АН, мкмоль/мл 1,205±0,369* 0,95±0,217 АТФ/АДФ 1,059±0,229* 0,84±0,241 АЕЗ 0,559±0,059 0,5±0,118 * Достовірність різниці (P<0,05). Рівень АДФ корелював з параметрами ДПАТ, зокрема з максимальним АТд (r=0,55), що може відображати підвищення тонусу судин на фоні гіпоксії і мітохондріального ОС. Це підтверджує і позитивна кореляція між рівнем АТФ в еритроцитах та екскрецією 8-oxoG із сечею за добу (r=0,77; P<0,05), що свідчить про компенсаторне посилення немітохондріального енергосинтезу в умовах мітохондріального ОС. У хворих із САГ та ЛАГ рівень АМФ зворотно корелював з максимальним та середньодобовими АТп та АТс (r=-0,76-0,80; P<0,05). Рівень АТФ зворотно корелював з добовим індексом АТд (r=-0,61; P<0,05) і це свідчить про те, що порушення енергосинтезу приводить до підвищеної чутливості ендотелію до вазоконстрикторних впливів. У нормі убісеміхінон - короткоживучий радикал, при патології (порушення дихального ланцюга) не відбувається його окиснення до убіхінолу і його рівень зростає. Лише у 20% дітей з вегетативними дисфункціями були нормальні значення амплітуди (0,1-1 ум. од.) спектра ЕПР убісеміхінону (рис.2), тоді як у решти хворих вона було суттєво підвищена (в 5-6 разів). У хворих з ВСД за гіпертензивним типом (САГ та ЛАГ) відмічались в середньому більш висока амплітуда спектра ЕПР убісеміхінону порівняно з хворими з ПВН - (2,37±1,69) ум.од. проти (1,9±0,72) ум.од., хоча різниця була недостовірною (P>0,05). Це підтверджує схильність хворих з
ВСД за гіпертензивним типом до більш вираженої мітохондріальної
недостатності. Відмічено достовірну кореляційну залежність
(P<0,01-P<0,05) між рівнем убісеміхінону в нейтрофільних гранулоцитах периферійної крові і параметрами ДПАТ, зокрема середньодобовою та мінімально ЧСС (відповідно r=0,67 та r=0,56), індексом часу гіпертензії АТд в нічний час (r=0,56). Цей зв’язок вказує на гіперсимпатикотонію як фактор порушення мітохондріального дихання. Дослідження за допомогою електронної мікроскопії ультраструктури лімфоцитів периферійної крові дітей з вегетативними дисфункціями виявило значні відмінності їх фенотипу в залежності від типу ДПАТ. У хворих з НестАТ в лімфоцитах виявлялась незначна кількість мітохондрій (1-2 в клітині), звертала на себе увагу їх незріла будова (незначна кількість або відсутність крист, ущільнений матрикс). Клітини при цьому були округлої або овальної форми, на їх поверхні визначались поодинокі мікровирости та неглибокі інвагінації. Більш виражені зміни ультраструктури лімфоцитів виявлено у хворих із САГ (мікрофото). Зустрічались переважно невеликого розміру “темні” лімфоцити з нерівною поверхнею, що мала велику кількість мікровиростів плазматичної мембрани з ділянками цитоплазми, які подекуди, змикаючись, формували вакуолеподібні структури у цитоплазмі. Цитоплазма була виповнена дрібнодисперсним вмістом, в якому важко розрізнялись окремі органели. Деякі мітохондрії містили ущільнений матрикс та поодинокі кристи. Ядра лімфоцитів були неправильної форми, ядерна оболонка мала хвилеподібний вигляд за рахунок того, що каріолема формувала численні інвагінації. Гетерохроматин, утворюючи плямисті скупчення, нерівномірно розташовувався в каріоплазмі. Серед еритроцитів хворих із САГ була велика кількість ехіноцитів з шилоподібним виростом, що характерно для гіпоксії і часто виявляється у осіб похилого віку. Крім того, ехіноцити вважаються маркером ОС (P. Calzavara et al., 1999). На схемі вказано основні ланки з врахуванням даних літератури (V.P. Skulachev, 1998; М.М Кургалюк, 2002; P. Korge, H.M. Honda, 2003; W. Zhang, M. et al., 2003;V.M.Campese et al., 2004; F.F. Tukov, J.M. Rimoldi, 2004; В.Ф. Сагач та співавт., 2004) та власних досліджень розвитку мітохондріальної недостатності у дітей з вегетативними дисфункціями. Гіпоксія посилює активність САС та РААС, що є компенсаторною реакцією для покращання перфузії тканин, однак при цьому виникає надмірна потреба в кисні і тому гіперкатехоламінемія і активація РААС призводять до посилення гіпоксії. В результаті цього експресується НАД(Ф)?Н-оксидаза, посилюється одноелектронне відновлення кисню, продукуються у великій кількості АФК. Супероксидний радикал-аніон перетворюється в перекис водню, але в разі надмірного продукування мітохондрією NO останній зв’язується з супероксидом і утворюється пероксинітрит. Перекис водню за недостатності каталази перетворюється в гідроксильний радикал, який окиснює гуанін в складі мтДНК (маркером даного процесу у дітей з вегетативними дисфункціями є посилена екскреція 8-OhdG та 8-oxoG із сечею). Гідроксильний радикал також окислює жирні кислоти мембран (маркером даного процесу у дітей з вегетативними дисфункціями є зменшення вмісту ПНЖК в мембранах, підвищення рівня малонового діальдегіду в крові). Порушення проникності мембран внаслідок окиснення жирних кислот, гіперпродукція пероксинітриту призводять до відкриття гігантської мітохондріальної пори, внаслідок чого відбувається втрата цитохрому с (маркером чого є підвищення рівня убісеміхінону) і протонів. Порушується переніс електронів у дихальному ланцюгу, підвищується відношення АТФ/АДФ, в результаті чого запускаються програми міто- та апоптозу, і виникає мітохондріальна недостатність. O u „ ^„ a$ B D " L N I I ? O o u Ue’t•¶–ooooeooooooooeaeTHOAEAEOOOo §F®V°0?ae?cµ’??A–A†EPELI0,05), його концентрація після лікування наблизилась до
нормальних значень.

При лікуванні хворих із САГ або тривалою ЛАГ з гіперсимпатикотонією
встановлено нормалізуючий вплив небілету в дозі 2,5-5 мг на добу на
параметри ДПАТ. На 5-7-й день прийому препарату в середньому достовірно
знизились середньодобовий АТс – від (127,36?6,57) мм рт. ст. до
(116,47?6,29) мм рт. ст. (P<0,05), АТд – від (74,02?5,37) мм рт. ст. до (64,62?4,02) мм рт. ст. (P<0,05), ЧСС – від (88,33?13,25) уд/хв. до (77,65?11,03) уд/хв. (P<0,01). При цьому відмічалось значне (19%) зниження максимальних значень параметрів ДПАТ: максимальний АТс – від (178,5?19,55) мм рт. ст. до (144,25?3,94) мм рт. ст. (P<0,05). Нормалізуючий вплив небілету на ДПАТ був більш вираженим по відношенню до АТд. Так, на фоні прийому препарату індекс часу гіпертензії АТд в денний час в середньому знизився до нормальних величин – від (42,67?29,79)% до (5,5?5,46)% (P<0,05), зникло навантаження АТд в нічний час. Навантаження АТс в денний та нічний час також достовірно (P<0,05) знизилось, але залишилось підвищеним (більше 25%). Прийом небілету протягом 1 міс. більш значимо впливав на ДПАТ у вигляді зниження середньодобових АТс та АТд порівняно із застосуванням гіпотензивних препаратів симптоматично в разі потреби (F=7,96; p = 0,011). Симптоматичне використання гіпотензивних засобів, на відміну від регулярного прийому, суттєво не впливало на ДПАТ і навіть не запобігало подальшому зростанню середньодобового АТс. Більш виражена нормалізація параметрів ДПАТ під впливом небілету спостерігалась у дітей з ВСД за гіпертензивним типом з I/D генотипом АПФ – середньодобовий АТс знижувався в середньому на (17±3,4) мм рт. ст. порівняно з хворими з D/D генотипом - лише (8,5±4,1) мм рт. ст. У хворих з І/І генотипом АПФ середньодобовий АТд зменшувався незалежно від використовуваної схеми терапії (F=11,09; p = 0,007). Застосування небілету у хворих з Glu/Asp-поліморфізмом 7-го екзону eNOS приводило до зниження середньодобового АТс в середньому на (20±3,1) мм рт. ст., АТд - на (5±2,7) мм рт. ст., тоді як у хворих з Glu/Glu генотипом середньодобовий АТс під впливом небілету практично не змінювався. Порівняно з атенололом небілет при прийомі протягом 3 тиж. викликав більш виражені позитивні зміни центральної гемодинаміки та ехоморфології серця. Зокрема, після прийому небілету знижувались і наближались до норми (P<0,05) кінцево-діастолічний, ударний та хвилинний об’єми крові. Небілет не призводив до суттєвих змін контрактильної функції міокарда, тоді як у хворих, які приймали атенолол, відмічено достовірне зменшення фракції викиду та укорочення ЛШ, швидкості систолічного укорочення задньої стінки ЛШ. Атенолол не покращував ДПАТ у дітей із САГ. Результати наших досліджень щодо впливу небілету на ЧСС узгоджуються з даними літератури (L Van Nueten, Y. Lacourciere, 1998), а також більш вираженого порівняно з атенололом впливу на АТ (W. McNeely, K.L. Goa, 1999), збереження лівошлуночкових функцій (M. Mangrella, F. Rossi, 1998). При цьому, на відміну від результатів M. Mangrella, F. Rossi (1998), нами відмічено зниження під впливом небілету ударного об’єму, тобто переходу міокарда на більш економний режим роботи. Позитивний дія небілету на центральну гемодинаміку, ДПАТ можливо, пояснюється його здатністю впливати Lаргінін–NO-синтазним шляхом. Відмічено значно вищий ефект небілету щодо зниження середньодобових АТс та АТд при використанні у хворих з Asp алелю 7-го екзону eNOS з найбільш вираженим порушенням ендотеліальних функцій. Комплекс лікування (ноофен + ТРИ ВІ плюс + небілет/енап) хворих із САГ та тривалою ЛАГ протягом 1-1,5 міс. в середньому в 2,5 раза знижував рівень лактату в крові – від (4,06±2,69) ммоль/л до (1,58±0,38) ммоль/л (P<0,05). Позитивна динаміка і практично нормалізація концентрації лактату в крові на фоні антигіпертензивної терапії свідчать про ліквідацію тканинної гіпоксії, утилізацію пірувату, що свідчить про покращання окисного фосфорилювання. Це підтверджує і тенденція до нормалізації амплітуди (зниження в середньому в 2,5 раза; P<0,01) спектрів ЕПР убісеміхінону. Однак на фоні гіпотензивної терапії приблизно на 50% збільшилась екскреція 8-OhdG – від (6,99±4,49) нмоль/кг до (10,99±3,2) нмоль/кг (P>0,05) і 8-oxoG – від (8,03±3,01) нмоль/кг до
(11,99±3,74) нмоль/кг (P<0,05). Таким чином, у дітей з вегетативними дисфункціями виявлена вторинна мітохондріальна недостатність, обумовлена оксидативним стресом. Лікування хворих з вегетативними дисфункціями повинно включати засоби корекції гіпоксії, оксидативного стресу, за необхідності – блокатори САС або інгібітори РААС. Причому терапію хворих з вегетосудинною дисфункцією за гіпертензивним типом із стабільною або тривалою лабільною артеріальною гіпертензією слід розпочинати із застосування антиоксидантів і тривалість її повинна бути більшою, ніж у хворих з пароксизмальною вегетативною недостатністю та вегетосудинною дисфункцією за гіпотензивним типом. Висновки У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми вегетативних дисфункцій у дітей шляхом розкриття механізмів формування вторинної мітохондріальної недостатності, визначення молекулярних, вегетативних та гуморальних факторів ризику, розробки та обґрунтування диференційованих підходів до комплексної медикаментозної терапії впливаючи на надмірну активність симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, мітохондріальний оксидативний стрес, ендотеліальну дисфункцію для підвищення ефективності їх лікування. 1. У переважної більшості (80-97%) дітей з вегетативними дисфункціями клінічні прояви астеноневротичного синдрому (скарги на слабість, швидку втомлюваність та головний біль, пов’язані з інтелектуальним навантаженням, значну метеочутливість) поєднуються з порушенням когнітивних функцій, підвищеною тривожністю, гіперсимпатикотонією вихідного вегетативного тонусу або реактивності, лабільністю артеріального тиску або його стабілізацією на високих цифрах, інколи вегетативними пароксизмами, що вказує на роль енергетичної (мітохондріальної) недостатності в патогенезі захворювання. 2. Виявлено, що надмірна активізація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у дітей з вегетативними дисфункціями асоціюється із схильністю до гіпертензії і раннім розвитком гіпертензивного екстенсивного ремоделювання міокарда лівого шлуночка, підвищенням швидкості клубочкової фільтрації нирок. Генетичний поліморфізм АПФ визначає вік клінічної маніфестації артеріальної гіпертензії. Так, у дітей з вегетосудинною дисфункцією за гіпертензивним типом з D/D генотипом АПФ стабільну артеріальну гіпертензію клінічно виявляли в середньому у віці (13,11±1,83) року, тоді як у хворих з I алелю - у віці (15,22±1,8) року (P<0,01). 3. У дітей з вегетативними дисфункціями відмічено порушення в системі синтезу оксиду азоту: в середньому рівень L-аргініну в крові хворих був достовірно нижчим від контрольних значень - (196,75?52,44) мкмоль/л проти (280,6?50,24) мкмоль/л (P<0,05); відмічено достовірно більшу частоту трансверсій G894?T в 7-му екзоні гена ендотеліальної синтази оксиду азоту. Низькі рівні комплексів оксиду азоту з гемоглобіном в крові поєднувались із схильністю до артеріальної гіпертензії. 4. За допомогою експериментального дослідження встановлено захисну роль оксиду азоту, що синтезується в ендотелії судин, стосовно окисного пошкодження ендотелію (підвищення в 2,5 раза швидкості генерації супероксидного радикала-аніона в ендотелії аорти щурів при введенні інгібітора синтази оксиду азоту L-NAME). 5. Виявлено мітохондріальний оксидативний стрес у 91,4% дітей з вегетативними дисфункціями, про що свідчить підвищений (у 2-10 разів) рівень екскреції за добу маркерів окисного пошкодження мітохондріальної ДНК 8-гідрокси-2-деоксигуанозину та 8-оксигуаніну. Вміст арахідонової кислоти в мембранах еритроцитів дітей з вегетативними дисфункціями був у 4 рази нижчий від контрольних значень (P<0,01), що вказує на підвищення інтенсивності процесів ліпопероксидації. 6. У дітей з вегетативними дисфункціями відмічається компенсаторна активація немітохондріальної енергопродукції, про що свідчить високий рівень аденінових нуклеотидів в еритроцитах периферійної крові - (1,205±0,369) мкмоль/мл проти (0,95±0,217) мкмоль/мл в контролі (P<0,05) та гіперлактатемія (90% хворих). Найбільш виражені порушення енергопродукції характерні для хворих із стабільною артеріальною гіпертензією - в середньому рівень лактату в крові становив – (3,9±2,4) ммоль/л, що майже в 3 рази перевищує контрольні значення (P<0,05). 7. Виявлено високу амплітуду спектра ЕПР убісеміхінону в нейтрофільних гранулоцитах периферійної крові 75% дітей з вегетативними дисфункціями, що вказує на порушення у них мітохондріального дихання. 8. Відмічено порушення ультраструктури мітохондрій лімфоцитів периферійної крові у хворих з нестабільним артеріальним тиском: кількісні (зменшення кількості мітохондрій в лімфоцитах до 1-2) та якісні (ущільнений матрикс, невелика кількість крист). У хворих із стабільною артеріальною гіпертензією мітохондрії в лімфоцитах не визначаються, а лімфоцити в більшості випадків мають досить характерний фенотип: велика кількість вакуоль, нерівність ядра, що свідчить про схильність до апоптозу. Також для хворих із стабільною артеріальною гіпертензією характерна велика кількість ехіноцитів в крові. 9. У дітей з вегетативними дисфункціями виявлено достовірні (P<0,05 та P<0,01) кореляційні зв’язки між клінічними проявами захворювання, станом симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, параметрами мітохондріального оксидативного стресу, проявами мітохондріальної недостатності. Так, рівень ангіотензину І та індекс маси тіла корелювали з основними параметрами добового профілю артеріального тиску (r=0,35-0,55), висота першого спалаху ініційованої біохемілюмінесценції – з вегетативною реактивністю (r=0,82), рівень стимульованого НСТ-тесту - з рівнем ангіотензину І (r=0,32), рівень 8-гідрокси-2-дезоксигуанозину - з частотою скарг (r=0,44), ситуативною тривожністю (r=0,64), систолічною швидкістю на мітральному клапані (r=0,52), концентрація убісеміхінону - з середньодобовою частотою серцевих скорочень (r=0,67). 10. Застосування у дітей з нестабільним артеріальним тиском або лабільною артеріальною гіпертензією лікувального комплексу (ноофен + ТРИ ВІ плюс) протягом 1 місяця покращує самопочуття, когнітивні функції, добовий профіль артеріального тиску, практично ліквідує гіперлактатемію – зниження рівня лактату в середньому від (3,13±1,53) ммоль/л до (1,56±0,32) ммоль/л (P<0,01), покращує мітохондріальне дихання – зниження концентрації убісеміхінону в нейтрофільних гранулоцитах від (2,19±1,71) ум.од. до (1,5±0,7) ум.од. (P>0,05).

11. Комплекс лікування хворих із стабільною артеріальною гіпертензією
або тривалою лабільною артеріальною гіпертензією протягом 6 тижнів, який
включав ноофен, ТРИ ВІ плюс та антигіпертензивний препарат (небілет при
симпатикотонії або еналаприл при ваготонії), показав високу його
ефективність. Значне покращання добового профілю артеріального тиску
поєднувалось з позитивною перебудовою ехоморфології серця та центральної
гемодинаміки, ліквідацією гіперлактатемії та поліпшенням
мітохондріального дихання (зниження концентрації лактату та
убісеміхінону в 2,5 раза; P<0,05). Практичні рекомендації 1. Для оцінки рівня мітохондріального оксидативного стресу у дітей з вегетативними дисфункціями важливо визначати екскрецію із сечею за добу 8-гідрокси-2-деоксигуанозину та 8-оксигуаніну. Високий рівень екскреції (понад 2 нмоль/кг) свідчить про необхідність застосування антиоксидантної терапії. Крім того, дані маркери можуть бути параметрами адекватності терапії дітей з вегетативними дисфункціями. 2. Для оцінки стану мітохондріальних функцій у дітей з вегетативними дисфункціями слід визначати амплітуду та форму спектрів ЕПР убісеміхінону в нейтрофільних гранулоцитах периферійної крові. Порушення форми спектра та/або підвищення амплітуди (понад 1 ум.од.) свідчать про розлади мітохондріального дихання. 3. Для встановлення порушення окисного фосфорилювання у дітей з вегетативними дисфункціями доцільно враховувати побічні прояви – висока концентрація молочної кислоти в крові, зміни спектра жирних кислот та рівня аденінових нуклеотидів в еритроцитах. 4. Для оцінки стану дилатаційної ланки регуляції кровотоку та рівня вільнорадикального окиснення у дітей з вегетативними дисфункціями слід визначати концентрацію комплексів оксиду азоту з гемоглобіном в крові методом ЕПР. У випадках низьких (нижче 4 ум.од.) або надто високих (вище 20 ум.од.) концентрацій доцільно призначити хворим антиоксидантну терапію (ТРИ ВІ плюс 1 таблетка 1 раз на добу). 5. Дітям з вегетативними дисфункціями слід проводити добове моніторування артеріального тиску, що дозволить встановити його добовий профіль (лабільна або стабільна артеріальна гіпертензія, нестабільний артеріальний тиск, лабільна гіпотензія), визначити ризик органних уражень, призначити адекватну терапію та оцінити її ефективність. 6. Хворим з пароксизмальною вегетативною недостатністю або вперше виявленою лабільною артеріальною гіпертензією слід призначати протягом 1 місяця комплекс лікування, що включає препарати ТРИ ВІ плюс (1 таблетка 1 раз на добу) та ноофен (1 таблетка 2-3 рази на добу), що суттєво покращує добовий профіль артеріального тиску, зменшує прояви вторинної мітохондріальної недостатності. 7. У хворих з вегетосудинною дисфункцією за гіпертензивним типом доцільно визначати генетичні поліморфізми генів АПФ, 4-го інтрону, 7-го екзону та промотору гену ендотеліальної синтази оксиду азоту. При гіперсимпатикотонії, D/D генотипі АПФ і наявності Asp алелі 7-го екзону ендотеліальної синтази оксиду азоту слід призначати небілет в добовій дозі 2,5-5 мг залежно від рівня артеріального тиску та віку дитини, у хворих з гомозиготою II гену АПФ ефективна седативна терапія (ново-пасит 1 чайна ложка 2-3 рази на добу). Основні положення дисертації висвітлені в друкованих працях 1. Психотерапія в педіатрії / Ніжин: ТОВ “Видавництво “Аспект-Поліграф”, 2003. – 216 с. (Співавт.: Майданник В.Г., Ковальова О.А.). Провів обстеження, анкетування, статистичну обробку, написав розділи, підготував матеріали до друку. 2. Особливості вегетативного гомеостазу у несприятливі метеодні // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1997.- №3.- С.42-43. (Співавт.: Бурлай В.Г, Місюра Л.І., Клець Т.Д.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, підготував матеріали до друку. 3. Дистантна термографія в діагностиці вегетативних дисфункцій у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1998.- №3.- С.17-22. (Співавт.: Майданник В.Г., Місюра Л.І., Бурлай В.Г., Сосновська Т.Є.). Провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував до друку. 4. Нейропсихологічні та психосоматичні аспекти вегетативних дисфункцій у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998.- №6.- С.40-44. (Співавт.: Мітюряєва І.О.). Обрав напрям дослідження, провів обстеження, статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 5. Мікроциркуляція у дітей з вегетативними порушеннями у несприятливі метеодні // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№3.- С.9-11. (Співавт.: Бурлай В.Г., Місюра Л.І.). Провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки. 6. Окислювально-антиоксидантний гомеостаз у дітей з вегетативними дисфункціями // Актуальні проблеми медицини і біології. - К., 2000. - №2. – С. 285-288. (Співавт.: Литвин Б.С.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 7. Оксидантний стрес у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001.- №3.- С.35-40. (Співавт.: Афоніна Г.Б., Юрженко Н.М., Литвин Б.С., Здоровенко Н.В.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 8. Порушення когнітивних функцій у дітей з вегетативними дисфункціями та їх корекція ноофеном // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - №6. - С.26-29. 9. Стан вегетативного гомеостазу у дітей з артеріальною гіпотензією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003.- №2.- С.20-24. (Співавт.: Майданник В.Г., Іванишин Л.Я.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження, зробив висновки. 10. Вплив церебролізину на вільнорадикальні процеси у дітей з вегетатиними дисфункціями // Ліки України. – 2003. - №6. – С. 23-24. (Співавт.: Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Литвин Б.С., Нечиталюк І.М.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження зробив висновки. 11. Порушення добового профілю артеріального тиску у дітей з вегатативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2003. - №6. – С.23-28. (Співавт.: Майданник В.Г., Місюра Л.І., Солдатова О.В., Іванишин Л.Я.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 12. Антиоксидантная недостаточность у детей с вегетативными дисфункциями // Перинатологія та педіатрія. – 2003. - №4. – С. 99-103. (Співавт.: Чернишова О.В., Бурлака А.П., Сидорик Є.П.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 13. Підвищення рівня супероксидних радикалів в ендотелії аорти при хронічному гальмуванні синтезу оксиду азоту // Актуальні проблеми медицини і біології – К., 2003. - №1. – С. 86-91. (Співавт.: Бурлака Є.А.). Обрав напрям дослідження, зробив висновки. 14. Стан ренін-ангіотензинової системи та функції нирок у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. - №1. – С.16-20. (Співавт.: Майданник В.Г., Кундін В.Ю., Місюра Л.І., Миронова О.В., Нечиталюк І.М.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 15. Особливості ехоморфології серця у дітей з артеріальною гіпертензією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. - №6. – С.19-23. (Співавт.: Майданник В.Г., Глєбова Л.П., Місюра Л.І.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 16. Особливості порушень ниркової гемодинаміки у дітей з первинною артеріальною гіпертензією // Збірник наукових праць “Актуальні проблеми нефрології”. - К, 2004. – Вип. 10. – С.153-159. (Співавт.: Кундін В.Ю., Гордок О.О., Місюра Л.І). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 17. Вміст аденінових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - №2.- С.27-30. (Співавт.: Майданник В.Г., Аршиннікова Л.Л., Шеревера Г.В., Луцишина В.М.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріали до друку. 18. Алельний поліморфізм гена ендотеліальної NO-синтази та його функціональні прояви // Фізіол. журн. – 2005. – Т.51, №2. – С.39-45. (Співавт.: Досенко В.Є., Загорій В.Ю., Гордок О.О., Мойбенко О.О.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження, зробив висновки. 19. Порушення мітохондріального дихання у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - №4.- С.19-23. (Співавт.: Майданник В.Г., Бурлака А.П., Сидорик Є.П., Суходольська Е.С.). Обрав напрям дослідження, провів клінічні дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 20. Зв’язок вегетосудинної дисфункції за гіпертензивним типом з екстенсивною гіпертрофією міокарда лівого шлуночка у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - №5.- С.9-14. 21. Вегетативні дисфункції у дітей: (Неврологічні аспекти) // Соціальна педіатрія. Розділ: “Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей з хронічним ураженням нервової системи”. – Вип. 1, присвячений V між нар. українсько-баварському симпозіуму. – К., 2001. – С. 480-483. 22. Нейроімунологічні порушення у дітей з вегетативними дисфункціями // Соціальна педіатрія. Збірник наукових праць. – К.: Інтермед, 2003. – С.223-224. (Співавт.: Майданник В.Г., Чернишова О.В.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 23. Екскреція 8-оксогуаніну та 8-гідроксідіоксигуангозину як показники оксидативного стресу у дітей з вегетативними дисфункціями // Наук. вісн. нац. мед. ун-та ім. О.О. Богомольця. – 2004. - №1-2. – С. 40-43. (Співавт.: Сидорик Є.П., Бурлака А.П.). Обрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 24. Сучасні погляди на патогенетичну терапію артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків // Матеріали укр.-пол. наук.-практ. конф. “Проблеми спеціалізованої допомоги на сучасному етапі” (2004, Львів). – С.14-18. (Співавт.: Майданник В.Г. Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Глєбова Л.П.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку 25. Інтенсифікація окисних пошкоджень та активація матриксних металопротеїназ в клітинах ендотелію аорти при гальмуванні продукції оксиду азоту // Наук. вісн. нац. мед. ун-та ім. О.О. Богомольця. – 2005. - №1-2. – С. 13-17. (Співавт.: Бурлака Є.А.). Обрав напрям дослідження, зробив висновки. 26. Нейропсихосоматичні співвідношення у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999.- №4.- С.83-84. 27. Якість життя у дітей, хворих на вегетативну дисфункцію // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999.- №4.- С.84-85. 28. Вивчення стану центральної гемодинаміки у дітей з вегетативними дисфункціями методом ехокардіографії // Перший Укр. конгр. фахівців з ультразвукової діагностики: Тези (1-4 червня 1999 р., Київ).-К., 1999.- С.120. (Співавт.: Майданник В.Г., Мисюра Л.І., Глєбова Л.П.). Обрав напрям дослідження, зробив базу даних та статистичну обробку матеріали, сформулював висновки, підготував до друку. 29. Основні принципи лікування вегетативних дисфункцій у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999. - № 3. – С. 56. (Співавт.: Бурлай В.Г.). Обрав напрям дослідження, зробив висновки. 30. Стан периферичної гемодинаміки у дітей з вегетативною дисфункцією за даними реовазографії // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999.- №4.- С.82. (Співавт.: Місюра Л.І., Кухта Н.М.). Обрав напрям дослідження, створив базу даних та провів статистичну обробку матеріалу, сформулював висновки, підготував до друку. 31. Сучасна діагностика вегетативних дисфункцій у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000.- №2.- С.48. (Співавт.: Майданник В.Г., Бурлай В.Г., Афанасьєва І.О., Молочек Н.В.). Створив базу даних та провів статистичну обробку матеріали, сформулював висновки, підготував до друку. 32. Стан перекисного окислення ліпідів у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000.- №2.- С.50. (Співавт.: Литвин Б.С., Брюзгіна Т.С., Афоніна Г.Б.). Обрав напрям дослідження, створив базу даних та провів статистичну обробку матеріали, сформулював висновки, підготував до друку. 33. Реабілітація дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000.- №2.- С.52-53. 34. Арт – терапія у дітей з неврозами і психосоматичними захворюваннями // Невротичні розлади та порушення поведінки у дітей та підлітків. Матеріали наук.-практ. конф. (Харків, 30–31 жовтня 2001 р.). – Харків, 2001. – С. 97-99. 35. Оцінка діагностичних можливостей інструментальних методів дослідження вегетативних дисфункцій у дітей // Матер.VI з'їзду Всеукр. лік. т-ва (Чернівці, 18-19 травня 2001 р.) // Укр.мед. вісті.-2001.-Т.4, N1.-С.75. (Співавт.: Майданник В.Г., Афанасьєва І.О., Литвин Б.С., Брюзгіна Т.С.). Обрав напрям дослідження, створив базу даних та провів статистичну обробку матеріалів, сформулював висновки, підготував до друку. 36. Методи психотерапії та їх значення в лікуванні дітей з вегетативними дисфункціями // Невротичні розлади та порушення поведінки у дітей та підлітків // Матеріали наук.-практ. конф. (Харків, 30–31 жовтня 2001 р.). – Харків, 2001. – С. 58-60. (Співавт.: Майданник В.Г.). Обрав напрям дослідження, створив базу даних та провів статистичну обробку матеріалів, сформулював висновки, підготував до друку. 37. Эмоциональные проблемы у детей с вегетативными дисфункциями по данным тематического апперцептивного теста // Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования // Материалы конгр. педиатров с междунар. участием (22-25 окт. 2001, Киев). - К., 2001. - С.109-110. 38. Оксид азота как показатель резистентности организма ребенка к неблагоприятным факторам внешней среды // Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования // Материалы конгр. педиатров с междунар. участием (22-25 окт. 2001, Киев). - К., 2001. - С.183-184. (Співавт.: Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Майданник В.Г., Литвин Б.С.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 39. Жирнокислотный спектр мембран эритроцитов, плазмы крови и пота у детей с вегетативными дисфункциями // Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования. // Материалы конгр. педиатров с междунар. участием (22-25 окт. 2001, Киев). - К., 2001. - С.112-113. (Співавт.: Брюзгина Т.С., Литвин Б.С.). Вибрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 40. Порушення дилатаційної ланки регуляції кровообігу у дітей з артеріальною гіпертензією // Матеріали ІІІ нац. конгр. ревматологів України (Дніпропетровськ, 23-26 жовтня 2001 р.) // Ревматол. журн. - Додаток, 2001.- С.74-75. (Співавт.: Майданник В.Г., Литвин Б.С., Сидорик Є.П., Бурлака А.П.). Вибрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 41. Механізм серцево-судинних порушень при вегетативних дисфункціях у дітей // Матеріали ІІІ нац. конгр. ревматологів України (Дніпропетровськ, 23-26 жовтня 2001 р.) // Ревматол. журн. - Додаток, 2001.- С.74. (Співавт.: Майданник В.Г., Брюзгина Т.С., Литвин Б.С.). Вибрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 42. Biological marker NO-Hb in blood of children in the emote period of exposure to ionising radiation a result of the Chernobyl accident // Abstracts of the 3rd International Conference / International Journal of Radiation Medicine. – 2001, 3 (1-2). P.123. (Співавт.: Sidorik Ye.P., Burlaka A.P., Maydannik V.G., Merzluyk A.I.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 43. Порушення фагоцитозу у дітей з вегетативними дисфункціями, що належать до групи радіаційного ризику згідно НСТ-тесту // Перинатология и педиатрия. – 2001. - №3. – C.116. (Співавт.: Афоніна Г.Б., Литвин Б.С.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 44. Застосування небівололу у лікуванні вегетативних дисфункцій у дітей // Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми // Матеріали укр. наук.-практ. конф. (Київ, 15-17 квітня 2002). - К., 2002.- С.71-72. (Співавт.: Литвин Б.С., Сидорик Є..П., Бурлака А.П.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 45. Повышение активности гуморального звена симпатоадреналовой системы у детей с вегетативными дисфункциями по данным вариабельности ритма сердца // Материалы I междунар. научн. конф. “Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике” (Киев, 24-25 окт. 2002). – К., 2002. – С. 77-78. (Співавт.: Майданник В.Г., Суліковська О.В). Вибрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 46. Ефективність застосування небілету при артеріальній гіпертензії на фоні симпатикотонії у підлітків // Матеріали 3-ї наук.-практ. конф. “Актуальні проблеми фармакотерапії в педіатрії” (Луганськ, 26-27 бер. 2002 р.) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - №2. - С.21. (Співавт.: Глєбова Л.П., Сидорик Є..П., Бурлака А.П.). Вибрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 47. Погіршення якості життя підлітків з артеріальною гіпертензією // Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми // Матеріали укр. наук.-практ. конф. (Київ, 15-17 квітня 2002 р.) – К., 2002. - С.113-114. 48. Влияние небилета на суточный профиль артериального давления у подростков с артериальной гипертензией на фоне симпатикотонии // Материалы VIII конгр. педиатров России “Современные проблемы профилактической педиатрии (Москва, 18-21 февраля 2003 г.). – М., 2003. – С.210. (Співавт.: Майданник В.Г., Місюра Л.І.). Вибрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 49. Нарушения в системе синтеза оксида азота у детей с вегетативными дисфункциями // Материалы VIII конгр. педиатров России “Современные проблемы профилактической педиатрии (Москва, 18-21 февраля 2003 г.). М., 2003. – С.210. (Співавт.: Майданник В.Г., Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Чернышова О.В.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 50. Изменения жирнокислотного спектра в крови и поте у детей с вегетативными дисфункциями // Материалы VIII конгр. педиатров России “Современные проблемы профилактической педиатрии (Москва, 18-21 февраля 2003 г.). М., 2003. – С.384. (Співавт.: Литвин Б.С., Брюзгина Т.С.). Обрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки. 51. Особливості стану симпатоадреналової та ренін-ангіотензинової систем у дітей з вегетативними дисфункціями // Материалы ІІ Всеукр. науч.-практ. конф. “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии” (Евпатория, 16-18 апреля 2003 г.) // Вестн. физиотерапии и курортологи. - 2003. - №1. – С.19. (Співавт.: Майданник В.Г., Чернишова О.В.). Провів клінічне обстеження, статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 52. Синдром хронічної втоми у дітей з вегетативними дисфункціями // Матеріали наук.-практ. конф. „Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх вирішення” (Київ, 12-13 травня 2003 р.) // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2003.- Додаток №2.- С.5-6. (Співавт.: Чернишова О.В.). Обрав напрям дослідження, зробив висновки. 53. Антиоксиданти – складова патогенетичної терапії вегетативних дисфункцій у дітей // Материалы ІІ Всеукр. науч.-практ. конф. “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии” (Евпатория, 16-18 апреля 2003 г.) // Вестн. физиотерапии и курортологи. - 2003. - №1. – С.33. (Співавт.: Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Литвин Б.С.). Обрав напрям дослідження, зробив висновки, підготував до друку. 54. Динаміка змін жирнокислотного спектра поту у дітей з вегетативнми дисфункціями під впливом інозину та акомбінації вітамнів А та Е // Материалы ІІ Всеукр. науч.-практ. конф. “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии” (Евпатория, 16-18 апреля 2003 г.) // Вестн. физиотерапии и курортологи. - 2003. - №1. – С.17. (Співавт.: Литвин Б.С., Брюзгіна Т.С.). Обрав напрям дослідження, зробив висновки. 55. Состояние центральной гемодинамики и эхоморфологии сердца у детей с артериальной гипертензией // Матеріали конгр. педіатрів України “Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 7-9 жовтня 2003 р.). К., 2003. – С.99-101. (Співавт.: Глебова Л.П., Мисюра Л.И., Ющик Е.А.). Обрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 56. Стан ниркової гемодинаміки у дітей з артеріальною гіпертензією // Матеріали конгр. педіатрів України “Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 7-9 жовтня 2003 р.). К., 2003. – С.93-94. (Співавт.: Кундін В.Ю., Місюра Л.І., Гордок О.О., Мухіна О.К., Недашківська І.М.). Обрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 57. Первичная артериальная гипертензия у детей // Материалы IX конгр. педиатров России “Актуальные проблемы педиатрии (Москва, 10-12 февраля 2004 г.). // Вопр. соврем. педиатрии – 2004. - Т.3 (приложение 1). - С.434. (Співавт.: Кухта Н.М., Місюра Л.І.). Обрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 58. Состояние почечной гемодинамики у детей с артериальной гипертензией // Материалы IX конгр. педиатров России “Актуальные проблемы педиатрии (Москва, 10-12 февраля 2004 г.). // Вопр. соврем. педиатрии – 2004. - Т.3 (приложение 1). - С.261-262. (Співавт.: Майданник В.Г., Гордок О.О., Кундін В.Ю., Місюра Л.І.). Обрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 59. Підвищення рівня аденінових нуклеотидів в еритроцитах дітей з вегетативними дисфункціями як показник гіпоксії та стресу // Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України “Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі (Київ, 7-10 грудня 2004 р.). К., 2004. – С. 120-121. (Співавт.: Аршинникова Л.Л., Луцишина В.М., Шеревера Г.В., Чернишова О.В.). Обрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 60. Ранній старт нейрогуморальних зрушень та маніфестація артеріальної гіпертензії у підлітків з DD-генотипом ангіотензинперетворюючого ферменту // Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України “Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі (Київ, 7-10 грудня 2004 р.). К., 2004. – С. 128-129. (Співавт.: Майданник В.Г., Досенко В.Є., Гордок О.О., Кундін В.Ю., Місюра Л.І., Мойбенко О.О.). Вибрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 61. Фильтрационная и экскреторная функции почек у детей с артериальной гипертензией // Материалы X съезда педиатров России “Пути повышения эффективности медицинской помощи детям (Москва, 8-10 февраля 2005 г.). // Вопр. соврем. педиатрии – 2005. Т.4 (приложение 1). - С.286. (Співавт.: Кундін В.Ю., Терлецький Р.В.). Вибрав напрям дослідження, провів статистичну оброку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. 62. Генетический полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота у детей с артериальной гипертензией // Материалы X съезда педиатров России “Пути повышения эффективности медицинской помощи детям (Москва, 8-10 февраля 2005 г.). // Вопр. соврем. педиатрии – 2005. Т.4 (приложение 1). - С.319-320. (Співав.: Досенко В.Є., Майданник В.Г., Гордок О.О., Мойбенко О.О.). Вибрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, зробив висновки). 63. Нарушение ультраструктуры и энергопродукции клеток периферической крови у детей с вегетативными дисфункциями // Материалы X съезда педиатров России “Пути повышения эффективности медицинской помощи детям (Москва, 8-10 февраля 2005 г.). // Вопр. соврем. педиатрии – 2005. Т.4 (приложение 1). - С.566. (Співавт.: Куфтірева Т.П., Аршиннікова Л.Л., Луцишина В.М.). Вибрав напрям дослідження, провів клінічне обстеження, зробив висновки. 64. Особливості гліколізу при окисному порушенні окислювального фосфорилювання у дітей з різними клінічними формами вегетативних дисфункцій // Материалы ІV Всеукр. науч.-практ. конф. “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии” (Евпатория, 29-30 апреля 2005 г.) // Тавр. мед.-биол. вестн. – 2005. – Т.8, №2. – С.27. (Співавт.: Бурлака А.П., Ганусевич І.І., Бурлака Є.А., Суходольська Е.С.). Визначив напрям дослідження, провів статистичну обробку матеріалу, зробив висновки., підготував матеріал до друку. 65. Вплив генетичних поліморфізмів генів ангіотензинперетворюючого ферменту та ендотеліальної синтази оксиду азоту на ефективність антигіпертензивної терапії у дітей з артеріальною гіпертензією // Матеріали 6-ї наук.-практ. конф. “Актуальні проблеми фармакотерапії в педіатрії” (Тернопіль, 22-23 березня 2005 р.) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - №3. – С.42. (Співавт.: Досенко В.Є.). Визначив напрям дослідження, провів клінічне обстеження та статистичну обробку матеріалу, зробив висновки, підготував матеріал до друку. Анотація Хайтович М.В. Мітохондріальна недостатність у дітей з вегетативними дисфункціями: діагностика та лікування. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – Педіатрія. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2006. Дисертація присвячена проблемі підвищення ефективності діагностики та лікування вегетативних дисфункцій у дітей. Встановлено, що однією з важливих ланок патогенезу вегетативних дисфункцій є вторинна мітохондріальна недостатність, що виникає на основі мітохондріального оксидативного стресу. Клінічні прояви мітохондріальної недостатності (церебрастенічний синдром, порушення когнітивних функцій, слабість, швидка втомлюваність, висока варіабельність артеріального тиску, приступи непритомності або схильність до гіпертензії) виникають на фоні надмірної активності симпатоадреналової і/або ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, посилення вільнорадикального окиснення, зниження оксидазотсинтазної функції ендотелію, окисного пошкодження мітохондріальної ДНК, порушення мітохондріального дихання, компенсаторного посилення немітохондріальної енергопродукції. Розроблено диференційовані схеми терапії з включенням препаратів з ноотропною, антиоксидантною, оксидазотмодулюючою та гіпотензивною дією. Ключові слова: діти, вегетативні дисфункції, вторинна мітохондріальна недостатність, оксидативний стрес, діагностика, лікування. АнНотацИя Хайтович Н.В. Митохондриальная недостаточность у детей с вегетативными дисфункциями: диагностика и лечение. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – Педиатрия. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2006. Диссертация посвящена проблеме повышения эффективности диагностики и лечения вегетативных дисфункций у детей. Под наблюдением находилось 458 детей с вегетативными дисфункциями в возрасте 9-17 лет. Практически у всех больных отмечена характерная клиническая картина: головная боль, слабость, быстрая утомляемость, нарушение когнитивных функций, лабильность артериального давления, высокая тревожность, дизадаптивный тип отношения к болезни, склонность к симпатикотонии исходного вегетативного тонуса или вегетативной реактивности. При помощи метода суточного мониторинга артериального давления у детей с вегетативными дисфункциями выявлены четыре основных суточных профиля артериального давления (СПАД): стабильная (САГ) и лабильная (ЛАГ) артериальная гипертензия, нестабильный профиль артериального давления (НестАД), лабильная артериальная гипотензия (ЛГ). У детей с вегетососудистой дисфункцией по гипертензивному типу была преимущественно ЛАГ или САГ, наиболее выражено повышение активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотенин-альдостероновой систем, при этом отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации, склонность к гипертензивному ремоделированию миокарда левого желудочка с экстенсивной геометрией. Экспериментально и клинически изучена роль оксида азота, как фактора защиты эндотелия против окислительного повреждения, отмечено снижение у детей с вегетативными дисфункциями оксидазотсинтезирующей функции эндотелия. Методом полимеразной цепной реакции выявлены генетические маркеры, способствующие развитию САГ и эндотелиальной дисфункции: D/D полиморфизм гена АПФ (предрасполагает к раннему повышению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и формированию САГ), трансверсия G894?T 7-го экзона и трансверсия Т-786?С промотора гена эндотелиальной синтазы оксида азота (уменьшают протективные свойства эндотелия и повышают вариабельность пульсового артериального давления). У больных с вегетативными дисфункциями выявлена интенсификация свободнорадикального окисления, что проявлялось, по данным газовой хроматографии, уменьшением уровня арахидоновой кислоты в мембранах эритроцитов, повышением уровня малонового диальдегида в крови и значительной экскрецией с мочой маркеров окислительного повреждения митохондриальной ДНК – 8-оксогуанина и 8-гидрокси,2-деоксигуанозина. При этом в нейтрофильных гранулоцитах больных с вегетативными дисфункциями методом электронного парамагнитного резонанса установлено повышение концентрации убисемихинона, в крови - уровня молочной кислоты, в эритроцитах – содержания адениновых нуклеотидов. В крови детей с вегетативными дисфункциями выявлены комплексы оксида азота с гемоглобином. Ультраструктура лимфоцитов периферической крови у больных с пароксизмальной вегетативной недостаточностью характеризовалась уменьшением количества митохондрий в цитоплазме, их незрелостью (отсутствие крист, уплотненный матрикс), тогда как у больных с САГ в основном выявлялись “темные” лимфоциты с неровной поверхностью, большой степенью вакуолизации цитоплазмы, гетерохромным ядром, часто в цитоплазме отсутствовали митохондрии. При лечении детей с пароксизмальной вегетативной недостаточностью и ЛАГ использовали комплекс терапии, включающий ноотропный препарат ноофен, антиоксидантный препарат ТРИ ВИ плюс. При лечении больных со САГ и длительной ЛАГ (более 6 мес.), кроме того, в зависимости от состояния исходного вегетативного тонуса использовали ?1-адреноблокатор небилет (небиволол) или ингибитор АПФ эналаприл (соответственно при симпатико- и ваготонии). На фоне лечения практически у всех больных отмечено улучшение общего состояния и когнитивных функций, повышение значения шкалы “самочувствие” теста САН, улучшение СПАД, центральной гемодинамики и эхоморфологии сердца (уменьшение ударного объема, конечно-диастолического размера левого желудочка), митохондриального дыхания, устранение гиперлактатемии. Выявлено улучшение конформационных свойств церулоплазмина и трансферрина на фоне антиоксидантной терапии. Выявлены некоторые фармакогенетические аспекты гипотензивной терапии: небилет более значительно снижал систолическое артериальное давление у больных с наличием Asp аллели 7-го экзона гена эндотелиальной синтазы оксида азота. Ключевые слова: дети, вегетативные дисфункции, вторичная митохондриальная недостаточность, оксидативный стресс, диагностика, лечение. Annotation Khaytovych M.V. Mitochondrial insufficiency in children with vegetative dysfunctions: diagnosis and treatment. – Manuscript. Thesis for the degree of Doctor of medical sciences in speciality 14.01.10 – Pediatrics. –The O.O.Bogomolets National Medical University, Public Health Ministry of Ukraine, Kyiv, 2006. The thesis is devoted to the problem of improvement in diagnosis and treatment efficiency of vegetative dysfunctions in children. It was established that secondary mitochondrial insufficiency is one of the important link of the vegetative dysfunctions pathogenesis, arising on the basis of mitochondrial oxidative stress. The clinical manifestations of the secondary mitochondrial insufficiency (cerebro-asthenic syndrome, cognitive functions disorders, weakness, rapid fatigability, high variability of arterial pressure, syncopal paroxysms or tendency to hypertension) appear on the background of excessive activity of sympathoadrenal and/or renin-angiotensin-aldosterone system, a free radical oxidation augmentation, reduction in the oxidnitrogensyntase function of endothelium, oxidative damage of mitochondrial DNA, mitochondrial respiration disorder and intensification of non-mitochondrial energy production. Based on the data obtained the differentiated therapeutic schedules were elaborated. Key words: children, vegetative dysfunctions, secondary mitochondrial insufficiency, oxidation stress, diagnosis, treatment. Перелік умовних скорочень АТд – діастолічний артеріальний тиск АТп – пульсовий артеріальний тиск АТc – систолічний артеріальний тиск АФК – активні форми кисню ВРО – вільнорадикальне окиснення ДПАТ – добовий профіль артеріального тиску ЛАГ – лабільна артеріальна гіпертензія ЛГ – лабільна гіпотензія ЛШ – лівий шлуночок ММЛШ – маса міокарда лівого шлуночка НестАТ – нестабільний профіль артеріального тиску НСТ-тест – тест нітросинього тетразолію ОС – оксидативний стрес ПВН – пароксизмальна вегетативна недостатність РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система САГ – стабільна артеріальна гіпертензія САС – симпатоадреналова система 8-oxoG - 8-оксогуанін (8-oxoguanine) 8-OhdG - 8-гідрокси-2-деоксигуанозин (8-hydroxy-2'-deoxyguanosine) eNOS - ендотеліальна синтаза оксиду азоту NO – оксид азоту NO-Hb – комплекс оксиду азоту з гемоглобіном

Похожие записи