Академія медичних наук України

Інститут дерматології та венерології

Хаустова Наталія Миколаївна

УДК 616.5-004.1:616-018.74:616.153.915]-08

Лікування хворих на обмежену склеродермію з урахуванням функціонального
стану судинного ендотелію та ліпідного обміну

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків –
2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі дерматовенерології Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Болотна Людмила
Анатоліївна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ
України, професор кафедри дерматовенерології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Проценко Тетяна
Віталіївна, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ
України,

завідуюча кафедрою дерматовенерології і косметології факультету
післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор

Лісницький Анатолій Іванович, Запорізький

державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра шкірних та венеричних хвороб,

м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться „13” вересня 2006 р. о 12.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті
дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків,
вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та
венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул.
Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий „27” липня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, ст.н.сп. Бондаренко Г.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Особливе місце обмеженої СД (ОСД) серед інших
дерматозів обумовлено складністю патогенезу, збільшенням захворюваності,
кількості тригерних факторів, можливістю трансформації в системний
процес [В.А. Волнухин, 2002; В.И. Кулагин і співавт., 2003; С.М. Black,
2003; J. Serup, 2002]. В багатофакторному механізмі формування хвороби
певне значення мають імунні, гормональні, гемостазіологічні та інші
порушення [О.Н. Надашкевич, 2001; Р.Т. Алекперов і співавт., 2002; Л.А.
Болотна і співавт., 2004; M. Germing et al., 2004; C.P. Denton et al.,
2000]. Відсутність і дотепер чіткої етіологічної концепції розвитку СД
значно ускладнює розробку ефективних методів лікування [І.М. Сербіна,
2000; Т.В. Проценко і співавт., 2003; А.А. Котов і співавт., 2004; N.
Allen et al., 2002].

Важливою ланкою патогенезу і морфогенезу СД є порушення мікроциркуляції,
представлені вазоспастичними реакціями та враженням мікроваскулярних
структур за типом облітеруючого ендартеріоліту, інтимальною
проліферацією гладком’язових клітин, стовщенням стінок і звуженням
судин, мікротромбозами, а також периваскулярною і тканинною
інфільтрацією мононуклеарними лейкоцитами [Н.Г. Гусева, 2002; Р.Т.
Алекперов, 2005; T. Kobayasi et al., 2001; H.R. Maricq, 2002]. Внаслідок
автоімунних процесів і хронічного запалення судинної стінки при різних
захворюваннях людини відбувається активація та/або ушкодження судинного
ендотелію [Е.Л. Насонов і співавт., 1999; Н.А. Лапкина і співавт.,
2005]. Саме клітини ендотелію судин першими зустрічаються з циркулюючими
імунними комплексами, реактивними вільними радикалами, високим
гідростатичним тиском і т.д. Ендотеліальні клітини, специфічно реагуючи
на молекулярні сигнали, виконують різноманітні функції, в тому числі
селективні, транспортні та бар’єрні, беруть участь в метаболізмі
позаклітинного матриксу, біосинтезі цитокінів, ангіогенезі, регулюють
судинний тонус та імунозапальні процеси [М.В. Шестакова, 2001; Н.
Новикова, 2005; W. Oin et al., 2000]. Маркером ушкодження ендотелію є
збільшення в крові вмісту фактора фон Віллебранда (ФВ). В свою чергу,
активація судинного ендотелію, що пов’язана з розвитком запалення,
супроводжується гіперекспресією міжклітинних молекул адгезії 1 (ICAM-1)
[Е.Л. Насонов і співавт., 1998; L. Rubniska et al., 2002]. Вивчення
рівня зазначених глікопротеїнів-медіаторів при ОСД раніше не
здійснювалося.

Судинні порушення при СД можуть посилюватися розладами метаболізму
холестерину (ХС) і посиленою атерогенністю сироватки крові хворих.
Атеросклеротичний процес сьогодні розглядається як своєрідна форма
хронічного автоімунного запалення судин та один з факторів ризику
розвитку дисфункції ендотелію [И.А. Либов і співавт., 2001; В.А.
Нагарнев і співавт., 2005; E. Stores et al., 1998]. Велика роль в
транспортній системі ХС належить ліпопротеїнам високої щільності (ЛПВЩ),
акцепторні властивості яких багато в чому визначаються їх концентрацією,
складом основних компонентів, зокрема фосфоліпідів (ФЛ). Важливе
значення ліпідів для організму заключається ще й в тому, що структурну
основу плазматичної мембрани клітини складає фосфоліпідний бішар [Л.М.
Доборджгинидзе і співавт., 2000; Л.М. Озерова і співавт., 2005].
Мембранна фракція фосфоліпідів, найбільш значна за кількісним складом,
забезпечує заряд і форму клітин, осмотичну і термічну стійкість і т.п.
Відомості про зміни ліпідного профілю крові при ОСД фрагментарні і
наведені в одиничних роботах [Ю.С. Бутов і співавт., 1996], дані про
фосфоліпідний склад мембран взагалі відсутні.

Проведення комплексного дослідження функціонального стану судинного
ендотелію, ліпідного обміну, фосфоліпідного спектра мембран, їх зв’язку
з клінічними проявами ОСД сприятиме, на наш погляд, більш глибокому
розумінню патогенезу хвороби, а також зробить корекцію розладів
обґрунтованою і цілеспрямованою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є
плановою науково-дослідною роботою Харківської медичної академії
післядипломної освіти МОЗ України “Роль дисфункції судинного ендотелію,
порушень ліпідного обміну в патогенезі обмеженої склеродермії та методи
їх корекції” (№ держреєстрації 0104U006517), яка самостійно виконана
автором.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на ОСД шляхом
розробки методу терапії на підставі вивчення функціонального стану
судинного ендотелію, ліпідно-білкового спектра крові, фосфоліпідного
складу мембран еритроцитів, їх ролі в патогенезі захворювання.

Задачі дослідження:

Провести клініко-лабораторне обстеження хворих на ОСД.

Дослідити вміст ФВ та ICAM-1 у крові пацієнтів з різними клінічними

проявами ОСД в динаміці спостереження.

Вивчити ліпідно-білковий профіль сироватки крові хворих на ОСД в

процесі лікування, визначити типи дисліпопротеїнемій (ДЛП). 

Проаналізувати фосфоліпідний склад мембран еритроцитів хворих на

ОСД до і після лікування.

Установити взаємозв’язки між показниками стану судинного

ендотелію, ліпідного обміну, фосфоліпідного складу мембран та клінічними
проявами дерматозу.

Розробити патогенетично обґрунтований диференційований метод

терапії, порівняти ефективність запропонованого і традиційного лікування
за клініко-лабораторними показниками у хворих на ОСД.

Об’єкт дослідження – хворі на ОСД.

Предмет дослідження – клінічний перебіг дерматозу, показники
функціонального стану ендотелію, ліпідного обміну крові, фосфоліпідного
складу мембран еритроцитів, результати лікування гіполіпідемічними
(есенціальними фосфоліпідами і симвастатином) і загальновизнаними
засобами хворих на ОСД.

Методи дослідження: клінічні – аналіз скарг, анамнезу, об’єктивного
статусу; лабораторні — біохімічні (аналіз ліпідного і фосфоліпідного
спектра, вмісту ФВ); імунологічні (рівень ICAM-1); статистичні — оцінка
вірогідності і визначення кореляційних зв’язків між одержаними
результатами.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше установлено дисфункцію
судинного ендотелію за підвищенням рівня ФВ та ICAM-1, яке, можливо,
відображує активацію та/або ушкодження ендотелію судин, лейкоцитів,
фібробластів у хворих на ОСД внаслідок імунокомплексного запалення чи
атеросклеротичного процесу.

Вперше досліджено ліпідно-білковий спектр крові та виявлено особливості
системи транспорту ХС у пацієнтів з ОСД. Установлено атерогенні зміни
ліпідного профілю крові, які є додатковим фактором ризику судинних
вражень і прогресування дерматозу. Вперше на підставі вивчення рівня
холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХСЛПВЩ) та ФЛ ліпопротеїнів
високої щільності (ФЛЛПВЩ) показано, що кількісні та якісні зміни
параметрів їх складу можуть спричиняти посилення атерогенних
властивостей ЛП цього класу. Фенотипування ДЛП визначило перевагу ДЛП
IIа типу у жінок, майже однакову частоту ДЛП IIб типу у чоловіків і
жінок, хворих на ОСД.

Установлено кореляційні зв’язки між станом ендотелію, ліпідним обміном,
фосфоліпідним складом мембран, які вказують на роль метаболічних
порушень в розвитку змін мікроциркуляції при ОСД.

Вперше застосовано препарати, які містять есенціальні фосфоліпіди, та
статини у лікуванні хворих на ОСД різного віку, вивчено динаміку
клініко-лабораторних показників, що дає можливість вважати препарати,
нормалізуючі стан ендотелію судин та ліпідний обмін, засобами
патогенетичної терапії.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено ефективний,
доступний для широкого впровадження в практику метод лікування хворих на
ОСД з використанням ліволіну форте чи симвастатину-КМП, який дозволяє
одержати позитивних результатів у 95,0 % хворих, зменшити кількість
рецидивів у 2,4 раза та подовжити термін ремісії в 2,3 раза порівняно з
традиційним. Запропоновано диференційований підхід до призначення
гіполіпідемічних засобів залежно від віку, вихідного рівня ЗХС.

Виявлено зміни вмісту ФВ, ICAM-1 залежно від клінічних проявів
дерматозу, інших клініко-лабораторних порушень. Показано, що оцінку
активності ОСД можливо здійснювати за допомогою визначення ФВ в крові
хворих; підвищення змісту ICAM-1 може бути прогностично несприятливим
показником відносно поширення процесу.

Установлено особливості ліпідно-білкового спектра сироватки крові
залежно від клінічних проявів ОСД. Визначено ступінь ризику розвитку
атеросклерозу у хворих на ОСД за рівнем холестерину ліпопротеїнів
низької щільності (ХСЛПНЩ). Вперше встановлено типи ДЛП, визначено
додаткові фактори, які можуть спричиняти розвиток ішемічної хвороби
серця (ІХС) та інших клінічних проявів атеросклерозу у хворих на ОСД.

Наукові положення дисертації впроваджено в роботу клініки Інституту
дерматології і венерології АМН України, Донецького, Луганського,
Харківського обласних шкірно-венерологічних диспансерів, стаціонарного
шкірно-венерологічного відділення 31-й клінічної лікарні м. Харкова.
Результати дисертації впроваджено в навчальний процес кафедри
дерматовенерології Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Отримано 2 деклараційні патенти України на корисну модель “Спосіб
діагностики активності патологічного процесу у хворих на обмежену
склеродермію” № 6575 від 16.05.2005 р. і “Спосіб лікування хворих на
обмежену склеродермію” № 12173 від 16.01.2006 р.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено аналіз
літературних даних, обґрунтовано мету і задачі дослідження, розроблено
план і дібрано методи досліджень. За період з 2002 по 2005 рр. автором
особисто проведено клініко-лабораторне обстеження 108 хворих на ОСД.
Автор самостійно здійснювала забір і підготовку матеріалу для проведення
лабораторних досліджень, приймала безпосередню участь у всіх
лабораторних обстеженнях. Статистична обробка отриманих результатів
виконана автором.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації обговорено на I
(VIII) з’їзді Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і
косметологів (м. Київ, 2005), IХ Міжнародному медичному конгресі
студентів і молодих вчених (м. Тернопіль, 2005), науково-практичних
конференціях “Актуальні проблеми тяжких дерматозів та інфекцій, які
передаються статевим шляхом” (м. Донецьк, 2004, 2005),
науково-практичній конференції школи “Розробки молодих вчених
дерматовенерологів” (м. Київ, 2005), науково-практичній конференції
молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти
“Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини” (м. Харків, 2005),
науково-практичній конференції “Шкіра та внутрішні хвороби,
дерматологічні синдроми” (м. Київ, 2005), Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Лекарства — человеку” (м. Харків, 2004),
науково-практичній конференції “Метаболічний синдром – вектор сумісних
зусиль у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань” (м.
Одеса, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 друкованих праць: 4
статті (2 з них у моноавторстві) у журналах, визнаних ВАК України як
фахові наукові видання, 9 тез доповідей, 2 деклараційні патенти України
на корисну модель.

Структура й об’єм дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках
машинописного тексту, ілюстрована 15 рисунками, 41 таблицею (три з яких
займають об’єм цілої сторінки), складається із вступу, огляду
літератури, опису матеріалів та методів дослідження, п’яти розділів
власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків,
практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 267
джерел, у тому числі 138 авторів України і країн СНД, 129 – далекого
зарубіжжя.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проведено комплексне клініко-лабораторне
обстеження 108 хворих на ОСД віком 19-70 років, з них 27 осіб чоловічої
та 81 особа жіночої статі.

При вивченні анамнезу і лабораторних показників виділено наступні групи
хворих: 1а група – чоловіки віком до 45 років (n=13), 1б група –
чоловіки віком понад 45 років (n=14), 2а група – жінки до 45 років
(n=36), 2б група – жінки понад 45 років (n=45). Контрольну групу склали
46 практично здорових осіб (20 чоловіків та 26 жінок) віком 20-55 років.

Рівень ФВ визначали методом мікрореакції преципітації тромбоцитів в
присутності антибіотика ристоцетина з використанням реактивів фірми
„Ренам” (Росія). Дослідження розчинної ІСАМ-1 в сироватці крові
здійснювалося імунофлюоресцентним методом з використанням реактивів
фірми „Сорбент” (Росія).

Оцінка ліпідного спектра сироватки крові базувалася на вивченні
показників: загального холестерину (ЗХС), ХСЛПВЩ, ХСЛПНЩ, холестерину
ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХСЛПДНЩ), тригліцеридів (ТГ), ФЛ,
ФЛЛПВЩ, індексу атерогенності (ІА), співвідношення ХСЛПВЩ/ФЛЛПВЩ. Для
дослідження рівня ліпідів в сироватці крові використовували реактиви
фірми „Ольвекс діагностикум” (Росія). Рівень ЗХС, ЛПВЩ після осадження
ЛПНЩ фосфовольфраматом натрію в присутності хлористого магнію, ТГ
визначався ензиматичним колориметричним методом, вміст ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ
та ІА – розрахунковим методом [А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999; W.T.
Friedwald, 1972]. Оцінка фосфоліпідного спектра мембран еритроцитів
базувалася на вивченні показників: загальних ліпідів еритроцитів
(ЗЛер.), загального холестерину еритроцитів (ЗХСер.), загальних
фосфоліпідів еритроцитів (ЗФЛер.) співвідношення ЗХСер./ЗФЛер. та
відсоткового співвідношення сфінгомієліну (СМ), фосфатидилінозитолу
(ФІ), фосфатидилхоліну (ФХ), фосфатидилсеріну (ФС),
фосфатидилетаноламіну (ФЕ), лізофосфатидилхоліну (ЛізоФХ) від ЗФЛер.
Вміст ЗХСер. визначали уніфікованим методом за реакцією з оцтовим
ангідридом (метод Ілька), рівень ЗФЛер. – уніфікованим методом за
вмістом неорганічного фосфору ліпідів за методом Фіске та Суббароу,
фосфоліпідний спектр мембран еритроцитів вивчали методом двомірної
тонкошарової хроматографії [Е.А. Черницкий, А.В. Воробей, 1981].

Статистичний аналіз результатів дослідження виконувався засобами пакету
прикладних програм для статистичної обробки даних STATISTICA 5a
(Корпорація Statsоft, США). Частина розрахунків здійснювалася засобами
пакету Microsoft Office XP (Excel). На початковому етапі дослідження
застосовувалися розвідувальні методи статистичного аналізу: визначення
коефіцієнтів рангової кореляції за Спірменом (Rxy), кластерний аналіз,
факторний аналіз, описові статистики, дослідження графіків залежності.
Отримані значення середнього арифметичного (М), середнього квадратичного
відхилення (д), помилки визначення середнього арифметичного (m), рівень
вірогідності розходжень (р) групових середніх порівнювали за допомогою
критерію U (критерій Манна-Уїтні) в досліджуваних парних групах,
Крускала-Уолліса в множинних групах, рідше – t-критерію Ст’юдента [В.И.
Юнкеров, С.Г. Григорьев, 2002].

Результати роботи та їх обговорення.

Виділено наступні форми захворювання: бляшкова СД (50,9 %), лінійна
форма (7,4 %), атрофодермія Пазіні-П’єріні (31,5 %), склероатрофічний
ліхен Цумбуша (10,2 %). Бляшкова СД і поверхневі форми у 63,0 % випадків
зустрічалися у хворих після 40 років. Перші ознаки дерматозу частіше
з’являлися у пацієнтів 31-60 років (58,3 %). Найбільшу групу склали
хворі з тривалістю захворювання від 6 до 10 років (44,4 %).

Понад ніж у третини хворих (35,2 %) установлено провокуючі фактори.
Початку захворювання нерідко передували гострі і хронічні хвороби
(гострі респіраторні захворювання, загострення хронічного тонзиліту,
хронічного аднекситу і т.д.), травми, аборти, період менопаузи. У 48,1 %
хворих виявлено супутні захворювання: артеріальна гіпертензія та ІХС,
цукровий діабет, захворювання щитоподібної залози, енцефалопатія і т.д.
Різні ознаки судинного синдрому (синдром Рейно, підвищена чутливість до
холоду або мерзлякуватість кінцівок, парестезії пальців, акроцианоз)
встановлено у 31,5 % хворих на ОСД.

Дисфункція ендотелію має фундаментальне значення в розвитку широкого
спектра патологічних процесів, які полягають в основі судинної патології
при захворюваннях людини. Як відомо, саме ендотелій судинної стінки є
однією з функціональних систем, яка здійснює ряд регулюючих впливів, що
визначають тонус судин, гемостаз, а дисфункція ендотелію призводить до
збільшення проникності судинної стінки, агрегації, адгезії тромбоцитів,
тромбоутворення [С.Н. Поливода, А.А. Черепок, 2000].

Проведені дослідження рівня ФВ і ICAM-1 у периферичній крові виявили
односпрямовані зміни показників стану ендотелію у всіх пацієнтів з ОСД.
Вміст ФВ у плазмі крові чоловіків до і понад 45 років був підвищеним і
становив 199,23±26,10 % та 215,38±20,14 % (у здорових осіб відповідно
91,00±10,65 % та 95,10±11,67 %, р < 0,01). У пацієнток до і понад 45 років рівень ФВ виявився збільшеним і складав 232,11±25,14 % та 260,61±18,44 %, тоді як у жінок контрольних груп - відповідно 88,67±8,27 % і 98,20±11,02 % (р < 0,01). Визначення вмісту ICAM-1 у сироватці крові хворих на ОСД установило підвищення показника як у чоловіків до і понад 45 років (8,47±0,81 % та 9,60±1,14 %), так і жінок відповідного віку (10,56±0,71 % та 12,31±0,60 %) порівняно з аналогічними параметрами у здорових чоловіків (3,12±0,25 % і 3,24±0,24 %, р < 0,01) та жінок (3,21±0,20 % і 3,40±0,22 %, р < 0,01). Перевищення верхньої границі норми рівня ФВ відзначено у 7 з 13 хворих чоловіків до 45 років (53,8 %) і 9 з 13 хворих понад 45 років (69,2 %), збільшення концентрації ICAM-1 - відповідно у 9 (69,2 %) і 10 пацієнтів (76,9 %). Перевищення верхньої границі норми рівня установлено у 11 з 19 хворих жінок до 45 років (57,9%) і 25 з 33 хворих понад 45 років (75,6%), збільшення концентрації ICAM-1 - відповідно у 17 з 19 (81,2%) і 29 з 33 хворих (84,8%). Виявлено залежність змін рівня глікопротеїнів від клінічних проявів дерматозу (активності, форми, поширеності процесу). Так, більш різко зростав вміст ФВ при наявності ознак прогресування ОСД у чоловіків до і понад 45 років (280,0±0,10 %) та жінок відповідного віку (305,52±31,91 % і 309,6±13,36 %) порівняно з показниками у хворих з неактивними проявами дерматозу (у чоловіків до 45 років – 105,0±16,0 %, понад 45 років – 135,0±20,0 %, р < 0,01; жінок до 45 років – 131,25±8,75 %, понад 45 років – 148,10±31,08 %, р < 0,01). Виявлено тенденцію до збільшення рівня ФВ та ICAM-1 у хворих на бляшкову форму дерматозу. Рівень ICAM-1 значно підвищувався у чоловіків до і понад 45 років з розповсюдженим склеродермічним процесом і становив 10,85±0,72 % і 13,14±0,81 % (р < 0,01), у жінок - відповідно 12,32±0,84 % і 14,4±0,57% (р < 0,01) порівняно з аналогічними показниками у пацієнтів з обмеженим процесом (чоловіків до 45 років – 7,04±0,89 %, понад 45 років - 6,16±1,27%, жінок до 45 років – 8,61±0,55 %, понад 45 років – 8,68±0,82 %). На наш погляд, дослідження рівня ФВ у плазмі крові може бути використано для визначення активності ОСД, тому що його збільшення понад M±3 у встановлено в 95,7 % випадків при наявності ознак прогресування хвороби (деклараційний патент на корисну модель “Спосіб діагностики активності патологічного процесу у хворих на обмежену склеродермію” № 6575 від 16.05.2005 р.). Підвищення вмісту ICAM-1 у сироватці крові 92,5 % пацієнтів з розповсюдженим процесом є прогностично несприятливим показником відносно поширення процесу. Кореляційний аналіз показників виявив існування позитивних кореляційних зв’язків між ФВ і активністю процесу (у чоловіків r = 0,78, жінок r = 0,82, р < 0,01), ФВ і ХСЛПНЩ (у чоловіків r = 0,77, жінок r = 0,75, р < 0,01), ICAM-1 і активністю процесу (у чоловіків r = 0,59, жінок r = 0,68. р < 0,05), ICAM-1 і формою дерматозу (у чоловіків r = 0,70, жінок r = 0,69), ICAM-1 і поширеністю процесу (у чоловіків r = 0,83, жінок r = 0,89, р < 0,01), ICAM-1 і ЗХС (у чоловіків r = 0,63, жінок r = 0,51, р < 0,05). Отримані результати свідчать про активацію судинних ендотеліальних клітин, фібробластів, лейкоцитів у хворих на ОСД, більш виражену у віці понад 45 років. Вивільнення ФВ з ендотелію, експресія ICAM-1 на фібробластах, лейкоцитах, ендотеліальних клітинах, імовірно, індукується циркулюючими імунними комплексами, різними прозапальними стимулами, наприклад, інтерлейкіном 1, фактором некрозу пухлини б, вільними радикалами, окисленими ЛПНЩ і т.д. Відомо, що однією з причин змін функції та структури ендотеліальних клітин при системній формі СД є взаємодія цитотоксичних субтипів Т-лімфоцитів з ендотелієм внаслідок порушення процесів адгезії як важливого компонента імунопатогенезу [B.S. Della et al., 2001]. Імунозапальний процес, зрушення в системі транспорту ХС крові можуть спричиняти ушкодження судинного ендотелію у хворих на ОСД. Дослідження ліпідного обміну виявило суттєві зрушення показників ліпідно-білкового спектра крові у хворих на ОСД чоловіків (25,0 % до 45 років і 88,9 % понад 45 років) та жінок (26,3 % до 45 років і 93,9 % понад 45 років), у яких в різній кількісній мірі достовірно збільшувався вміст ЗХС, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ і ТГ, ІА та співвідношення ХСЛПВЩ/ФЛЛПВЩ, понижувався рівень ФЛ, ФЛЛПВЩ (таблиця 1). Ізольовану гіперхолестеринемію встановлено у 16,7 % чоловіків до 45 років і 44,4 % понад 45 років, ізольовану гіпертригліцеридемію у 8,3 % пацієнтів до 45 років, комбіновану гіперліпідемію – у 44,4 % чоловіків старше 45 років. Ізольовану гіперхолестеринемію визначено у 26,3 % пацієнток до 45 і 69,7 % понад 45 років, комбіновану гіперліпідемію – у 24,2 % жінок клімактеричного і постменопаузального віку. Таблиця 1. Ліпідно–білковий склад (М±m) крові хворих на обмежену склеродермію різного віку Показник Хворі на ОСД Здорові особи чоловіки, n= 21 жінки, n= 52 чоловіки, n= 20 жінки, n = 26 до 45, n= 12 понад 45, n= 9 до 45, n= 19 понад 45, n= 33 до 45, n= 10 понад 45, n= 10 до 45, 1,62±0,23 ІА, од. 2,36±0,39* 6,02±1,63** 3,13±0,46* 6,00±0,53** 1,95±0,26 2,38±0,42 1,74±0,29 2,29±0,37 ХСЛПВЩ/ФЛЛПВЩ, од. 1,97±0,25* 1,61±0,28* 1,75±0,18* 1,70±0,15* 1,23±0,14 1,08±0,17 1,38±0,17 1,31±0,14 ФЛЛПВЩ, ммоль/л 0,93±0,25* 0,72±0,27** 0,85±0,23* 0,74±0,11* 1,35±0,24 1,43±0,25 1,31±0,20 1,23±0,16 ФЛ, ммоль/л 2,94±0,53 1,50±0,28** 2,98±0,44* 2,45±0,31* 3,19±0,62 2,58±0,41 3,62±0,51 3,17±0,40 Примітка. Відмінності статистично достовірні між показниками у хворих чоловіків і жінок та здорових осіб відповідного віку при р < 0,05 - *, р < 0,01 - **. Помірний ступінь ризику розвитку атеросклерозу за рівнем ХСЛПВЩ мали 88,9 % хворих чоловіків понад 45 років, низький – 100,0 % чоловіків до 45 і 11,1 % понад 45 років. За рівнем ХСЛПНЩ високий ступінь ризику розвитку атеросклерозу визначено у 52,4 % пацієнтів з ОСД (16,6 % чоловіків до 45 і 100,0 % понад 45 років), помірний та низький – у 41,7 % чоловіків репродуктивного віку. Високий ступінь ризику розвитку атеросклерозу за рівнем ХСЛПВЩ відзначено у 26,3 % жінок до 45 і 21,2 % пацієнток понад 45 років, помірний – у 26,3 % жінок до 45 років і 72,7 % понад 45 років, низький – у 47,4 % хворих жінок до 45років і 6,1 % понад 45 років. Патологічне зменшення концентрації ХСЛПНЩ мали 26,3 % пацієнток до 45 років і 93,9 % понад 45 років, помірне – 42,1 % жінок до 45 років і 6,1 % понад 45 років, незначне – тільки 31,6 % жінок репродуктивного періоду. Уточнення характеру ДЛП дозволило виявити у хворих на ОСД чоловіків такі типи: ДЛП ІІа типу – у 8,3 % до 45 та 44,4 % понад 45 років, ІІб типу – у 8,3 % до 45 і 55,6 % понад 45 років, IV типу у 8,3 % чоловіків репродуктивного віку. При фенотипуванні ДЛП у хворих на ОСД жінок діагностовано ІІа тип у 26,3 % до 45 і 57,6 % понад 45 років, ІІб тип – у 23,1 % пацієнток понад 45 років. Розвитку атеросклерозу у хворих на ОСД можуть сприяти не тільки розлади ліпідного обміну, а й додаткові фактори ризику (артеріальна гіпертензія, паління, надмірна вага), визначені у 57,1 % чоловіків і 48,1 % жінок. Аналіз і співставлення результатів дослідження у хворих чоловіків та жінок різних вікових груп показують односпрямованість змін ліпідно-білкового спектра сироватки крові, що проявляються атерогенними зрушеннями, корелюють з клінічними проявами ОСД і вказують на роль ДЛП у розвитку та прогресуванні захворювання. Порівняння лабораторних даних у хворих показало більш виражене збільшення вмісту ЗХС, ХСЛПНЩ при бляшковій формі, ТГ, ХСЛПДНЩ і співвідношення ХСЛПВЩ/ФЛЛПВЩ – при поверхневій формі ОСД. Достовірне пониження рівня ХСЛПВЩ, ФЛ і ФЛЛПВЩ, підвищення ІА та ХСЛПВЩ/ФЛЛПВЩ виявлено у хворих при наявності ознак прогресування хвороби. При поширеному процесі відбувалося пониження рівня ХСЛПВЩ і ФЛ, збільшення ХСЛПНЩ, ІА відносно показників у хворих на обмежену ОСД. Кореляційний аналіз установив існування зв’язку між показниками ліпідного обміну та клінічними проявами дерматозу: позитивного між рівнем ЗХС і бляшковою формою (у чоловіків r=0,45, у жінок r=0,55, р < 0,05), ХСЛПНЩ і бляшковою формою (у чоловіків r=0,45, у жінок r=0,48, р < 0,05), негативного між вмістом ХСЛПВЩ та активністю дерматозу (у чоловіків r=-0,59, у жінок r=-0,64, р < 0,01), ФЛ та активністю ОСД (у чоловіків r=-0,66, жінок r=-0,56, р < 0,05). Характерною особливістю ліпідно-білкового спектра крові хворих на ОСД виявилося збільшення ХСЛПНЩ, який має високу атерогенність, та його в першу чергу займають процеси перекисного окислення ліпідів [J.A. Berliner et al., 1996]. Окислення ЛПНЩ внаслідок хімічної модифікації (пероксидація, глікозилювання, десіалювання) посилює його імуногенну активність. Продукція антитіл до ЛПНЩ, яка може бути пов’язана з порушенням функції імунокомпетентної системи і зниженням толерантності до власних незмінених ЛПНЩ, також створює передумови для синтезу імунних комплексів, які активно захоплюються макрофагами, зумовлюючи утворення пінистих клітин і прискорення розвитку атеросклеротичного процесу. Атерогенні ліпіди пригнічують синтез оксиду азоту, стимулюють продукцію міжклітинних молекул адгезії та запальних цитокінів, індукують апоптоз ендотеліальних та гладком’язових клітин [K.A. Bybee et al., 2001]. ® TH ¬ ® Ue TH ph-4BpD?FIKBM?ODS?UTHX^aea¶i~kJoLoxozoOp?sOeuO?oooae*oEEooooEEAA··EE „?]„^„`„? ?????????? ???????????понентів, що сприяють порушенням гомеостазу ХС сироватки крові та тканин. Виражені відмінності визначено у хворих в кількості ліпідів, що входять до складу ЛПВЩ. Так, концентрація ХС в ЛПВЩ була понижена на 20,0 % (тільки у чоловіків понад 45 років), 17,7-21,8 % (у жінок до і понад 45 років), а ФЛ ЛПВЩ – на 31,2-49,7 % (у чоловіків до і понад 45 років), 35,2-39,9 % (у жінок до і понад 45 років) порівняно із здоровими особами. Кількісні та якісні зміни часток ЛПВЩ можуть впливати на фізико-хімічний склад і функцію цього класу ЛП. На наш погляд, порушення ліпідного обміну, які виникають на фоні ОСД чи передують їй, посилюють судинні розлади і тісно пов’язані зі зрушеннями в системі імунітету, які складають основу патогенезу хвороби. Розвиток ДЛП при СД, імовірно, обумовлений імунозапальним процесом і здібністю прозапальних цитокінів понижати активність ліпопротеїнліпази або гіперпродукцію гострофазових білків, які можуть взаємодіяти з ЛП та порушувати їх метаболізм. Патологія ФЛ обумовлює порушення не тільки багатьох клітинно-молекулярних властивостей, а й клітинної проникливості, активності імунних і ферментативних мембранних процесів [Е.М.Васильева и соавт., 2002]. В мембранах еритроцитів хворих на ОСД виявлено достовірне підвищення рівня ЗХСер. (1,14±0,24 мкг/мг білка, р < 0,05), підвищення співвідношення ЗХСер / ЗФЛер., (0,015±0,002, р < 0,05), пониження ЗФЛер. (74,15±3,26 мкг/мг білка, р < 0,05) (у здорових осіб відповідно 0,55±0,03 мкг/мг білка, 0,005±0,001 і 113,71±8,65 мкг/мг білка). Зміни відсоткового вмісту фосфоліпідного профілю мембран хворих на ОСД відбувалися за рахунок пониження ФХ (46,92±3,17 %, р < 0,05) та ФЕ (19,00±1,31 %, р < 0,05) (у здорових осіб відповідно 56,71±2,13 % і 24,13±1,11 %), тенденції до збільшення ЛізоФХ і зменшення ФІ. Установлена залежність показників фосфоліпідного складу мембран від клінічної форми та активності дерматозу. При бляшковій формі ОСД виявлено підвищення вмісту в мембранах ЗХСер. - 1,28±0,12 мкг/мг білка і пониження ФІ - 1,56±0,28 %, порівняно з аналогічними у пацієнтів з поверхневими формами (відповідно 0,87±0,04 мкг/мг білка і 1,84±0,35 %, р < 0,05). При наявності ознак активності дерматозу та поширеному процесі значно понижувався відсотковий вміст ФІ (відповідно 1,13±0,31 % і 1,10±0,11 %, р < 0,05), збільшувався ЛізоФХ (0,97±0,07 %, р < 0,01 і 0,93±0,09 %, р < 0,05) відносно показників у пацієнтів з відсутністю прогресування та обмеженому процесі (ФІ 2,14±0,12 % і 1,92±0,24 %, ЛізоФХ 0,58±0,09 % і 0,61±0,08 %). Розповсюдження патологічного процесу і подовження строку хвороби супроводжувалося тенденцією до збільшення в мембранах ЗХСер., ЛізоФХ, зменшення ЗФЛер., ФІ. Кореляційний аналіз установив існування кореляційних зв’язків між показниками ЗХС і ЗХСер. (r=0,62, р < 0,05), ХСЛПВЩ і ЗФЛер. (r=0,55, р < 0,05) та клінічними проявами ОСД - ФІ та активністю дерматозу (r=-0,53, р < 0,05). Порушення ліпідного спектра мембран еритроцитів хворих вказують на модифікацію мембранних структур, дестабілізацію мембран та, імовірно, є одним з механізмів загального ланцюга порушень клітинного метаболізму, які виникають при ОСД. Ряд особливостей ліпідного профілю крові і мембран еритроцитів, асоційованих з активністю дерматозу, дозволяють обговорювати вплив імунозапального процесу і вільнорадикального окислення на стан судинного ендотелію, зрушення в системі транспорту ХС крові і розвиток ДЛП, формування мембранної патології при ОСД. Встановлені порушення, на наш погляд, потребують використання в комплексній терапії засобів, коригуючих ліпідний обмін у хворих на ОСД. Відомо про здібність деяких препаратів (есенціальні ФЛ, статини) надавати вплив на стан судинного ендотелію та відновлювати порушену ендотелійзалежну вазорелаксацію [А.Е. Вермель, 2002; А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, 2005; A.J. Vita et al., 2000]. З метою нормалізації порушень ліпідного спектра крові та пригнічення мембранодеструктивних процесів хворим на ОСД до комплексного лікування включали препарат есенціальних (поліненасичених) ФЛ “Ліволін форте” (Mega products, Австралія-Таїланд) - комплексний засіб, що містить 300 мг есенціальних ФЛ – високо очищена фракція ФХ, виділеного з бобів сої, вітаміни групи В та Е в лікувальних дозах. Мембраностабілізуюча дія есенціальних ФЛ досягається шляхом безпосереднього вбудовування молекул в фосфоліпідну структуру ушкоджених клітин, заміщення дефектів та відновлення ліпідного бішару мембран. Ненасичені жирні кислоти ФЛ сприяють підвищенню активності і текучості мембран, попереджають паралельне розташування ФЛ у мембрані, в результаті чого зменшується щільність фосфоліпідних структур, нормалізується проникність. Це дає можливість вважати есенціальні ФЛ універсальними цитопротекторами, а терапію – мембранною [А.И. Ткачук, 2003; А. Свинцицький, 2004]. Найбільш ефективними гіполіпідемічними засобами у хворих з гіперліпідемією є статини – інгібітори 3-гідроксил-3-метилглютарил-коензим А (ГМГ-КоА) - редуктази [Е.Н. Амосова, 2002; E. Stores, 1998]. Одним з представників статинів є симвастатин (зокор, вазиліп, симвастатин-КМП). Препарати цього класу блокують синтез ХС, знижуючи його пул в гепатоцитах, що супроводжується збільшенням кількості рецепторів до ЛПНЩ на поверхні печінкових клітин і активним захватом ЛПНЩ і ЛПДНЩ з крові [Г.В. Дзяк, 2004]. Крім цього, відома здібність симвастатину істотно знижувати вміст продуктів перекисного окислення ліпідів у плазмі крові, у зв’язку з чим зменшується можливість утворення модифікованих ЛПНЩ. Симвастатин впливає на функцію ендотелію з відновленням ендотелійзалежної вазодилятації, нормалізує ліпідний склад мембран клітин крові, спричиняє зміни фосфоліпідного складу ЛПВЩ, а також володіє протизапальним ефектом [И.Н. Озерова, 2001; А.В. Сусеков, 2003]. В комплексному лікування ОСД застосовано ліволін форте (хворим віком до 45 років) по 1 капсулі 3 рази на день чи симвастатин-КМП (хворим віком понад 45 років) в дозі 10-20 мг (залежно від вихідного рівня ЗХС) одноразово увечері протягом 4 тижнів під час першого візиту. Через 1 міс проводили біохімічне дослідження (рівень трансаміназ, лужної фосфатази, креатинфосфокінази, ліпідного спектра) і при необхідності проводили корекцію дози. Традиційне лікування складалося з призначення антифіброзних, протизапальних, вазоактивних препаратів, вітамінів, гепатопротекторів, засобів зовнішньої терапії. Залежно від застосованого методу терапії хворих на ОСД розподілено на дві групи: 1 група – чоловіки до 45 років, що одержували традиційну (1а тр., n=6) чи розроблену терапію (1а розр., n=7) і чоловіки понад 45 років, що одержували традиційну (1б тр., n=7) чи розроблену терапію (1б розр., n=7); 2 група – жінки до 45 років, що одержували традиційну (2атр., n=15) чи розроблену терапію (2арозр., n=21) і жінки понад 45 років, що одержували традиційну (2бтр., n=20) чи розроблену терапію (2брозр., n=25). Групи хворих чоловіків та жінок до і понад 45 років були однорідні за клінічними проявами, змінами лабораторних показників. Аналіз результатів лікування показав, що позитивного ефекту (клінічна ремісія, значне покращання і покращання) вдалося досягти у 77,1 % хворих, які отримували традиційне лікування, та у 95,0 % пацієнтів, терапію яких доповнювали гіполіпідемічним засобами. Клінічна ремісія наступила у 6,2 % хворих, що лікувалися традиційними засобами, у 10,0 % хворих, яким рекомендували лікування за розробленим методом. Разом з тим, значне покращання перебігу дерматозу в процесі лікування виявлено у 51,7 % хворих, які одержували ліволін форте чи симвастатин, і тільки у 29,2 % хворих, яким призначали загальновизнані засоби. Покращання перебігу склеродермічного процесу встановлено незначно частіше у пацієнтів, лікованих традиційними препаратами (41,7 %) порівняно з частотою покращення у хворих, яким рекомендували гіполіпідемічні засоби (33,3 %). Терапія виявилася неефективною у 18,7 % хворих, що одержували традиційні засоби, у 5,0 % пацієнтів, що лікувалися ліволіном форте чи симвастатином-КМП. Появу нових осередків, збільшення щільності та площі враження зареєстровано тільки у 4,2 % хворих після лікування традиційними засобами. Порівняння термінів ремісії у хворих на ОСД через один рік після лікування свідчить про подовження періоду ремісії при застосуванні гіполіпідемічного препарату (227,8±12,5 днів, р < 0,01) порівняно з таким у хворих, які лікувалися загальновизнаними засобами (81,3±7,1 днів). Через один рік після одержаного лікування рецидиви відзначено у 18,7 % хворих, що одержували загальновизнану терапію, та у 8,3 % пацієнтів, комплексне лікування яких вміщувало гіполіпідемічний засіб. Клінічним результатам терапії відповідала динаміка лабораторних показників. Призначення хворим на ОСД чоловікам традиційних засобів майже не спричиняло змін показників стану судинного ендотелію, ліпідного спектра крові і фосфоліпідного складу мембран, при цьому рівень ХСЛПВЩ, ФЛ, ФЛЛПВЩ, ФХ, ФЕ навіть незначно понижувався, IA - підвищувався порівняно з параметрами до лікування. У пацієнтів після терапії недостовірно зменшувався вміст ФВ та ICAM-1, ЗХС, ХСЛПНЩ, ТГ, ЗЛер., ФI. Лікування за розробленим методом дозволило достовірно зменшити у чоловіків до 45 років вміст ФВ (106,29±12,06 %, р < 0,01) та ICAM-1 (3,82±0,35 %, р < 0,01), ЗХС (4,80±0,61 ммоль/л, р < 0,05), ХСЛПНЩ (2,27±0,59 ммоль/л, р < 0,01), ІА (1,57±0,37 од., р < 0,01); понад 45 років - ФВ (125,76±12,29 %, р < 0,01), ICAM-1 (4,58±0,42 %, р < 0,05), ЗХС (6,09±0,40 ммоль/л, р < 0,05), ХСЛПНЩ (4,03±0,36 ммоль/л, р < 0,05); IA (3,95±0,32 , р < 0,05). Нормалізація співвідношення ЗХСер./ ЗФЛер. (0,005(0,002), збільшення відсоткового вмісту ФХ (55,34(1,51 %) та ФЕ (22,51(1,90 %) у хворих до 45 років, які одержували гіполіпідемічні засоби, свідчить про їх позитивний вплив на функціональний стан мембран клітин. Проведене лікування хворих на ОСД жінок за традиційним і розробленим методами також різною мірою сприяло нормалізації лабораторних показників. Призначення препаратів традиційної терапії достовірно не впливало на показники стану судинного ендотелію, ліпідного обміну та фосфоліпідного складу мембран. Так, у жінок визначено значне збільшення вмісту ФВ, ICAM-1, ЗХС, ХСЛПНЩ, ІА, ЗХСер., помірне зменшення ЗФЛер., ФХ та ФЕ. Застосування в комплексному лікуванні симвастатину-КМП сприяло нормалізації більшості показників в цілому по групам хворих, крім рівня ЗХС, ХСЛПНЩ, ІА у жінок понад 45 років, які виявилися достовірно підвищеними відносно аналогічних у здорових осіб. Терапія за розробленим методом зумовлювала позитивну динаміку лабораторних зрушень: у жінок до 45 років - пониження вмісту ФВ (93,28±8,71%, р < 0,01), ICAM-1 (4,39±0,38 %, р < 0,05), ЗХС (4,74±0,31 ммоль/л, р < 0,01), ХСЛПНЩ (2,76±0,33 ммоль/л, р < 0,01), ІА (2,37±0,39 од., р < 0,01); понад 45 років ФВ (142,73±9,81 %, р < 0,05), ICAM (6,05±0,34%, р < 0,05), ЗХС (7,09±1,18 ммоль/л, р < 0,05), ХСЛПНЩ (4,99±0,68 ммоль/л, р < 0,05); ІА (4,31±1,09 од, р < 0,05). У жінок під впливом гіполіпідемічних засобів відбувалася нормалізація співвідношення ЗХСер./ ЗФЛер. (0,005(0,001), ФХ (54,81(1,50 %) і ФЕ (22,54(1,89 %) порівняно з таким до лікування. Результати проведених досліджень свідчать про високу ефективність включення до комплексної терапії хворих на ОСД гіполіпідемічних засобів (ліволіну форте чи симвастатину-КМП). Аналізуючи одержані результати можна зробити висновок, що використання в комплексному лікуванні хворих на ОСД ліволіну форте і симвастатину сприяє одержанню стійкого клінічного ефекту та в зв’язку з доброю переносимістю, простотою призначення і доступністю засобів рекомендується для впровадження в практику дерматовенерологічних закладів. ВИСНОВКИ У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності терапії хворих на ОСД шляхом використання в комплексному лікуванні ліпідкоригуючих препаратів на підставі встановлення патогенетичної ролі порушень функції ендотелію судин, ліпідного обміну. 1. Виявлено дисфункцію судинного ендотелію у хворих на ОСД за підвищенням в плазмі крові рівня ФВ в 2,2-2,6 раза (р < 0,01) у 61,5 % чоловіків (53,8 % до 45 років, 69,2 % понад 45 років) і 69,2 % жінок (57,9 % до 45 років, 75,6 % понад 45 років), за збільшенням вмісту ICAM-1 в сироватці крові в 2,7-3,6 раза (р < 0,01) у 73,1 % чоловіків (69,2 % до 45 років, 76,9 % понад 45 років) і 88,5 % жінок (81,2 % до 45 років, 84,8 % понад 45 років). Підвищення вмісту ФВ і ICAM-1 при ОСД відображає стан активації судинного ендотелію. 2. Установлено односпрямовані зрушення показників ліпідно-білкового спектра крові у 52,4 % чоловіків (25,0 % до 45 років, 88,9 % понад 45 років) і 69,2 % жінок з ОСД (26,3 % до 45 років, 93,9 % понад 45 років), які характеризуються збільшенням сироваткового рівня ЗХС в 1,3-1,7 раза (р < 0,01), ХСЛПНЩ в 1,6-1,8 раза (р < 0,01), ХСЛПДНЩ і ТГ в 1,4-1,5 раза (р < 0,05), ІА в 2,1-2,2 раза (р < 0,01), зменшенням ХСЛПВЩ, ФЛ і ФЛЛПВЩ в 1,2-1,7 раза (р < 0,05). Ізольована гіперхолестеринемія визначена у 28,6 % чоловіків і 53,8 % жінок, ізольована гіпертригліцеридемія – лише у 4,8 % чоловіків, комбінована гіперліпідемія – у 19,0 % чоловіків і 15,4 % жінок, хворих на ОСД. 3. Фенотипування ДЛП у хворих на ОСД дозволило визначити ДЛП IIа типу у 23,8 % чоловіків і 46,1 % жінок, IIб типу – у 28,5 % чоловіків і 23,1 % жінок, ДЛП з ізольованим зниженням рівня ХСЛПВЩ – у 4,8 % чоловіків. Високий ступінь ризику розвитку атеросклерозу за вмістом ХСЛПНЩ виявлено у 52,4 % чоловіків та 69,3 % жінок, помірний – у 23,8 % чоловіків і 19,2 % жінок, низький – відповідно у 23,8 % і 11,5 % пацієнтів. Додаткові фактори ризику розвитку атеросклерозу установлено у 57,1 % хворих чоловіків і 48,1 % жінок. 4. В мембранах еритроцитів хворих на ОСД виявлено підвищення рівня ЗХСер. в 2,1 раза (р < 0,05), пониження ЗФЛер. в 1,5 раза (р < 0,01), збільшення співвідношення ЗХСер./ЗФЛер. в 3,3 раза (р < 0,01). Зміни структурного розподілу фракцій фосфоліпідів мембран еритроцитів хворих проявлялися зменшенням відсоткового вмісту ФХ в 1,2 раза і ФЕ в 1,3 раза (р < 0,05). Порушення фосфоліпідного складу вказують на модифікацію мембранних структур еритроцитів при ОСД. 5. Аналіз клініко-лабораторних показників у хворих на ОСД встановив існування складних взаємозв’язків між станом судинного ендотелію та ліпідним обміном, які підтверджуються збільшенням частоти підвищеного рівня ФВ, ICAM-1 при деяких клінічних проявах (бляшкова форма, активна фаза, розповсюджений процес) і лабораторних порушеннях (протеїнурія, гіпер-(-глобулінемія, ДЛП) та наявністю кореляційних зв’язків (r ФВ і активністю процесу = 0,76, р < 0,01; r ІСАМ-1 і поширеністю процесу = 0,57, р < 0,05; r ХСЛПВЩ і активністю процесу = - 0,62, р < 0,01; r ФІ і активністю процесу = - 0,53, р < 0,05; r ФВ і ХСЛПНЩ = 0,77, р < 0,01; r ICAM-1 і ЗХС = 0,58, р < 0,05; r ЗХС і ЗХСер. = 0,62, р < 0,01, r ХСЛПВЩ і ЗФЛер. = 0,55, р < 0,05). 6. Розроблено комплексний метод лікування хворих на ОСД з використанням гіполіпідемічних засобів – у хворих до 45 років ессенціальних фосфоліпідів (ліволін форте), у пацієнтів понад 45 років - симвастатину (симвастатин - КМП), який забезпечує позитивні клінічні результати у 95,0 % хворих порівняно з 77,1 % при традиційному, подовжує термін ремісії в 2,8 раза, зменшує кількість рецидивів у 2,2 раза. Лікування за розробленим методом дозволяє нормалізувати більшість показників стану судинного ендотелію та ліпідного обміну (крім вмісту ICAM-1, ЗХС, ХСЛПНЩ, ІА у хворих віком понад 45 років). СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Болотна Л.А., Хаустова Н.М. Патогенетична роль порушень обміну ліпідів у хворих на обмежену склеродермію // Дерматологія та венерологія. – 2005. - № 3 (29). - С. 11-15. 2. Хаустова Н.Н. Липиды и липопротеины крови у больных ограниченной склеродермией // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2005. № 1-2 (8). - С. 91-96. 3. Хаустова Н.Н. Влияние симвастатина на липидно-фосфолипидный обмен в мембране эритроцитов у больных ограниченной склеродермией // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2006. - № 1. - С. 101-103. 4. Болотная Л.А., Хаустова Н.Н. Коррекция дисфункции эндотелия при ограниченной склеродермии // Международний медицинский журнал. - 2006. - Т. 12, № 1. - С.79-83. 5. Хаустова Н.М. Изменения липидного спектра крови у больных ограниченной склеродермией // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. Тез. международ. научно-практической конф. “Актуальные проблемы тяжелых дерматозов и инфекций, передающихся половым путем”. - 2004. - № 1-2 (8). - С.151-152. 6. Хаустова Н.Н. Дисбаланс холестерин-липопротеидных фракций у больных ограниченной склеродермией // Тез. наук.-практ. конф. “Метаболічний синдром – вектор сумісних зусиль у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань”. - Одеса, 2004. - С.104-105. 7. Хаустова Н.Н. Эссенциальные фосфолипиды в лечении ограниченной склеродермии // Тез. Всеукр. научно-практ. конф. с международ. участием “Лекарства – человеку”. – Харьков, 2004. - С.166-167. 8. Хаустова Н.Н. Изменение фосфолипидного состава мембран эритроцитов у больных ограниченной склеродермией // Мат. IX Международн. мед. конгр. студентов и молодых ученых. - Тернополь, 2005. - С. 78. 9. Болотна Л.А., Хаустова Н.М. Ліпідний та фосфоліпідний спектр мембран еритроцитів у хворих на обмежену склеродермію // Український журнал дерматології венерології косметології. Тез. доп. I (VIII) з’їзду Української асоціації лікарів - дерматовенерологів і косметологів. - 2005. - № 3 (18). - С.156. 10. Болотная Л.А., Сидельник В.М., Хаустова Н.Н. Метаболические нарушения в патогенезе болезней соединительной ткани // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. Тез. международн. научно-практ. конф. “Сучасні питання особливостей клініки і лікування хвороб шкіри та інфекцій, що передаються статевим шляхом”. – 2005. - № 1-2 (10). - С.169-170. 11. Хаустова Н.Н. Уровень фактора Виллебранда у больных ограниченными формами склеродермии // Мат. наук.-практ. школи “Розробки молодих вчених дерматовенерологів”. – Київ, 2005. - С.73-74. 12. Хаустова Н.М. Роль міжклітинної молекули адгезії у хворих обмеженими формами склеродермії // Мат. наук.-практ. конф. молодих вчених “Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини”. - Харків, 2005. - С.97. 13. Хаустова Н.М. Міжклітинна молекула адгезії при обмеженій склеродермії // Матеріали наук.-практ. конф. “Шкіра та внутрішні хвороби, дерматологічні синдроми”. – Київ, 2005. - С.79. 14. Болотна Л.А., Хаустова Н.М. Спосіб діагностики активності патологічного процесу у хворих на обмежену склеродермію // Деклараційний патент на корисну модель №6575. – Заявл. 07.10.2004. Опубл. 16.05.2005. Бюл. № 5. 15. Болотна Л.А., Хаустова Н.М. Спосіб лікування хворих на обмежену склеродермію // Деклараційний патент на корисну модель №12173. – Заявл. 11.08.2005. Опубл. 16.01.2006. - Бюл. № 1. АНОТАЦІЯ Хаустова Н.М. Лікування хворих на обмежену склеродермію з урахуванням функціонального стану судинного ендотелію та ліпідного обміну. – Рукопис. Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Інститут дерматології і венерології АМН України, Харків, 2006. У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності терапії хворих на обмежену склеродермію (ОСД) шляхом використання в комплексному лікуванні ліпідкоригуючих препаратів (ессенціальних фосфоліпідів і симвастатину) на підставі встановлення патогенетичної ролі порушень функції ендотелію судин, ліпідного обміну. Установлено дисфункцію судинного ендотелію за підвищенням рівня фактора Віллебранда та збільшенням вмісту міжклітинної молекули адгезії 1 (ІСАМ-1). Виявлені атерогенні зрушення показників ліпідно-білкового спектра крові, визначено типи дисліпопротеїнемій (ДЛП) у пацієнтів з ОСД. В мембранах еритроцитів хворих виявлено збільшення співвідношення ЗХСер./ЗФЛер., зменшення відсоткового вмісту фосфатидилхоліну (ФХ) і фосфатидилетаноламіну (ФЕ). Ключові слова: обмежена склеродермія, дисфункція ендотелію, ліпідний обмін, фосфоліпідний спектр мембран еритроцитів, комплексне лікування, ліволін форте, симвастатин. АННОТАЦИЯ Хаустова Н.Н. Лечение больных ограниченной склеродермией с учетом функционального состояния сосудистого эндотелия и липидного обмена. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 - кожные и венерические болезни. - Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, Харьков, 2006. В диссертации представлено теоретическое обобщение и новое решение научной задачи, которое заключается в повышении эффективности терапии больных ограниченной склеродермией (ОСД) путем использования в комплексном лечении липидкорригирующих препаратов на основании установления патогенетической роли нарушения функции эндотелия сосудов, липидного обмена. Обследовано 108 больных ОСД в возрасте 19-70 лет, из них 27 мужчин и 81 женщина. Впервые установлено дисфункцию сосудистого эндотелия по повышению уровня фактора Виллебранда (ФВ) в 2,2-2,6 раза (р < 0,01) в 61,5 % мужчин (53,8 % до 45 лет, 69,2 % свыше 45 лет) и 69,2 % женщин (57,9 % до 45 лет, 75,6 % свыше 45 лет), увеличению содержания межклеточной молекулы адгезии 1 (ICAM-1) в сыворотке крови в 2,7-3,6 раза (р < 0,01) в 73,1 % мужчин (69,2 % до 45 лет, 76,9 % свыше 45 лет) и 88,5 % женщин (81,2 % до 45 лет, 84,8 % свыше 45 лет). Повышение содержания ФВ и ICAM-1 при ОСД, вероятно, отображает активацию и/или повреждение эндотелия сосудов, лейкоцитов, фибробластов у больных ОСД вследствие иммунокомплексного воспаления или атеросклеротичного процесса. Впервые исследован липидно-белковый спектр сыворотки крови и выявлены особенности системы транспорта холестерина (ХС) у пациентов с ОСД. Установлены атерогенные изменения липидного профиля крови, которые являются дополнительным фактором риска сосудистых изменений и прогрессирование дерматоза. Установлены однонаправленные сдвиги показателей липидно-белкового спектра крови у 52,4 % мужчин и 69,2 % женщин с ОСД, которые характеризуются увеличением сывороточного уровня общего холестерина (ОХС) в 1,3-1,7 раза (р < 0,01), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) в 1,6-1,8 раза (р < 0,01), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) в 1,4-1,5 раза (р < 0,05), индекса атерогенности (ИА) в 2,1-2,2 раза (р < 0,01), уменьшением холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП), фосфолипидов (ФЛ) и фосфолипидов липопротеинов высокой плотности (ФЛЛПВП) в 1,2-1,7 раза (р < 0,05). Изолированная гиперхолестеринемия установлена у 28,6 % мужчин и 53,8 % женщин, изолированная гипертриглицеридемия – лишь у 4,8 % мужчин, комбинированная гиперлипидемия – у 19,0 % мужчин и 15,4 % женщин, больных ОСД. Впервые на основании изучения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) и ФЛ липопротеинов высокой плотности (ФЛЛПВП) показано, что количественное и качественное изменения параметров их состава могут вызывать усиление атерогенних свойств ЛП этого класса. Фенотипирование ДЛП в больных ОСД позволило определить ДЛП IIа типа у 23,8 % мужчин и 46,1 % женщин, IIб типа – у 28,5 % мужчин и 23,1 % женщин, ДЛП с изолированным снижением уровня ХСЛПВП – у 4,8 % мужчин. Высокая степень риска развития атеросклероза по содержанию ХСЛПНП выявлена у 52,4 % мужчин и 69,3 % женщин, умеренная – у 23,8 % мужчин и 19,2 % женщин, низкая – соответственно у 23,8 % и 11,5 % пациентов. Дополнительные факторы риска развития атеросклероза установлены у 57,1 % больных мужчин и 48,1 % женщин. В мембранах эритроцитов больных ОСД выявлено повышение содержания общего холестерина (ОХСэр.) в 2,1 раза (р < 0,05), понижение общих фосфолипидов (ОФЛэр.) в 1,5 раза (р < 0,01), увеличение соотношения ОХСэр./ОФЛэр. в 3,3 раза (р < 0,01). Изменения структурного распределения фракций фосфолипидов мембран эритроцитов больных проявлялись уменьшением процентного содержания фосфатадилхолина (ФХ) в 1,2 раза и фосфатидилэтанола (ФЭ) в 1,3 раза (р < 0,05). Нарушения фосфолипидного состава указывают на модификацию мембранных структур эритроцитов при ОСД. Установлены корреляционные связи между состоянием эндотелия, липидным обменом, фосфолипидным составом мембран, которые указывают на роль метаболических нарушений в развитии изменений микроциркуляции при ОСД. Розработан эффективный комплексный метод лечения больных ОСД, доступный для широкого внедрения в практику с использованием гиполипидемических средств: у больных до 45 лет - эссенциальных фосфолипидов (ливолин форте), у пациентов более 45 лет - симвастатина (симвастатин - КМП), который обеспечивает положительные клинические результаты у 95,0 % больных по сравнению с 77,1 % при традиционном, удлиняет период ремиссии в 2,8 раза, уменьшает количество рецидивов в 2,2 раза. Лечение разработанным методом позволяет нормализовать большинство показателей состояния сосудистого эндотелия и липидного обмена (кроме содержания ICAM-1, ОХС, ХСЛПНП, ИА у больных старше 45 лет). Ключевые слова: ограниченная склеродермия, дисфункция эндотелия, липидный обмен, фосфолипидный состав мембран эритроцитов, комплексное лечение, ливолин форте, симвастатин. ANNOTATION Khyaustova N.М. Treatment of patients with restricted sclerodermia taking into account functional state of vascular endothelium and lipid metabolism. – Manuscript. Thesis for scientific degree of candidate of medical sciences on specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – Institute for dermatology and venereology of AMN of Ukraine, Kharkiv, 2006. There are new theoretical generalization and new solution of scientific problem of increasing the effectiveness of therapy the patients with restricted sclerodermia (RSD) by using drugs normalizing lipid metabolism on the background of establishment of pathogenic role of disorders of function of vascular endothelium and lipid metabolism in dissertation. First was found the dysfunction of vascular endothelium by level of FW by contain of ICAM-1, the high level of risk for development of atherosclerosis, рhenotyping of dislipoproteinemia in the patients with RSD. Increase of content of total cholesterol, decrease of total phospholipids, increase of ratio TChSеr./TPhLеr. in membranes of erythrocytes in patients were found. of percentage content of phospholipids PhCh and PhE. There was developed the method of treatment of patients with RSD, application essential phospholipids, simvastatin. Key words: restricted sclerodermia, dysfunction of endothelium, Willebrand factor , ІСАМ-1, lipid metabolism in serum, phospholipid metabolism in membrane of erythrocytes, livolin-forte, simvastatin ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ДЛП – дисліпопротеїнемія ЗЛер – загальні ліпіди еритроцитів ЗФЛер – загальні фосфоліпіди еритроцитів ЗХС – загальний холестерин ЗХСер - загальний холестерин еритроцитів ІА – індекс атерогенності ICAM-1 – міжклітинна молекула адгезії 1 ІХС – ішемічна хвороба серця ЛізоФХ - лізофосфатидилхолін ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності ОСД – обмежена склеродермія СМ - сфінгомієлін ТГ – тригліцериди ФВ – фактор фон Віллебранда ФЕ – фосфатидилетаноламін ФІ - фосфатидилінозитол ФЛ – фосфоліпіди ФЛЛПВЩ – фосфоліпіди ліпопротеїнів високої щільності ФС – фосфатидилсерін ФХ - фосфатидилхолін ХС - холестерин ХСЛПВЩ – холестерин ліпопротеїнів високої щільності ХСЛПДНЩ – холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності ХСЛПНЩ – холестерин ліпопротеїнів низької щільності PAGE 8 PAGE 22 PAGE \* MERGEFORMAT 9

Похожие записи