МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Лукієнко Ольга Василівна

УДК: 615.014.22:615.454:615.454.1:638.135:547.461.4

Розробка технології екстемпоральних прописів м’яких лікарських форм та
мазі на основі прополісу і янтарної кислоти

15.00.01 — технологія ліків та організація

фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків — 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного

фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ЯРНИХ Тетяна Григорівна

Національний фармацевтичний університет,

завідувачка кафедри технології ліків

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ДМИТРІЄВСЬКИЙ Дмитро Іванович

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри заводської технології ліків

кандидат фармацевтичних наук

КОЗЛОВА Неллі Георгіївна

Державний науковий центр лікарських засобів,

старший науковий співробітник, завідувачка

сектором супозиторних лікарських форм

Провідна установа: Запорізький державний медичний університет,

кафедра технології ліків

Захист відбудеться “ 28 ” січня 2005 року о 1200
год. на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.605.01 при
Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків,
вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 23 ” грудня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради,

д-р біол. наук, професор МАЛОШТАН Л.М. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливим завданням сучасної фармації є забезпечення
широких верств населення України ефективними лікарськими препаратами, у
тому числі і для лікування запальних захворювань опорно-рухового апарату
(зокрема, артритів, бурситів, міозитів), які вимагають комплексної
фармакотерапії. Для вирішення цього завдання практичне значення має
приготування екстемпоральних ліків багатокомпонентного складу, які є
досить ефективними, але не випускаються фармацевтичною промисловістю у
зв’язку з проблемою їх стандартизації.

Наприклад, для лікування вказаної патології широко використовують
лікарські препарати з природними компонентами: прополісом, жовчу
медичною, янтарною кислотою, які прописуються лікарями у різних
співвідношеннях та комбінаціях з іншими лікарськими речовинами.
Враховуючи, що препарати, призначені для локальної терапії запальних
захворювань опорно-рухового апарату, повинні мати протизапальну та
анальгетичну дію, доцільним є створення комбінованих мазей, як для
промислового виробництва, так і для виготовлення в умовах аптек.

Як відомо, виробництво лікарських засобів в аптеках країн Європейського
Співтовариства здійснюється згідно зі стандартами Належної аптечної
практики (НАП). В Україні виробнича діяльність аптек регулюється
відповідними наказами та інструкціями. Але на сьогодні вимоги до
виготовлення більшості екстемпоральних лікарських препаратів практично
відсутні. Лише технологія рідких лікарських форм має нормативне
обґрунтування (наказ МОЗ України № 197 від 07.09.1993 р.). При
приготуванні м’яких та інших лікарських форм аптеки керуються
навчально-методичною та довідковою літературою. Наказом МОЗ України №
637 від 31.12.03 р. передбачено створення документів з питань
стандартизації та сертифікації виробництва лікарських засобів, у тому
числі і екстемпоральних ліків. Тому сьогодні великої уваги набуває
проблема оптимізації та раціоналізації аптечного виготовлення лікарських
препаратів.

У зв’язку з цим, розробка методичних рекомендацій, що регламентують
технологію і якість екстемпоральних препаратів та створення мазі на
основі вищевказаних лікарських речовин, є актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного
фармацевтичного університету “Створення нових лікарських препаратів на
основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва,
для дорослих і дітей”, № держреєстрації 0198U007008.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є теоретичне та експериментальне
обґрунтування технології екстемпоральних прописів м’яких лікарських форм
та створення мазі з прополісом і янтарною кислотою, що має протизапальну
та анальгетичну дію.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

провести аналіз сучасного стану екстемпоральної рецептури аптек м.
Харкова;

теоретично й експериментально обґрунтувати технологію 80 екстемпоральних
прописів мазей та розробити вимоги до їх виготовлення;

розробити методичні рекомендації, що регламентують технологію та якість
екстемпоральних мазей;

теоретично та експериментально обґрунтувати склад мазі на основі
прополісу та янтарної кислоти, призначеної для профілактики та лікування
запальних захворювань опорно-рухового апарату;

розробити технологію запропонованої мазі для екстемпорального та
промислового виробництва;

провести фізико-хімічні, реологічні, біофармацевтичні дослідження та
встановити основні показники якості мазі з прополісом і янтарною
кислотою;

вивчити термін придатності та умови зберігання лікарського препарату;

розробити проекти АНД та технологічного регламенту виробництва мазі в
промислових умовах.

Об’єкти дослідження. Екстемпоральна рецептура аптек та мазь на основі
прополісу і янтарної кислоти.

Предмет дослідження. Розробка технології 80 екстемпоральних прописів
мазей, а також створення лікарського препарату з прополісом і янтарною
кислотою для аптечного і промислового виробництва.

Методи дослідження. При вивченні властивостей мазі на основі прополісу і
янтарної кислоти було використано методи, які широко застосовуються у
фармацевтичній практиці: органолептичні (опис, колір, запах); фізичні та
фізико-хімічні (гравіметричне визначення масової частки води,
потенціометричне визначення показника рН водних розчинів дослідних
зразків мазей, структурно-механічні дослідження мазей (структурна
в’язкість, тиксотропність та ін.); біофармацевтичні (метод дифузії в
агаровий гель); біологічні (вивчення специфічної активності
експериментальних зразків).

Якісний та кількісний аналіз діючих речовин здійснювали за допомогою
кольорових і осадових реакцій, методів тонкошарової та газорідинної
хроматографії, кислотно-основного титрування, спектрофотометричного
методу. При вивченні екстемпоральної рецептури застосовували системний
метод.

Обробку експериментальних даних здійснювали за допомогою методів
математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично та
експериментально обґрунтовано науково-методичні підходи до технології
екстемпоральних прописів мазей. Поглиблено емпіричні положення з правил
технології м’яких лікарських форм в умовах аптек та розроблено вимоги до
їх виготовлення.

Обґрунтовано доцільність введення до складу гідрофобних та гідрофобних
абсорбційних мазей аптечного виготовлення гідрофільних неводних
розчинників (поліетиленоксиду-400 та пропіленгліколю), які покращують їх
біофармацевтичні властивості. Обґрунтовано та розроблено технологію 80
екстемпоральних прописів мазей.

Вперше на підставі фізико-хімічних, реологічних і біофармацевтичних
досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад і
раціональну технологію аптечного та промислового виробництва
комбінованої мазі з прополісом та янтарною кислотою під умовною назвою
“Фесхолід”, яка має протизапальну та анальгетичну дію (рішення про
видачу деклараційного патенту на корисну модель, заявка № 2004010564).

Визначено вплив допоміжних речовин на структурно-механічні властивості
мазі та вивільнення з неї діючої речовини.

Розроблено методики якісного та кількісного аналізу діючих речовин мазі,
вивчено її стабільність у процесі зберігання, а також специфічну
активність та нешкідливість.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методичні
рекомендації “М’які лікарські форми: Екстемпоральна рецептура”, які
ухвалені ПК «Фармація» МОЗ України і АМН України (протокол № 21 від
20.03.2002 р.), узгоджені в МОЗ України та впроваджені в роботу аптек №№
9, 360 м. Харкова, ЦРА № 63 Куп’янського району Харківської області,
ЦМРА № 217 м. Новоград-Волинська Житомирської області, КП ОЗ ЦРА № 62 м.
Чугуєва Харківської області, а також Одеського державного медичного
університету (акт впровадження від 22.12.2003 р.).

Створено і запропоновано для практичної медицини новий комбінований
лікарський препарат у формі мазі з прополісом та янтарною кислотою, що
має протизапальну та анальгетичну дію.

Розроблено проекти АНД та технологічного регламенту на виробництво
препарату, які апробовано в умовах ТОВ “Фармацевтична компанія
“Здоров’я” (акт апробації від 09.12.2003 р.)

Розроблено та затверджено Українським центром наукової медичної
інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ України Інформаційний лист
“Технологія та контроль якості мазі з прополісом та янтарною кислотою”
(№ 59-2003), який впроваджено в роботу аптек (акти впровадження від
10.11.2003 р., 14.11.2003 р., 17.11.2003 р., 19.11.2003 р., 20.11.2003
р.).

Фрагменти роботи використані при написанні навчально-методичної
літератури: “Практическое руководство к лабораторным занятиям по
аптечной технологии лекарств” (англійською та французькою мовами),
“Практикум з аптечної технології ліків”, “Учебное пособие по аптечной
технологии лекарств” і впроваджені до навчального процесу Львівського
державного медичного університету ім. Данила Галицького (акт
впровадження від 03.06.02 р.), Запорізького державного медичного
університету (акт впровадження від 14.05.02 р.), Національного
фармацевтичного університету (акт впровадження від 05.11.03 р.) та
Київського Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (акт
впровадження від 17.06.02 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто:

проаналізовано та узагальнено дані літератури стосовно виробництва
м’яких лікарських засобів в Україні та асортименту лікарських засобів,
що застосовуються для лікування захворювань опорно-рухового апарату;

проведено аналіз екстемпоральної рецептури аптек м. Харкова та
документації, яка регламентує якість лікарських препаратів, що готуються
в умовах аптек;

теоретично та експериментально обґрунтовано технологію 80
екстемпоральних прописів мазей та розроблено методичні рекомендації;

теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію
комбінованої мазі “Фесхолід”;

розроблено методики контролю якості мазі “Фесхолід”, які увійшли до
проекту аналітичної нормативної документації;

розроблено проект технологічного регламенту на виробництво даної мазі;

статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано результати
експериментальних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
доповідалися на науково-практичних конференціях “Вчені України –
вітчизняній фармації” (Харків, 2000 р.), “Сучасні проблеми
фармацевтичної науки і практики” (Харків, 2001 р.), “Ліки – людини”
(Харків, 2001, 2002 рр.), ІІ Національному з’їзді фармакологів України
“Фармакологія 2001 – крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001 р.),
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені майбутнього”
(Одеса, 2002 р.), “Фармація ХХІ століття” (м. Харків, 2002 р.),
“Апітерапія: Погляд у майбутнє” (м. Харків, 2002 р.), XL naukowej
Konferencji Pszczelarskiej (Польща, Пулява, 2003 р.), Tartautin?s
mokslin?s konferencijos “Farmacija ?iuolaikin?je visuomen?je” med?iaga
(Литва, м. Каунас, 2003), науково-практичній конференції з міжнародною
участю „Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка
лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційного дослідження опубліковано 18
наукових робіт, у тому числі 6 наукових статей (у фахових виданнях), 2
коротких повідомлення, 1 науково-методичні рекомендації, 1 інформаційний
лист та 8 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 145
сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури,
5 розділів експериментальної частини, висновків, списку використаних
літературних джерел, додатків. Робота ілюстрована 26 таблицями, 32
рисунками. Бібліографія включає 152 джерела літератури, з яких 34 –
іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Аналіз виробничої діяльності аптек та розробка

технології екстемпоральних мазей

В наш час виробнича функція аптек набуває суттєвих змін. Внаслідок
об’єктивних та суб’єктивних причин значно скорочується обсяг
екстемпоральної рецептури, а виготовлення ліків має тенденцію до
концентрації виробництва в окремих аптеках.

Вибірковий аналіз виробничої діяльності аптек м. Харкова показав, що
м’які лікарські форми в структурі загальної кількості екстемпоральних
прописів посідають друге місце і складають до 17% (табл. 1). Найбільш
часто готують прописи гідрофобних та гідрофобних абсорбційних мазей, що
містять речовини протизапальної, місцевоанестезуючої, антисептичної,
антигістамінної дії. Понад 60% від загальної кількості екстемпоральних
прописів м’яких лікарських форм складають мазі багатокомпонентного
складу, що містять 4, 5 та більше інгредієнтів.

Аналіз магістральних прописів таких мазей вказує на те, що найбільш
часто у їх складі прописують анестезин, димедрол, стрептоцид, кислоту
саліцилову і борну, резорцин, ментол, новокаїн, сірку осаджену, вісмуту
нітрат основний, камфору, іхтіол та ін.

Разом з тим, способи приготування мазей з ними не містять наукового
обґрунтування. А саме, не досліджувався вплив на біофармацевтичні
показники екстемпоральних мазей таких фармацевтичних факторів, як
ступінь подрібнення речовин, природа допоміжних речовин та порядок
введення компонентів.

На сьогодні існують сучасні допоміжні речовини, такі як
поліетиленоксид-400 (ПЕО-400), пропіленгліколь (ПГ) та ін., що мають ряд
переваг від традиційних гідрофобних (масло вазелінове).

Вказані гідрофільні неводні розчинники (ГНР) добре змішуються з водою,
ланоліном, є розчинниками багатьох речовин, що може сприяти покращенню
біофармацевтичних властивостей гідрофобних абсорбційних мазей.

Таблиця 1

Структура екстемпоральної рецептури аптек м. Харкова

Вид лікарської

форми Кількість інгредієнтів, шт.

1

2

3

4

понад 4

Разом

Рідкі лікарські форми (РЛФ)

на водних

розчинниках – 573

(32,48%) 135

(7,65%) 69

(3,91%) 355

(20,12%) 1132

(64,16%)

на неводних

розчинниках 2

(0,11%) 21

(1,19%) 7

(0,40%) 6

(0,34%) 7

(0,40%) 43

(2,44%)

суспензії – – 18

(1,02%) 50

(2,83%) 57

(3,23%) 125

(7,09%)

очні краплі – – 88

(4,99%) 3

(0,17%) – 91

(5,16%)

Тверді лікарські

форми (ТЛФ) 39

(2,21%) 2

(0,11%) 5

(0,28%) 4

(0,23%) 10

(0,57%) 60

(3,40%)

М’які лікарські форми (МЛФ)

мазі – 95

(5,39%) 24

(1,36%) 87

(4,93%) 100

(5,67%) 306

(17,35%)

свічки – – 4

(0,23%) 3

(0,17%) – 7

(0,40%)

Разом 41

(2,32%) 691

(39,17%) 281

(15,93%) 222

(15,93%) 529

(29,99%) 1764

(100,0%)

У зв’язку з цим, метою наших досліджень стало теоретичне обґрунтування і
розробка технології екстемпоральних мазей, з метою створення банку даних
для приготування їх в аптеках. Нами було досліджено вплив ГНР на
вивільнення лікарських речовин (анестезину, стрептоциду, новокаїну) з
гідрофобних та гідрофобних абсорбційних мазей. Для цього при
приготуванні зразків мазей із вказаними речовинами, замість масла
вазелінового використовували ПЕО-400 та ПГ, а в якості основи –
ланолін-вазелінову та основу Кутумової.

У досліджуваних зразках мазей стрептоцид і анестезин подрібнювали
спочатку зі спиртом етиловим, а потім з маслом вазеліновим, новокаїн
розчиняли у воді очищеній і вводили за типом емульсії.

Приготовлені зразки піддавались біофармацевтичним дослідженням

(рис. 1), результати яких вказують на те, що ГНР сприяють покращенню
біофармацевтичних властивостей усіх зразків мазей. Вивільнення
стрептоциду, анестезину та новокаїну з основи Кутумової на 1,5-5% вище,
ніж з ланолін-вазелінової основи (на 24 годину експерименту). Введення
лікарських речовин з використанням ГНР також збільшує вивільнення (на
2-6%).

Рис. 1. Вивільнення лікарських речовин з мазей, приготованих

на різних основах.

Вплив способу введення анестезину (за традиційною технологією та
подрібнюючи його зі спиртом етиловим) на здатність дифундувати з
гідрофобних абсорбційних основ (ланолін-вазелінової та основи Кутумової)
наведено на рисунку 2.

Рис. 2. Залежність діаметру забарвленої зони (d) від часу для зразків
мазей з анестезином, приготованих на різних основах.

Дані рисунку 2 вказують на значне збільшення повноти та швидкості
дифузії анестезину при подрібненні його зі спиртом етиловим, як у
випадку ланолін-вазелінової основи (на 50%), так і основи Кутумової (на
10%) у порівнянні з такими, в які анестезин було введено традиційним
способом, що підтверджує доцільність використання спирту етилового для
попереднього подрібнення анестезину.

Враховуючи отримані експериментальні дані та загальні правила
приготування мазей, а також банк даних про вплив основи на вивільнення з
них досліджуваних лікарських речовин нами було проведене теоретичне
обґрунтування технології екстемпоральних прописів м’яких лікарських
засобів за наступною схемою, наведеною на рисунку 3.

Рис. 3. Алгоритм теоретичного обґрунтування технології

екстемпоральних мазей.

Гарантією високої якості екстемпоральних лікарських препаратів є
нормування умов та технологічного процесу їх приготування. В Україні на
сьогоднішній день не було документації, яка б регламентувала технологію
м’яких лікарських форм в умовах аптек.

У зв’язку з цим, нами було розроблено технологію 80 екстемпоральних
прописів мазей. Технологічна схема наведена на рисунку 4. На підставі
проведених досліджень створено методичні рекомендації щодо приготування
м’яких лікарських форм в умовах аптек. Вони включають наступні розділи:
загальні правила приготування, технологічний процес та контроль якості
лініментів, мазей, паст, що готуються за магістральними прописами,
вимогами лікувально-профілактичних закладів, або як внутрішньоаптечна
заготовка.

Рис. 4. Схема технології та контролю якості м’яких лікарських засобів

в умовах аптек.

Екстемпоральні лікарські препарати систематизовано відповідно до
дисперсологічної класифікації за типами дисперсних систем. Для кожного
пропису наведено технологію, паспорт письмового контролю, фасування,
пакування, оформлення до відпуску і спосіб застосування препарату.

Розробка складу та технології мазі “Фесхолід”

З метою створення складу мазі для лікування запальних захворювань
опорно-рухового апарату як діючі речовини нами було використано
субстанцію прополісу – фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП),
який має протизапальну дію; янтарну кислоту та жовч медичну, що при
застосуванні разом оказують анальгетичну та протинабрякову дію, а також
димексид, який має протизапальний і місцевоанестезуючий ефекти.

При виборі носія для мазі нами було приготовано зразки мазей з 5%
вмістом ФГПП на основах різного типу (гідрофобній, емульсійних та
гідрофільній) і проведено їх біофармацевтичні дослідження (рис. 5).

Рис. 5. Залежність вивільнення фенольних сполук ФГПП

з основ різного типу від часу:

1 – гідрофобна (ланолін-вазелінова); 2 – емульсійна ІІ роду,

3 – емульсійна І роду; 4 – гідрофільна (поліетиленоксидна).

Результати досліджень вказують, що ланолін-вазелінова основа майже не
вивільняє діючої речовини. Найбільший діаметр забарвленої зони (22 мм)
дають зразки мазей на поліетиленоксидній основі. У порівнянні з
останніми, зразки мазей на емульсійній основі І роду на 10%, а на
емульсійній основі ІІ роду в 1,5 рази менше вивільняють фенольні сполуки
ФГПП.

Таким чином, за ступенем вивільнення перевагу має поліетиленоксидна
основа, проте вивчення осмотичних властивостей виключило можливість
використання її для подальших досліджень (280 мас%). Зразки мазей на
основах І роду мають помірні осмотичні властивості (18-30%). Тому, за
результатами одержаних даних для подальших досліджень нами було обрано
емульсійну основу м/в, яка має помірну осмотичну активність та за
здатністю вивільняти лікарську речовину посідає друге місце в ряді
досліджуваних основ.

Вибір емульгатору І роду базувався на скринінгових фармакологічних
дослідженнях, якими було встановлено, що застосування суміші
емульгаторів І та ІІ роду (ОС-20 та вищих жирних спиртів) знижує
протизапальну активність досліджуваних мазей майже у 2 рази у порівнянні
з емульгатором № 1. Тому останній і був нами обраний для подальших
досліджень.

Наступним етапом нашої роботи стало дослідження реологічних властивостей
модельних емульсійних основ 1 роду. Досліджувані зразки основ із вмістом
емульгаторів 8, 9 та 10% мають в’язко-пластичний тип течії та певні
тиксотропні властивості. Як гідрофільну фазу використовували воду
очищену та суміші її з ГНР, введення яких до дисперсних систем доцільне
як з технологічної, так і з біофармацевтичної точки зору, крім того
деякі з них (та їх суміші) також є добрими розчинниками обраної нами
діючої речовини.

Встановлено, що при додаванні до емульсій вищевказаних ГНР у
концентраціях 20 та 30% різко підвищується структурна в’язкість та
зростають тиксотропні властивості. При цьому ПЕО-400 вже при досить
малих концентраціях збільшує величини реопараметрів, великі ж
концентрації ПЕО-400 вже при низьких швидкостях зсуву призводять до
виходу кривих за межі реологічного оптимуму (особливо у зразках з 9% та
10% емульгатору). Площа петлі гістерезису у зразках з пропіленгліколем
значно менша, що вказує на можливість використання комбінації зазначених
ГНР з метою одержання оптимальних конситентних властивостей основ.

V

¶ Ue (

V

Z

o

o

@

`

j

@

?????????$?ості значно поліпшуються. Подальше ж збільшення кількості
ПЕО-400 не призводить до значних змін структурної в’язкості основ, тому
оптимальним співвідношенням ПГ:ПЕО-400 є 2:1.

Рис. 6. Повні реограми течії зразків основ з ПГ (1) та комбінацією

ПГ:ПЕО-400 (2:1) (2).

Введення до складу мазі димексиду у кількості 5% підвищує в’язкість
емульсійних основ на 5%, але подальше підвищення його концентрації (до
20%) зменшує величини структурної в’язкості (рис. 7).

Рис. 7. Залежність структурної в’язкості (?) основ від концентрації (С)

димексиду при градієнті швидкості Dr=81 c-1.

Введення жовчі медичної та кислоти янтарної суттєво не впливає на
величини структурної в’язкості, тиксотропні властивості при цьому
зберігаються.

При вивченні намазування було встановлено, що мазь вкладається в межі
реологічного оптимуму намазування, і, таким чином, має задовільні
споживацькі властивості.

Для обґрунтування концентрації ФГПП та вивчення впливу ДМСО на
вивільнення фенольних сполук нами були проведені біофармацевтичні
дослідження (рис. 8). Одержані дані вказують на те, що ФГПП у кількості
3% дає найменший діаметр забарвленої зони. Збільшення концентрації ФГПП
від 5% до 6% майже не впливає на ступінь вивільнення фенольних сполук,
тому оптимальною концентрацією ФГПП можна вважати 5%.

Рис. 8. Залежність вивільнення фенольних сполук ФГПП з мазей від часу:

1 – 3% ФГПП; 2 – 5% ФГПП;

3 – 6% ФГПП; 4 – 5% ФГПП та 5% димексиду.

Вивчення осмотичних властивостей дозволило встановити, що 5% емульсійна
мазь з ФГПП, де додатково містяться ПГ (20%), ПЕО-400 (10%) та ДМСО (5%)
характеризується помірною осмотичною активністю, яка не перевищує 65
мас%, що вказує на можливість використання даної основи при розробці
мазі для лікування запальних захворювань опорно-рухового апарату.

Таким чином фізико-хімічними, біофармацевтичними, технологічними та
скринінговими фармакологічними дослідженнями нами було визначено вміст
діючих та допоміжних речовин (мас%) у складі мазі “Фесхолід”: ФГПП –
5,0; янтарної кислоти – 1,0; жовчі медичної – 20,0; ПГ – 20,0; ПЕО-400 –
10,0; ДМСО – 5,0; емульгатора № 1 – 8,0; масла вазелінового – 20,0; води
очищеної до 100,0.

У процесі розробки технології мазі “Фесхолід” було обґрунтовано порядок
введення складових мазі та температурний режим. Таким чином, технологія
мазі полягає в емульгуванні компонентів основи при 70±5°С, введенні до
неї розчинів діючих речовин: янтарної кислоти та жовчі медичної при
50±5°С та ФГПП у ГНР при 40±5°С з наступною гомогенізацією та
охолодженням. Технологічна схема наведена на рисунку 9.

Фізико-хімічне дослідження мазі “Фесхолід”

З метою стандартизації розробленої мазі нами було вивчено її
органолептичні та фізико-хімічні показники, а також запропоновані
методики якісного та кількісного визначення діючих речовин (табл. 2).

На підставі фізико-хімічних (кольорові та осадові реакції), а також
хроматографічних досліджень було розроблено методики тотожності діючих
компонентів мазі: фенольного гідрофобного препарату прополісу, янтарної
кислоти, жовчі медичної та димексиду.

Розроблені нами методики кількісного визначення фенольних сполук ФГПП
(УФ-спектрофотометрія), янтарної кислоти (алкаліметрія у спиртовому
розчині), жовчі медичної (УФ-спектрофотометрія) та димексиду
(газорідинна хроматографія) було включено до проекту АНД на мазь
“Фесхолід”.

При вивченні стабільності експериментально встановлено, що за якісними
показниками мазь відповідає вимогам проекту АНД. У результаті проведених
досліджень встановлено термін придатності протягом 18 місяців зберігання
у банках темного скла та алюмінієвих тубах при температурі +8-15°С.

Біологічні дослідження мазі “Фесхолід”

Біологічні дослідження розробленої мазі проводили на базі ЦНДЛ НФаУ під
керівництвом проф. Л.В.Яковлевої. Встановлено виражену протизапальну та
анальгетичну активність мазі, а також відсутність місцевоподразнюючої
дії.

Вихідна сировина, проміжна Контроль у процесі

продукція та матеріали виробництва

Рис. 9. Блок-схема технологічного процесу мазі “Фесхолід”.

Таблиця 2

Показники якості мазі з прополісом та янтарною кислотою

Найменування показника Допустимі норми

Опис Мазь світло-коричневого кольору зі специфічним запахом

Ідентифікація

Фенольний гідрофобний препарат прополісу з кислотою хлористоводневою та
магнієвою стружкою (оранжево-червоне забарвлення)

з розчином заліза (ІІІ) хлориду (буро-зелене забарвлення)

з розчином свинцю (ІІ) ацетату (яскраво-жовтий осад)

Кислота янтарна 1) з кислотою хлористоводневою (червоне забарвлення на
скалці)

2) з розчином барію хлориду (білий осад)

Жовч медична 1) з розчином цукру та кислотою сірчаною концентрованою
(фіолетове забарвлення)

Димексид 1) час утримування піку – 1,5-1,8 хв

Однорідність Витримує випробування на однорідність

Мікробіологічна

чистота Препарат в умовах випробування не виявляє антимікробну дію.

Загальна кількість життєздатних аеробних мікроорганізмів не більше 102
бактерій і грибів в 1 г.

Не більше 10 2 ентеробактерій і деяких інших грамнегативних бактерій в 1
г.

Відсутність Salmonella у 10 г. Відсутність Escherichia coli та
Staphylococcus aureus в 1 г.

Кількісне визначення (у г на 1 г мазі)

Сума фенольних сполук УФ-спектрофотометрія (від 0,0225 г до 0,0275 г)

Янтарна кислота Алкаліметрія у спиртовому розчині

(від 0,009 до 0,011)

Жовчні кислоти УФ-спектрофотометрія (від 0,0054 г до 0,0066 г)

Димексид Газорідинна хроматографія (від 0,047 г до 0,053 г)

Зберігання У прохолодному, захищеному від світла місці

Термін придатності 1,5 роки

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Проведено аналіз екстемпоральної рецептури аптек м. Харкова та
встановлено, що мазі складають від 4,5 до 17% загальної рецептури.
Теоретично та експериментально обґрунтовано і поглиблено емпіричні
положення з правил приготування м’яких лікарських форм.

На підставі біофармацевтичних досліджень доведено доцільність
використання в технології екстемпоральних гідрофобних адсорбційних мазей
гідрофільних неводних розчинників (ПЕО-400 та ПГ). Експериментально
встановлено, що вивільнення стрептоциду, анестезину та новокаїну з
гідрофобних абсорбційних мазей у присутності вказаних ГНР на 1,5-6%
вище. Подрібнення анестезину зі спиртом етиловим у 1,5 рази підвищує
вивільнення його з мазевих основ.

Теоретично й експериментально обґрунтовано технологію екстемпоральних
мазей та створено методичні рекомендації “М’які лікарські форми:
Екстемпоральна рецептура”, що містять технологію 80 прописів мазей, які
впроваджено у виробничу діяльність аптек.

На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних,
біофармацевтичних досліджень розроблено склад комбінованої мазі з
прополісом та янтарною кислотою для лікування захворювань
опорно-рухового апарату (рішення про видачу деклараційного патенту на
корисну модель, заявка № 2004010564).

Розроблено технологію мазі “Фесхолід” для аптечного та промислового
виробництва, яка передбачає визначений порядок розчинення та оптимальні
режими перемішування і часу розчинення біологічно активних та допоміжних
речовин.

Розроблено методики якісного та кількісного аналізу діючих речовин у
мазі, вивчено її органолептичні та фізико-хімічні показники.
Експериментально доведено стабільність мазі протягом строку
спостереження (1,5 роки) при температурі +8-15°С у двох видах упаковки
(банках темного скла та тубах алюмінієвих).

Розроблено проекти АНД та технологічного регламенту на виробництво мазі
“Фесхолід” та апробовано їх в умовах ТОВ “Фармацевтична компанія
“Здоров’я”.

Складено інформаційний лист “Технологія та контроль якості мазі з
прополісом та янтарною кислотою в умовах аптек” (№ 59-2003), який
затверджено Укрпатентінформ та впроваджено у роботу аптек.

Фармакологічними дослідженнями встановлено протизапальну та анальгетичну
дію розробленої мазі.

Фрагменти роботи включено до навчальної літератури та впроваджено до
навчального процесу ряду вищих навчальних закладів України.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Біофармацевтичні дослідження лікарських форм прополісу / О.І.Тихонов,
Т.Г.Ярних, О.С.Данькевич, Ю.М.Азаренко, О.В.Лукієнко // Фарм.журнал. –
2001. – №. 6. – С. 85-88. (Особистий внесок – експериментальна частина,
статистична обробка результатів, оформлення статті).

Ярних Т.Г., Лукієнко О.В., Данькевич О.С. Розробка технології
екстемпоральних прописів мазей // Вісник фармації. – 2002. – № 3 (31). –
С. 42-46. (Особистий внесок – планування експерименту, аналіз отриманих
даних, оформлення статті).

Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Лукієнко О.В. Нормування приготування мазей в
умовах аптек // Фарм. журнал. – 2003. – № 4. – С. 85-90. (Особистий
внесок – планування і проведення експерименту, обробка результатів,
оформлення статті).

Реологічне дослідження мазі на основі природної сировини / О.І.Тихонов,
О.В.Лукієнко, Т.Г.Ярних, Н.Ф.Орловецька // Вісник фармації. – 2003. – №
3 (35). – С. 49-51. (Особистий внесок – планування експерименту,
приготування модельних зразків, їх дослідження, статистична обробка
результатів, підготовка статті).

Тихонов О.І., Лукієнко О.В., Ярних Т.Г. Розробка технології мазі на
основі прополісу та янтарної кислоти // Вісник фармації. – 2003. – № 4
(36). – С. 71-74. (Особистий внесок – експериментальна частина, аналіз
та обробка отриманих даних, оформлення статті).

Influence of auxiliary substances on the properties of the ointment with
proplis and succinic acid / O.I.Tikhonov, T.G.Jarnych, O.V.Lukienko,
N.F.Orlovetskaya // Tartautin?s mokslin?s konferencijos “Farmacija
?iuolaikin?je visuomen?je” med?iaga, Kaunas, 2003. – S. 84-88.
(Особистий внесок – планування і проведення експерименту, статистична
обробка результатів, оформлення статті).

Ярних Т.Г., Лукієнко О.В. Біофармацевтичні дослідження мазі з прополісом
та янтарною кислотою // Вісник фармації. – 2001. – № 3 (27). – С. 56.

Лукієнко О.В., Ярних Т.Г., Орловецька Н.Ф. Вибір допоміжних речовин
комбінованої мазі для лікування ревматичних захворювань // Вісник
фармації. – 2002. – № 2 (30). – С. 64-65.

Ярних Т.Г., Лукієнко О.В., Данькевич О.С. Технологія і контроль якості
мазі з прополісом та янтарною кислотою в умовах аптек // Информ. лист №
59-2003. – Київ, 2003.

М’які лікарські форми: Екстемпоральна рецептура: Методичні рекомендації
/ О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.В.Лукієнко та ін. // Х.: Вид-во НФаУ, Золоті
сторінки, 2003. – 128 с.

Сучасний стан екстемпоральної рецептури мазей / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних,
О.С.Данькевич, О.В.Лукієнко // Матер. Всеукр. наук.-практ.конф. “Вчені
України – вітчизняній фармації”. – Х.: НФАУ, 2000. – С. 114-116.

Деякі аспекти удосконалення технології екстемпоральних прописів мазей /
О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.С.Данькевич, О.В.Лукієнко // В сб.: Матер.
научн.- практ.конф.“Лекарства – человеку”, Харьков, 2001. – Т. 14, № 1 –
С. 70-71.

Перспективи створення лікарських препаратів на основі бурштинової
кислоти та продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, М.В.Лелека,
О.В.Лукієнко // Тез.доп. І Нац. з’їзду фармакологів України
“Фармакологія 2001–крок у майбутнє”, 1-4 жовтня 2002 року,
Дніпропетровськ. – 2002. – С. 240.

Ярних Т.Г., Орловецька Н.Ф., Лукієнко О.В. Перспективи застосування
нового комбінованого препарату для лікування артритів // В сб.: Матер.
научн.-практ. конф. “Лекарства – человеку”, Харьков, 2002. – Т. XVII,
№ 1. – С. 47-49.

Лукієнко О.В., Ярних Т.Г. Удосконалення технології екстемпоральних
препаратів з прополісом // Тез.доп. Міжнар. наук.-практ.конф. молодих
вчених “Вчені майбутнього”, 17-19 жовтня 2002 року, Одеса. – 2002. – С.
48-49.

Лукієнко О.В., Ярних Т.Г. Розробка технології та біофармацевтичні
дослідження інтраназальної мазі // Тез.доп. Всеукраїнської
науково-практичної конфер. “Фармація ХХІ століття”, 23-24 жовтня 2002
р., м. Харків. – Харків: НФаУ, – 2002. – С. 52-53.

Prospects of creating of soft medications on the basis of phenolic
hydrophobic propolis drug / T.G.Yarnykh, O.V.Lukienko, N.V.Khokhlenkova,
G.R.Kozyr // Materialy z XL naukowej Konferencji Pszczelarskiej, 11-12
marca 2003 r., Pulawy. – S. 138.

Хохленкова Н.В., Лукієнко О.В., Ярних Т.Г. Розробка м’яких лікарських
засобів на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу // У зб.:
Матер.наук.-практ.конф. з міжнародною участю „Створення, виробництво,
стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно
активних добавок”. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004.– С. 228-230.

Лукієнко О.В. Розробка технології екстемпоральних прописів м’яких
лікарських форм та мазі на основі прополісу і янтарної кислоти. –
Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
зі спеціальності 15.00.01 – технологія ліків і організація
фармацевтичної справи. – Національний фармацевтичний університет, Харків
2004.

Теоретично і експериментально обґрунтовано та поглиблено емпіричні
положення з правил приготування м’яких лікарських форм і створено
методичні рекомендації “М’які лікарські форми: Екстемпоральна
рецептура”, що містять технологію 80 прописів мазей, які впроваджено у
виробничу діяльність аптек.

Вперше на підставі фізико-хімічних, реологічних та біофармацевтичних
досліджень теоретично й експериментально обґрунтовано склад і
раціональну технологію аптечного та промислового виробництва
комбінованого препарату – мазі з прополісом та янтарною кислотою, яка
має протизапальну та анальгетичну дію. Розроблено методики якісного та
кількісного визначення діючих речовин в мазі, визначено її стабільність
у процесі зберігання, а також специфічну активність та відсутність
місцевоподразнюючої дії.

Ключові слова: екстемпоральна рецептура, технологія, прополіс, янтарна
кислота, мазь.

Лукиенко О.В. Разработка технологии экстемпоральных прописей мягких
лекарственных форм и мази на основе прополиса и янтарной кислоты. –
Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация
фармацевтического дела. – Национальный фармацевтический университет,
Харьков 2004.

Проведен анализ экстемпоральной рецептуры аптек г. Харькова и
установлено, что мази составляют от 4,5 до 17% общей рецептуры, среди
которых многокомпонентные мази занимают 60%.

Изучена возможность использования в технологии экстемпоральных
гидрофобных абсорбционных мазей в качестве вспомогательных веществ
гидрофильных неводных растворителей (полиэтиленоксида-400,
пропиленгликоля, спирта этилового). Установлено, что высвобождение
стрептоцида, анестезина и новокаина из исследованных мазей в присутствии
указанных гидрофильных неводных растворителей на 1,5-6% выше.
Измельчение анестезина со спиртом этиловым в 1,5 раза повышает
высвобождение его из мазевых основ. Таким образом на основании
биофармацевтических исследований доказана целесообразность использования
указанных вспомогательных веществ в технологии экстемпоральных мазей.

Теоретически и экспериментально обоснованы и углублены эмпирические
положения о правилах приготовления мягких лекарственных форм в аптечных
условиях, на основании чего разработаны методические рекомендации
“Мягкие лекарственные формы: Экстемпоральная рецептура”, содержащие
технологию 80 прописей мазей, которые внедрены в производственную
деятельность аптек.

Теоретически обоснована целесообразность создания комбинированного
препарата на основе прополиса и янтарной кислоты для лечения
воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. В качестве
действующих веществ были выбраны (в %): фенольный гидрофобный препарат
прополиса (ФГПП) в концентрации 5,0, кислота янтарная – 1,0, желчь
медицинская – 20,0 и димексид 5,0.

Впервые на основании физико-химических, реологических и
биофармацевтических исследований подобрана основа, имеющая
удовлетворительные структурно-механические и осмотические свойства,
максимально высвобождающая действующие вещества, следующего состава:
масла вазелинового 20,0, эмульгатора № 1 8,0, пропиленгликоля 20,0,
полиэтиленоксида-400 10,0 и воды до 100,0.

Разработана рациональная технология мази с ФГПП и янтарной кислотой,
которая заключается в эмульгировании компонентов основы при 70±5°С,
введении в нее растворов действующих веществ: янтарной кислоты и желчи
медицинской при 50±5°С, а также ФГПП в гидрофильных неводных
растворителях при 40±5°С с последующей гомогенизацией и охлаждением.

Разработаны методики качественного и количественного анализа действующих
веществ в мази, изучены ее органолептические и физико-химические
показатели. Экспериментально доказана стабильность мази в течение 1,5
лет при температуре +8-15°С в двух видах упаковки (банки темного стекла
и тубы алюминиевые).

Разработанные проекты АНД и технологического регламента на производство
мази с прополисом и янтарной кислотой апробированы в условиях ООО
“Фармацевтическая компания “Здоровье”.

Фармакологическими исследованиями установлен противовоспалительный и
анальгетический эффект разработанной мази, а также отсутствие
местнораздражающего действия.

На основании проведенных исследований составлено информационное письмо
“Технология и контроль качества мази с прополисом и янтарной кислотой в
условиях аптеки” (№ 59-2003), которое утверждено Украинским центром
научной медицинской информации и патентно-лицензионной работы МЗ Украины
и внедрено в работу аптек.

Ключевые слова: экстемпоральная рецептура, технология, прополис,
янтарная кислота, мазь.

Lukienko О.V. Development of technology extemporal formulas of the soft
medical forms both ointment with propolis and amber acid. — Manuscript.

The thesis in a scientific degree of the candidate of pharmaceutical
sciences in a speciality 15.00.01 – Drug Technology and Pharmacy
Organization. – National University of Pharmacy, Kharkiv, 2004.

The empirical positions according to rules of preparation of the soft
medicinal forms have been theoretically and experimentally proved and
“Soft medicinal forms: Extemporal formulas” has been developed.

The compound and appropriate technology of complex ointment with
propolis and amber acid of drugstore’s and factory’s production which
has anti-inflammatory and analgesics action have been scientifically
proved on the base of physico-chemical, reological and biopharmaceutical
research. Methods of qualitative and quantitative determination of
acting substances in ointments have been developed, its stability and
also specific activity and harmlessness during storage has been
determined.

Key words: extemporal formulas, technology, propolis, amber acid,
ointment.

Підписано до друк. 15.12.2004. Формат 60х84 1/16

Папір офсетний. Друк різографія.

Умовних друк. арк. 1,19. Тираж 100 пр. Зам. № 103.

Віддруковано з оригінал-макету на ПП “Азамаєва В.П.”.

Україна, 61144, м. Харків, вул. Г.Праці, б. 17, т. 65-92-41

PAGE \* Arabic 21

1

6

5

4

3

2

6

5

4

6

5

4

3

2

d, мм

1

3

1

2

2

1

3

4

5

6

стрептоцид анестезин новокаїн

d, мм

Час, год.

Вибір основи (якщо вона не зазначена у рецепті) з урахуванням

властивостей діючих та допоміжних речовин і призначення мазі

Вивчення фізико-хімічної та

фармакологічної

сумісності

інгредієнтів

Вивчення фізико-хімічних властивостей лікарських речовин (розчинність,
розмір часток та ін.)

Розрахунок інгредієнтів та

визначення порядку введення лікарських речовин до основи

Прогнозування

біофармацевтичних

властивостей

одержуваної мазі

Узагальнення

інформації та

визначення оптимальної технології мазі

Рецептурний пропис

Перевірка правильності:

прописування та сумісності інгредієнтів;

оформлення рецептурного бланка;

норми одноразового відпуску лікарських

засобів.

Розрахунок кількості лікарських і

допоміжних речовин, підбір основи

Підготовка

виробництва

Технологія м’яких лікарських засобів:

плавлення (або сплавлення), розчинення,

екстрагування, змішування, розтирання (суспендування), емульгування,

гомогенізація

Підготовка

матеріалів,

лікарських та

допоміжних речовин

Фізичний контроль

(відхилення в масі)

Органолептичний

контроль:

однорідність та розмір часток (у суспензійних мазях)

Контроль якості

Хімічний контроль

(вибірково)

Опитувальний

контроль

(відповідність

рецепта і ППК)

Підготовка

тарозакупорювального

матеріалу

Пакування та

оформлення

до відпуску

Контроль при

відпуску

(якість упаковки

та оформлення)

Підготовка

етикеток

і сигнатур

d, мм

4

3

2

1

24 Час, год.

d, мм

Dr, c-1

?r, Па

2

1

?, Па?с

С, %

4

Час, год.

24

3

2

1

d, мм

Приготування мазі

Температурний режим, повнота розчинення речовин, режими вакуумування та
роботи мішалок

Емульгатор № 1, масло вазелінове, вода очищена

Стадія 2

Введення янтарної кислоти та жовчі медичної

Реактор, фільтр

реактор-гомогенізатор

Температурний режим, повнота розчинення речовин, тиск стислого повітря,
глибина вакууму, час перемішування

Кислота янтарна,

жовч медична,

вода очищена

Температурний режим, повнота розчинення речовин, тиск стислого повітря,
час перемішування

Стадія 3

Приготування розчину ФГПП

Реактор, фільтр

Пропіленгліколь,

ПЕО-400, ФГПП,

димексид

Температурний режим, повнота розчинення речовин, тиск стислого повітря,
глибина вакууму, час перемішування, однорідність

Стадія 4

Гомогенізація мазі

Реактор-гомогенізатор

Стадія 1

Одержання мазевої основи

Реактор-гомогенізатор

Розчин зі стадії 4

Пакування, маркування, відпуск готового продукту

Стадія 5

Фасування мазі в туби

Тубонаповнюючий автомат

Нефасована мазь зі стадії 4

Точність дозування,

виробність автомату,

правильність відтиску (номер серії, строк придатності)

Комплектність, правильність печаті (номер серії, строк придатності)

Стадія 6

Пакування туб у пачки

Листки-вкладиши,

пачки, туби з маззю

Комплектність, правильність печаті (номер серії, строк придатності)

Стадія 7

Пакування пачок у коробки

Пачки з тубами,

коробки, групові

етикетки

Контроль готової продукції

Готова продукція

Похожие записи