.

Лейкотриєни крові дітей, хворих на бронхіальну астму, на фоні сучасної терапії (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2508
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ВОДОЛАЖСЬКИЙ МАКСИМ ЛЕОНІДОВИЧ

УДК 616.248:547.295.96:546.172.6]-092

Лейкотриєни крові дітей, хворих на бронхіальну астму, на фоні сучасної
терапії

– педіатрія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків — 2005Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Одинець Юрій Васильович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської педіатрії

Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор

Фьоклін Валерій Олексійович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри дитячих хвороб

доктор медичних наук, професор

Юліш Євген Ісаакович,

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України,

завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Провідна установа – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України

Захист відбудеться “14”__грудня_____ 2005 р. о _12__ годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній
академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул.
Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул.
Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий “__9__” __листопада__ 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
В.М. СаввоЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність тими. Бронхіальна астма (БА) є одним з найпоширеніших
алергійних захворювань у дітей (Ю.И.Фещенко, 2000). Згідно даним
міжнародних досліджень астми й алергії в дітей у різних країнах БА
хворіють від 10 до 30 % населення, причому більшою мірою це країни з
розвиненим економічним потенціалом (А.З.Акопян, 1999). Слід зазначити,
що за останнім часом зросло число випадків важкого плину БА, що привело
до підвищення інвалідизації дитячого населення (А.Г.Чучалин, 2000).

У розвитку запалення слизової оболонки бронхів у хворих бронхіальною
астмою беруть участь резидентні клітини легенів: тучні клітини,
макрофаги, лімфоцити, епітеліальні клітини й через IgE-опосередкований
або інші механізми вони незалежно один від одного або в кооперації
беруть участь у запаленні дихальних шляхів (И.И.Балаболкин, 1995;
J.Black, 2002). Одними з найбільш значимих медіаторів, які виробляються
із задіяних у процесі запалення клітин (в основному, тучних клітин), є
лейкотриєни (ЛТ) – продукти 5-ліпоксигеназного шляху метаболізму
арахідонової кислоти (Г.О.Каминская, 1993). Вони приводять до
бронхоспазму, розвитку набряку, залученню еозинофілів, підвищенню
секреції слизу й порушенню її транспорту (B.Samuelsson et al., 1987;
R.A.Lewis et al., 1990; P.M.O’Byrne, 1997). Оксид азоту (NO), що є одним
з найважливіших медіаторів в організмі людини, привертає особливу увагу
при розгляді питань механізмів розвитку, прогнозування плину,
діагностики й лікування БА. Синтезуючись практично у всіх клітинах
органів дихання, NO бере участь у регуляції легеневого кровообігу,
легеневої вентиляції й газообміну, а збільшення цього синтезу при
запальних процесах у багато разів збільшує алергійне запалення,
бронхіальну обструкцію, що дозволяє охарактеризувати NO як цитотоксичну
молекулу. Варто вказати, що стан медіаторів запалення при БА в дітей
давно привертало увагу дослідників. Цій проблемі присвячено багато
робіт, у результаті яких були запропоновані оригінальні концепції, що
розкривають роль медіаторів запалення в розвитку патологічних змін у
тканинах бронхолегеневої системи й організму в цілому, які й обумовлюють
симптомокомплекс, що характеризує ступінь важкості БА. Проте, на
сьогоднішній день відсутня повна кількісна оцінка рівня ЛТ й NO у
взаємозв’язку з порушеннями імунної системи й функції зовнішнього подиху
в періоді загострення й у динаміці плину БА в дітей.

Таким чином, актуальність дисертаційного дослідження обумовлюється
необхідністю глибокого вивчення ролі ЛТ й NO у патогенетичних механізмах
виникнення й розвитку алергійного запалення в бронхах, а також їхнього
зв’язку з імунними порушеннями й формуванням вентиляційних порушень
обструктивного характеру. Опираючись на отримані дані стає актуальним
перспективний підхід до терапії хворих БА з використанням
антилейкотриєнових препаратів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана згідно з комплексною НДР кафедр педіатрії Харківського
державного медичного університету: “Медико-біологічна адаптація дітей із
соматичною патологією в сучасних екологічних умовах” (№ державної
реєстрації 0104U001767). Автор проводив клінічне та біохімічне
обстеження хворих на бронхіальну астму, опрацювання та аналіз одержаних
результатів.

Мета і задачі дослідження. Підвищення ефективності лікування
бронхіальної астми в дітей і підлітків на основі вивчення
патогенетичного значення лейкотриєнів крові й оксиду азоту у формуванні,
впливі на перебіг бронхіальної астми і їх динаміки на тлі використання
антилейкотриєнових препаратів.

Для досягнення мети були сформульовані наступні задачі:

Вивчити зв’язок рівнів лейкотриєнів у периферичній крові дітей із
бронхіальною астмою від статі, віку, тривалості й тяжкості захворювання;

Дослідити залежність рівня оксиду азоту в периферичній крові дітей із
бронхіальною астмою від статі, віку, тривалості й тяжкості захворювання
у взаємозв’язку з іншими медіаторами (зокрема, лейкотриєнами)
алергійного запалення;

З’ясувати характер взаємозв’язку рівня лейкотриєнів з показниками
функції зовнішнього подиху, неспецифічними й специфічними факторами
захисту в дітей, хворих на бронхіальну астму різного ступеня важкості;

Визначити характер взаємозв’язку показників імунітету, функції
зовнішнього подиху, рівня медіаторів запалення з позиції системного
аналізу;

Оцінити вплив антилейкотриєнових препаратів на стан досліджуваних
показників і плин захворювання.

Об’єкт дослідження – бронхіальна астма.

Предмет дослідження – рівень лейкотриєну В4, цистеїнілових лейкотриєнів
та NO у плазмі крові, імунологічні показники, показники функції
зовнішнього дихання та їх взаємозв’язок у дітей, хворих на БА, у
динаміці лікування.

Методи дослідження. Загальноклінічні та біохімічні методи дослідження
необхідні для верифікації захворювання; пікфлоуметрія та спірографія;
стан клітинного, гуморального ланцюгів імунітету та неспецифічних
факторів захисту; визначення рівнів лейкотриєну В4, цистеїнілових
лейкотриєнів та NO у плазмі крові.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлений характер
зв’язку між синтезом лейкотриєнів й оксиду азоту, статтю, віком,
тяжкістю захворювання й фазою бронхіальної астми у дітей.

Обґрунтована на основі корелятивної взаємодії лейкотриєнів й оксиду
азоту з показниками специфічної й неспецифічної резистентності організму
хворих схема формування нереагінопосередкованого запального процесу в
бронхах.

Встановлено, що реагіновий імунокомплексний механізм алергійних реакцій
перебуває в деякому конкурентному відношенні стосовно синтезу
лейкотриєнів й оксиду азоту.

Встановлено, що оксид азоту є не тільки маркером алергійного запалення,
але й співучасником його, тобто, медіатором запалення.

Показано, що на ранніх етапах формування алергійного запалення в
бронхах, збільшення синтезу оксиду азоту є компенсаторним механізмом і
сприяє бронходилятації й при прогресуванні захворювання кінцеве його
підвищення здобуває вже характер патогенного.

Показано за допомогою системного аналізу, що підсистеми клітинного й
гуморального імунітету працюють у різних режимах. Підсистема клітинного
імунітету – у режимі гіперкомпенсації, а гуморального – у режимі
перенапруги.

Обґрунтований патогенетичний імунний патерн бронхіальної астми, що
включає одночасно як реагіновий, так й імунокомплексний варіанти
гіперчутливості. Залежність або недостатність Т-супресорів або
гіперпродукція Тh2 формує домінування того або іншого варіанта в
конкретному випадку.

Встановлено, що кризовий режим функціонування системи подиху, при якому
міжсистемні зв’язки переважають над внутрішньосистемними, був
характерний відносно саме маркерів алергійного запалення. Тільки із цими
параметрами функція зовнішнього подиху перебувала в кризовому
функціонуванні. Звідси випливає обґрунтування терапії, спрямованої на
блокування зв’язку між системою подиху й медіаторами алергії, зокрема,
блокади дії лейкотриєнів.

Охарактеризована з урахуванням виявленої мультиплікативності
міжсистемних взаємодій специфіка передбачуваного системного
терапевтичного ефекту антилейкотриєнових препаратів.

Визначений терапевтичний ефект монтелукасту в дітей, хворих на
бронхіальну астму в порівнянні з інгаляційними кортикостероїдами.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлені клінічні особливості
плину бронхіальної астми на сучасному етапі, установлені
клініко-анамнестичні критерії й тригерні фактори, які обумовлюють
імовірність розвитку в дітей цього захворювання й сприяють хронізації
алергійного бронхолегеневого запалення.

Показано доцільність використання моніторингу пікової швидкості видиху
за допомогою пікфлоуметра при проведенні порівняльної оцінки
ефективності обраного варіанта терапевтичного підходу в лікуванні
бронхіальної астми.

Патогенетично обґрунтоване включення в комплекс базисної терапії
бронхіальної астми, селективного антагоніста лейкотриєнових рецепторів –
монтелукасту. Визначено клініко-імунологічні критерії для призначення
цього препарату. Результати роботи впроваджені в практику
пульмонологічних відділень Харківських обласної дитячої клінічної
лікарні, обласної дитячої клінічної лікарні №1, міської дитячої
клінічної лікарні № 16 м. Харкова, Донецької обласної дитячої клінічної
лікарні, центральної міської клінічної лікарні №3, міської дитячої
лікарні №2, міської дитячої клінічної лікарні №5 м. Донецька, дитячої
міської клінічної лікарні №5 м. Дніпропетровська, дорожньої дитячої
клінічної лікарні, ТОВ “Санаторій Росія”, міського дитячого
туберкульозного санаторію № 3 “Ластівка” та клінічного санаторію ім.
Чкалова м. Одеси, обласної дитячої клінічної лікарні м. Чернівців,
1-міського дитячого клінічного об’єднання м. Сімферополя.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено
патентно-інформаційний пошук та написано огляд літератури, здійснювались
підбір тематичних хворих на БА, обстеження та стаціонарне лікування їх.
Проведено дослідження вмісту рівня лейкотриєнів, оксиду азоту, деяких
показників гуморальної й клітинної ланок імунітету, загального Ig Е у
сироватці крові у дітей основної та контрольної груп. Запропонована та
розроблена програма лікування БА з використанням антилейкотриєнів та
інгаляційних глюкокортикостероїдів. Робота над дисертацією, критичний
аналіз літератури, статистична обробка результатів
клініко-функціонального й імунохімічного обстеження дітей, системний
аналіз, визначення порівняльної ефективності базисної терапії БА в
дітей, основні положення та висновки дисертації автор здійснив
самостійно.

Апробація результатів роботи. Основні положення роботи обговорювалися на
конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоріччя” (Харків,
2003), обласній науково-практичній конференції дитячих пульмонологів
(Харків, 2003), ХІІ та XIII міських науково-практичних конференціях
педіатрів (Харків, 2003, 2004), науково-практичній конференції з
міжнародною участю “Від фундаментальних досліджень – до прогресу в
медицині” (Харків, 2005).

Публікації за темою дисертації. Опубліковано 7 наукових робіт, з них 3
статті у фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України, 4 тези
доповідей у збірниках конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації представлені на 173
сторінках машинописного тексту й складаються із вступу, аналітичного
огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, обговорення й
узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій,
переліку використаних джерел літератури, що містить 221 джерело (з них
115 – на латиниці, 106 – на кирилиці), які займають 20 сторінок. Робота
ілюстрована 31 таблицею, 24 малюнками, які займають 46 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням перебувало 100 дітей
у віці 4-15 років, з них 80 хворих бронхіальною астмою й 20 здорових
однолітків, які склали групу контролю.

Діагноз формулювали відповідно до критеріїв, запропонованим Міжнародним
Консенсусом по бронхіальній астмі й схваленим на Конгресі пульмонологів
і фтизіатрів України (Київ, 1998).

Обстеження хворих проводили в пульмонологічному відділенні міської
дитячої клінічної лікарні № 16 м. Харкова й пульмонологічних відділеннях
Харківської обласної дитячої клінічної лікарні й Харківської обласної
дитячої клінічної лікарні № 1.

Програма досліджень містила в собі ретельне комплексне клінічне,
функціональне обстеження пацієнтів з оцінкою фізичного розвитку, аналізу
даних анте-, інтра- і постнатального періодів; лабораторні (клінічні
аналізи крові й сечі, біохімічні й імунологічні показники крові) і
інструментальні (спірографія за допомогою пневмотахографу “Custo-Vit”
(Німеччина), пікфлоуметрія за допомогою пікфлоуметра “Ферарис”) методи
досліджень. Клінічні дослідження крові, сечі й мазків-відбитків слизової
оболонки носа проводили загальноприйнятими методами (В.Е.Предтеченский,
1960); фракціонування білків – методом горизонтального електрофорезу,
вміст загального білка в сироватці крові – уніфікованим біуретовим
методом (В.Г.Колб, В.С.Камышников, 1982); глікопротеїди й серомукоїд у
сироватці крові – уніфікованим методом (В.В.Меньшиков, 1987). Вміст
електролітів (калію й натрію) у плазмі вимірювали по В.М.Бриккер (1961)
методом полум’яної фотометрії, кальцію в сироватці крові –
комплексонометричним титруванням, неорганічного фосфору –
молібденово-кислим способом (А.А.Покровський, 1974). Рівень холестерину
визначали за методом Ілька (1962), ?-ліпопротеїдів – турбодиметричним
методом Бурштейна (1982). Імунологічні методи включали визначення рівнів
основних класів імуноглобулінів (А, М, G) у сироватці крові методом
радіальної імунодифузії в агарі Difko по G.Mancini et al. (1965); рівня
загального IgЕ у сироватці крові – за допомогою імуноферментного
аналізатора з використанням тест системи фірми “Labodia” (Швейцарія);
ЦІК – по V.Haskova et al. у модифікації Ю. А. Гриневича й А. Н.
Алфьорова (1978); клітинної ланки імунітету – шляхом визначення в крові
В-лімфоцитів (CD19) і субпопуляцій Т-лімфоцитів (CD3, CD4, CD8) –
методом імунофлюоресценції, за допомогою моноклональних антитіл,
використовуючи комерційні набори “Протеїновий контур” (Санкт-Петербург),
а Т0 і Так-лімфоцити – методом H. Fudenberg et al. (1975); фагоцитарну
активність нейтрофілів – за допомогою тесту спонтанного поглинання й
відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест) за методом J.Stuart et
al. у модифікації Б.С.Нагоєва (1987). Стан інтралейкоцитарних
мікробіоцидних систем поліморфноядерних нейтрофілів периферичної крові
оцінювали по вмісту гранулоцитарних факторів – мієлопероксидази (МП) і
лізосомально-катионних білків (ЛКБ). Визначали середній цитохімічний
коефіцієнт (СЦК) вмісту МП у нейтрофілах по методу Грехема-Кноля й СЦК
вмісту ЛКБ по методу М.Г. Шубича (1974); рівень лейкотриєнів B4, C4, D4,
E4 у плазмі крові – імуноферментним методом по стандартному протоколу
тест системи “Cayman” (США), а рівень оксиду азоту в плазмі крові – по
його стабільному метаболіту NO2 спектрофотометричним методом
Гріса-Ілосвая (1983) із сульфаніловою кислотою й 1-нафтоламіном.

Обстеження проводилося двічі: у періоді нападу й при досягненні ремісії.

Отримані дані піддані статистичному опрацюванню відповідно до вимог
опрацювання медикобіологічної інформації з використанням прикладної
програми Microsoft Exel 2003 для ПЕОМ. З метою опису функціонального
стану досліджуваної системи використовувався системний аналіз методом
кореляційних структур (Зосимов А.М., 1982, 1993).

Результати досліджень та їх аналіз. Із 80 дітей основної групи 14 дітей
спостерігалися із приводу легкого ступеня, 38 – середньотяжкого й 28 –
важкого ступеня БА. Переважну більшість хворих із БА становили діти
старшого віку (34). Хлопчиків було 48, дівчинок – 32.

У значного числа хворих відзначений несприятливий преморбідний фон:
обтяжена спадковість – в 36, патологія плину вагітності в матерів 26
хворих. Як супутні захворювання реєстрували сезонний алергійний риніт
(22 дитини), гостру вогнищеву пневмонію (7), хронічний тонзиліт (13),
захворювання ШКТ (12), гострі респіраторні захворювання (12 дітей) і ін.
42 дитини перебувало на ранньому штучному, а 8 – на штучному
вигодовуванні з народження.

Таблиця 1

Рівень лейкотриєнів плазми крові в динаміці в дітей, хворих на
бронхіальну астму, залежно від тяжкості захворювання (M±m, pg/ml)

Тяжкість (ступінь)

бронхіальної

астми Період загострення

Період ремісії

лейкотриєни

ЛТВ4

сysЛТ

ЛТВ4

сysЛТ

1 ступень 289,07±25,85

n=14 236, 13±32,39

*

n=14 285,24±23,63

n=12 167,38±31,57

**

n=12

2 ступень 314,00±39,61

n=38 359, 01±47,11

*,***

n=38 297,98±37,12

n=34 246,69±40,13

**

n=34

3 ступень 318,51±34,55

n=28 411,39±42,04

*,***,****

n=28 302,19±34,38

n=23 371,48±42,73

n=23

Здорові діти, n=20 294,34±24,93 113,83±35,82 294,34±24,93 113,83±35,82

Примітка. * – вірогідність розрізнень у порівнянні з нормативними
показниками (здоровими дітьми) (Р0,05) різниці показників ЛТВ4 і цисЛТ у різних
(4-7 років, 8-10 років й 11-15 років) вікових групах. Також не виявлено
статистично значимої різниці рівнів ЛТ у плазмі крові в приступний
період БА в дітей залежно від статі, відзначаючи тенденцію до більш
високих значень концентрації в крові цисЛТ у дівчаток.

Оцінка рівня ЛТ (табл. 1) у плазмі крові і їхній взаємозв’язок з іншими
показниками залежно від ваги (ступеня) БА показала, що рівень ЛТВ4
підвищується незначно при всіх ступенях тяжкості бронхіальної астми,
коливання його концентрації в плазмі крові статистично не значимі в
порівнянні зі здоровими дітьми (Р>0,05), що не узгоджується с даними
деяких авторів (А.В. Ляпунов з співавт., 2003).

Рівень же у крові цисЛТ проявляв виразну залежність від тяжкості
захворювання, особливо при I й II ступенях активності астми, перевищуючи
нормативні показники в 2,1 й 3,2 рази відповідно (Р 80 %) величин.

Через місяць від початку базисної терапії у хворих основної й групи
порівняння в клінічному плині БА середньої тяжкості можна було
відзначити істотні позитивні зрушення, що проявляються, по-перше,
ліквідацією нічних епізодів нападів її; по-друге, практично ліквідацією
нападів астми в преважної більшості хворих, що дозволило говорити про
настання ремісії захворювання.

Позитивний ефект монтелукасту й інгаляційного фліксотиду у хворих
основної й групи порівняння підтверджується й статистично значимим
зростанням динамічних показників пікової швидкості видиху.

Таким чином, застосування монтелукасту при загостренні бронхіальної
астми середнього ступеня тяжкості в якості базисної протизапальної
терапії досить ефективно як по впливу на клінічні прояви захворювання,
так і на функціональні показники органів дихання. Порівняння
досліджуваних показників проявів бронхіальної астми й функції
зовнішнього дихання у хворих порівнянних груп свідчить про незначно
більшу результативність застосування фліксотиду в дозі 200 мкг/добу в
порівнянні з монтелукастом, однак у цілому у хворих із середнім ступенем
БА монтелукаст не уступає по своїх ефектах інгаляційному
кортикостероїду.

Про протизапальний ефект базисної терапії, представляється, свідчить і
динаміка рівнів медіаторів алергійного запалення (лейкотриєнів, оксиду
азоту) у плазмі крові через місяць від її початку в порівнянні з
вихідним періодом (табл. 4).

Застосування монтелукасту 5 мг/добу з інгаляційним кортикостероїдом
фліксотидом 200 мкг/добу в 10 хворих у період загострення БА тяжкого
ступеня в зіставленні з періодом загострення тяжкого ступеня БА в 15
дітей, що одержували в якості базисної терапії фліксотид 400 мкг/добу
(група порівняння) свідчить, що уже через тиждень після початку базисної
терапії у хворих обох груп при істотному поліпшенні загального стану,
самопочуття, ліквідації задишки й майже повністю фізикальних змін у
легенях вірогідно зменшилася загальна кількість нападів у тиждень, а
через місяць терапії базисними препаратами реєструвалися як у хворих
випробуваної групи, так і групи порівняння одиничні епізоди нападів
бронхіальної астми, що дозволяло констатувати формування неповної,
нестійкої ремісії бронхіальної астми тяжкого ступеня. Правда,
протизапальний ефект, що регіструється у хворих обох груп, не
рівнозначний, він більш виражений у хворих, що одержували фліксотид 400
мкг/добу, у порівнянні із хворими випробуваної групи, що одержували
комбіновану терапію (см. табл. 3).

Таблиця 4

Динаміка рівнів лейкотриєнів й оксиду азоту в плазмі крові в дітей зі
середньотяжким і тяжким плином бронхіальної астми на фоні терапії
монтелукастом (М±m)

Показники

Групи

цисЛТ, пг/мл ЛТВ4,

пг/мл NO2, мкМоль/л

1а група

(порівняння)

(n=10) вихідний

стан

342,96±65,56

312,80±44,97

5,92±0,38

через

місяць

227,51±63,77

305,59±58,58

3,14±0,80*

1б група

(випробувана) (n=11) вихідний

стан

356,95±35,60

325,68±13,90

5,29±0,72

через

місяць

198,63±13,18*

304,38±29,39

3,52±0,61

2а група

(порівняння)

(n=15) вихідний

стан

391,34±22,15

327,44±37,62

7,98±1,79

через

місяць

281,03±58,67

310,85±15,75

3,21±0,57*

2б група

(випробувана) (n=10) вихідний

стан

416,66±42,42

297,60±41,75

7,81±1,37

через

місяць

222,16±37,35*

259,33±26,28

3,70±0,62*

Здорові діти

(n=20)

113,83±35,82 294,34±24,93 2,36±0,16

Примітка. * – відмінності вірогідності у порівнянні з вихідним періодом
усередині підгрупі (P

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020