НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.
КАВЕЦЬКОГО

ПАЩЕНКО СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 618.19-006.6-08-078.73:611.018+612.08.86

Критерії індивідуалізації лікування хворих на рак молочної залози на
основі визначення деяких лектиноспецифічних маркерів пухлини

14.01.07 — онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькій державній медичній академії післядипломної
освіти МОЗ України.

Наукові консультанти: доктор медичних наук, професор

Паламарчук Ігор Дмитрович, завідувач кафедри

онкології Запорізького державного медичного

університету МОЗ України;

доктор медичних наук, професор

Волошин Микола Анатолійович,

завідувач кафедри анатомії людини Запорізького

державного медичного університету МОЗ України.

Офіційні опоненти:

– доктор медичних наук, професор Білинський

Борис Тарасович, професор кафедри онкології і

медичної радіології Львівського національного

медичного університету ім. Данила Галицького

МОЗ України;

– доктор медичних наук, професор Тарутінов

Валерій Іванович, провідний науковий

співробітник відділу механізмів протипухлинної

терапії Інституту експериментальної патології,

онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького

НАН України;

– доктор медичних наук, професор Стариков Володимир Іванович, завідувач
кафедри онкології Харківського державного медичного університету МОЗ
України.

Провідна установа – Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця, кафедра онкології, м. Київ.

Захист відбудеться “ 14 ” грудня 2005 року о 13 годині 30 хвилин на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті
експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.
Кавецького НАН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Васильківська,
45.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького
НАН України.

Автореферат розісланий “ ” листопада 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Бородай Н.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема раку молочної залози (РМЗ), як і раніше, є
актуальною, незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці і лікуванні
цього розповсюдженого захворювання. В Україні РМЗ займає перше місце
серед онкологічних захворювань у жінок (Тарутінов В.І., 1998; Шалімов
С.О., 2000; Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2001). За даними канцерреєстру
в Україні в 2003 році захворюваність на РМЗ склала 58,8 на 100 тисяч
жінок, смертність — 29,3, а відносний показник 5-річної виживаності —
49,9 %. В структурі онкологічної патології злоякісні пухлини молочної
залози є головною причиною смерті жінок від раку всіх локалізацій (Holly
L. H. et al., 2001). Виживають протягом 10 років після встановлення
діагнозу від 60,4 до 80,5 % хворих (Sant M. еt al., 2004). Для
удосконалення діагностики РМЗ актуальним є використання нових
технологічних досягнень, що дозволяють виявляти пухлини на ранніх
стадіях і прогнозувати особливості їх клінічного перебігу. Важливим
напрямком онкології є розробка, удосконалення та індивідуалізація
стандартних методів лікування хворих на РМЗ.

Ефективність лікування хворих на злоякісні новоутворення значною мірою
залежить від біологічних особливостей неоплазій і стану захисних сил
організму пухлиноносія (Кавецький Р.Є., 1981). Сучасні принципи
діагностики і лікування хворих на РМЗ ґрунтуються на концепції
системності злоякісних новоутворень. В останні роки з’явилися дані, які
доводять гетерогенність біологічних властивостей РМЗ як нозологічної
одиниці, що є причиною зниження ефективності методів лікування хворих
(Rush B.F., 2000). Тому виникла необхідність індивідуалізації показань і
протипоказань до операцій, хіміо-, гормоно-, променевої терапії. З метою
прогнозування перебігу злоякісних новоутворень, їх індивідуальної
чутливості до лікування використовуються методи ДНК — діагностики,
протеомні технології, білкові біочіпи (Овчинников И.В., 2003; Bermejo J.
L., Hemminki K., 2004). Критеріями для індивідуалізації методів
лікування хворих на РМЗ є розміри пухлини, стан регіонарних лімфатичних
вузлів, рівень експресії в клітинах пухлини рецепторів естрогенів (РЕ),
прогестерону (РП), пухлинних маркерів (HER-2/neu, p53), ступінь
анаплазії (Блинов Н.Н., 2001).

В останнє десятиріччя спостерігається зміна стратегії діагностики і
лікування захворювань (Liu F.T., Rabinovich G.A., 2005). Це обумовлено
досягненнями щодо розуміння функції глікокон’югатів в морфогенезі та
канцерогенезі. Встановлено, що ряд родин вуглеводспецифічних білків
мають імунорегуляторні функції, модулюють запалення, клітинно-матричну
взаємодію, ріст і виживання клітин, хемотаксис і синтез цитокінів (
Волошин М.А. та співавт., 2005).

Тому визначення за допомогою лектинів профілю вуглеводних детермінант
клітин паренхіми і в стромі пухлини може бути використане в комплексі з
традиційними методами при прогнозуванні особливостей клінічного перебігу
злоякісних новоутворень, а також для індивідуалізації стандартних схем
лікування хворих на РМЗ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках планових НДР кафедри онкології Запорізької державної медичної
академії післядипломної освіти: “Оптимізація шляхів комбінованого
лікування місцево-розповсюдженого раку ободової кишки” (1995 — 1998 рр.,
№ державної реєстрації 0195 U 020267); “Визначення поверхнево-активних
рецепторів у пухлинах молочної залози і шлунка” (1999 — 2003 рр., №
державної реєстрації 0199 U 001063); “Оптимізація комбінованого та
комплексного лікування місцевопоширених карцином молочної залози на
основі прогнозування їх клінічного перебігу” (2003 — 2007 рр., №
державної реєстрації 0103 U 001229).

Мета дослідження – встановити критерії індивідуалізації лікування хворих
на рак молочної залози на основі визначення деяких лектиноспецифічних
маркерів пухлини.

Задачі дослідження:

1. Розробити методи оцінки перебігу карцином молочної залози на основі
визначення в клітинах паренхіми та в стромі пухлини рецепторів до
лектинів PNA, HPA, SNL,ML1, SBA, WGA, Сon A, PSA, LCA, LAM.

2. Встановити взаємозв’язок наявності в клітинах паренхіми та в стромі
пухлин рецепторів до лектинів з особливостями метастазування.

3. Розробити показання та протипоказання до органозберігаючих операцій у
хворих на карциному молочної залози на стадіях T1с 0M0 і T2N0M0, з
урахуванням профілю вуглеводних детермінант пухлини.

4. Оцінити можливість індивідуалізації ад’ювантного хіміопроменевого
лікування хворих на карциному молочної залози в стадіях T1с N0M0 і
T2N0M0 в залежності від наявності у пухлині рецепторів до лектинів.

5. Індивідуалізувати схеми лікування хворих на карциному молочної залози
в стадії T2N1М0 на підставі визначення профілю лектиноспецифічних
вуглеводних детермінант пухлин.

6. Визначити критерії вибору методів комплексного лікування хворих на
місцевопоширений рак молочної залози на підставі наявності в паренхімі і
стромі пухлини рецепторів до лектинів.

7. Встановити показання і протипоказання до індивідуалізації призначення
хіміотерапії і гормонотерапії в залежності від наявності у пухлині
клітин з рецепторами до лектинів.

Об’єкт дослідження: хворі на карциному молочної залози I-IІІ стадій,
хворі на доброякісні пухлини молочної залози.

Предмет дослідження: експресія в пухлинах рецепторів до лектинів PNA,
HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Сon A, PSA, LCA, LAM; клінічний перебіг
захворювання; лікувальний патоморфоз пухлин; найближчі і віддалені
результати комплексного лікування хворих на РМЗ.

Методи дослідження. Клінічні – для діагностики та оцінки біологічних
особливостей раку молочної залози, стадії захворювання, дослідження
безпосередніх та віддалених показників виживаності хворих. Гістохімічні
– для оцінки експресії рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA,
WGA, Соn A, PSA, LCA, LAM в паренхімі і стромі пухлини, регіонарних
лімфатичних вузлах. Патогістологічні – для оцінки гістологічної форми
пухлини, ступеня злоякісності, особливостей метастазування. Статистична
обробка результатів проводилася з використанням критеріїв Ст’юдента,
Фішера і коефіцієнта кореляції.

Наукова новизна одержаних результатів. У результаті комплексних
досліджень вперше виявлено, що гістологічна форма та ступінь
злоякісності зв’язані з наявністю в клітинах паренхіми та в стромі
пухлини рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Соn A, PSA,
LCA, LAM. Присутність лектиноспецифічних вуглеводних детермінант в
пухлині є показником здатності до рецидивування та метастазування.
Показано, що для синхронної первинної множинності раку молочної залози
характерна відсутність в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до
лектинів ML1, SBA, WGA, Соn A, PSA і LCA.

Доведено, що при плануванні лікування хворих на рак молочної залози
необхідно враховувати наявність у клітинах паренхіми і в стромі пухлини
рецепторів до лектинів. Встановлено, що на початкових стадіях раку
молочної залози при виявленні в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до
лектинів Con A, PSA і LCA необхідно робити радикальну мастектомію. У
хворих, в пухлинах яких визначаються рецептори до лектинів Con A, PSA і
LCA, проведення органозберігаючих операцій суттєво підвищує ризик
рецидивів.

Вперше визначено, що в стадіях T1c N0M0 і T2N0M0 ад’ювантну хіміотерапію
необхідно проводити при відсутності у паренхімі пухлини клітин з
рецепторами до лектинів ML1 і SBA. Необхідність проведення після
операції хіміотерапії обумовлена тим, що у хворих, в пухлинах яких
відсутні рецептори до лектинів ML1 і SBA, спостерігаються метастази.

На підставі вивчення профілю вуглеводних детермінант в пухлині вперше
визначені критерії, які в комплексі з відомими методами, дозволяють
передбачати її чутливість до хіміо- та гормонотерапії. Показано, що
хворим на РМЗ, в пухлині яких є клітини з рецепторами до лектину PNA,
необхідно проводити гормонотерапію.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення в клітинах
паренхіми і в стромі пухлини рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1,
SBA, WGA, Соn A, PSA, LCA, LAM дозволило розробити методику оцінки
особливостей клінічного перебігу раку молочної залози. Доведено
ефективність органозберігаючих операцій у хворих на РМЗ у стадіях T1c
N0M0 і T2N0M0 при відсутності в клітинах паренхіми і в стромі пухлин
лектиноспецифічних вуглеводних детермінант. З урахуванням наявності в
клітинах пухлини рецепторів до лектинів визначені критерії для
індивідуалізації профілактичної лімфаденектомії.

Розроблено методику виявлення метастазів в регіонарних лімфатичних
вузлах з використанням лектинів PNA та WGA. Доведена можливість
підвищення точності прогнозування метастазування на підставі визначення
в клітинах паренхіми і в стромі пухлини рецепторів до лектинів.

Запропоновано метод індивідуалізації консервативного лікування хворих на
місцевопоширений рак молочної залози на основі визначення у пухлині
рецепторів до лектинів PNA, Con A, PSA і LCA. Встановлені критерії, що
дозволяють індивідуалізувати хіміо- та гормонотерапію на підставі
визначення в клітинах пухлини рецепторів до лектинів PNA, ML1, SBA, Con
A, PSA і LCA.

Результати роботи впроваджені в Дніпропетровському, Запорізькому,
Херсонському, Харківському, Вінницькому онкологічних диспансерах, у
Кримському республіканському онкологічному диспансері, а також в
навчальний процес кафедр онкології Ужгородського університету,
Запорізького державного медичного університету, Запорізької медичної
академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений аналіз
літератури за темою дисертації; поставлені мета, задачі і розроблена
методологія дослідження; проаналізовані отримані результати;
сформульовані положення і висновки роботи. Автором особисто розроблені і
впроваджені способи індивідуалізації лікування хворих на РМЗ. Проведені
гістохімічні дослідження. Оброблено і проаналізовано результати
виявлення в пухлині рецепторів до лектинів. Автор брав особисту участь у
клінічних дослідженнях і лікуванні хворих.

Особисто автором була складена комп’ютерна база даних, оброблений
архівний матеріал, вивчені віддалені результати лікування хворих на РМЗ
у ретроспективній і дослідницькій групах хворих, самостійно проведені
аналіз і теоретичне узагальнення результатів роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи
доповідалися на: І національному конгресі з імунології, алергології та
імунореабілітації (Алушта, 1999); 2 з’їзді онкологів країн СНД (Київ,
2000); Х з’їзді онкологів України (Ялта, 2001); науково-практичній
конференції “Сучасні аспекти комплекcного лікування раку молочної залози
із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій”
(Ужгород, 2002 р.); науково-практичній конференції “Проблеми
онкогенетики: наукові та прикладні аспекти” (Київ, 2002 р.);
науково-практичній конференції “Тіотриазолін — підсумки та перспективи
використання в медицині” (Запоріжжя, 2002 р.); науково-практичній
конференції “Роль імунної, ендокринної і нервової систем у процесах
морфогенезу і регенерації” (Запоріжжя, 2003 р.); науково-практичній
конференції “Онкологія — ХХ” (Київ, 2003 р.); науково-практичній
конференції “Актуальні питання діагностики і лікування раку молочної
залози” (Запоріжжя, 2004 р.); ІV з’їзді Українського товариства
терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Алушта, 2005 р.); на
підсумкових науково-практичних конференціях Запорізької медичної
академії післядипломної освіти (1998 — 2005 рр.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 34 статті у фахових
наукових виданнях, затверджених ВАК України, з них 18 без співавторів.
Отримано одне авторське свідоцтво на винахід. Опубліковано 11 тез за
матеріалами з’їздів та наукових конференцій.

Обсяг і структура роботи. Дисертація складається з вступу, восьми
розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних
літературних джерел. Основний зміст дисертації викладений на 362
сторінках. Дисертація ілюстрована 113 рисунками та містить 54 таблиці,
які займають 93 сторінки. Список використаних джерел включає 337
найменувань, із них 164 написано кирилицею та 173 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В дослідження було включено 1125 жінок,
що знаходилися на лікуванні в Запорізькому обласному клінічному
онкологічному диспансері з 1994 по 2005 рр. Діагноз “рак молочної
залози” було встановлено 1020 жінкам, гіперпластичні процеси у 105
жінок. Гістологічну структуру тканини молочної залози в нормі
досліджували в секційному матеріалі у 11 жінок.

Досліджували зв’язок біологічних властивостей раку молочної залози
(гістологічної форми, ступеню злоякісності, метастазування, темпу росту
пухлини, здатності до первинної множинності) із наявністю в пухлині
рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Con A, PSA, LCA і
LAM. Вивчення зв’язку вмісту в пухлинах клітин з рецепторами до
лектинів, з гістологічною формою і ступенем злоякісності карцином
проводили в такий спосіб. В гістологічних препаратах, пофарбованих
гематоксиліном та еозином, визначали гістологічну форму пухлини і
ступінь її злоякісності. За допомогою панелі лектинів оцінювали профіль
вуглеводних детермінант клітин паренхіми і в стромі пухлини (табл. 1).
Встановлювали кореляційну залежність між присутністю клітин з
рецепторами до лектинів у пухлині, її гістологічною формою і ступенем
злоякісності.

У хворих з лімфогенними та гематогенними метастазами встановлювали
кореляційну залежність між наявністю у пухлинах клітин з рецепторами до
лектинів і метастазами.

Вивчення зв’язку темпів росту карцином молочної залози з наявністю в

пухлинах рецепторів до лектинів здійснювали в такий спосіб. На підставі
скарг хворих, анамнезу, об’єктивних методів дослідження, УЗД і
мамографії в

Таблиця 1

Розподіл лектинів за їх специфічністю до вуглеводних залишків та функції

динаміці оцінювали темп росту пухлини (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф.,
1996). Усі хворі розподілені на три групи: у першій — спостерігався
швидкий темп росту пухлини (час подвоєння її розмірів впродовж місяця);
у другій групі були хворі з прискореним ростом пухлини (час подвоєння її
розмірів від 1 до 4 місяців) — прогресуючий перебіг; у третій групі були
хворі, що довго (1 — 3 роки) відмовлялись від хірургічного лікування
(час подвоєння розмірів пухлини 6 і більше місяців) – повільний перебіг.
Всі хворі мали морфологічне підтвердження діагнозу. У біопсійному
матеріалі після гістохімічної обробки визначали рецептори до лектинів.
Встановлювали кореляцію між наявністю в клітинах паренхіми і в стромі
пухлин рецепторів до лектинів та темпами росту карцином.

Вибір методу лікування хворих на рак молочної залози здійснювали на
підставі сучасних стандартів, затверджених МОЗ України. Рандомізоване
дослідження проводили у групах хворих, розділених в залежності від
стадії, розмірів первинної пухлини, стану периферичних лімфатичних
вузлів, віку.

Індивідуалізацію лікування хворих на рак молочної залози в межах
стандартів проводили таким чином: у біопсійному матеріалі за допомогою
панелі лектинів визначали профіль вуглеводних детермінант пухлини
(Логінський В.Є., Шалай О.О., 2004). З урахуванням результатів виявлення
рецепторів до лектинів планували стандартні операції, передопераційну,
післяопераційну променеву, хіміо- та гормонотерапію. Встановлювали
кореляційну залежність між наявністю у клітинах паренхіми і в стромі
пухлини лектиноспецифічних вуглеводних детермінант та загальною,
безрецидивною виживаністю протягом п’яти років, появою метастазів і
рецидивів після радикального лікування. Кореляційна залежність вивчалася
в групах хворих, рандомізованих за стадіями і методами лікування.
Характеристику клінічного перебігу хвороби і віддалених результатів
лікування оцінювали за параметрами: 1) тривалість життя без рецидивів і
метастазів; 2) частота гематогенного і лімфогенного метастазування; 3)
п’ятирічна виживаність. Показники клінічного перебігу хвороби
розраховували для кожної виділеної групи в залежності від методу
лікування і наявності в пухлині рецепторів до лектинів.

Виявлення рецепторів до лектинів здійснювали лектинами вітчизняного
виробництва НВК “Лектинотест”, Україна (Луцик О.Д. та співавт., 1989).
Мікроскопічні дослідження проводили за допомогою мікроскопа Біолам-13.
При збільшенні х 900 у полі зору підраховували відсоткове співвідношення
пухлинних клітин, що включають мітку на мембрані і в цитоплазмі.
Лектин-позитивними вважали пухлини, у паренхімі яких виявлялося більше
10 % клітин, що містять мітку. Оцінка забарвлення сполучної тканини
проводилася напівкількісним методом (ослаблення забарвлення позначали “
— ”, наявність звичайного забарвлення “ + ”). Також підраховували в полі
зору відсоткове співвідношення пухлинних клітин, що містили в цитоплазмі
вакуолі, заповнені лектин-позитивною речовиною.

Усі числові значення результатів досліджень оброблялися методами
варіаційної статистики, прийнятими в медико-біологічних дослідженнях.
Для оцінки обґрунтованості та вірогідності отриманих результатів
проводилась статистична обробка даних з використанням комп’ютерної
програми Microsoft Excel. Вірогідність розходжень порівнюваних
показників оцінювали за допомогою критеріїв Ст’юдента та Фішера.
Вірогідними вважали результати при р<0,05. Для оцінки ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак використано корелятивний метод аналізу. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ При постановці гістохімічних реакцій в препаратах раку молочної залози, доброякісних новоутворень і гістологічно незмінної тканини молочної залози визначали особливості розподілу моно- і олігосахаридів. В нормі рецептори до лектинів PNA, SBA, WGA, HPA, SNL, ML1, Con A, LCA, LAM, PSA спостерігалися в екстрацелюлярному матриксі. У цитоплазмі клітин епітелію ацинусів рецептори до лектинів були відсутні. На апікальній поверхні клітин ацинусів, як правило, виявлялися рецептори до лектинів PNA, WGA, SBA, HPA і SNL. Базальна мембрана ацинусів нормальної тканини містила рецептори до лектинів PNA, Con A, LCA і PSA, що співпадає з даними О.Д. Луцик та співавт. (1989). У хворих на доброякісні новоутворення молочної залози клітини з рецепторами до лектину WGA зустрічалися у пухлині майже в 4 рази рідше в порівнянні з карциномами. Посилене сиалування клітин злоякісних пухлин обумовлює підвищення їхньої здатності до міграції. У карциномах в 4-8 рази частіше виявлялися клітини з рецепторами до лектинів ML1, SBA і в 1,5-2 рази частіше з Con A, LCA, PSA. Наявність у пухлині клітин з рецепторами до лектинів можна пояснити як компенсаторну захисну реакцію, спрямовану на зменшення її метастатичного потенціалу. У цитоплазмі клітин карцином з’являються вакуолі з лектин-позитивною речовиною. Відзначено помірну позитивну кореляційну залежність між діагнозом РМЗ та присутністю клітин з вакуолями, які мали рецептори до лектинів PNA, HPA, SNL і WGA. Поява вакуолей, заповнених лектин-позитивною речовиною, та експресія рецепторів на цитоплазматичних мембранах може відображати глибокі порушення обміну вуглеводів у пухлині. Гістологічна форма карциноми молочної залози значною мірою визначає ефективність лікування. Виявлено, що для інфільтруючого долькового раку характерна присутність у клітинах пухлини та в сполучній тканині функціональних груп D-галактози, ?-D-галактози, N-ацетил-D-галактозаміну і ?-D-манози. При слизовому раку в пухлині більш часто спостерігалися клітини з рецепторами до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Con A, LCA і LAM. Сполучна тканина, навпаки, містила аналогічні рецептори значно рідше. Пухлинні клітини при внутрішньопротокових карциномах рідше містять сиалові кислоти, а строма відрізняється наявністю манози, тому для цих карцином характерний високий рівень не тільки міжклітинного зчеплення, але і посилення взаємозв’язку між стромою і клітинами паренхіми пухлини. Наслідком цього може бути низька міграційна здатність пухлинних клітин. При скірі в стромі визначалася ?-D-галактоза, а в пухлинних клітинах ці кінцеві функціональні групи не спостерігались. У результаті порушується здатність зчеплення між мембраною клітин і стромою пухлини, що може бути причиною злоякісного перебігу скіру. Іншим фактором більш агресивного перебігу скіру може бути наявність у клітинах пухлини сиалових кислот, що виявлялися лектином WGA. Пухлинні клітини з рецепторами до лектинів WGA і SNL частіше спостерігалися в хворих із слизовими, інфільтруючими протоковими, медулярними карциномами і при скірі. Наявність рецепторів до лектинів Con A, PSA, LCA в паренхімі і стромі пухлини при скірі, і рецепторів до лектинів SNL та WGA в клітинах пухлини, може бути причиною більш пізнього лімфогенного метастазування. Навпаки, у хворих з інфільтруючим дольковим раком, ?-D-маноза зустрічається майже в 2 рази рідше, що може бути причиною раннього метастазування при наявності в клітинах карциноми рецепторів до лектинів WGA і SNL. Важливе значення для прогнозування перебігу РМЗ має оцінка ступеня злоякісності пухлини. Виявлено залежність між ступенем злоякісності карциноми молочної залози і присутністю у ній клітин, в яких спостерігались рецептори до лектинів. При першому ступені злоякісності в 3-8 раз рідше, в порівнянні з другим, зустрічалися клітини з рецепторами до лектинів PNA, HPA, SNL і WGA. У хворих на карциному молочної залози третього ступеня злоякісності в пухлині спостерігалося різке зменшення частоти виявлення клітин з рецепторами до лектинів ML1, SBA, Con A, PSA і LCA (рис.1). Рис. 1. Частота вмісту в пухлинах клітин з рецепторами до лектинів в залежності від ступеня злоякісності При першому ступені злоякісності в цитоплазмі клітин карциноми рідше, у порівнянні з другим ступенем, містились вакуолі, заповнені вуглеводами з рецепторами до лектинів PNA і HPA. У стромі пухлин хворих при третьому ступені злоякісності рецептори до лектинів PNA, ML1, SBA і WGA спостерігались майже в 2 - 4 рази рідше у порівнянні з першим. При третьому ступені злоякісності, у порівнянні з першим, у стромі практично не визначались кінцеві функціональні групи ?-D-манози. Одним з найбільш важливих проявів злоякісної прогресії є метастазування. Віддалені метастази частіше спостерігалися у хворих, в паренхімі пухлини яких були відсутні рецептори до лектинів, відповідальні за адгезію (PNA, PSA, LCA) і диференціювання (ML1, SBA) клітин. Ця закономірність залежала від стадії РМЗ, та була найбільш виражена при РМЗ T1N0M0 і T2N0-1M0. Для місцевопоширених карцином T3-4N0M0 був характерний ріст числа випадків гематогенного метастазування, коли пухлина містила клітини з рецепторами до лектинів ML1 та SBA. Гетерогенність карцином молочної залози проявляється різними темпами метастазування (Тарутінов В.І., 2000). Вивчення особливостей клінічного перебігу раку молочної залози в залежності від присутності в пухлині лектиноспецифічних вуглеводних детермінант показало, що пізні гематогенні метастази після радикального лікування спостерігалися у тих випадках, коли в пухлині виявлялись клітини з рецепторами до лектинів Con A, PSA, LCA, SBA і ML1. При стадіях T1N0M0, T1N1M0 T2N1M0 на темп метастазування впливала наявність у стромі пухлини рецепторів до лектинів ML1, PSA і LCA. Важливе значення для онкології має розробка методів досліджень, які дозволяють прогнозувати здатність клітин карцином до лімфогенного метастазування (Чехун В.Ф. та співавт., 2001). Міграція клітин зв’язана з сиалуванням ?-D-галактози на їхніх мембранах (Абраменко І.В. та співавт., 1999). Лімфогенне метастазування раку молочної залози пов’язане із присутністю у клітинах пухлини рецепторів до лектинів SNL і WGA. На стадії T1N0M0 клітини з рецепторами до лектинів SNL і WGA спостерігалися в пухлинах майже в 2 рази рідше в порівнянні із стадією T1N1M0, що дозволяє використовувати визначення рецепторів до лектинів SNL і WGA в пухлинних клітинах як додатковий метод, для оцінки їх здатності до лімфогенного метастазування. Рецептори до лектину WGA також вірогідно рідше спостерігалися в клітинах пухлини при T2N0M0 у порівнянні з T2N1M0. Однак, при місцевопоширених карциномах зв’язок між наявністю у пухлинах клітин з рецепторами до лектинів SNL і WGA та їхньою здатністю до лімфогенного метастазування не виявлено. На стадії T1N1M0 встановлена помірна зворотна кореляційна залежність між наявністю у паренхімі пухлини рецепторів до лектинів PNA, HPA, SBA і PSA – (r= -0,4); ML1, Con A, LCA і LAM - (r= - 0,3) і метастазами в більш, ніж 3 регіонарних лімфатичних вузлах. У хворих з метастазами в 1-3 лімфатичних вузлах пухлини містили клітини з рецепторами до лектинів PNA і HPA у 60,0 ± 5,0 % випадків, Con A – 33,3 ± 4,8 %, PSA – 53,3 ± 5,1 %, LCA– 46,7 ± 5,1 %. (рис.2). У стромі пухлини цих хворих в 3 рази частіше виявлялися Рис. 2. профіль вуглеводних детермінант пухлин хворих з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли. рецептори до лектину Con A і в 2 рази частіше - до PSA (p<0,05). Відомо, що при лімфогенному метастазуванні пухлинні клітини накопичуються субкапсулярно, а потім у інтерфолікулярних зонах. В цих зонах лімфатичних вузлів були виявлені клітини, морфологічно подібні до пухлинних. У їхній цитоплазмі і на поверхні мембран спостерігались рецептори до лектинів PNA, SNL, WGA і ML1. При постановці гістохімічних реакцій локалізація анти-Sn (сиалоадгезин) моноклональних антитіл цілком збігалася з підкапсулярною локалізацією MGL1 (Kumamoto Y. et al., 2004). Висловлюється гіпотеза, що виявлення в регіонарних лімфатичних вузлах лектина MGL1 пов’язано з появою в них пухлинних клітин. Прикладне значення має прогнозування темпів росту первинної пухлини. Встановлено, що в клітинах швидко прогресуючих карцином T1-2N0-1M0 рецептори до лектину PNA зустрічалися рідше, в порівнянні з повільно зростаючими. При РМЗ T2N0M0 з торпідним і повільно прогресуючим ростом у пухлинних клітинах ?-D-галактоза виявлялась майже в 1,5-2 рази частіше, ніж при швидкому. У хворих з швидким ростом первинної пухлини відзначено істотне зниження частоти виявлення в її паренхімі клітин з рецепторами до лектину ML1. Торпідний ріст пухлини прямо корелював з частотою виявлення в її паренхімі клітин, що містили D-галактозу. Частота виявлення рецепторів до лектину ML1 у стромі прямо корелювала з торпідним і повільно прогресуючим ростом пухлини при РМЗ T2N1M0. При РМЗ T3-4N1M0 у екстрацелюлярному матриксі рецептори ML1 зустрічалися майже в 2 рази рідше в порівнянні з T3-4N0M0. Відсутність рецепторів до лектину ML1 і SBA у пухлинних клітинах є несприятливою прогностичною ознакою. Для пухлин, у клітинах яких відсутні кінцеві залишки D-галактози і N-ацетил-D-галактозаміну, характерний швидкий ріст первинної пухлини. Тому у хворих на РМЗ для прогнозування темпів росту пухлин в її паренхімі, в комплексі із традиційними методами, доцільно визначати клітини з рецепторами до лектинів ML1 і SBA. При швидкому рості пухлини ?-D-маноза спостерігалась в клітинах тільки у деяких хворих. Торпідний і прогресуючий темп росту первинної пухлини прямо корелювали з частотою виявлення кінцевих функціональних груп ?-D-манози в клітинах її паренхіми і в стромі. Тому визначення рецепторів до лектинів Соn A, PSA і LCA можна використовувати як додатковий метод для прогнозування темпів росту раку молочної залози. У 1924 році академік О.О. Богомолець висунув положення, згідно з яким рак не може розвиватися в організмі з нормально функціонуючою системою сполучної тканини. Становить інтерес вивчення характеру розподілу рецепторів до лектинів не тільки в клітинах паренхіми, а й у стромі пухлини. Необхідність виявлення рецепторів до лектинів не тільки в паренхімі, а також у стромі пухлини, у першу чергу, можна пояснити механізмами адгезії. Розрізняють два типи клітинної адгезії: “гомотипічну”, що виявляється міжклітинним зчепленням, і “гетеротипічну”, обумовлену прилипанням клітин пухлини до нормальних тканин (Zou J. et al., 2005). Кінцеві залишки ?-D-манози, які виявляються лектинами Con A, PSA і LCA, обумовлюють певні біологічні властивості пухлини. Синтез ?-D-манози в пухлині є чинником посилення адгезивних властивостей, тому ?-D-маноза може бути маркером торпідного характеру росту пухлини. Більш часте виявлення кінцевих функціональних груп манози, у порівнянні з ?-D-галактозою, у клітинах пухлин з торпідним перебігом, можливо, обумовлене посиленням у ній адгезивних властивостей. Іншим механізмом, що пояснює появу рецепторів до лектинів Con A, PSA та LCA у паренхімі і стромі пухлини при торпідному перебігу карцином, може бути участь манози, яка присутня на мембранах клітин, в імунобіологічному нагляді (Білинський Б.Т., Шпарик Я.В., 1990). При плануванні тактики лікування важливо прогнозувати здатність карцином до рецидивування (Бондарь Г.В. та співавт., 1995; Стариков В.І., 2000). У хворих з рецидивами частіше зустрічаються пухлини з рецепторами до лектинів WGA, Con A, PSA і LCA (рис. 3). У стромі карцином хворих з рецидивами після лікування спостерігалися рецептори до лектинів ML1, Con A і LCA. Встановлено пряму кореляційну залежність між пізніми рецидивами і присутністю у пухлинах клітин з рецепторами до лектинів PNA, SNL, ML1, SBA, Con A, PSA і LCA. У хворих з рецидивами, які спостерігались більш Рис. 3. Частота виявлення клітин з рецепторами до лектинів в пухлинах хворих на РМЗ з рецидивами ніж через рік після лікування, усі пухлини містили клітини з рецепторами до лектинів PNA, HPA, SNL, WGA, Con A, PSA і LCA. У хворих з рецидивами до року пухлини містили у 4 рази рідше клітини з рецепторами до лектинів PNA і ML1, а SBA - у 3 рази. У хворих на РМЗ із первинно-множинними пухлинами спостерігалося зменшення частоти виявлення клітин з рецепторами до лектинів PNA, SBA, PSA і LCA. Частота виявлення в стромі пухлини рецепторів до лектинів PNA, SNL, PSA, LCA і WGA у хворих з первинно-множинними карциномами зменшувалася. Первинну множинність пухлин розділяють на синхронну та метахронну. Вивчено частоту виявлення у пухлинах клітин з рецепторами до лектинів у хворих на синхронний та метахронний рак молочної залози. У хворих на РМЗ синхронна первинна множинність пухлин негативно корелювала із присутністю в їхній паренхімі клітин з рецепторами до лектинів PNA, SNL, ML1 і WGA (рис. 4). Є підстави припустити, що синхронний рак протікає більш злоякісно, ніж метахронний, тому що у пухлинах відсутні рецептори до лектинів PNA і ML1, внаслідок чого порушуються адгезивні властивості. В стромі синхронних первинно-множинних пухлин частіше спостерігались рецептори до лектинів SNL, Con A і LCA. Рис. 4. Частота виявлення в пухлинах клітин з рецепторами до лектинів в залежності від виду первинної множинності Таким чином, використання лектинів у діагностиці раку молочної залози в комплексі з традиційними методами розширює можливості прогнозування особливостей перебігу цього захворювання. Використання лектинів для індивідуалізації схем лікування карцином молочної залози грунтується на їхній здатності брати участь не тільки в механізмах міжклітинних взаємин, але і, що особливо важливо, визначати особливості взаємодії між стромою і паренхімою пухлини. Через широкий діапазон функцій, в яких приймають участь глікокон’югати, при формуванні індивідуальних показань і протипоказань до схем лікування, слід враховувати наявність окремо взятих груп лектинів. Для підвищення точності прогнозу, традиційні методи доцільно доповнювати визначенням у пухлинах клітин з рецепторами до лектинів, а також враховувати особливості розподілу лектиноспецифічних вуглеводних детермінант у стромі пухлини. Такий підхід дозволить розширити можливості прогнозування ефективності лікування хворих на РМЗ. Одним з найбільш дискусійних питань лікування хворих на початкові форми раку молочної залози є індивідуальний вибір операції (Сєдаков І.Є. та співавт., 2001; Чешук В.Є. та співавт., 2003). Проведено ретроспективний аналіз ефективності хірургічного лікування хворих на РМЗ T1с N0M0 у віці від 35 до 58 років. Загальна (ЗВ) і безрецидивна (БРВ) п’ятирічна виживаність у хворих у стадії T1c N0M0 не залежала від обсягу операції. Тільки після мастектомії за Пейті відзначалася тенденція зменшення ЗВ до 88,4 ± 3,2 % і БРВ до 73,3 ± 4,5 % (p>0,05). При проведенні
органозберігаючих операцій спостерігалося збільшення частоти рецидивів
після радикального лікування (рис. 5). Рецидиви спостерігалися в 2 рази
частіше після секторальних резекцій у порівнянні із секторальною
резекцією і лімфаденектомією, а також мастектомією за Пейті (p<0,05). Однак, віддалені метастази спостерігалися майже в три рази частіше після радикальної мастектомії за Пейті (p<0,05). Рис. 5. Рецидиви та метастази у хворих на РМЗ T1c N0M0 в залежності від методики операції: 1 - секторальна резекція; 2 - секторальна резекція з лімфаденектомією; 3 - мастектомія за Пейті. Виявлено зв’язок між наявністю у пухлині рецепторів до лектинів і рецидивами та метастазами. У 80,0 ± 4,5 % хворих з рецидивами після секторальної резекції в пухлинах виявлені клітини з рецепторами до лектинів SNL, WGA і Сon A. Рецептори до лектинів PSA і LCA були виявлені у клітинах паренхіми всіх хворих з рецидивами після секторальної резекції. Рецептори до лектинів SNL, WGA, Con A, PSA і LCA також спостерігались в клітинах пухлини хворих з рецидивами після секторальної резекції з лімфаденектомією і мастектомією за Пейті. Для рецидивів після органозберігаючих операцій, поряд з наявністю в клітинах кінцевих функціональних груп манози, була характерна відсутність у паренхімі пухлини рецепторів до лектинів ML1 і SBA (p<0,05). У хворих з рецидивами, в стромі пухлини не виявлялись рецептори до лектинів Con A, PSA і LCA. Віддалені метастази спостерігалися у хворих, в паренхімі і стромі яких практично були відсутні рецептори до лектинів ML1, SBA, Con A, PSA і LCA, що беруть участь в апоптозі, диференціюванні та адгезії клітин. В паренхімі пухлини хворих з віддаленими метастазами після секторальної резекції майже в половині випадків визначались рецептори до лектинів PNA, HPA і SNL. В усіх випадках у цій групі хворих пухлини містили клітини з рецепторами до лектину WGA (p<0,05). У хворих на РМЗ у стадії T1c N0M0, з фенотипом паренхіми пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? при відсутності рецепторів до лектинів у стромі, після секторальної резекції була виконана мастектомія (рис 6). Після мастектомії рецидиви відзначені не були, а після органозберігаючих операцій (ОЗО) спостерігалися в 71,4 ± 4,3 % випадків (p<0,01). Рис. 6. Частота рецидивів та метастазів РМЗ у хворих з фенотипом пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ и ML1?, SBA? в стадії T1c N0M0 після органозберігаючих операцій: 1 - органозберігаючі операції; 2 - мастектомія після органозберігаючої операції. У групі хворих, у паренхімі і стромі пухлини яких були відсутні рецептори до лектинів, проведений ретроспективний аналіз загальної і безрецидивної п’ятирічної виживаності в залежності від методу операції (рис. 7). Відзначена Рис. 7. П’ятирічна виживаність хворих на РМЗ в стадії T1c N0M0, в пухлинах яких були відсутні рецептори до лектинів, в залежності від методу операції: 1 - cекторальна резекція; 2 - секторальна резекція з лімфаденектомією; 3 - мастектомія за Пейті. тенденція до збільшення загальної і, особливо, безрецидивної п’ятирічної виживаності у хворих цієї групи після ОЗО. Безрецидивна виживаність після мастектомії за Пейті зменшувалася, у порівнянні з ОЗО, до 53,8 ± 5,1 % (p<0,01). Проведено аналіз частоти появи рецидивів і метастазів у хворих, у пухлинах яких не виявлялись лектиноспецифічні вуглеводні детермінанти. Частота віддаленних метастазів після радикального лікування у хворих в стадії T1c N0M0 після органозберігаючих операцій знижувалася, в порівнянні з радикальною мастектомією за Пейті, у два рази (рис. 8). Рис. 8. Частота рецидивів та метастазів у хворих на РМЗ в стадії T1c N0M0, в пухлинах яких були відсутні лектиноспецифічні вуглеводні детермінанти: 1 - cекторальна резекція; 2 - секторальна резекція з лімфаденектомією; 3 - мастектомія за Пейті Вивчено результати ОЗО в хворих на РМЗ у стадії T2N0M0 з пухлинами до 3 см. П’ятирічна загальна і безрецидивна виживаність у хворих на РМЗ у стадії T2N0M0 не залежала від обсягу операції. Частота рецидивів після органозберігаючих операцій зростала до 15,4 ± 3,7%, після мастектомії за Пейті рецидиви були відзначені тільки у 2,4 ± 0,3 % випадків, а після мастектомії за Маденом - не спостерігалися взагалі (рис. 9). Частота віддалених метастазів після радикального лікування в стадії T2N0M0 збільшувалася при мастектомії за Маденом, у порівнянні з ОЗО, майже в 5 разів, а після мастектомії за Пейті – у 4 рази (p<0,01). У хворих з рецидивами і віддаленими метастазами за допомогою лектинів вивчений профіль вуглеводних детермінант пухлини. Рецидиви після операції спостерігалися у хворих, в паренхімі пухлин яких визначалися клітини з рецепторами до лектинів HPA, SNL, WGA, Con A, PSA і LCA. На відміну від стадії T1c N0M0 у стромі пухлин хворих на РМЗ T2N0M0 з рецидивами майже в два рази частіше визначалися кінцеві функціональні групи ?-D-манози (p<0,05). У клітинах пухлин хворих на РМЗ T2N0M0 з віддаленими метастазами після лікування майже не визначались рецептори до лектинів Con A, PSA, LCA і Рис. 9. Частота рецидивів і метастазів у хворих на РМЗ в стадії T2 N0M0 в залежності від методу операції: 1 - органозберігаючі операції; 2 - мастектомія за Маденом; 3 - мастектомія за Пейті. LAM. У стромі пухлин більшості хворих з віддаленими метастазами лектиноспецифічні вуглеводні детермінанти не спостерігались. У клітинах хворих з рецидивами і метастазами були відсутні рецептори до лектинів ML1 і SBA. У хворих на РМЗ T2N0M0 з фенотипом паренхіми пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? за відсутністю лектиноспецифічних вуглеводних детермінант у стромі, після секторальної резекції виконана мастектомія. Частота рецидивів і метастазів у пацієнток із зазначеним профілем вуглеводних детермінант представлена на рис.10. Після мастектомії рецидиви не спостерігалися, після ОЗО вони були відзначені в 55,6 ± 6,7 % випадків (p<0,01). Рис. 10. Частота рецидивів і метастазів у хворих на РМЗ з фенотипом пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? в стадії T2N0M0 після органозберігаючих операцій: 1 - органозберігаючі операції; 2 - радикальна мастектомія. ` ‚ † ¶ p r ? TH h E OJPJQJph 4 ` b d f h j ‚ h3/4Mv ph ??????? після органозберігаючих операцій, у порівнянні з радикальними мастектоміями, загальна п’ятирічна виживаність збільшувалася до 90,5 ± 3,0 %, а безрецидивна - до 81,0 ± 4,0 %. При відсутності у пухлині рецепторів до лектинів рецидиви не спостерігалися. В випадках виконання радикальної мастектомії за Маденом і Пейті частота метастазів після лікування збільшувалась до 37,5 ± 5,0 % і 40,3 ± 5,1 % відповідно (p<0,05). Рис. 11. П’ятирічна виживаність хворих на РМЗ в стадії T2N0M0, в пухлинах яких не виявлялись рецептори до лектинів: 1 - органозберігаюча операція; 2 - мастектомія за Маденом; 3 - мастектомія за Пейті. Дотепер залишається остаточно не вирішеною проблема індивідуалізації хіміотерапії і променевої терапії хворих на РМЗ у стадії T1c N0M0. У хворих з фенотипом PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? при схемі: органозберігаюча операція і післяопераційна променева терапія рецидиви спостерігалися у 46,7 ± 5,2 % випадків. Якщо після радикальної мастектомії призначалася хіміотерапія і променева терапія, рецидиви були відзначені в 18,2 ± 3,9 % хворих (p<0,05). Проведено аналіз п’ятирічної загальної і безрецидивної виживаності у хворих, в клітинах пухлини яких були відсутні рецептори до лектинів. Хіміопроменеве лікування, проведене в цих хворих у післяопераційному періоді, вірогідно збільшувало як загальну, так і безрецидивну виживаність. Після операції і хіміопроменевої терапії у випадках відсутності у паренхімі і стромі пухлин рецепторів до лектинів рецидиви не спостерігались. При проведенні після ОЗО променевої терапії, віддалені метастази були виявлені в 32,0 ± 4,8 % хворих (p<0,01), після радикальної мастектомії у 50,0 ± 5,1 % (p<0,01). Ад’ювантна хіміопроменева терапія після цих операцій знижувала частоту віддалених метастазів. У хворих на РМЗ у стадії T2N0M0 з фенотипом пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? вивчено п’ятирічну загальну і безрецидивну виживаність при проведенні після операції променевої терапії і хіміопроменевого лікування. Виявлене значне зменшення п’ятирічної безрецидивної виживаності у випадках, коли після ОЗО проводилося не хіміопроменеве лікування, а променеве. Рецидиви в цій групі після променевої терапії спостерігалися у 88,9 ± 11,0 % хворих (p<0,01, r=0,89). У хворих з даним фенотипом пухлини ад’ювантна поліхіміотерапія не впливала на частоту віддалених метастазів. У хворих, паренхіма пухлин яких не містила клітин з рецепторами до лектинів, ад’ювантна поліхіміотерапія істотно підвищувала п’ятирічну загальну і безрецидивну виживаність. П’ятирічна загальна виживаність у групі хворих, що одержували після мастектомії за Маденом променеву терапію, зменшувалась до 64,3 ± 4,9 % у порівнянні з групою, в якій призначалася ад’ювантна поліхіміотерапія (p<0,05 r=0,41), а безрецидивна - до 42,9 ± 5,1 % (p<0,01, r=0,57). П’ятирічна загальна і безрецидивна виживаність у групі хворих, які отримували після мастектомії за Пейті ад’ювантну хіміотерапію і променеву терапію, були значно вище, у порівнянні з хворими, що одержували тільки променеву терапію. Загальна виживаність у випадках, коли після операції проводилася тільки променева терапія, знижувалася до 45,9 ± 3,2 % (p<0,01 r=0,59), а безрецидивна - до 29,7 ± 4,6 % (p<0,01, r=0,7). У хворих на РМЗ у стадії T2N0M0, у клітинах паренхіми пухлин яких не виявлялися рецептори до лектинів, було вивчено вплив ад’ювантної хіміотерапії на метастазування і рецидивування. При проведенні в цій групі хворих ад’ювантної хіміотерапії і променевої терапії віддалені метастази виявлені не були. У хворих, в пухлинах яких не спостерігались рецептори до лектинів, віддалені метастази виявлені в 22,1 ± 4,4 % випадків при проведенні після ОЗО променевої терапії. Після мастектомії за Маденом і променевої терапії віддалені метастази спостерігалися в 57,1 ± 5,1 % хворих, а мастектомії за Пейті і променевої терапії – у 70,3 ± 4,6 %. Таким чином, при призначенні післяопераційної променевої терапії і хіміотерапії, поряд із традиційними факторами прогнозу, необхідно враховувати профіль вуглеводних детермінант клітин пухлини. Ад’ювантна хіміотерапія і променева терапія після органозберігаючих операцій знижувала ризик рецидивів у хворих, клітини пухлини яких містять ?-D-манозу і ?-D-галактозу. При радикальних мастектоміях у випадках відсутності в пухлині цих кінцевих функціональних груп, ад’ювантна хіміотерапія і променева терапія знижували частоту віддалених метастазів. Згідно стандартами, затвердженими МОЗ України, лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози може бути як консервативним, так і включати мастектомію. Тому є актуальним удосконалення методів індивідуалізації показань до консервативного лікування хворих на РМЗ у стадії T4bN1aM0. Загальна виживаність після консервативного лікування зростала у хворих, у паренхімі і стромі пухлин яких були виявлені рецептори до лектинів Con A, PSA, LCA (рис. 12). Передопераційна променева терапія Рис. 12. Загальна п’ятирічна виживаність хворих на місцевопоширений РМЗ у залежності від наявності рецепторів до лектинів Con A, PSA, LCA у паренхімі і стромі пухлини: 1 - операція, хіміогормонотерапія, променева терапія; 2 - променева терапія середніми фракціями, операція, хіміогормонотерапія, променева терапія; 3 - неоад’ювантна хіміотерапія, променева терапія, операція, хіміогормонотерапія; 4 - консервативне лікування. і неоад’ювантна хіміотерапія у хворих, в пухлинах яких є рецептори до лектинів Con A, PSA, LCA, зменшували частоту рецидивів в 3 рази. Частота віддалених метастазів після радикального лікування серед хворих з функціональними групами манози в паренхімі і стромі пухлин вірогідно знижувалася при проведенні передопераційної променевої терапії середніми фракціями (p<0,01). За відсутністю в паренхімі і стромі пухлин рецепторів до лектинів Con A, PSA і LCA частота віддалених метастазів вірогідно (p<0,01) зменшувалася серед хворих, лікування яких починали з операції, а також після неоад’ювантної хіміопроменевої терапії. Доведено можливість індивідуалізації показань і протипоказань до мастектомії за Маденом, Пейті або Холстедом у хворих на місцевопоширений рак молочної залози в залежності від наявності в паренхімі і стромі пухлин кінцевих функціональних груп ?-D-манози. У хворих, паренхіма і строма пухлин яких містила рецептори до лектинів Con A, PSA, LCA, загальна п’ятирічна виживаність не залежала від методу операції. За відсутністю в паренхімі і стромі пухлини функціональних груп манози, які характеризують адгезивні властивості, загальна і безрецидивна п’ятирічна виживаність вірогідно (p<0,05) знижувалися після мастектомії за Пейті або Холстедом до 46,7 ± 5,6 %. У хворих з рецепторами до лектинів Con A, PSA, LCA в паренхімі і стромі пухлин виконання мастектомії за Маденом вірогідно (p<0,05) призводило до збільшення частоти рецидивів у порівнянні з мастектоміею за Пейті або Холстедом. Віддалені метастази після радикального лікування в цій групі зустрічалися в 39,5 ± 5,0 % випадків. Частота рецидивів, за відсутністю в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до лектинів Con A, PSA, LCA, після мастектомії за Пейті або Холстедом, збільшувалася в 6 разів (p<0,01). Важливим напрямком є пошук методів індивідуалізації хіміо- та гормонотерапії хворих на РМЗ (Бондар Г.В. та співавт., 2000). Встановлено можливість індивідуалізації хіміотерапії і гормонотерапії в залежності від наявності в пухлинах рецепторів до лектинів ML1, SBA, Con A, PSA та LCA. Виявлено негативну кореляційну залежність між регресією пухлини після проведення хіміотерапії і наявністю в клітинах карциноми рецепторів до лектинів ML1 (r=-0,79), SBA (r=-0,83), Con A (r=-0,62), PSA (r=-0,88), LCA (r=-0,94). При стабілізації росту пухлини в її клітинах виявлялися рецептори до лектинів LCA і PSA. У 87,3 ± 3,3 % випадків у клітинах пухлини виявлялися рецептори до лектину ML1, а в 91,8 ± 2,8 % – SBA. У клітинах хворих на РМЗ із частковим ефектом хіміотерапії, на відміну від повного, були відсутні рецептори до лектинів SBA і ML1. У клітинах пухлини хворих з повним ефектом рецептори до лектинів, які приймають участь у адгезії (Con A, PSA, LCA) та диференціюванні (ML1, SBA), не визначалися. Встановлено негативну кореляційну залежність між терапевтичним патоморфозом після проведення хіміотерапії і вмістом в пухлинах клітин з рецепторами до лектинів ML1 (r=-0,72), SBA (r=-0,81), PSA (r=-0,72), LCA (r=-0,81). При I ступені патоморфозу в карциномі спостерігалися клітини з рецепторами до лектинів LCA, PSA, LCA і SBA (рис. 13). У 87,5 ± 3,4 % випадків у пухлинах виявлялися клітини з рецепторами до лектину ML1. У хворих з терапевтичним патоморфозом пухлини III і IV ступеня, на відміну від I, у паренхімі не спостерігались рецептори до лектинів Con A, PSA, LCA, ML1 і SBA. У стромі карцином хворих з вираженою регресією пухлини спостерігалася тенденція зменшення частоти виявлення лектиноспецифічних вуглеводних детермінант. Серед хворих з високою чутливістю до хіміотерапії спостерігаються випадки з поганим прогнозом, про що свідчить зниження тривалості їх життя (Чешук В.Є., 2003). Тому був вивчений зв’язок тривалості життя хворих, що одержують паліативну хіміотерапію після виявлення віддалених метастазів, і наявності у пухлині рецепторів до лектинів ML1, SBA, Con A, PSA і LCA. Хворі з віддаленими метастазами були розділені на 2 групи. У першій групі паренхіма Рис. 13. Зв’язок терапевтичного патоморфозу з профілем вуглеводних детермінант первинної пухлини у хворих на РМЗ. пухлини містила клітини з рецепторами диференціювання (ML1, SBA) і рецепторами адгезії (Con A, PSA, LCA). В стромі пухлин хворих цієї групи спостерігалися рецептори до лектинів Con A, PSA, LCA. В другій групі хворих такі рецептори були відсутні як в паренхімі, так і у стромі пухлини. Тривалість життя хворих у першій групі була в 2 рази більшою в порівнянні з другою (рис. 14). Однак, загальний ефект (повна і часткова регресія пухлини) у першій групі був встановлений у 53,5 % випадків, тоді як у другій - у всіх хворих. Рис. 14. Залежність тривалості життя хворих з віддаленими метастазами після паліативної хіміотерапії від наявності в паренхімі пухлини рецепторів до лектинів ML1, SBA, Con A, PSA, LCA і в стромі до Con A, PSA, LCA: 1 - в паренхімі і стромі пухлини визначались рецептори до лектинів; 2 - рецептори до лектинів в паренхімі і стромі пухлини не спостерігались. Таким чином, у хворих з віддаленими метастазами паліативна хіміотерапія ефективна при відсутності у пухлинах клітин з рецепторами адгезії і диференціювання. У хворих з рецепторами до лектинів ML1, SBA, Con A, PSA, LCA у паренхімі і з Con A, PSA, LCA у стромі хіміотерапія викликає недостатнє ушкодження пухлини, про що свідчить зниження проявів терапевтичного патоморфозу в цій групі. За даними M. Helle et al. (1986) і K.F. Arcaro et al. (2004), ?-D-галактоза входить до складу рецепторів естрогенів, тому була вивчена ефективність гормональної терапії в залежності від наявності у пухлині клітин з рецепторами до лектину PNA. Встановлено пряму кореляційну залежність між вмістом у пухлинах клітин з рецепторами естрогенів та рецепторами до лектину PNA (r=0,75). Одним з найбільш вивчених методів гормональної терапії є використання аднексектомії в комплексному лікуванні хворих на РМЗ. У хворих на місцевопоширений рак молочної залози аднексектомія проводилась у комплексі з хіміотерапією і променевою терапією. При включенні аднексектомії в комплексне лікування хворих на РМЗ із PNA+- клітинами пухлини п’ятирічна загальна виживаність збільшувалася до 75,8 ± 8,2 %, а в хворих з PNA? - клітинами пухлини вона склала тільки 17,3 ± 4,7 % (р<0,01). У 39 хворих на місцевопоширений рак, поряд з хіміопроменевим лікуванням, проводилася аднексектомія і мастектомія. У групі з PNA? клітинами пухлини загальна виживаність 5 років склала 31,6 ± 9,4 %. У хворих з PNA+ - клітинами пухлини загальна виживаність 5 років була вірогідно вища – 75,0 ± 6,9 % (р<0,05). П’ятирічна безрецидивна виживаність у групі з PNA? - клітинами пухлини склала 26,3 ± 7,6 %. У хворих з PNA+ - клітинами пухлини п’ятирічна безрецидивна виживаність була вірогідно вище – 65,0 ± 7,6 % (р<0,05). Важливим аспектом гормональної терапії є застосування в комплексному лікуванні хворих на РМЗ тамоксифену. Встановлено, що включення тамоксифену в схему комплексного лікування хворих, у пухлинах яких визначалися клітини з рецепторами до лектину PNA, приводить до збільшення загальної і безрецидивної п’ятирічної виживаності. У хворих з PNA+- клітками пухлини при лікуванні тамоксифеном загальна п’ятирічна виживаність склала 86,5 ± 5,6 %, а безрецидивна – 78,3 ± 6,7 %. У хворих з PNA?- клітинами пухлини загальна виживаність була значно гірше і склала 65,7 ± 5,5 % (p<0,05), а безрецидивна – 53,1 ± 4,8 % (p<0,05). В И С Н О В К И У дисертації теоретично обґрунтовано і наведено нове рішення актуальної науково-прикладної проблеми онкології – підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози на основі індивідуалізації хірургічного методу, хіміо-, гормоно-, променевої терапії, які ґрунтуються на наявності у пухлинах рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Сon A, PSA, LCA і LAM. 1. Для місцевого інвазійного росту карциноми характерна наявність в клітинах паренхіми та в стромі пухлин рецепторів до лектинів PNA, SBA, ML1, Con A, PSA і LCA. Метастазування раку молочної залози в регіонарні лімфатичні вузли прямо корелює із виявленням в пухлині клітин з рецепторами до лектинів WGA і SNL (rwga = 0,71, rsnl = 0,65). Поява в перші два роки після радикального лікування гематогенних метастазів зв’язана з відсутністю у паренхімі і стромі пухлин рецепторів до лектинів SBA, ML1, Con A, LCA і PSA. 2. Органозберігаючі операції в хворих на РМЗ на стадіях T1с N0M0 і T2N0M0, доцільно проводити у випадках відсутності рецепторів до лектинів SBA, ML1, Con A, PSA і LCA у паренхімі і в стромі пухлини. Встановлено, що для карцином з фенотипом пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? ризик рецидивів зменшується при виконанні мастектомії. 3. Застосування після мастектомії хіміопроменевої терапії хворим в стадії T1с N0M0 при відсутності в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до лектинів збільшує загальну п’ятирічну виживаність на 22,5 %, а безрецидивну - на 41,7 %. У хворих з фенотипом пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? хіміопроменева терапія після органозберігаючої операції знижувала частоту регіонарних рецидивів на 46,7 % у порівнянні з групою, що отримувала променеву терапію. 4. На стадії T2N0M0, в випадках відсутності у пухлині рецепторів до лектинів, віддалені метастази після ад’ювантного хіміопроменевого лікування спостерігалися при органозберігаючих операціях на 22,1 %, при мастектомії за Маденом - на 57,1 %, при мастектомії за Пейті - на 70,3 % рідше, у порівнянні з групою хворих, що отримували тільки післяопераційну променеву терапію. 5. Розроблено оригінальний спосіб індивідуалізації комплексного лікування хворих на рак молочної залози в стадії T2 N1а M0. При відсутності в пухлині рецепторів до лектинів SBA, ML1, Con A, PSA і LCA лікування необхідно починати з хірургічного методу, а далі проводити хіміопроменеву терапію, що сприяє зниженню частоти віддалених метастазів на 43,3 %. 6. Консервативний метод лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози поліпшує результати в тих випадках, коли в паренхімі і стромі пухлини визначені рецептори до лектинів PNA, HPA, ML1, SBA, Сon A. При консервативному лікуванні п’ятирічна виживаність прямо корелювала із наявністю у паренхімі пухлини клітин з рецепторами до лектинів PNA (r = 0,79), HPA (r = 0,88), ML1, SBA і Con A (r = 0,65). 7. При відсутності в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до лектинів Con A, PSA і LCA хворим на місцевопоширений рак молочної залози необхідно виконувати мастектомію за Маденом, що приводить до збільшення в 2 рази п’ятирічної загальної і безрецидивної виживаності. При пухлинах з фенотипом Con A+, PSA+, LCA+ більш доцільним є виконання хворим мастектомії за Пейті або Холстедом, що збільшує п’ятирічну безрецидивну виживаність на 33,5 %. 8. Визначені характерні зміни профілю лектиноспецифічних вуглеводних детермінант клітин пухлини в комплексі із традиційними методами дозволили індивідуалізувати хіміотерапію хворих на рак молочної залози. Терапевтичний патоморфоз та регресія пухлини негативно корелювали з наявністю у паренхімі клітин, які мали рецептори до лектинів ML1 (r = - 0,79), SBA (r = - 0,83), Con A (r = - 0,62), PSA (r= - 0,88), LCA (r= - 0,94). 9. Застосування тамоксифену у хворих на рак молочної залози ефективно при наявності в пухлині клітин з рецепторами до лектину PNA, про що свідчить збільшення загальної п’ятирічної виживаності на 20,8 % і безрецидивної - на 25,2 %, порівняно з групою хворих, що мають PNA? клітини. 10. Включення в програму лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози аднексектомії, в випадках наявності у пухлині PNA+ клітин, поліпшувало загальну п’ятирічну виживаність на 58,5 %, в порівнянні з групою, яка мала PNA? клітини. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. У хворих на РМЗ у стадіях T1с N0M0 і T2N0M0 за відсутністю у пухлині рецепторів до лектинів показане виконання органозберігаючих операцій. У випадках фенотипу паренхіми пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? та за відсутністю рецепторів до лектинів у стромі показана радикальна мастектомія. 2. Для індивідуалізації профілактичних лімфаденектомій при хірургічному лікуванні хворих на РМЗ T1-2N0M0 з пухлинами розміром до 3 см, поряд із традиційними факторами прогнозу, необхідно враховувати наявність у пухлині лектиноспецифічних вуглеводних детермінант. Профілактична лімфаденектомія 1-3 рівнів поліпшує результати лікування при пухлинах з рецепторами до лектинів PNA, Con A, PSA, LCA, SNL і WGA. Якщо в клітинах карциноми відсутні рецептори до лектинів SNL, WGA, SBA, ML1, Con A, PSA і LCA, лімфаденектомію можна взагалі не проводити. 3. За відсутністю в паренхімі і стромі пухлин функціональних груп ?-D-манози лікування хворих на РМЗ у стадії T2 N1а M0 необхідно починати з хірургічного методу, у випадках з фенотипом пухлин HPA+, WGA+, SNL+, Con A+, PSA+, LCA+ показана передопераційна променева терапія середніми фракціями. 4. За відсутністю в паренхімі і стромі пухлини кінцевих функціональних груп ?-D-манози хворим на місцевопоширений рак молочної залози необхідно виконувати мастектомію за Маденом. У випадках з фенотипом Con A+, PSA+, LCA+ показана мастектомія за Пейті або Холстедом. 5. Консервативне лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози показано у випадках, коли паренхіма і строма пухлини містять рецептори до лектинів PNA, ML1, SBA, Con A, PSA і LCA. 6. У схеми лікування хворих, в пухлинах яких виявлені клітини з рецепторами до лектину PNA, доцільно включати гормональну терапію. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Пащенко С.Н. Определение рецепторов к лектинам чечевицы в опухоли больных карциномой молочной железы //Таврический медико-биологический вестник.- 2000. - Т.3, № 3. - С.125 - 129. 2. Пащенко С.Н. Определение рецепторов к лектину сои (SBA) в опухолях больных карциномой молочной железы //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения /Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.- 2001. - Т.137, часть 2. - С. 86 - 88. 3. Пащенко С.Н. Опыт применения метода поверхностного дыхания в комплексном лечении больных раком молочной железы //Онкология.-2001.- Т.3, №1.-С.77 - 78. 4. Пащенко С.Н. Определение рецепторов к лектинам конканавалина А в опухоли больных карциномой молочной железы //Таврический медико-биологический вестник. - 2001. - Т.4, № 4.- С.79 - 83. 5. Пащенко С.М. Визначення рецепторів до лектину PSA в пухлинах хворих на карциному молочної залози //Буковинський медичний вісник.-2001.- № 3 - 4. - С.82 - 84 6. Пащенко С.Н. Определение рецепторов к лектину бобовника золотой дождь в опухоли больных карциномой молочной железы //Запорожский медицинский журнал. - 2001. - № 5 - 6.- С.37 - 39. 7. Пащенко С.М. Визначення в пухлині хворих на карциному молочної залози рецепторів до лектинів SNL //Одеський медичний журнал.-2002-№1(69) - С.50 - 52. 8. Пащенко С.Н. Зависимость распределения поверхностно-активных рецепторов в опухоли от клинико-патогенетической формы рака молочной железы //Клиническая хирургия.- 2002.- № 2.- С.51 - 53. 9. Пащенко С.Н. Повышение эффективности лечения начальных форм карцином молочной железы (T1-2N0M0) с помощью поверхностного дыхания //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ. - 2001. - Вип.10, книга 3.- С.948 - 953. 10. Пащенко С.Н. Применение тиотриазолина в комплексном лечении рака молочной железы T1-2N1M0 //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ, 2002. -Вип. 8. - С. 189 - 192. 11. Пащенко С.М. Оцінка біологічних особливостей карцином молочної залози за допомогою лектину HPA //Буковинський медичний вісник.-2002.- № 3. - С.75 - 77. 12. Пащенко С.М. Ефективність променевої терапії місцево-розповсюджених карцином молочної залози в залежності від вмісту поверхнево-активних рецепторів у пухлині //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.-Київ, 2002.- Вип.11, книга.2.- С.114 - 119. 13. Пащенко С.Н. Оценка способности карцином молочной железы к метастазированию с помощью определения рецепторов к лектину завязи пшеницы //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ, 2003.- Вип.9.- С.113 - 117. 14. Пащенко С.Н. Формирование показаний к лимфаденэктомии у больных РМЖ T1-2N0M0 с помощью оценки SNL - и WGA - рецепторов в опухоли //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ, 2003.- Вип.10.- С.243 - 249. 15. Пащенко С.Н. Прогностическое значение определения в опухоли рецепторов лектина PNA при хирургическом лечении карцином молочной железы T1N0M0 //Збірник наукових праць Запорізького державного інституту удосконалення лікарів. - Запоріжжя, 2003.- Вип. 64. - С.317 - 321. 16. Пащенко С.Н. Распределение рецепторов лектинов при раке молочной железы различной гистологической формы и степени злокачественности //Онкология. - 2003. - Т.5, №4.- 275 - 279. 17. Пащенко С.Н. Зависимость тактики лечения рака молочной железы (T3-4N0-2M0) от содержания в клетках опухоли рецепторов к лектину ML1 //Актуальні питання медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2004.- Вип. 65.- С.436 - 443. 18. Пащенко С.Н Индивидуализация лечения местно-распространенного рака молочной железы // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ, 2005.- Вип. 14.- С. 64 - 68. 19. Волошин Н.А., Паламарчук И.Д., Пащенко С.Н., Левик Н.Н. Определение в опухоли больных карциномой молочной железы рецепторов к лектину омелы белой //Запорожский медицинский журнал.-2001. - № 2 - С.16 - 18. (Автором проведений морфометричний аналіз гістохімічних препаратів, здійснено аналіз одержаних результатів, статистичне їх опрацювання, підготовлено статтю до друку). 20. Волошин Н.А., Пащенко С.Н. Особенности лечения местно-распространенного рака молочной железы в зависимости от содержания в клетках опухоли рецепторов к лектину WGA // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения /Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - 2003. - Т.139. - С. 21- 27. (Автором особисто проведене клінічне обстеження хворих, здійснено аналіз одержаних результатів, підготовлена стаття до друку). 21. Волошин Н.А., Пащенко С.Н. Роль лектинов в диагностике и лечении злокачественных новообразований //Запорожский медицинский журнал.-2004. - № 3.- С.93 - 96. (Автором особисто проведене клінічне обстеження хворих, здійснено аналіз одержаних результатів, підготовлена стаття до друку). 22. Волошин Н.А., Пащенко С.Н., Левик Н.Н. Оценка способности карцином молочной железы к инфильтративному росту и метастазированию с помощью выявления рецепторов лектинов HPA // Таврический медико-биологический вестник. - 2001.- Т.4, № 4.- С.17-20. (Автором розроблений план дослідження, клінічне обстеження хворих, здійснено аналіз одержаних результатів, підготовлена стаття до друку). 23. Волошин Н.А., Пащенко С.Н., Паламарчук И.Д. Эффективность лечения местно-распространенного рака молочной железы в зависимости от содержания в клетках опухоли рецепторов к лектину LCA // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения /Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.- 2004. - Т.140, часть 2.- С. 29-35. (Автором розроблений план дослідження, особисто проведене клінічне обстеження хворих та статистична обробка даних, підготовлена стаття до друку). 24. Паламарчук И.Д., Пащенко С.Н. Эффективность лечения карцином молочной железы в стадии T2N0M0 //Клиническая хирургия.- 2003.- №6.- С.31 - 34. (Автором здійснено аналіз одержаних результатів, статистичне їх опрацювання, підготовлено статтю до друку). 25. Пащенко С.М., Грузинський О.В. Призначення тіотриазоліну в післяопераційному періоді у хворих з раком молочної залози //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2000. - Вип. 9, книга 1.- С.270 - 273. (Автором розроблено план обстеження та лікування хворих, проведено їхнє клінічне обстеження, зроблена статистична обробка даних та обгрунтовано висновки). 26. Пащенко С.М., Волошин М.А., Бутаєв О.В., Шапаренко М.О. Застосування лектинів для індивідуалізації променевої терапії у хворих на рак грудної залози в стадії T1cN0M0 //Український радіологічний журнал. - 2005, № 3. - С.363 - 365. (Автором розроблено методику індивідуалізації лікування хворих, проведено клінічне обстеження хворих, зроблена статистична обробка даних, підготовлена стаття до друку). 27. Пащенко С.М., Волошин М.А., Грузинський О.В. Застосування гепатопротекторного препарату тіатриазоліну для лікування дисгормональних процесів молочної залози //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2000. - Вип.9, книга 4.-С.936 - 939. (Автором розроблено план лікування хворих, визначено мету та задачі дослідження, складено план дослідження, зроблена статистична обробка даних та обгрунтовано висновки). 28. Пащенко С.М., Волошин М.А., Грузинський О.В. Цитоморфометрична оцінка лімфоцитів периферичної крові у хворих з доброякісними пухлинами молочної залози //Український медичний альманах. - 2001.-№2.-С.171-172. (Автором розроблений план обстеження хворих, визначено мету та задачі дослідження, проведено клінічне обстеження хворих, зроблена статистична обробка даних). 29. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Левик Н.Н. Определение рецепторов к лектинам PNA, WGA и PSA в опухолях больных карциномой молочной железы //Онкология. - 2002.-Т.4, №1.- С.21 - 23. (Автором проведено відбір хворих, підготовлені гістохімічні препарати, зроблений їхній морфометричний аналіз, проведена статистична обробка даних, підготовлено статтю до друку). 30. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Левик Н.Н., Грузинский А.В. Изменение cодержания лимфоцитов периферической крови у больных доброкачественными опухолями и раком молочной железы //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения /Труды Крымского медицинского института им. С.И. Георгиевского.-1999.-Т.135,ч.1. - С.93 - 99. (Автором проведене клінічне обстеження хворих, статистична обробка та аналіз даних, підготовлено статтю до друку). 31. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Паламарчук И.Д., Ковалев А.А., Бутаев А.В. Оценка состояния лимфатических узлов больных карциномой молочной железы и желудка с помощью лектинов //Збірник наукових праць Запорізького державного інституту удосконалення лікарів.-Запоріжжя, 2002. - С.213 - 216. (Автором проведено літературний пошук, розроблений план лікування хворих, проведено дослідження, аналіз та статистичну обробку одержаних даних, підготовлено статтю до друку). 32. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Паламарчук И.Д. Перспективы совершенствования классификации карцином молочной железы //Актуальні питання медичної науки та практики. - Запоріжжя,2004.- Вип. 65, додаток. - С.29 - 33. (Автором проведене клінічне обстеження хворих, здійснено аналіз одержаних результатів, підготовлена стаття до друку). 33. Пащенко С.Н., Волошина Н.Н., Бутаев А.В., Чешенко В.П., Рябошапка А.Н. Зависимость эффективности хирургического лечения карцином молочной железы T1-2N0M0 от содержания в опухоли рецепторов к лектину HPA //Запорожский медицинский журнал.- 2004, № 3.- 85 - 86. (Автором розроблена методика індивідуалізації лікування, здійснено аналіз одержаних результатів, підготовлена стаття до друку). 34. Пащенко С.Н., Паламарчук И.Д., Волошин Н.А. Прогнозирование метастазов в печень у больных карциномой молочной железы с помощью лектинов //Вісник морської медицини. - 2003. - № 2.- С.257 -259. (Автором проведено дослідження та відбір хворих, підготовлені гістохімічні препарати, зроблена статистична обробка даних, підготовлено статтю до друку). 35. Лузан П.В., Пащенко С.М., Федоренко І.В. Спосіб радикальної резекції при онкозахворюваннях молочної залози //Ас А61В17/00 от 15.11.2002. Бюл.№11. (Автором особисто розроблена методика індивідуалізації операції). 36. Пащенко С.Н. Особенности распределения рецепторов к лектинам арахиса у больных злокачественными опухолями молочной железы //Збірник наукових праць ЗДІУЛ. - Запоріжжя, 1999.- С.69. 37. Пащенко С.Н. Гипометаболическая терапия в комплексном лечении рака молочной железы //Онкология 2000. Тезисы ІІ съезда онкологов стран СНГ. Экспериментальная онкология.-2000.-Т.22, Suppl.1.-С.919. 38. Пащенко С.Н. Значение оценки биологических особенностей карцином молочной железы для формирования показаний к экономным операциям //Матеріали Х з’їзду онкологів України.- Крим, 2001.- С.197. 39. Пащенко С.Н. Оптимизация лечения больных раком молочной железы с помощью двуокиси углерода //Тези доповідей науково-практичної канференції “Проблеми онкоімунології: наукові та прикладні аспекти”.- Онкология.- 2003.- Т.5, № 2.- С.162 - 163. 40. Пащенко С.Н., Волошин Н.А. Прогностическое значение определения PNA+- и PNA?- рецепторов в злокачественных опухолях //Онкология 2000. Тезисы ІІ съезда онкологов стран СНГ. Экспериментальная онкология.- 2000.- Т.22, Suppl.1.- С.918. 41. Пащенко С.Н., Волошин Н.А. Повышение эффективности диагностики опухолей молочной железы с помощью лектинов // Матеріали ІІІ науково-практичної конференції “Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти”.- Київ, 2002.- С.36. 42. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Левик Н.Н. Частота встречаемости рецепторов лектина арахиса (PNA) в опухоли больных карциномой молочной железы в зависимости от клинико-патогенетической формы //Матеріали Х з’їзду онкологів України. - Крим, 2001.- С.49. 43. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Паламарчук И.Д. Роль поверхностно-активных рецепторов в лимфогенном метастазировании карцином молочной железы //Матеріали науково - практичної конференції з міжнародною участю “Онкологія - XXI”. - Київ, 2003.- С.93. 44. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Паламарчук И.Д. Прогнозирование темпов роста рака молочной железы с помощью определения в опухоли рецепторов к лектинам //Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Онкологія - XXI”.- Київ, 2003.- С.175. 45. Пащенко С.Н., Волошин Н.А., Паламарчук И.Д., Ковалев А.А, Бутаев А.В. Формирование показаний к лимфаденэктомии у больных РМЖ T1-2N0M0 с помощью оценки адгезивных свойств опухоли // Тези доповідей науково-практичної канференції “Проблеми онкоімунології: наукові та прикладні аспекти”.- Онкология.- 2003.- Т.5, № 2.- С.147-148. 46. Пащенко С.М., Левик М.М., Паламарчук І.Д. Індівідуалізація гормонотерапії раку молочної залози в залежності від вмісту поверхнево-активних рецепторів у пухлині //Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій”.- Київ, 2002. - Вип.2.- С.108 - 109. АНОТАЦІЯ Пащенко С.М. Критерії індивідуалізації лікування хворих на рак молочної залози на основі визначення деяких лектиноспецифічних маркерів пухлини. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за cпеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, 2005. Дисертація присвячена вивченню можливості підвищення ефективності діагностики та індивідуалізації лікування хворих на рак молочної залози на підставі оцінки профілю лектиноспецифічних вуглеводних детермінант пухлини. Ретроспективні дослідження дозволили встановити, що біологічні особливості пухлини: автономність, темп росту, метастазування, первинна множинність, адгезія та інвазія корелюють із наявністю у пухлині клітин з рецепторами до лектинів. Поява в перші два роки після радикального лікування віддалених метастазів пов’язана з відсутністю у паренхімі і стромі пухлин рецепторів до лектинів SBA, ML, Con A, LCA і PSA. На підставі визначення в пухлині рецепторів до лектинів індивідуалізовано схеми лікування хворих на рак молочної залози. У хворих на РМЗ у стадіях T1с 0M0 і T2N0M0 при відсутності рецепторів до лектинів у паренхімі і стромі пухлини ефективні органозберігаючі операції. У випадках карцином з фенотипом пухлини PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ і ML1?, SBA? післяопераційне хіміопроменеве лікування знижувало частоту регіонарних рецидивів. Включення в програму лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози консервативного методу поліпшує результати в тих випадках, коли паренхіма і строма пухлини містять рецептори ML1, SBA, Con A, PSA, LCA. Ключові слова: індивідуалізація лікування, рак молочної залози, лектини, органозберігаючі операції, мастектомія, хіміотерапія, променева терапія, гормонотерапія. АННОТАЦИЯ Пащенко С.Н. Критерии индивидуализации лечения больных раком молочной железы на основании определения некоторых лектиноспецифических маркеров опухоли. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, 2005. Диссертация посвящена изучению возможности повышения эффективности диагностики и индивидуализации лечения больных раком молочной железы на основании оценки профиля углеводных детерминант опухоли. В работе представлен материал исследования 1020 больных РМЖ I-III стадий и 105 больных доброкачественными опухолями молочной железы. Проведен анализ 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от различных методов лечения: операция, лучевая терапия, химиотерапия и гормонотерапия. Изучена возможность индивидуализации схем лечения в зависимости от профиля углеводных детерминант опухоли. Выявлено, что для инфильтрирующего долькового рака характерно присутствие в клетках опухоли и в соединительной ткани функциональных групп D-галактозы, ?-D-галактозы, N-ацетил-D-галактозамина и ?-D-маннозы. При слизистом раке в опухоли более часто наблюдались клетки с рецепторами к лектинам PNA, HPA, SNL,ML1, SBA, WGA, Con A, LCA и LAM. Соединительная ткань, наоборот, содержала аналогичные рецепторы значительно реже. Опухолевые клетки при внутрипротоковых карциномах реже содержат сиаловые кислоты, а строма отличается наличием маннозы. При скирре в строме определялась ?-D-галактоза, а в опухолевых клетках эти концевые функциональные группы не наблюдались. Опухолевые клетки с рецепторами к лектинам WGA и SNL чаще наблюдались у больных слизистыми, инфильтрирующими протоковыми, медуллярными карциномами, а также при скирре. Ретроспективные исследования позволили установить, что наличие в опухоли клеток с рецепторами к лектинам коррелирует с ее биологическими особенностями: автономностью, темпом роста, метастазированием, первичной множественностью, адгезией и инвазией. Местный инвазивный рост карциномы сопровождается повышением адгезивных свойств паренхимы и стромы опухоли, обусловленных появлением рецепторов к лектинам PNA, SBA, ML1,Con A, PSA и LCA. Метастазирование рака молочной железы в регионарные лимфатические узлы прямо коррелирует с содержанием в опухолевых клетках рецепторов к лектинам WGA и SNL. Возникновение гематогенных метастазов после радикального лечения связано с отсутствием в паренхиме и строме опухоли рецепторов к лектинам SBA, ML1,Con A, LCA і PSA. На основании определения в опухоли рецепторов к лектинам индивидуализировано лечение больных раком молочной железы. У больных РМЖ в стадиях T1сN0M0 и T2N0M0 в случаях отсутствия рецепторов к лектинам в паренхиме и строме опухоли эффективны органосохраняющие операции. При карциномах с фенотипом опухоли PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ и ML1?, SBA? необходимо выполнять мастэктомию. В случаях карцином с фенотипом опухоли PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ и ML1?, SBA? послеоперационное химиолучевое лечение снижало частоту регионарных рецидивов. При органосохраняющих операциях в стадии T2N0M0 у больных в случаях отсутствия рецепторов к лектинам в опухоли частоту отдаленных метастазов уменьшает адъювантное химиолучевое лечение. В стадии T2N1аM0 на основании изучения содержания в опухоли рецепторов к лектинам индивидуализировано комплексное лечение. При отсутствии в паренхиме и строме опухоли функциональных групп ?-D-маннозы лечение необходимо начинать с хирургического метода, так как это способствует снижению частоты отдаленных метастазов. Включение в программу лечения больных местно-распространенным раком молочной железы консервативного метода улучшает результаты в тех случаях, когда паренхима и строма опухоли содержат рецепторы к лектинам PNA, Con A, PSA и LCA. Гормональная терапия больных раком молочной железы улучшала результаты лечения у больных с рецепторами к лектину PNA в паренхиме опухоли. Ключевые слова: индивидуализация лечения, рак молочной железы, лектины, органосохраняющие операции, мастэктомия, химиотерапия, лучевая терапия, гормонотерапия. SUMMARY Pashchenko S.M. The criteria of individualization of the treatment of patients with breast cancer on the basis of determination of some lectinspecifical markers of the tumor. - Manuscript. Thesis for Doctor of science degree by speciality 14.01.07 - oncology. - R.E.Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of NAS of Ukraine, Kyiv, 2005. The dissertation is dedicated to study the opportunity of the enhancement of efficacy of diagnostics and the individulization of the breast carcinoma treatment on the basis of estimation of the lectinspecifical carbohydrate determinants’ profile of tumor. The retrospective researches allowed to install that biological peculiarities of the tumor: autonomy, rate of growth, metastazing, primary multiplicity, adhesia and invasia correlate with presence of the cells with receptors to lectins in the tumor. Appearance of distant metastases during the first two years after radical treatment is connected with lack of receptors to lectins SBA, ML, Con A, LCA and PSA in parenchyma and stroma of the tumor. On the basis of determination of receptors to lectins it was individualized the treatment of the patients with breast cancer. Among patients with breast cancer in the stages T1с 0M0 and T2N0M0 in case of absence of receptors to lectins in parenhyma and stroma of the tumor there were effective organ saving operations. In cases of carcinomas PNA+, HPA+, SNL+, WGA+, Con A+, PSA+, LCA+ and ML1?, SBA? postoperative chemotherapy reduced the frequency of local recurrence. Including of conservative method to the program of treatment of the patients with local breast cancer improves the results in cases when parenhyma and stroma of the tumor contain the receptors to ML1, SBA, Con A, PSA, LCA lectins. Key words: individualization of treatment, breast cancer, lectins, organ saving operations, mastectomy, chemotherapy, radiotherapy, hormonal therapy. PAGE \* Arabic 20

Похожие записи