НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ

І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р. Є. КАВЕЦЬКОГО

РАДЗІЄВСЬКА ЛАРИСА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК: 616.419-085.361.36.013

Корекція гематологічних порушень та оптимізація якості життя хворих на
солідні пухлини

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О.
Богомольця

Науковий керівник – кандидат медичних наук, доцент

Смикодуб Олександр Іванович,

доцент кафедри поліклінічної підготовки та

сімейної медицини Національного медичного

університету ім. О.О. Богомольця.

Офіційні опоненти — доктор медичних наук, професор

Бережна Нінель Михайлівна,

провідний науковий співробітник відділу біології

пухлинної клітини Інституту експериментальної

патології, онкології і радіобіології

ім. Р.Є.Кавецького НАН України;

— доктор медичних наук

Сівкович Світлана Олексіївна,

завідувач науково-дослідного відділення

системних пухлинних захворювань

Інституту онкології АМН України.

Провідна установа – Національна медична академія післядипломної
освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра онкології,

м. Київ

Захист дисертації відбудеться “18”квітня 2007 р. о 13 годині 30 хвилин
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті
експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.
Р.Є.Кавецького НАН України (03022, Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького
НАН України

Автореферат розісланий ” _17__ “ ___березня___ 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук
Н.В. Бородай

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Ефективність лікування хворих на злоякісні
новоутворення в значній мірі залежить від його оптимальності та
своєчасності проведення. Згідно наукових прогнозів, своєчасне адекватне
лікування хворих на рак із застосуванням сучасних методів може
забезпечити щорічне зниження смертності на 1-2% та зростання загальної
5-річної виживаності на 60% (Шалимов С.А. и соавт., 2001). Проте, у
зв’язку з мієлотоксичністю цитостатичних засобів лікування та
гематологічними ускладненнями пухлинного процесу (анемія, лейкопенія),
які можуть представляти загрозу для життя хворих, проведення адекватного
протипухлинного лікування має значні обмеження (Homsi J. et al., 2000;
Klastersky J., 2002). Тому в лікуванні онкологічних хворих важливе місце
посідає терапія супроводу, спрямована на корекцію гематологічних
порушень цитопенічного характеру, спричинених пухлинним процесом або
мієлотоксичністю цитостатичних препаратів.

Значним досягненням в цій області стало впровадження в практику
трансплантації гемопоетичних клітин різного походження: аутологічного та
алогенного кісткового мозку (Vose J. et al, 2000; Птушкин В.В., 2001),
аутологічної периферичної крові (Szczepiorkowski Z.M., Snyder E.L, 2001;
Sacher R.A., 2002), кордової крові (Arcese W., 2003, Broxmeyer H.E.,
2004). Трансплантації кісткового мозку, клітин-попередників гемоцитів
периферичної та кордової крові є досить ефективними методами терапії
супроводу при проведенні цитостатичного лікування, проте їх використання
обмежено проблемою гістосумісності та необхідністю проведення
кондиціонування мієлоаблативними режимами хіміотерапії чи опромінення —
у випадках застосування алогенного трансплантату (Vogelsang G.B., 2002;
Ringden O. et al, 2003), а також складністю заготівлі достатньої
кількості та проблемою зберігання – у разі необхідності використання
аутологічного трансплантату (Bittencourt H. et al, 2002; Румянцев А.Г.,
Масчан А.А., 2003). Ефективним методом боротьби з цитостатичною
гемосупресією є введення колонієстимулюючих факторів (Forrest G.N.,
2002; Akan H., 2004), проте в зв’язку з можливими серйозними
ускладненнями в результаті плейотропних ефектів (Martinez C. et al,
1999; Berghmans T., 2002) широкого використання у онкологічних хворих,
які отримують стандартні режими хіміотерапії та опромінення, вони також
не отримали. Тому розробка нових методів терапії супроводу, спрямованих
на лікування гематологічних ускладнень у онкологічних хворих,
залишається однією з найактуальніших проблем.

Альтернативним джерелом гемопоетичних клітин може бути ембріональна
печінка людини (ЕПЛ), яка в терміни гестації від 5 до 28 тижнів є
активним кровотворним органом (Gale R., 1992; Peault B., 2003). В ній
виявлена популяція колонієутворюючих клітин з фенотипом СD34+СD38-, які
мають високий проліферативний потенціал (Muench M., 1994; Kyba M. et al,
2003). Особливостями ЕПЛ до 16 тижнів гестації є відсутність
високоантигенних клітин, незначна кількість зрілих Т-лімфоцитів та
знижений рівень експресії антигенів cистеми НLA I та II класів, що є
дуже важливим для проведення трансплантацій (Fine A, 1994; Kondo M. et
al, 2003).

Трансплантації гемопоетичних клітин ЕПЛ вже тривалий час
використовуються для лікування ряду гематологічних розладів: гострої
лейкемії (Снігир Н.В., 2001), анемії при хронічній нирковій
недостатності у хворих на цукровий діабет (Новицька А.В., 2000),
цитопенії при аутоімунних процесах (Смикодуб О.І., 2000).

Обнадійливі результати застосування клітин ЕПЛ при зазначених вище
патологіях стали підставою для вивчення нами можливостей трансплантації
клітинних суспензій, отриманих з ЕПЛ, по корекції гематологічних
порушень цитопенічного характеру у хворих на солідні пухлини.

Не менш актуальною проблемою клінічної онкології, яка потребує
вирішення, є проблема якості життя (ЯЖ) хворих на рак, оскільки
злоякісний пухлинний процес та токсичні ефекти цитостатичної терапії
призводять до значних обмежень у фізичному, психоемоційному та
соціальному аспектах їх життя, значно погіршуючи його якість (Ионова
Т.И., 2000; Mancini I., 2002).

ЕПЛ є не лише багатим джерелом кровотворних клітин, але й місцем
продукції важливих біологічно активних речовин (цитокінів,
нейротрофічного, ангіогенного факторів та інш.) (Fine A., 1994), дія
яких може забезпечити послаблення таких проявів пухлинного процесу, як
втомлюваність, загальна слабкість, схуднення, що в цілому сприятиме
покращанню ЯЖ хворих на рак.

Крім того, спираючись на позитивні результати застосування гемопоетичних
клітин при імунодефіцитних станах (Peggs K.S., 2006) та експериментальні
дані щодо гальмівної дії клітин ЕПЛ на ріст пухлин та розвиток
метастазів (Гриневич Ю.А. и соавт. 1999; Храновська Н.М., 2001), ми
також намагались отримати імунокоригуючий ефект при трансплантації
клітин ЕПЛ у онкологічних хворих з імунологічними порушеннями після
завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії захворювання.

Досвід застосування ЕПЛ в лікуванні онкологічних хворих для вирішення
зазначених вище задач в світовій практиці невеликий. Існують лише
поодинокі повідомлення про їх використання при цитостатичній
мієлосупресії у хворих з гемобластозами та у хворих на рак шийки матки
(Снігир Н.В., 2001).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є складовою частиною науково-дослідної роботи Національного
медичного університету ім. О.О. Богомольця та Інституту онкології АМН
України на тему “Оцінити ефективність застосування трансплантації
стовбурових клітин ембріональної печінки в комплексному лікуванні хворих
на злоякісні новоутворення” (№ держреєстрації 01974016202).

Мета дослідження: оцінити можливості трансплантації гемопоетичних клітин
в корекції гематологічних порушень та покращанні якості життя у хворих
на солідні пухлини.

Задачі дослідження:

1. Дослідити можливості трансплантації ембріональних клітинних суспензій
(ЕКС), отриманих з ЕПЛ, в корекції анемії та прогресуючого схуднення у
хворих з різними солідними пухлинами до початку проведення
цитостатичного лікування.

2. Проаналізувати вплив трансплантації ЕКС на відновлення
показників периферичної крові, перебіг інфекційних ускладнень,
дотримання режимів цитостатичної терапії та показники виживаності у
хворих на солідні пухлини з цитостатичною гемосупресією.

3. Вивчити вплив трансплантації ЕКС на імунологічні показники у хворих
на солідні пухлини до, під час та після проведення протипухлинного
лікування.

4. Проаналізувати можливості трансплантації ЕКС для оптимізації ЯЖ
хворих на рак підшлункової залози ІV ст. та дослідити її вплив на строки
виживаності цих хворих.

Об’єкт дослідження: хворі на різні солідні пухлини з ускладненнями
пухлинного процесу або цитостатичної терапії.

Предмет дослідження: клініко-лабораторні показники при лікуванні хворих
з ускладненнями пухлинного процесу та цитостатичної терапії методом
трансплантації ЕКС.

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні з дослідженням
безпосередніх результатів лікування та виживаності хворих; лабораторні –
показники гемограми, біохімічні показники крові; імунологічні –
визначення субпопуляційного складу лімфоцитів, рівня циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК), концентрації Ig класів А, М, G, рівня тимічного
сироваткового фактору (ТСФ); антропометричні – визначення ваги хворих та
індексу Брока (ІБ); методи оцінки ЯЖ — ВАШ (візуальна аналогова шкала)
та оцінки втомлюваності хворих — ВАШ втомлюваності; методи оцінки
загального стану хворих — шкала Карновського та шкала ECOG; статистичні
— метод варіаційної статистики з використанням пакету прикладних програм
СSS (США).

Наукова новизна. Вперше застосовано трансплантацію клітинних суспензій,
отриманих з ембріональної печінки людини, у хворих з ускладненнями
клінічного перебігу солідних пухлин у вигляді анемії та прогресуючого
схуднення, які перешкоджають ініціації протипухлинного лікування.
Доведено, що трансплантація ЕКС є ефективним методом корекції даних
порушень, який забезпечує кращі можливості своєчасного проведення
оптимального протипухлинного лікування.

Проведено порівняльний аналіз ефективності трансплантації ЕКС та КСФ-Г у
хворих на нефробластому з цитостатичною гемосупресією. Доведено більш
широкий спектр дії трансплантації ЕКС: виявлено її позитивний вплив на
відновлення показників крові не лише при лейкопенії, але й при анемії.
Отримано кращі результати дотримання режимів цитостатичної терапії після
трансплантації ЕКС завдяки її більш стійкому та тривалому ефекту по
відновленню показників крові, що в кінцевому результаті забезпечує кращі
показники загальної виживаності хворих.

Встановлено імунокоригуючу дію трансплантації ЕКС у хворих на солідні
пухлини з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного
лікування з досягненням ремісії захворювання.

Показано можливості трансплантації ЕКС по покращанню якості життя у
інкурабельних хворих на рак підшлункової залози ІV ст. з вірогідним
збільшенням строків тривалості життя.

Практичне значення роботи. Проведені клініко-лабораторні дослідження
дозволяють рекомендувати трансплантацію ЕКС для широкого впровадження в
клінічну онкологію в якості методу терапії супроводу для лікування
онкологічних хворих з ускладненннями пухлинного процесу у вигляді анемії
та схуднення, з цитостатичною гемосупресією при проведенні
протипухлинного лікування, імунологічною недостатністю після завершення
лікування, а також для покращання якості життя хворих.

Основні наукові положення, результати досліджень впроваджені в практику
відділення консервативних методів лікування раку Інституту онкології АМН
України, блоку клітинної терапії відділення інтенсивної терапії та
екстракорпоральної детоксикації Київської міської клінічної лікарні
швидкої медичної допомоги, І терапевтичного та ІІ хірургічного відділень
міської лікарні №4 м. Києва. Результати досліджень використовуються у
навчальному процесі кафедри поліклінічної підготовки та сімейної
медицини НМУ ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем виконано інформаційний пошук,
проведено аналіз джерел науково-медичної інформації, сформовано клінічні
групи хворих. Здобувач особисто проводила трансплантації ембріональних
клітинних суспензій тематичним хворим та спостереження за ними.
Самостійно було проведено статистичне опрацювання, аналіз отриманих
результатів та сформульовані висновки.

Апробація роботи. Матеріли дисертації доповідались на: науково —
практичній конференції «Хіміотерапія в комплексному лікуванні
онкологічних хворих” (Чернівці, 1996); Х Міжнародному симпозіумі з
підтримувальної терапії в онкології (Сан-Антоніо, США, 1998); ІV
Міжнародному конгресі товариства Клітинної трансплантології (Монтро,
Швейцарія, 1999); ХІ Міжнародному симпозіумі з підтримувальної терапії в
онкології (Ніца, Франція, 1999); ІІ з’їзді онкологів країн СНД
“Онкологія 2000” (Київ, 2000); ІІІ з’їзді трансплантологів України
(Донецьк, 2004).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 13 наукових праць, з
них 4 — у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 – в тезах і
матеріалах конгресів, конференцій та з`їздів, видано 2 методичних
рекомендацій.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на
135 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається з вступу,
огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, узагальнення
результатів досліджень, висновків та списку використаної літератури,
який включає 250 джерел (112 слов’яномовних та 138 іноземних). Робота
ілюстрована 25 таблицями та 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В дослідження включено 152 хворих на
різні солідні пухлини з рядом гематологічних та імунологічних порушень
або значним погіршенням якості життя. Основу дослідження становили
результати застосування трансплантації клітинних суспензій, отриманих з
ЕПЛ, для корекції ускладнень пухлинного процесу та цитостатичної терапії
у 100 хворих. Статистичному аналізу підлягли результати трансплантації у
99 хворих, які і склали основні групи дослідження (результати
застосування ЕКС у 1 хворої, яка не увійшла в досліджувані групи,
представлені в роботі як окремий клінічний випадок). Решта 52 хворих
увійшли в контрольні групи. Всі хворі були сповіщені про проведення
дослідження та дали свою згоду.

В досліджувані групи увійшли хворі з різними солідними пухлинами І-ІV
стадії (в 79% випадків — ІІІ та ІV ст.): з пухлинами органів черевної
порожнини (колоректальний рак ІІІ-ІV ст. — 11 випадків, рак шлунка ІV
ст. — 8 випадків, рак підшлункової залози ІІІ-ІV ст. — 24 випадки); з
пухлиною заочеревинного простору (фібросаркома ІІ ст. — 1 випадок); з
пухлинами нирки (рак нирки ІІ та ІV ст. — 4 випадки, нефробластома
ІІ-ІІІ ст. — 5 випадків); з пухлинами жіночих статевих органів (рак
шийки матки ІІ-ІІІ ст. — 13 випадків, рак тіла матки І та ІІІ ст. — 2
випадки, рак вульви І та ІІІ ст. — 2 випадки, рак яєчника ІІ та ІV ст. —
4 випадки); з пухлинами молочної залози І-ІV ст. — 6 випадків; з
пухлинами кісток (остеогенна саркома ІІ-ІV ст. — 18 випадків), з
пухлинами центральної нервової системи (гліобластома мозочка ІІІ ст. — 1
випад., анапластична олігодендрогліома ІІІ ст. — 1 випадок).

Досліджуваним хворим з 1992 по 2004 рік на різних клінічних базах було
проведено 116 трансплантацій ЕКС: на базі Інституту онкології АМН
України (у відділенні дитячої онкології – 27 випадків, у відділенні
консервативних методів лікування раку – 7 випадків, у відділеннях
променевої терапії та гінекології – 17 випадків), на базі клінічної
лікарні N4 м. Києва – 22 випадки, в Республіканській клінічній лікарні
ліку-вально-оздоровчого відділу при Кабінеті Міністрів України — 3
випадки, в Республіканському проктологічному центрі – 3 випадки, в
Клініці клітинної терапії Національного медичного університету ім. О.О.
Богомольця — 37 випадків.

Розподіл хворих на групи проводили за характером ускладнень пухлинного
процесу та цитостатичної терапії: 1) анемія та прогресуюче схуднення,
які перешкоджали ініціації протипухлинного лікування; 2) гемосупресія
при проведенні цитостатичного лікування; 3) імунологічні порушення після
завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії захворювання;
4) низькі показники якості життя у інкурабельних хворих.

Згідно з представленим принципом розподілу хворих було виділено 4
досліджувані групи: І група – хворі на різні солідні пухлини з анемією
та прогресуючим схудненням до початку проведення цитостатичного
лікування (n=17); ІІ група – хворі на різні солідні пухлини з
цитостатичною гемосупресією під час проведення протипухлинного лікування
або після його завершення (n=48); ІІІ група – хворі на різні солідні
пухлини з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного
лікування з досягненням ремісії захворювання (n=14); ІV група –
інкурабельні хворі на рак підшлункової залози ІV cт. з низькими
показниками якості життя (n=20) (табл. 1).

У хворих на різні солідні пухлини, які склали І групу, анемія
відмічалась у 100% випадків та прогресуюче схуднення — в 64% випадків. У
94% цих хворих пухлинний процес був ІІІ та ІV ст. (табл. 1). Вихідний
рівень гемоглобіну становив 89,74±4,62 г/л (анемія легкого ступеня — 29%
випадків, середнього — 47% та тяжкого – 24%). У хворих зі схудненням
виявлені ознаки дефіциту в калоріях (індекс Брока (ІБ) < 90%, в середньому – 74,12±1,76) та негативний білковий баланс (зниження рівня сироваткових альбумінів <36 г/л та зменшення кількості лімфоцитів <1,2х109/л), вага хворих становила 55,3±1,9 кг. Наявність анемії та прогресуючого схуднення на тлі пухлинного процесу ІІІ-ІV ст. значно погіршували загальний стан хворих (49,41±3,69% (від 20 до 70%) – за шкалою Карновського та 2,76±0,20 балів (від 2 до 4 балів) - за шкалою ECOG) і відповідно спричиняли їх неспроможність розпочати протипухлинне лікування в цілому або цитостатичну терапію зокрема. Трансплантація ЕКС проводилась для корекції анемії та схуднення з метою ініціації протипухлинного лікування. Контрольну групу складали 15 хворих з аналогічними типами пухлин та видами ускладнень (анемія - в 100% випадків та схуднення - в 60% випадків). Основна та контрольна групи були репрезентативними за віком, статтю, типами пухлин, рівнем анемії та ІБ. Комплекс лікувальних заходів у хворих контрольної групи включав трансфузії еритроцитарної маси, введення препаратів заліза, вітамінних засобів, метоклопраміду, інфузій електролітних та білкових препаратів, дезінтоксикаційних засобів та у ряді випадків – кортикостероїдів та прогестинів. Для вивчення впливу трансплантації на відновлення показників крові при цитостатичній гемосупресії, дотримання режимів цитостатичного лікування, перебіг інфекційних ускладнень та показники виживаності хворих з ІІ досліджуваної групи було виділено 2 підгрупи, в які увійшли хворі з однотипними пухлинами та режимами цитостатичної терапії: І підгрупа – хворі на остеогенну саркому (n=18); ІІ підгрупа – хворі на нефробластому (n=5) (табл. 1). Решта 25 хворих з різними солідними пухлинами склали ІІІ підгрупу, в якій вивчався вплив трансплантації лише на відновлення кровотворення. Таблиця 1 КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА СОЛІДНІ ПУХЛИНИ ПОКАЗНИКИ ГРУПИ І група ІІ група ІІІ група ІV група І підгр. ІІ підгр. ІІІ підгр. Кількість хворих, n 17 5 18 25 14 20 Вік хворих, роки 36 - 78 1,5 - 5,0 7 - 16 31 - 82 34 - 69 48 - 78 Стать ч 6 4 8 4 4 15 ж 11 1 10 21 10 5 Нозологічний тип пухлин Колоректальний рак* ІІІ ст. ІV ст. n 5 1 1 2 4 - - Рак шлунка* ІV ст. n 5 - - 2 - - Рак підшлункової залози* ІІІ ст. 1 2 3 - - - 1 - - 20 Рак молочної залози + І ст. ІІ Б ст. ІІІ Б ст. 1 2 1 6 2 - - Заочеревинна пухлина^ ІІ ст. n - - - - 1 - Рак нирки ? ІІ ст. ІV ст. n - 1 - - - 1 2 - - Рак яєчників * ІІ ст. 1 1 2 - - - 2 - - Нефробластома ІІ ст. 1 4 5 - - - - Остеогенна саркома ІІ ст. ІІІ ст. 9 8 1 18 - - - Рак шийки матки # ІІ ст. ІІІ ст. n - 2 2 3 5 - Рак тіла матки * І ст. 1 1 2 - - Рак вульви # І ст. ІІІ ст. n - - - 1 1 2 - - Гліобластома мозочка ІІІ ст. n - - - 1 - - Анапластична олігодендрогліома ІІІ ст. n - - - - 1 - Примітка. * - аденокарцинома, ? - нирковоклітинний рак, ^ - фібросаркома, # - плоскоклітинний рак, + - карцинома До підгрупи хворих на остеогенну саркому увійшли 18 дітей віком 12,1±0,5 років (табл. 1). У 9-ти дітей була ІІ стадія пухлини, у 8-ми – ІІІ ст. та у 1 дитини - ІV ст. Лікування хворих полягало в проведенні хіміотерапії (ХТ) за протоколом “АР”: доксорубіцин внутрішньовенно 90 мг на курс та цисплатин внутрішньоартеріально 150–210 мг на курс. Перерви між курсами становили 3-4 тижні. Трансплантація ЕКС проводилась для корекції цитостатичної гемосупресії, яка проявлялась лейкопенією та анемією І-ІІІ ступенів (І ступ. - 40% випадків, ІІ ступ. – 47% та ІІІ ступ. – 13%). Розвиток гемосупресії перешкоджав проведенню ХТ та був загрозою розвитку інфекційних ускладнень. Контрольну групу склали 15 хворих дітей на остеогенну саркому ІІ та ІІІ стадії з цитостатичною гемосупресією І - ІІІ ступенів. Хворі контрольної групи отримували таке ж протипухлинне лікування, як і досліджувані хворі. Для корекції гематологічних показників їм призначались препарати заліза, лейкоген, глюкокортикостероїди. За віком, статтю та ступенями гемосупресії хворі основної та контрольної підгруп були репрезентативними. До підгрупи хворих на нефробластому увійшли 5 дітей віком 2,7±0,6 р. У 1 дитини була ІІ ст. пух-лини та у 4 дітей - ІІІ ст. Діагноз в усіх хворих був верифікований гістологічно. Хворим проводилось комплексне протипухлинне лікування: передопераційна ХТ, нефректомія, післяопераційна променева терапія та ад'ювантна ХТ. У 80% хворих ХТ проводилась за протоколом SIOP - GPO (курсове вико-ристання доксорубіцину, дактиноміцину та вінкристину протягом 38 тижнів) та у 20% хворих - за прото-колом VAC (курсове використання вінкристину, дактиноміцину та циклофосфану через кожні 4 тижні протягом 1,5 року). Дистанційне опромінення в статичному режимі на ложе нирки здійснювалось на апараті "Рокус" в сумарній дозі 20-30 Гр. Трансплантацію ЕКС проводили для корекції цитостатичної гемосупресії І - ІV ступенів. Рівень лейкоцитів становив від 1,0х 109/л до 3,8 х109 /л та рівень гемоглобіну – від 60 до 107 г/л. Контрольну групу склали 10 хворих на нефробластому ІІІ ст. з гемосупресією І - ІV ступенів. За віком, статтю, рівнем цитопенії досліджувана та контрольна групи були репрезентативними. Хворі контрольної групи отримували таке ж протипухлинне лікування, як і досліджувані хворі. При розвитку гемосупресії хворим контрольної групи призначались антибактеріальні препарати, трансфузії еритроцитарної маси, лейкоген або глюкокортикостероїди (в 50% хворих замість лейкогену призначався КСФ-Г (філграстим)). До третьої підгрупи хворих з цитостатичною гемосупресією увійшли 25 пацієнтів з 9-тьма різними солідними пухлинами (табл. 1). Вік хворих становив 54,0±2,9 р. Трансплантація ЕКС проводилась для корекції цитостатичної гемосупресії І - IV ступенів (І ст. – 20% випадків, ІІ ст. – 36%, ІІІ ст. – 32% та IV ст. – 12%). Лейкопенія відмічалась у 100% хворих (кількість лейкоцитів - 2,32±0,22х109/л), анемія – у 72% хворих (вміст гемоглобіну - 80,26±4,52 г/л) та тромбоцитопенія - у 40% хворих (кількість тромбоцитів – 145,20±22,92х109/л). В даній підгрупі хворих, на відміну від двох попередніх підгруп, вивчались можливості трансплантації по відновленню показників крові не лише у випадках гострої супресії кровотворення (85% випадків), але і при її стійких формах (тривалістю більше 1 міс. після завершення цитостатичної терапії) – 15% випадків. ІІІ групу склали 14 хворих віком від 34 до 69 років, в яких після завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії захворювання відмічався ряд імунологічних змін (вірогідне зниження у порівнянні зі здоровими людьми кількості лімфоцитів та їх субпопуляцій (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+)). Відмічалось також погіршення загального стану хворих: за шкалою Карновського – 68,20±4,52% та за шкалою ECOG - 1,71±0,16 балів. Всім хворим було проведено протипухлинне лікування за радикальними програмами, які є загальноприйнятими (оперативне видалення пухлини (тільки або у поєднанні з ХТ) - у 57% хворих та поєднана променева терапія – у 43% хворих). Трансплантація ЕКС проводилась з метою корекції імунологічних показників та покращання загального стану хворих. Контролем для дослідження впливу трансплантації на відновлення імунологічних показників слугували імунологічні показники здорових людей, які були надані нам імунологічною лабораторією Наукового центру радіаційної медицини АМН України. IV досліджувану групу (табл. 1) склали хворі з гістологічно верифікованим діагнозом (аденокарцинома підшлункової залози ІV ст.). Вік хворих становив 56,2±3,1 р. До трансплантації ЕКС хворим проводилось паліативне хірургічне лікування (операції біліодігестивного шунтування) з приводу механічної жовтяниці та дуоденальної обструкції. Трансплантацію проводили в середньому через 12±3 днів після оперативного втручання з метою покращання ЯЖ хворих. Рівень ЯЖ хворих за шкалою ВАШ становив від 2,4 до 4,2 балів (3,25±0,28 бал.). В контрольну групу шляхом рандомізації відібрано 12 хворих на рак підшлункової залози ІV ст. віком від 48 до 78 років з вихідним рівнем ЯЖ 3,20±0,33 бал. За віком, статтю, типами та стадією пухлин, а також рівнем ЯЖ хворі основної та контрольної груп були репрезентативними. Для трансплантації використовували кріоконсервовані ЕКС, які готували з печінки абортивних ембріонів людини 6 - 12 тижнів гестації за стандартною методикою, яка включала наступні етапи: виділення печінки, гомогенізація, фільтрація через фільтри систем для переливання крові, пасаж через ін’єкційні голки щоразу меншого діаметру. Ембріони отримували від здорових жінок під час проведення планових медичних абортів в гінекологічних відділеннях м. Києва. Кріоконсервування ЕКС здійснювали в камері програмного заморожувача КRYO 10/III фірми “Messer Griesheim” до температури -196°С з кріопротектором (5% розчин диметилсульфоксиду (ДМСО)). Перед вико-ристанням клітинну суспензію попередньо відмивали від ДМСО (Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2003). З метою забезпечення безпеки ембріонального матеріалу суспензії проходили бактеріальний контроль та фетальну діагностику на наявність ВІЛ-інфекції, вірусних гепатитів В та С, токсоплазмозу, цитомегаловірусу, вірусів краснухи та герпесу. Проводилась також пренатальна діагностика - дослідження донора на сифіліс, ВІЛ-інфекцію та вірусні гепатити. Контролі проводились Українським центром державного санепіднагляду. Для контролю за функціональною активністю кріоконсервованих ЕКС в розмороженій порції (0,5 мл) визначали кількість ядровмісних клітин в 1 мл шляхом підрахунку в камері Горяєва та кількість CD34+- клітин методом непрямої флюоресценції з використанням панелей моноклональних антитіл фірми "Сорбент" (Росія). Відсоток живих клітин визначали при фарбуванні клітин трипановим синім. Для трансплантації використовували ЕКС, отримані з печінки ембріонів віком від 6 до 12 тижнів гестації (у 85% випадків – 7-8 тижнів гестації). Кількість ядровмісних клітин коливалась від 0,5х108 до 2,5х108 в 1 мл, кількість живих клітин – не менше 70%. Об’єм суспензії, введеної одному хворому, становив 1-4 мл з загальною кількістю ядровмісних клітин 2,7±0,4х108 та вмістом CD34+- клітин – від 0,15х 108 до 0,35х 108. Трансплантацію ЕКС проводили внутрішньовенно крапельно. Ефект трансплантації оцінювали за змінами суб’єктивного та об’єктивного стану хворих, динамікою антропометричних та лабо-раторних показників. Для визначення ступеня токсичності ХТ використовували критерії ВООЗ (1979 р.). Дослідження субпопуляційного складу лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ та CD16+) про-водили на лазерному проточному цитофлюориметрі FACSТar plus фірми “Becton Dickinson” (CША) (дослідження проводилось сумісно з імунологічною лабораторією Наукового центру радіаційної медицини АМН України). Концентрацію Ig А, М, G в сироватці крові визначали за Mancini G. (1965); рівень тимічного сироваткового фактору (ТСФ) - за Bach J. (1973); рівень ЦІК - за методом, який базується на їх селективній преципітації в 3,75% поліетиленгліколі (M.м.-6000) з фотометричним визначенням щільності преципітату (Гриневич Ю.А. и др., 1986); кількість великих гранулярних лімфоцитів (ВГЛ) – шляхом їх підрахунку в мазках крові, забарвлених за Романовським – Гімза. (Дослідження з визначенням концентрації Ig, рівня ЦІК, титру ТСФ та кількості ВГЛ проводились сумісно з співробітниками лабораторії клінічної імунології Інституту онкології АМН України). Антропометричні дослідження включали визначення ваги хворих за допомогою спеціальних медичних вагів вранці натще після дефекації та випорожнення сечового міхура (Петровський Б.В., 1976) та визначення індексу Брока (ІБ) за формулою: (маса тіла (кг)/(ріст (см) -100))х100% (Старкова Н.Т., 1996). Норма – 90-100% . Оцінку загального стану хворого проводили за шкалою Карновського та шкалою ECOG (Oken M., 1982); оцінку ЯЖ - за 10-бальною візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), початок якої відповідає найгіршому стану ЯЖ, а кінець – найкращому (Gift A, 1989); оцінку втомлюваності хворих - за ВАШ втомлюваності (Richardson A, 1998). Загальну виживаність хворих аналізували за методом Каплан – Мейер (Двойрин В.В., 1982). Статистичну обробку отриманих результатів проводили за методом варіаційної статистики з використанням пакету прикладних програм СSS (США). Статистичну вірогідність відмінностей оцінювали за t-критерієм Стьюдента. На всіх етапах роботи з ЕКС (отримання ЕПЛ, приготування та використання ЕКС) були дотримані етичні норми у відповідності до принципів Гельсінської декларації прав людини, Конвенції Ради Європи про права людини та відповідних законів України. Результати дослідження та їх обговорення. Трансплантація ЕКС у досліджуваних хворих не супроводжувалась сторонніми реакціями, які могли бути виявлені клінічними та лабораторними дослід-женнями. У жодного з хворих не було відмічено ознак розвитку реакції "трансплантат проти хазяїна". Трансплантація ЕКС у онкологічних хворих з анемією та прогресуючим схудненням до проведення протипухлинного лікування. В усіх хворих І досліджуваної групи з анемією (вміст гемоглобіну – від 52 до 108 г/л) та прогресуючим схудненням (ІБ від 65,85 до 81,10%) на тлі пухлинного процесу (в 94% випадків ІІІ та ІV ст.) відмічалось значне погіршення загального стану, що спричиняло неспроможність у цих хворих розпочати протипухлинне лікування. За шкалою Карновського показник загального стану хворих мав значення від 20% до 70%; за шкалою ECOG – від 2 до 4 балів. Анемія важкого ступеня була у 4 (24%) хворих, середнього ступеня – у 8 (47%) та легкого - у 5 (29%) хворих. Трансплантація ЕКС сприяла відновленню кількості еритроцитів з вірогідним їх зростанням з 7-9 доби та вмісту гемоглобіну – з 10-14 доби після введення ЕКС. Позитивний гематологічний ефект (підвищення вмісту гемоглобіну > 110 г/л) отримано
у 94% хворих, в тому числі з нормалізацією кількості еритроцитів та
гемоглобіну – у 53% випадків. У 24% хворих нормалізація показників
відбувалась до 15-20 доби, ще у 23% хворих – до 21-30 доби та у 6% — до
31-60 доби. Кількість еритроцитів та вміст гемоглобіну на 31-60 добу
після трансплантації в середньому становили 3,82±0,24х1012/л та
120,14±6,33 г/л. В контрольній групі хворих вірогідні зміни кількості
еритроцитів та вмісту гемоглобіну (р<0,05) відмічались лише на 21-30 добу дослідження. Більш швидке та суттєве відновлення кількості еритроцитів та гемоглобіну у досліджуваних хворих сприяло появі вірогідної різниці між основною та контрольною групами: за кількістю еритроцитів - в періоди з 10 по 20 добу та з 31 по 60 добу дослідження (рис.1) та за вмістом гемоглобіну - з 10 по 14 добу та з 31 по 60 добу. В контрольній групі хворих у порівнянні з основною групою виявлено вірогідно меншу кількість випадків позитивного гематологічного ефекту: 54% випадків проти 94% (р<0,05). Рис. 1. Динаміка кількості еритроцитів в периферичній крові після трансплантації ЕКС у онкологічних хворих з анемією Позитивний результат трансплантації ЕКС при лікуванні анемії у хворих на солідні пухлини може пояснюватись замісним ефектом гемопоетичних клітин ЕПЛ (Muench M., 1994; Kyba M., 2003). Крім того, ЕПЛ є місцем синтезу еритропоетину, зниження продукції якого є одним з механізмів розвитку анемії при злоякісних пухлинах (Волкова М.А., 1997). Виявлено вищу ефективність трансплантації ЕКС при анемії легкого ступеня у порівнянні з анемією середнього та тяжкого ступенів: нормалізація кількості еритроцитів та гемоглобіну при анемії легкого ступеня відбувалась на 15-20 добу після трансплантації проти 31-60 доби – при анемії середнього та тяжкого ступенів. Повільніші темпи відновлення показників крові у хворих з анемією середнього та тяжкого ступенів можливо були пов’язані з поширеністю пухлинного процесу (ІV ст. – 66% випадків), що спричиняло більш виражену токсичну дію на кровотворення. У досліджуваних хворих, в яких крім анемії відмічалось прогресуюче схуднення, трансплантація ЕКС позитивно впливала на стан вгодованості. Відмічалась стабілізація ваги хворих з незначним її підвищенням відносно вихідного рівня протягом 2 міс. дослідження: 58,1±2,1 кг проти 55,3±1,9 кг (р=0,29). В контрольній групі відмічалась лише короткочасна стабілізація ваги (до 2 тижнів від початку дослідження) з подальшим її зниженням. Порівняльний аналіз динаміки ваги в основній та контрольній групах виявив тенденцію до її підвищення у досліджуваних хворих відносно контролю через 2 міс. після трансплантації з вірогідним зростанням в цей період ІБ (вага хворих 58,1±2,1 кг проти 53,2±1,9 кг – у контролі (р<0,1) та ІБ - 77,91±2,25% проти 71,88±1,76% - у контролі (р<0,05)). Відмічались також позитивні зміни в динаміці показників, які характеризують білковий баланс організму: вірогідне підвищення абсолютної кількості лімфоцитів (1,68±0,19х109/л - через 2 міс. дослідження проти 1,02±0,18х109/л до трансплантації та 1,08±0,20х109/л у контролі (р<0,05)) та тенденція до зростання рівня сироваткових альбумінів (33,60±1,68 г/л – через 2 міс. проти 29,27±1,61 г/л до трансплантації та 29,02±1,62 г/л у контролі (р<0,1)). Трансплантація ЕКС була більш ефективною у хворих зі схудненням без ознак кахексії (54% хворих) у порівнянні з хворими із кахексією (46%). У хворих зі схудненням відмічалось вірогідне зростання ваги відносно контролю через 2 міс. після трансплантації (62,8±2,0 кг проти 56,6±1,9 (р<0,05)) та вірогідне підвищення ІБ через 1 та 2 міс. як відносно вихідних даних, так і контролю (83,54±1,22% проти 78,96±0,85% до трансплантації (р<0,02) та 76,78±0,92% - у контролі (р<0,002)). У цих хворих відмічалось також вірогідне зростання рівня сироваткових альбумінів відносно контролю через 2 міс. після трансплантації: 35,95±1,14 г/л проти 32,40±1,13 г/л (р<0,05). У хворих із кахексією статистично значущих змін досліджуваних показників не відзначалось, виявлена лише тенденція до підвищення ІБ відносно контролю через 1 та 2 міс. після трансплантації. Корекція гематологічних показників та ваги хворих після трансплантації ЕКС сприяла покращанню загального стану хворих з підвищенням їх активності: за шкалою Карновського загальний статус хворих через 2 міс. становив 64,12±3,54% проти 49,41±3,69% - до трансплантації (р=0,007) та за шкалою ECOG - 2,06±0,20 балів (1-2 бали - у 76% хворих) проти 2,76±0,20 балів (1-2 бали - у 47% хворих) - до трансплантації (р<0,05). В контрольній групі статистично значущих змін загального стану хворих не відмічалось: 2,67±0,21 бала проти 2,73±0,19 бала на початку дослідження (р>0,05).

Відновлення показників крові та покращання загального стану хворих після
трансплантації ЕКС в кінцевому результаті забезпечило можливість
проведення протипухлинного лікування через 2 місяці дослідження у 88%
хворих (в 35,3% випадків проведено ХТ, в 23,5% — оперативне видалення
пухлини, в 5,8% — паліативне хірургічне лікування, в 11,8% — променева
терапія, в 11,8% — хворі відмовились від проведення протипухлинної
терапії, віддавши перевагу нетрадиційним методам лікування). В
контрольній групі проведення протипухлинного лікування через 2 міс.
дослідження стало можливим лише у 33% випадків (р<0,05 - у порівнянні з досліджуваними хворими). ? ¶ a H J d f – E h«N ????? F a P ? o J ’ ” ?????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ??????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ???? Oe iYYEii h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ???? h«N h«N h«N h«N h«N ???? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ??????????????????? ????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ???x??? ????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N *Спостереження за хворими з цитостатичною гемосупресією після трансплантації ЕКС показало, що даний метод лікування забезпечує відновлення гематологічних показників (кількості лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів), сприяє ліквідації чи зменшенню проявів інфекційного процесу, який розвинувся на тлі цитостатичної лейкопенії. В підгрупі хворих на остеогенну саркому цитостатична гемосупресія І - ІІІ ступенів розвивалась під час одного з курсів хіміотерапії, загальна тривалість якої становила близько 1 року з 4-тижневими перервами між курсами. Вихідний рівень лейкоцитів становив 2,45±0,21х109/л, рівень гемоглобіну - 93,27±3,59 г/л. Розвиток гемосупресії перешкоджав проведенню повнодозної ХТ в оптимальні терміни згідно протоколу лікування. Трансплантація ЕКС сприяла вірогідному зростанню кількості лейкоцитів на 7-10 добу дослідження, рівень яких до 25-30 доби досягав норми (4,09±0,36х109/л, р<0,01, рис. 2). Підвищення кількості лейкоцитів супроводжувалось вірогідним збільшенням абсолютної кількості нейтрофілів (1,79±0,21х109/л – на 7-10 добу проти 1,10±0,18х109/л – до трансплантації, р<0,05). В контрольній підгрупі вірогідне підвищення кількості лейкоцитів за рахунок нейтрофілів відмічалось лише на 25-30 добу: кількість лейкоцитів - 3,24±0,20х109/л проти 2,54±0,24х109/л, р<0,05 (р<0,05). Вірогідно вищі значення кількості лейкоцитів в досліджуваній підгрупі відносно контролю відмічались в період з 25-30 доби по 60-70 добу дослідження (р<0,05) (рис. 2). У хворих з анемією трансплантація ЕКС сприяла тенденції до підвищення кількості гемоглобіну на 15-20 добу дослідження (р<0,1) із досягненням вірогідно вищих значень на 25-30 добу (р<0,05), тоді як в контролі будь-яких статистично значущих змін в динаміці вмісту гемоглобіну, окрім тимчасової тенденції до його підвищення на 25-30 добу, виявлено не було (рис. 3). Вірогідно вищі значення кількості гемоглобіну у досліджуваних хворих відносно контролю відмічались на 60-70 добу після трансплантації: 112,98±3,95 г/л проти 101,20±4,11 г/л, р<0,05. Аналіз динаміки кількості еритроцитів виявив вірогідне її підвищення на 15-20 добу після трансплантації (3,43±0,12х1012/л проти 3,00±0,13х1012/л - до трансплантації, р<0,05). В подальші терміни дослідження кількість еритроцитів змінювалась відносно вихідних даних та контролю подібно динаміці вмісту гемоглобіну. Рис. 2. Динаміка кількості лейкоцитів після трансплантації ЕКС у хворих на остеогенну саркому з цитостатичною лейкопенією Рис. 3. Динаміка кількості гемоглобіну після трансплантації ЕКС у хворих на остеогенну саркому з цитостатичною анемією Відновлення гематологічних показників після трансплантації ЕКС сприяло дотриманню режимів цитостатичного лікування: поновлення ХТ було можливим у більшій кількості хворих (на 35,6%, р<0,05). Можливість проведення 3 чергових курсів ХТ при відносно стабільних показниках крові без потреби в їх корекції після трансплантації ЕКС також зросла на 38,9%, р<0,05. Крім гемосупресії, у хворих на остеогенну саркому в процесі хіміотерапевтичного лікування були виявлені ознаки імунологічної недостатності: зниження абсолютної кількості лімфоцитів та їх CD19+, CD3+, CD4+, CD8+- субпопуляцій (р<0,05); зниження кількості ВГЛ (р>0,05); дисімуноглобулінемія з підвищенням кількості ЦІК (р<0,05); зниження титру ТСФ (р<0,05). Трансплантація ЕКС чинила імунокоригуючу дію у вигляді тенденції до підвищення абсолютної кількості лімфоцитів на 7 добу після трансплантації з вірогідним підвищенням кількості CD3+ та CD4+- субпопуляцій, вірогідного підвищення кількості ВГЛ через 1 міс. після трансплантації та вірогідного підвищення титру ТСФ на 14 добу дослідження. Проте ці зміни були нестійкими: при поновленні ХТ показники знову знизились. В підгрупі дітей, хворих на нефробластому, цитостатична гемосупресія І-IV ступенів (І ст. - 20%, ІІ - 40%, ІІІ - 20%, ІV – 20%) виникала при проведенні ХТ або променевої терапії і призводила до вимушених переривів у проведенні цитостатичного лікування у зв’язку з загрозою розвитку інфекційних ускладнень та анемічного синдрому. Динаміка кількості лейкоцитів після трансплантації ЕКС у даних хворих була подібною до динаміки останніх у хворих на остеогенну саркому: вірогідне зростання кількості лейкоцитів за рахунок нейтрофілів відбувалось на 7-10 добу після трансплантації (кількість лейкоцитів – 4,09±0,42х109/л проти 2,74±0,40х109/л (р<0,05) та кількість нейтрофілів – 2,48±0,34х109/л проти 1,38±0,33х109/л (р<0,05)). Продовжити повнодозну ХТ та опромінення змогли 85% хворих. У решти хворих (15%) цитостатичне лікування було поновлено через 15-20 діб після трансплантації. Середня кількість лейкоцитів в цей період досягла рівня 4,48±0,46х109/л. Виявлено також протекторний ефект ЕКС на кровотворення: незважаючи на проведення подальших курсів ХТ, кількість лейкоцитів та нейтрофілів залишалась відносно стабільною протягом 90-100 діб після трансплантації. В контрольній підгрупі, в якій для корекції цитопенії в 50% випадків використовувався філграстим (КСФ-Г), тенденція до підвищення кількості лейкоцитів та нейтрофілів відмічалась з 3-6 доби дослідження, а вірогідне їх зростання на 15-20 добу. Проте даний ефект був нетривалим і в подальші терміни дослідження кількість лейкоцитів знову знижувалась. Вірогідно вищі значення кількості лейкоцитів в основній підгрупі відносно контролю відзначались в період з 25-30 по 90-100 добу та кількості нейтрофілів – з 60-70 по 90-100 добу дослідження. Вірогідне зростання кількості гемоглобіну та еритроцитів у хворих на нефробластому було виявлено лише в досліджуваній підгрупі. Трансплантація ЕКС сприяла відновленню кількості гемо-глобіну на 15-20 добу дослідження (120,56±6,88 г/л проти 86,71±6,03 г/л, р<0,05). Вірогідно вищі значення кількості гемоглобіну відносно вихідного рівня зберігались до 90-100 доби дослідження включно, незважаючи на проведення в дані строки 3 курсів повнодозної ХТ. В контрольній підгрупі відмічалась лише тенденція до підвищення вмісту гемоглобіну в період з 15-20 по 25-30 добу: 102,52± 5,20 г/л – на 15-20 добу та 104,38±5,92 г/л – на 25-30 добу проти 89,20±5,22 г/л – на вході в дослідження (р<0,1). В подальшому при проведенні чергових курсів ХТ кількість гемоглобіну знову знижувалась. Порівняльний аналіз динаміки кількості гемоглобіну в основній та контрольній підгрупах виявив вірогідно вищий його рівень у досліджуваних хворих відносно контролю на 15-20 добу, 60-70 добу та 90-100 добу дослідження (р<0,05). Вірогідні зміни в динаміці кількості еритроцитів після трансплантації ЕКС відмічались у такі ж строки дослідження, як і в динаміці вмісту гемоглобіну. Відновлення гематологічних показників після трансплантації ЕКС у хворих на нефробластому сприяло проведенню повнодозної цитостатичної терапії у вірогідно більшій кількості хворих у порівнянні з контролем (на 40%, р<0,05). Крім того, у досліджуваних хворих завдяки більш швидкому відновленню показників крові відмічалось також і більш раннє поновлення ХТ: в період з 7-10 по 15-20 добу після трансплантації - у 100% випадків, тоді як в контролі поновлення ХТ в даний період було можливим лише в 30% випадків та ще у 30% випадків - з 15-20 по 25-30 добу дослідження. Позитивний ефект від трансплантації ЕКС, який полягав в забезпеченні можливості проведення хворим цитостатичної терапії згідно протоколів лікування при відносно стабільних показниках крові без додаткової їх корекції, в середньому тривав 92±6 діб проти 35±4 доби - в контролі (р<0,001). Отримані результати по відновленню гематологічних показників у хворих на нефробластому свідчать про кращу ефективність трансплантації ЕКС при цитостатичній гемосупресії у порівнянні з КСФ-Г: трансплантація ЕКС сприяла більш тривалому ефекту відновлення кровотворення (92±6 діб проти 35±4 доби) та мала ширший спектр дії (сприяла відновленню як кількості лейкоцитів, так і кількості еритроцитів при відсутності позитивного впливу КСФ-Г на вміст останніх). Відсутність клінічно значущого впливу КСФ-Г на вміст еритроцитів відмічають і інші дослідники (Декстер Т.М., 1991). Завдяки позитивному впливу трансплантації ЕКС на відновлення нейтрофілів при цитостатичній лейкопенії у хворих на нефробластому та остеогенну саркому було досягнуто зменшення частоти інфекційних ускладнень на 29% (р<0,05). В структурі інфекційних ускладнень переважала гарячка без виявленого вогнища інфекції; частота клінічно підтверджених інфекцій (пневмонія, бронхіт) у досліджуваних хворих була на 24% меншою ніж в контролі (р<0,05). (Менша частка інфекційних ускладнень та більш легкий їх перебіг у досліджуваних хворих можна пояснити більш швидким виходом хворих із лейкопенії після трансплантації ЕКС, що перешкоджало розвитку нових інфекційних процесів та переходу епізодів гарячки в клінічно підтверджені інфекції. За 5 років спостереження не було зареєстровано негативного впливу трансплантації ЕКС на перебіг пухлинного процесу у хворих на нефробластому та у хворих на остеогенну саркому. Аналіз віддалених результатів лікування цих хворих виявив вищі показники виживаності (рис. 4): Рис. 4. Загальна виживаність хворих на остеогенну саркому та хворих на нефробластому Позитивний вплив ЕКС на перебіг цитостатичної гемосупресії підтверджують також результати, які були одержані при лікуванні хворих з різними типами солідних пухлин (третя досліджувана підгрупа). Позитивні зміни перебігу лейкопенії протягом 2 тижнів після трансплантації визначались у 80% хворих. Кількість лейкоцитів за рахунок нейтрофілів збільшувалась з 3-6 доби після введення ЕКС і нормалізувалась на 7-10 добу: кількість лейкоцитів 4,28(0,46х109/л проти 2,32(0,22х109/л (p<0,05) та кількість нейтрофілів 2,52(0,22х109/л проти 1,10(0,18х109/л – до трансплантації (p<0,05). Виявлено кращий клінічний та гематологічний ефект від введення ЕКС у хворих з гострою лейкопенією (тривалістю < 1 міс.) у порівнянні з хворими зі стійкою депресією кровотворення (тривалістю > 1 міс.):
вірогідне зростання кількості лейкоцитів відбувалось на 7-10 добу проти
25-30 доби. Ці результати можна пояснити значним загальним цитостатичним
навантаженням у хворих з стійкою депресією кровотворення. В даній
підгрупі хворих отримано також позитивний ефект трансплантації ЕКС при
цитостатичній анемії та тромбоцитопенії. Вірогідне зростання вмісту
гемоглобіну та кількості тромбоцитів відбувалось на 15-20 добу після
трансплантації (р<0,05), нормалізація вмісту гемоглобіну – на 25-30 добу та кількості тромбоцитів 15-20 добу дослідження. Позитивний гематологічний ефект отримано у 23 (92%) хворих: 13 (52%) хворим було продовжено ХТ в запланованих режимах; 5 (20%) хворим, яким трансплантація проводилась на тлі прогресування пухлинного процесу з розвитком віддалених метастазів, подальше цитостатичне лікування не проводилось у зв’язку з його недоцільністю; ще у 5 (20%) хворих, яким трансплантація проводилась після завершення цитостатичного лікування, відновлення кровотворення сприяло покращанню їх загального стану (ІК зріс на 22(7%). Ефект від трансплантації був відсутній у 2 хворих на рак молочної залози ІV ст. Позитивний ефект трансплантації ЕКС по відновленню показників периферичної крові при цитостатичній гемосупресії можна пояснити здатністю гемопоетичних клітин ембріональної печінки до проліферації та диференціювання в організмі реципієнта (Fine A, 1994, Morrison S.J., 1997), тобто їх замісним ефектом. Припускається, що ембріональні гемопоетичні клітини можуть стимулювати цитокінову cистему реципієнта, зокрема продукцію КСФ-ГМ, КСФ-Г, ІЛ-3, і таким чином впливати на відновлення гемопоезу. Трансплантація ЕКС у хворих на солідні пухлини з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного лікування із досягненням ремісії. У хворих на різні солідні пухлини (третя досліджувана група (табл.1)), після завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії були виявлені імунологічні порушення у вигляді зниження у порівнянні зі здоровими людьми абсолютної кількості лімфоцитів (р<0,01) та їх CD3+, CD4+, CD8+, CD16+-субпопуляцій (p<0,001), а також зниження CD19+- лімфоцитів (р>0,05). Це могло бути обумовлено як впливом
пухлинного процесу на імунну систему хворих (Бережная Н.М., Чехун В.Ф.,
2005), так і імуносупресивною дією протипухлинних засобів лікування
(Караулов А.В., 1999).

Трансплантація ЕКС сприяла зростанню абсолютної кількості лімфоцитів, їх
CD3+та CD16+- субпопуляцій через 2 міс. дослідження (р<0,05), а також тенденції до підвищення в даний період CD19+ та CD4+- лімфоцитів, однак дані показники, за винятком абсолютної кількості лімфоцитів, не досягали рівня таких у здорових людей. Відбувалось також зростання на 54±4% кількості CD8+- клітин, але воно було невірогідним (р>0,05). Важливо
відмітити, що в цей період відмічалась нормалізація співвідношення CD4+
та CD8+-лімфоцитів: 1,68±0,10 проти 1,37±0,12 до трансплантації (р<0,1). В подальший термін спостереження (6-12 міс. після трансплантації) абсолютна кількість лімфоцитів продовжувала зростати за рахунок CD3+, CD4+ та CD16+- субпопуляцій. Кількість CD4+- лімфоцитів в цей період була вірогідно вищою відносно значень вихідних даних (0,46±0,05х109/л проти 0,20±0,06х109/л, р<0,05). Зменшення ступеня імунологічної недостатності після трансплантації ЕКС відмічено в усіх хворих, проте його темпи були неоднаковими: швидше відновлювались показники у пацієнтів, яким проводилось оперативне лікування, повільніше – у хворих з опроміненням. Крім відновлення імунологічних показників після трансплантації ЕКС відмічалось також покращання загального статусу хворих з підвищенням їх працездатності. Вірогідне зростання ІК відбувалось через 2 міс. після трансплантації: 84,75±5,20% проти 68,20±4,52% (р<0,05). Через 6 міс. дослідження ІК зріс до 86,15±5,82%, що супроводжувалось збільшенням на 42% числа працездатних осіб відносно вихідних даних. Вірогідні зміни в динаміці загального статусу хворих відмічено також і за шкалою ECOG: 1,07±0,20 балів проти 1,71±0,16 (р<0,05). Протягом 1 року після завершення протипухлинного лікування ознак прогресування пухлинного процесу у даних хворих виявлено не було. Три роки після лікування без рецидивів та метастазування прожило 11 (78%) хворих. Більше 5 років після досягнення ремісії нами спостерігалось 5 (35%) хворих: 2 хворих на рак нирки ІІ ст., 2 хворих на рак ободової кишки ІІІ ст. та 1 хворий на заочеревинну пухлину. З рештою 43% хворих, які проживали в інших місцевостях, через 3 роки після трансплантації зв’язок був втрачений і їх подальша доля нам невідома. Проте слід зазначити, що результати даного дослідження по відновленню імунологічних показників крові, покращанню загального стану хворих та віддалені результати лікування ми не можемо пов’язувати лише з позитивною дією трансплантації ЕКС через відсутність адекватної контрольної групи. Неможливість підбору адекватного контролю для дослідження була пов’язана з тим, що хворі в періоді ремісії не потребують стаціонарного лікування, що значно погіршує контакт з ними. Результати трансплантації ЕКС по оптимізації якості життя у інкурабельних хворих на рак підшлункової залози. У досліджуваних хворих на рак підшлункової залози ІV ст. після паліативного хірургічного лікування з приводу механічної жовтяниці відмічалось значне погіршення якості життя (за шкалою ВАШ – від 2,4 до 4,2 балів). Основними симптомами, які погіршували ЯЖ хворих, були: загальна слабкість, зниження енергійності, погіршення сну, швидке стомлення, страх перед хворобою, відчуття внутрішньої напруги, безнадійності та безпорадності. Протягом 1 міс. після трансплантації хворі відмічали зменшення загальної слабкості, розширення рухового режиму, підвищення енергійності, покращання сну, відчуття психологічного комфорту, зменшення внутрішньої напруги, бажання жити та боротись з хворобою. Через 2 міс. після трансплантації стан хворих залишався відносно стабільним. Відповідно динаміці клінічних проявів, відмічено позитивні зміни в динаміці рівня ЯЖ в цілому: вірогідне підвищення ЯЖ відмічалось через 1 та 2 місяці після введення ЕКС: 5,18±0,35 балів та 4,98±0,34 балів проти 3,25±0,28 балів – на вході в дослідження (р<0,05) (рис. 5). В контрольній групі вірогідне зростання ЯЖ відзначалось лише через 1 місяць дослідження і, найімовірніше, було зумовлено зменшенням ендогенної інтоксикації після хірургічного усунення механічної жовтяниці. В подальші терміни дослідження рівень ЯЖ даних хворих знову знижувався. Через 6 місяців після трансплантації у досліджуваних хворих також відбувалось погіршення загального стану у зв’язку з наростанням ендогенної інтоксикації внаслідок прогресування пухлинного процесу. Відмічалось зниження і ЯЖ, проте її рівень в цей період був вірогідним вищим у порівнянні з контролем (на 39%, р<0,05). Рис. 5. Динаміка якості життя та інтенсивності втомлюваності після трансплантації ЕКС у хворих на рак підшлункової залози ІV ст. Виявлено, що зростання рівня ЯЖ досліджуваних хворих супроводжувалось зменшенням інтенсивності втомлюваності: трансплантація ЕКС сприяла вірогідному зменшенню втомлюваності відносно вихідного рівня - через 1 та 2 міс. дослідження (на 24% та 31% відповідно) та відносно контролю - через 2 та 6 міс. дослідження (на 21% та 17%) ( рис. 5). Трансплантація ЕКС також впливала на імунну систему хворих на рак підшлункової залози: зростала кількість CD16+- лімфоцитів (НК) через 1 міс. після введення ЕКС із подальшим їх зниженням, підвищувалась абсолютна кількість лімфоцитів з тенденцією до зростання кількості CD3+, CD4+ та CD8+- субпопуляцій - через 2 міс. дослідження. У досліджуваних хворих на рак підшлункової залози не було виявлено негативного впливу трансплантації на перебіг пухлинного процесу. Навпаки, було відмічено вірогідне зростання строків тривалості життя хворих: 9,4±0,6 міс. проти 6,9±0,5 міс. в контролі (р<0,05). Зростання строків виживаності хворих після трансплантації могло бути обумовлено: 1) проведенням паліативної ХТ у 25% хворих, яке стало можливим завдяки покращанню загального стану хворих та протекторній дії трансплантації ЕКС на кровотворення; 2) можливим зменшенням темпів ракового виснаження завдяки трофічній дії ЕКС. Таким чином, отримані результати проведеного дослідження дають підставу вважати трансплантацію ЕКС ефективним методом терапії супроводу при гематологічних порушеннях цитопенічного характеру у хворих на різні солідні пухлини та значному зниженні ЯЖ інкурабельних онкологічних хворих і дозволяють рекомендувати її для використання в комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами. ВИСНОВКИ В дисертаційній роботі обґрунтовано доцільність застосування трансплантації ЕКС в якості методу терапії супроводу при гематологічних порушеннях цитопенічного характеру та прогресуючому схудненні у хворих на різні солідні пухлини з метою оптимізації протипухлинного лікування; показано можливості трансплантації для покращання якості життя інкурабельних хворих на рак підшлункової залози. У хворих на солідні пухлини органів черевної порожнини, жіночих статевих органів та нирки з анемією та прогресуючим схудненням до проведення цитостатичного лікування трансплантація ЕКС забезпечує можливість проведення протипухлинного лікування у вірогідно більшій кількості хворих (на 55%, р<0,01) шляхом корекції даних порушень. Трансплантація ЕКС при цитостатичній гемосупресії у хворих на остеогенну саркому та у хворих на нефробластому сприяє кращому дотриманню режимів цитостатичного лікування: вірогідно зростає кількість хворих, які можуть продовжувати повнодозне цитостатичне лікування (на 35,6% хворих на остеогенну саркому та на 40% - хворих на нефробластому (р<0,05); завдяки протекторній дії ЕКС на кровотворення знижується частота інфекційних ускладнень під час проведення цитостатичної терапії (на 29%, р<0,05). У хворих на нефробластому з цитостатичною гемосупресією трансплантація ЕКС при порівнянні з КСФ-Г має ширший спектр дії та спричиняє більш стійкий ефект по відновленню кровотворення: після трансплантації ЕКС відбувається відновлення як кількості лейкоцитів, так і еритроцитів, тоді як при застосуванні КСФ-Г клінічно значущого впливу на вміст еритроцитів не виявляється; позитивний гематологічний ефект, який забезпечує можливість проведення хворим оптимальної цитостатичної терапії, триває 92±6 діб у хворих з трансплантацією проти 35±4 доби в контролі (р<0,001). Не виявлено суттєвого впливу типу пухлини та програм цитостатичного лікування на строки та темпи відновлення показників крові після трансплантації ЕКС у хворих з цитостатичною гемосупресією: вірогідне зростання кількості лейкоцитів відбувається з 7-10 доби, кількості еритроцитів та тромбоцитів – з 15-20 доби після введення ЕКС. Трансплантація ЕКС у хворих на остеогенну саркому та у хворих на нефробластому сприяє зростанню строків загальної виживаності (у хворих на остеогенну саркому 2-річна загальна виживаність зростає на 7,9%, 3-річна - на 9,4% та 5-річна - на 14,3% з вірогідним зростанням медіани тривалості життя до 21,2 міс. проти 10,4 міс. (р<0,05); у хворих на нефробластому 2-річна виживаність зростає на 20%, 3-річна - на 16,7% та 5-річна - на 11,5%). У хворих на рак підшлункової залози ІV ст. трансплантація ЕКС забезпечує покращання якості життя з вірогідним підвищенням її рівня через 2 місяці дослідження відносно вихідних даних та через 6 місяців відносно контролю і сприяє зростанню строків тривалості життя до 9,4±0,6 міс. проти 6,9±0,5 міс. – в контролі (р<0,05). Трансплантація ЕКС у хворих на солідні пухлини викликає ряд імунологічних змін. У хворих на остеогенну саркому ІІ та ІІІ ст., яким проводиться цитостатична терапія, відбувається тимчасове (тривалістю 7-30 діб) вірогідне підвищення кількості CD3+, CD4+- лімфоцитів, титру ТСФ та кількості ВГЛ. У хворих з різними солідними пухлинами після завершення лікування з досягненням ремісії захворювання трансплантація ЕКС сприяє вірогідному підвищенню абсолютної кількості лімфоцитів, CD3+ та CD16+- субпопуляцій – через 2 міс. та кількості CD4+- лімфоцитів - в період з 6 до 12 міс. дослідження. У хворих на рак підшлункової залози ІV ст. відбувається тимчасове вірогідне зростання кількості НК через 1 міс. після трансплантації та абсолютної кількості лімфоцитів з тенденцією до підвищення кількості CD3+, CD4+ та CD8+- субпопуляцій - через 2 міс. дослідження. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Радзієвська Л.В. Імунотерапія хворих остеогенною саркомою гемопоетичними клітинами ембріональної печінки людини // Український науково-медичний молодіжний журнал. – 2000. - №1. – С.61-64. Бендюг Г.Д., Гриневич Ю.Я., Смикодуб О.І., Храновська Н.М., Глуховська І.Ю., Іванкова В.С., Радзієвська Л.В., Снігирь Н.В. Вплив трансплантації клітин ембріональної печінки на деякі показники, що характеризують стан імунної системи онкологічних хворих в динаміці протипухлинного лікування // Гематологія і переливання крові. – 1998. – Вип. №29. – С. 214-220. (Особистий внесок дисертанта - проведення трансплантації ЕКС хворим на остеогенну саркому та хворим на нефробластому, аналіз показників периферичної крові після трансплантації). Смикодуб О.І., Радзієвська Л.В. Проблеми якості життя хворих онкологічного профілю та сучасні можливості їх вирішення // Онкология. - 2001. - Т.3, №2-3. - С. 220-226. (Особистий внесок дисертанта - огляд та аналіз літературних даних, написання статті.) Радзієвська Л.В., Снігир Н.В., Смикодуб О.І. Трансплантація гемопоетичних клітин ембріональної печінки людини до проведення протипухлинного лікування у хворих із солідними пухлинами, ускладненими анемією та схудненням // Трансплантологія. – 2004. - Т.7, №3. – С. 337-340. (Особистий внесок дисертанта - збір, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу, проведення трансплантації хворим, підготовка роботи до друку). Застосування трансплантації кріоконсервованих гемопоетичних клітин ембріональної печінки в комплексному лікуванні хворих на злоякісні новоутворення: Метод. рекомендації. Автори: Гриневич Ю.Я., Смикодуб О.І., Бендюг Г.Д., Радзієвська Л.В., Снігир Н.В., Глухівська І.Ю., Іванкова В.С., Храновська Н.М. - Київ, 1999. - 9 с. Етичні питання та норми при роботі з ембріональними тканинами людини: Метод. рекомендації. Автори: Смикодуб О.І., Архипенко І.В., Бушнєва В.О., Демчук М.П., Новицька А.В., Радзієвська Л.В., Самусь Н.В., Смикодуб О.О. – Київ, 2004. – 20 с. Smikodub A.I., Grinevich Yu.A., Bendyug G.D., Radziyevskaya L.V., Snigir N.V., Khranovskaya N.N., Gluhovskaya I.Yu., Ivankova V.S. Transplantation of cryopreserved fetal liver hemopoietic cells in complex treatment of cancer patients // Abstr. of the XXV-th Anniversery meeting of the international society for oncodevelopmental biology and medicine. – Montreux (Switzerland), 1997. - Tumor biology. – 1997. - №18, suppl. 2. - P. 127. Радзієвська Л.В., Смикодуб О.І., Снігир Н.В., Бендюг Г.Д., Глуховська І. Ю., Іванкова В.С., Храновська Н.М. Імунотерапія злоякісних пухлин гемопоетичними клітинами ембріональної печінки людини // Матеріали науково-практичної конференції "Імунотерапія при лікуванні злоякісних новоутворень." – Київ, 1998. – С. 104-110. Smikodub A.I., Snigir N.V., Radzievskaya L.V., Grinevich Y.A., Bendug G.D. Experiense in Treatment of Patients Suffering from Leukoses and Solid Tumors by Fetal Stem Cells // Abstr. of the 10th International Symposium Supportive Care in Cancer. - San Antonio (USA), 1998. - Supportive Care in Cancer. – 1998. - Vol.6, №2. - P. 166. Smikodub A.I., Radzievskaya L.V. The Need to Apply Hemopoietic Cell Suspensions in Patients at the Beginning of Treatment of a Cancer Disease with Complicated Progress // Abstr. of the 11th MASCC International Symposium. – Nice (France), 1999. - Supportive Care in Cancer. – 1999. - Vol. 7, № 3. – P.105. Радзієвська Л.В. Застосування трансплантації ембріональних клітинних суспензій у лікуванні онкологічних хворих // Матеріали I Українського з'їзду сімейних лікарів. – Київ, Львів, 2001. – С.203. Радзієвська Л.В. Застосування ембріональних клітинних суспензій на різних етапах ведення онкологічних хворих в практиці сімейного лікаря // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Сімейна медицина – досягнення і перспективи”.- Київ, Харків, 2002. – С.119. Радзиевская Л.В. Возможности лечения онкологических больных с цитостатической миелосупрессией эмбриональными стволовыми клетками // Матеріали ІІ з’їзду лікарів загальної (сімейної) практики України. – Харків, 2005. – С. 215-216. АНОТАЦІЯ Радзієвська Л.В. Корекція гематологічних порушень та оптимізація якості життя хворих на солідні пухлини. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07. - Онкологія. – Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім Р.Є. Кавецького НАН України, Київ - 2007. Дисертація присвячена вивченню можливостей трансплантації гемопоетичних клітин ЕПЛ в корекції гематологічних порушень цитопенічного характеру та покращанню якості життя (ЯЖ) хворих на солідні пухлини. Використовували кріоконсервовані ЕКС, отримані з печінки абортивних ембріонів людини 6-12 тижнів гестації. У хворих на різні солідні пухлини з анемією та прогресуючим схудненням, що перешкоджали проведенню протипухлинного лікування, трансплантація ЕКС сприяла проведенню протипухлинного лікування шляхом корекції даних порушень. У хворих з цитостатичною гемосупресією доведено позитивний вплив трансплантації на відновлення кількості лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів, що забезпечує краще дотримання режимів цитостатичного лікування, зниження частоти інфекційних ускладнень та покращання показників виживаності хворих. Не виявлено суттєвого впливу типу пухлини та програм лікування на строки та темпи відновлення гематологічних показників після трансплантації. У онкологічних хворих з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного лікування із досягненням ремісії захворювання трансплантація ЕКС спричиняла імунокоригуючу дію та сприяла покращанню загального статусу хворих. У інкурабельних хворих на рак підшлункової залози ІVст. виявлено позитивний вплив трансплантації ЕКС на ЯЖ хворих та показники виживаності. Отримані результати дають підставу вважати трансплантацію ЕКС ефективним методом терапії супроводу при гематологічних порушеннях цитопенічного характеру і значному зниженні ЯЖ хворих на солідні пухлини та дозволяють рекомендувати її для використання в комплексному лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями. Ключові слова: гемопоетичні клітини ембріональної печінки людини, солідні пухлини, анемія, цитостатична гемосупресія, терапія супроводу, якість життя. АННОТАЦИЯ Радзиевская Л.В. Коррекция гематологических нарушений и оптимизация качества жизни больных с солидными опухолями. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – Онкология. – Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев - 2007. Диссертация посвящена изучению возможностей трансплантации гемопоэтических клеток эмбриональной печени человека в коррекции гематологических нарушений цитопенического характера и улучшению качества жизни больных с солидными опухолями. Задачи исследования : 1) исследовать возможности трансплантации эмбриональных клеточных суспензий (ЭКС), полученных из печени человеческий эмбрионов, в коррекции анемии и прогрессирующего исхудания у больных с разными солидными опухолями до начала проведения цитостатической терапии; 2) провести анализ влияния трансплантации ЭКС на восстановление показателей периферической крови, течение инфекционных осложнений, соблюдение режимов цитостатической терапии и показатели выживаемости у онкологических больных с цитостатической гемосупрессией; 3) изучить влияние трансплантации ЭКС на иммунологические показатели у больных с солидными опухолями до, во время и после проведения противоопухолевого лечения; 4) проанализировать возможности трансплантации ЭКС для оптимизации качества жизни (КЖ) больных раком поджелудочной железы IV ст. и исследовать её влияние на сроки выживаемости этих больных. В работе представлен материал исследования 152 больных с разными солидными опухолями, в которых отмечались гематологические нарушения цитопенического характера (отдельные или в сочетании с исхуданием) до и во время проведения цитостатической терапии, иммунологические нарушения после завершения противоопухолевого лечения или значительное ухудшение качества жизни (КЖ). Основную группу исследования составили 99 человек, которым для коррекции имеющихся нарушений проводилась трансплантация эмбриональных клеточных суспензий, полученных из печени человеческий эмбрионов 6 – 12 недель гестации. В зависимости от характера осложнений опухолевого процесса и цитостатической терапии больные разделены на 4 группы: І - больные с анемией и исхуданием до проведения цитостатической терапии (n=17); ІІ - больные с цитостатической гемосупрессией при проведении противоопухолевой терапии (n=48); ІІІ – больные с иммунологическими нарушениями после окончания противоопухолевого лечения (n=14); ІV – инку-рабельные больные с низким уровнем КЖ (n=20). (В I – III группы вошли больные с разными солидными опухолями, в ІV группу – больные раком поджелудочной железы ІV cт.). Для трансплантации использовали криоконсервированные ЭКС в объёме 1-4 мл с содержанием ядросодержащих клеток 0,5-2,5х108 в 1 мл. У больных с анемией и прогрессирующим исхуданием, что препятствовало инициации цитостатической терапии, трансплантация ЭКС способствовала восстановлению количества эритроцитов и гемоглобина, а также показателей, характеризующих состояние питания больных (индекса Брока, содержания сывороточного альбумина и абсолютного количества лимфоцитов), что, в свою очередь, обеспечивало возможность инициации противоопухолевой терапии у большего количества больных (на 55%, р<0,05). Выявлено положительное влияние трансплантации ЭКС на восстановление кроветворения у больных с цитостатической гемосупрессией. Независимо от типа опухоли и протокола лечения трансплантация обеспечивала достоверное увеличение количества лейкоцитов через 7-10 суток, количества эритроцитов и тромбоцитов – через 15-20 суток. Восстановление кроветворения способствовало лучшему соблюдению режимов цитостатической терапии (возобновление ХТ и облучения было возможным у большего количества больных (на 35,6 - 40%). Отмечено также снижение частоты инфекционных осложнений (на 29%, р<0,05) и более лёгкое их течение. Лучшие возможности соблюдения режимов цитостатической терапии после трансплантации способствовали улучшению показателей выживаемости. В частности, у больных с остеогенной саркомой 2-летняя общая выживаемость возросла на 7,9%, 3-летняя - на 9,4% и 5-летняя - на 14,3%; у больных с нефробластомой 2-летняя - на 20%, 3-летняя - на 16,7% и 5-летняя - на 11,5%. Сравнительный анализ эффективности трансплантации ЭКС и использования КСФ-Г при цитостатической гемосупрессии у больных с нефробластомой показал, что трансплантация ЭКС имеет более широкий спектр действия и оказывает более стойкий эффект по восстановлению кроветворения (обеспечивает восстановление как количества лейкоцитов, так и эритроцитов, тогда как КСФ-Г значимого влияния на течение анемии не оказывает; длительность гематологического эффекта (восстановление кроветворения) после возобновления цитостатического лечения у больных с трансплантацией достигает 92±6 суток против 35±4 – в контроле, р<0,001). Применение трансплантации ЭКС у больных с иммунологическими нарушениями после завершения противоопухолевого лечения с достижением ремиссии заболевания оказывало иммунокорригирующее действие и способствовало улучшению их физического состояния. Выявлено также положительное влияние трансплантации ЭКС на качество жизни и показатели выживаемости инкурабельных больных раком поджелудочной железы. Полученные результаты дают основание считать трансплантацию ЭКС эффективным методом терапии сопровождения при гематологических нарушениях цитопенического характера и снижении КЖ больных с солидными опухолями и позволяют рекомендовать её для использования в комплексном лечении больных с разными злокачественными новообразованиями. Ключевые слова: гемопоэтические клетки эмбриональной печени человека, солидные опухоли, анемия, цитостатическая гемосупрессия, терапия сопровождения, качество жизни. ANNOTATION Radziyevska L.V. Hematological correction and optimization of quality of life in patients with solid tumors. - Manuscript. Dissertation for the candidate of medical science degree in speciality 14.01.07 – Oncology. – R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the NAS of Ukraine, Kyiv - 2007. Dissertation is devoted to the study of the effects of transplantation of human hematopoietic liver cells in hematological correction of cytopenia and improvement of the quality of life (QL) in patients with solid tumors. The cryopreserved cell suspensions prepared from the liver of 6-12 weeks old aborted embryos were used. It was reported that in patients suffering from anemia and progressing weight loss impeding initiation of anti-tumor treatment, transplantation of embryonic cell suspensions (ECS) correcting the above symptoms resulted in higher chances of receiving this therapy. ECS transplantation also proved effective in cytostatic hemosuppression. The reported restoration of hematopoiesis (leukocyte, erythrocyte, and thrombocyte counts) resulted in better endurance of cytostatic treatment, reduced incidence of infectious complications, and increase of survival rate. Terms and rate of restoration of hematopoiesis after transplantation depended neither on the type of the tumor nor on treatment protocol. In cancer patients with impaired immunity, in remission following anti-tumor treatment, ECS transplantation resulted in improved immunological parameters and general state. There were reported the improvement of QL and higher survival rate in incurable pancreatic cancer patients. The above mentioned results prove that ECS transplantation is an effective method of supportive therapy in hematological cytopenic disorders and low QL of the patients with different solid tumors, which enables us to recommend its application in the combined treatment of cancer patients. Key words: human hematopoietic liver cells, solid tumors, anemia, cytostatic hemosuppression, supportive therapy, quality of life. PAGE 25

Похожие записи