ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

СМОЛКІН ІЛЛЯ МАРКОВИЧ

УДК: (616:153:577.112.856-08+616-055.4):616-055.2:616-005.1-08:618.173

Корекція дисліпідемії та порушень гемостазу у жінок при ішемічній
хворобі серця

14.01.11 — кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ХАРКІВ ? 2005

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, м.
Харків.

Науковий керівник ? доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, м. Харків, завідувач
відділу атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Березняков Ігор Геннадійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти, Міністерство охорони
здоров’я України, завідувач кафедрою терапії;

доктор медичних наук, професор

Рачинський Іван Данилович,

Сумський державний університет, Міністерство освіти та науки України,
медичний факультет, завідувач курсу пропедевтики внутрішніх хвороб.

Провідна установа Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН
України, відділ атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця, м.
Київ.

Захист відбудеться «29»__06_____2005року о___10__годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради № Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий » 28 » 05 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради, к.мед.н Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним із питань профілактики і лікування ішемічної
хвороби серця (ІХС), які активно обговорюються протягом останнього
десятиріччя, є лікування ІХС у жінок. Серцево-судинні захворювання (ССЗ)
є профілюючими факторами смертності у чоловіків та жінок У той же час,
розглядаючи залежність від віку, ми маємо істотні розбіжності. Так,
відповідно до статистики, у жінок вікової групи 45-64 роки, поширеність
ССЗ складає приблизно одну третину від частоти даної патології у
чоловіків. До 65 років ССЗ страждають уже більш третини всіх жінок, і
цей показник близький до такого у чоловіків, а до 75 років навіть
перевищує показник захворюваності у чоловіків того ж віку (В.П.Сметник,
2002 р.). Не зважаючи на те, що ІХС у жінок розвивається пізніше, ніж у
чоловіків, вона протікає значно важче, і з великою кількістю ускладнень
(А.А.Кириченко, 1998 р.) У гострому періоді інфаркту міокарду у жіночій
популяції, частіше зустрічається недостатність лівого шлуночку,
порушення ритму серця і провідності. (L.R.Erhardt, 2003р.). Таким чином,
ІХС у жінок характеризується пізнім стартом і більшою агресивністю.

Загальновизнані фактори ризику мають значення як для чоловіків, так і
для жінок. У той же час, у останні роки приділяється особлива увага
впливу статевих відмінностей. Так, порушення ліпідного обміну є могутнім
чинником ризику для обох статей, однак дисліпідемія у жінок
відрізняється від такої у чоловіків (В.І.Волков, В.І.Строна, 2003р.;
S.Johansson et al., 2003р.); для неї характерна більш висока
прогностична значимість підвищення рівня тригліцеридів (ТГ). Велике
значення у збільшенні ризику серцево-судинних захворювань має залучення
в атеро- і тромбогенез гемостатичних і гемореологічних факторів. Відомо,
що тромботична здатність у жінок вище, ніж у чоловіків (E.R. Warren et
al., 2000р.). Причому, це характерно для різних ланок гемостазу.

Однак, крім класичних, загальних з чоловіками, факторів ризику, у жінок
є такий специфічний фактор розвитку ССЗ, як менопауза. У менопаузі, на
фоні дефіциту естрогенів, відбуваються зміни стану судинного русла
(ендотелію і гладком’язових клітин артерій), гемодинаміки та гемостазу.
Складний взаємозв’язок серцево-судинної системи і статевих гормонів
інтенсивно вивчається, однак залишається ще дуже багато невирішених
питань (В.П.Сметник, 2002р.; Т.Ф.Татарчук, 2002р.). Оскільки ведучим у
розвитку перерахованих вище системних змін у клімактерії є дефіцит
статевих гормонів, представляється важливим розгляд питання своєчасної і
раціональної корекції цих процесів.

Підхід до лікування ІХС у даний час не має істотних статевих
розбіжностей. При цьому, усі запропоновані клінічні рекомендації
ґрунтуються на результатах багатоцентрових досліджень, основним об’єктом
яких є чоловіки. У той же час, залишається багато не зрозумілого, щодо
схем терапії статинами. Залишаються питання, чи настільки ж вони
ефективні у жінок, як і у чоловіків, і чи є які відмінності у їхньому
впливі на основні патогенні механізми ІХС.

Ще одна проблема, що знаходиться у центрі уваги протягом останніх років,
– застосування у жінок у періоді менопаузи при ІХС – замісної
гормональної терапії (ЗГТ) (Т.Ф. Татарчук, 2002р.). Довгий час ЗГТ
розглядалася як варіант гіполіпідемічного та антисклеротичного лікування
жінок з ІХС у періоді менопаузи (Н.А.Грацианский, 1996р.), але
результати останнього великого багатоцентрового дослідження
ефективності ЗГТ — Women Health Іnіtіatіve (WHІ), показали збільшення
серцево-судинної смертності, що послужило причиною припинення цього
дослідження (2004р.). Незважаючи на добре відомий сприятливий вплив ЗГТ
на ліпідний обмін і функціональний стан ендотелію, при її використанні
спостерігалося підвищення ризику тромбозів. У даний час, ЗГТ не
рекомендована для лікування ІХС, але продовжується її використання для
лікування ускладненого клімактеричного синдрому.

З урахуванням вищезгаданого, стає актуальним порівняльний аналіз впливу
статинів, ЗГТ та їхньої комбінації (ЗГТ+статини) на ліпідний обмін,
агрегацію, показники ендотеліальної дисфункції (ендотелін, простациклін,
тромбоксан), гормональний профіль, у жінок з ІХС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена
робота виконана на базі спеціалізованого інфарктного відділення
Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України в рамках теми
науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу та ішемічної хвороби
серця: «Вивчити особливості патогенезу, клінічного плину і лікування
ішемічної хвороби серця в жінок», державний реєстраційний номер N03/02
КПКВ 2303020. В рамках теми науково-дослідної роботи автор проводив
набір пацієнтів, оволодів технікою проведення лабораторних тестів,
самостійно проводив лабораторне обстеження матеріалу, провів статистичну
обробку і аналіз отриманого матеріалу. Підготував до друку отримані
результати, сформував в вигляді статей та дисертаційної роботи .

Мета і завдання дослідження. Оптимізація лікування ішемічної хвороби
серця у жінок в постменопаузальному періоді на підставі порівняльного
аналізу впливу статинів (симвастатин), замісної гормональної терапії
(фемостон) та їхнього сполучення на гемостаз, ендотеліальну функцію і
показники ліпідного обміну. Для рішення поставленої мети, були
поставленні наступні завдання:

1. Оцінити особливості ліпідного обміну, функціональний стан ендотелію,
активність гемостазу у жінок з ІХС.

2. Виявити взаємозв’язок показників системи гемостазу (агрегації
тромбоцитів, фібриногену і плазміногену), ендотеліальної функції
(ендотелін-1, 6-кетоПГФ1?, ТВХ2) зі станом гормонального фону і вагою
клінічного плину ІХС.

3. Провести порівняльний аналіз впливу статинів, ЗГТ та їхнього
сполучення на показники ліпідного обміну.

4. Вивчити динаміку вазоактивних факторів, у динаміці лікування
статинами, ЗГТ та їхнього спільного застосування.

5. Оцінити вплив на показники плазмового та тромбоцитарного гемостазу
статинів, фемостона і їхньої комбінації.

6. Оцінити ефективність і доцільність застосування ЗГТ і статинів у
жінок з ІХС.

Об’єкт дослідження: ішемічна хвороба серця у жінок в менопаузальному
періоді.

Предмет дослідження: клініко-гемодинамичні параметри, показники
гормонального профілю (естрадіол, лютеінизуючий гормон, прогестерон),
ліпідного обміну, АДФ-залежна агрегація тромбоцитів, плазмові рівні
ендотеліна-1, 6-кето ПГФ1 , тромбоксан В2.

Методи дослідження: загальноклінічні, ехокардіографічне обстеження,
функціональні проби, модифікований менопаузальний індекс, імуноферментни
та радіоімунні методи; ферментативний метод, турбідиметричний метод.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено зв’язок між
станом гормонального рівня і ступенем активації системи гемостазу
(індекс агрегації тромбоцитів, фібриноген), показниками ліпідного
обміну (загальний холестерин (ЗХС), ліпопротеїди низкою щільності
(ЛПНЩ)) і рівнем вазоактивних факторів (6–кетоПГФ1?) у жінок з ІХС в
періоді постменопаузи.

Уперше доведено, що використання симвастатину у жінок з ІХС, крім
гиполіпідемічної дії, поліпшення функціонального стану ендотелію,
призводить до зниження ризику атеротромботичної активності, що
проявляється у зменшенні агрегаційної здатності тромбоцитів, зниженні
рівня фібриногену і підвищенні фібринолітичного потенціалу.

Уперше показано, що трьохмісячний прийом фемостону сприяє нормалізації
ендотеліальної функції, показників ліпідного обміну але не зменшує
коагулянтну активність.

Уперше доведено, що гиполіпідемічний ефект фемостону поступається
ефекту симвастатину.

Уперше показано, що спільне застосування симвастатину і фемостону не має
синергичної дії, але знижує протромботичний ризик застосування фемостону
у жінок з ІХС і ускладненим клімактеричним синдромом.

Практичне значення отриманих результатів. Проведене дослідження показало
важливість вивчення стану гормонального фону поряд з показниками
гемостазу і ліпідного обміну для своєчасної і якісної діагностики ІХС у
жінок в періоді постменопаузи, що має велике значення для профілактиці
атеросклерозу і запобігання ускладнень.

На підставі проведеного аналізу результатів дослідження ліпідного
обміну, функціонального стану ендотелію та гемостазу, запропоновано
підходи, що дозволять оптимізувати схему лікування жінок з ІХС та
ускладненим клімактеричним синдромом.

Отриманні результати були впроваджені в інфарктному відділенні Інституту
терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, кардіологічному відділенні
Полтавської обласної клінічної лікарні ім.М.В.Склифосовського,
кардіологічному відділенні Харківської міської клінічної лікарні №28,
терапевтичному відділенні Сохновщанської центральної районної лікарні,
терапевтичному відділенні Барвенківської центральної районної лікарні,
що підтверджено 5 актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автор виконував набір тематичних хворих і
здійснював контроль за лікуванням. Здобувачем самостійно виконувалися
клінічне обстеження, підбір схем терапії. Дисертант брав участь у
імуноферментному досліджені ліпідів, радіоімунному дослідженні
ендотеліну, естрадіолу, прогестерону, лютеїнезуючого гормону. Формування
бази даних, статистична обробка та аналіз отриманих результатів за
допомогою статистичного пакета «STATІSTІKA 6.0» (Stat Soft, США) і
підготовка до друку, оформлення дисертації та автореферату зроблена
автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
повідомлені й обговорені на конференції молодих вчених «Від
фундаментальних досліджень до прогресу в терапії» (Харків, 2003 р.), на
науково-практичній конференції «Атеросклероз і атеротромбоз: патогенез,
клініка, лікування» (Харків,2003 р.), пленумі правління наукового
суспільства кардіологів України «Атеросклероз і ішемічна хвороба серця
сучасний стан проблеми» (Київ, 2003 р.), вісімнадцятій річній науковій
сесії, Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, присвяченої
підсумкам закінчених і перехідних етапів науково-дослідних робіт 2003
року (Харків, 2004 р.), всеукраїнської науково-практичної конференції
«Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т.Малої» (Харків, 2004р.),
науково-практичної конференції «Нові технологи в діагностиці і
лікуванні внутрішніх хвороб» (Харків, 2004р.), конференції молодих
вчених «Досягнення молодих вчених — майбутнє медицини»(Харків, 2004
р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано
13друкованих праць, з них 4 статті у наукових фахових виданнях,
рекомендованих ВАК України, 9 тез в матеріалах наукових конференцій.

Структура й обсяг роботи. Дисертаційна робота виконана на 132 сторінках
друкованого тексту і складається з введення, огляду літератури,
матеріалів і методів дослідження, результатів власних спостережень,
обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій.
Списку використаних джерел, що містить 128 друкованих праць, з них — 21
кирилицею і 107 латиницею, що складає 12 сторінок. Дисертація
ілюстрована 22 таблицями і 5 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Для виконання мети і рішення поставлених завдань
було обстежено 111 жінок у віці від 43 до 67 років з ІХС, що знаходилися
на лікуванні в клініці Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України.
Середній вік обстежених складав (55,4?9,5) років.

Діагноз установлювався на підставі скарг, анамнезу захворювання, даних
об’єктивного обстеження, лабораторних і інструментальних методів
дослідження. Критерієм включення була стабільна стенокардія напруги
ІІ-го та ІІІ-го функціональних класів (ФК) відповідно до Канадської
класифікації (1974 р.).

В дослідження не включалися пацієнтки з ускладненнями ІХС, що вимагали
спеціальної медикаментозної корекції: порушеннями ритму (миготлива
аритмія, екстрасистолічна аритмія високих градацій по Лауну). Також не
були включені пацієнтки, що мали фракцію викиду менш 45% та супутні
захворювання: пороки серця, резистентну артеріальну гіпертензію.

Контрольну групу склали 20 жінок у віці від 53 до 64 років, що не мали
ознак захворювання серцево-судинної системи.

Обстеження проводилося на 1-й, 30-й і 90-й день терапії.

При обстеженні були застосовані наступні методи: дослідження фону
естрадіолу здійснювалося радіоімунним методом, а прогестерону і
лютеїнизуючого гормону імуноферментним методом за допомогою тест систем.
Зміст ендотелина-1 у плазмі визначався радіоімунним стандартним
способом. Ліпідний спектр крові визначали на автоаналізаторі «Corona»
(Швеція), типування ліпопротеїдів вироблялося за методикою
D.S.Fredrіckson (1962р.). Імуноферментне визначення в плазмі крові
стабільних метаболітів ПГI2 та ТхА2 проводили з використанням
імуноферментних тест-систем, відповідно «Тхв2-ИФА» і «6-ketoPGF1-ИФА»
стандартним способом. Автоматизований аналіз агрегаційної активності
тромбоцитів у процесі індукованої агрегації в БТП із використанням АТФ
фірми «Reanal» у кінцевій концентрації 10-6 М.
Концентрацію плазміногена, фібриногену визначали за допомогою
імуноферментних тест-систем. Загальний стан коагуляційного гемостазу
оцінювався за коагулограмою.

Комплекс обстеження також включав проведення проби з дозованим фізичним
навантаженням — на велоергометрі фірми «Seka» (Німеччина), при
відсутності протипоказань, за методикою безупинно східчасто зростаючого
навантаження. Ехокардиографічне обстеження проводилося на апараті «Aloka
SSD-119» (Японія) за загальноприйнятою методикою — ехоімпульсним методом
у двомірному режимі з частотою ультразвуку 3 МГЦ і кутом сканування 800.

Усі пацієнтки були обстежені гінекологом. Критерієм виключення з
дослідження була наявність у пацієнтів гінекологічної патології. Для
оцінки виразності клімактеричних розладів застосовувалося визначення
модифікованого менопаузального індексу (ММІ) по шкалах
нейровегетативних, ендокріно-метаболичних і психоемоційних порушень.

Статистична обробка даних була проведена методом варіаційної статистики
з розрахунком середніх величин, проведенням кореляційного аналізу,
оцінкою вірогідності показників за критерієм Стьюдента за допомогою
програмного пакета «STATІSTІKA 6.0» (Stat Soft, США).

Результати дослідження. На підставі проведених досліджень у 83
обстежених був встановлений діагноз стабільної стенокардії ІІ ФК
(72,2%), у 28 (27,8 %) — діагностовано стабільна стенокардія напруги ІІІ
ФК. За анамнестичними даними 45 пацієнток (39,1 %) раніше перенесли
інфаркт міокарда.

Пацієнтки, включені в дослідження, знаходилися в періоді постменопаузи.
Часовий проміжок після останньої менструації склав у середньому 25,4
місяці. Всі обстежені відзначали патологічний перебіг клімактеричного
періоду. Середнє значення ММІ склало 42,6 бала. При цьому слабкий
ступінь клімактеричних розладів відзначався в 24%, помірний — у 42%,
важкий — у 34%.

При аналізі частоти виявлення факторів ризику було відзначено, що
найбільш поширеним фактором є артеріальна гіпертонія (71,70%) і цукровий
діабет (61,26%).

Серед пацієнток, включених у дослідження, переважали жінки з надлишковою
масою тіла. Індекс маси тіла в більшості перевищував 27кг./см.2, середнє
значення склало (29,8±0,4) кг./см.2.

Обтяжена спадковість (смерть чи гострий інфаркт міокарду у родичів – до
55 років у чоловіків і до 65 років у жінок) відзначалася у 85 пацієнток
(76,58%).

Гормональний фон, відповідав постменопаузальному періоду: для всіх
пацієнток був характерний низький рівень естрадіолу, при чому жінки з
ІХС мали вірогідно більш низький рівень естрадіолу, ніж у контрольної
групі (0,37±0,04 нмоль/л., проти 0,67 нмоль/л., p<0,05). Аналіз результатів дослідження вазоактивних факторів підтвердив порушення їхнього балансу, характерне для ІХС: зміст вазоконстрикторів (ендотелін-1, тромбоксан В2) було підвищено, а вазодилятаторів (6-кето-ПГФ1?,) – знижено, у порівнянні з контролем. При цьому, була встановлена кореляційна залежність рівня естрадіолу з ендотеліном-1 (r= -0,36), тромбоксаном В2 (r= -0,30), 6-кето-ПГФ1? (r=0,29), що дозволяє припускати участь гіпоестрогенії у виникненні ендотеліальної дисфункції. Аналіз стану тромботичної активності виявив порушення в системі гемостазу на різних рівнях. Зафіксовано достовірне підвищення показників агрегації, фібриногену, зниження змісту плазміногену. При цьому кореляцій з гормональними показниками виявлено не було. Зміни ліпідного обміну мали характерну рису: якщо показники ЗХС, ЛПНЩ і ТГ були вище контрольних цифр (на 42,4%, 35,7%, і 28,8%, відповідно), рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) не значно відрізнявся від групи контролю. При цьому також просліджувався достовірний зв'язок рівня ЛПНЩ, ЗХС, ЛПВЩ і естрадіолу. Аналіз груп, виділених по ступені порушення ліпідного обміну показав, що у хворих з дисліпопротеїдемією (ДЛП) зміни змісту клітинних і гуморальних факторів атерогенезу були більш значними, ніж при нормоліпідемії. Для всіх типів ДЛП було характерне зниження концентрації вазорелаксантів та антиагрегантів і підвищення рівнів вазоконстрикторів у порівнянні з нормоліпідемією. Активність тромбоцитарного гемостазу залежала від ступеня порушень ліпідного обміну: індекс агрегації у пацієнтів із ДЛП був у 1,5 рази вище, ніж у пацієнтів з нормоліпідемією (p<0,05) і коливався в залежності від типу ДЛП. Найбільш високий рівень фібриногену (на 41,2% вищій у порівнянні з нормоліпідемією) спостерігався при ДЛП ІV типу (p<0,05) і корелював з рівнем естрадіолу. Таким чином, можна затверджувати, що гіпоестрогенія, порушення ліпідного обміну сприяють порушенню балансу у виробленні ендотеліальних і клітинних факторів, що в остаточному підсумку може сприяти вазоконстрикції та активації гемостазу. Для оцінки впливу різних режимів терапії обстежені були розділені на 3 групи. Перша група, крім базової терапії (атенолол 25-50 мг./добу, аспірин 100 мг./добу), одержувала 20 мг симвастатина на ніч. В другій групі базова терапія поєднувалась з фемостоном (17?-єстрадіол 2 мг. + дідрогестерон 10 мг.). Пацієнтки третьої групи додатково до базової терапії одержували симвастатин (20 мг./добу) і фемостон. Призначення фемостону в другій і третій групах було обумовлено рекомендацією гінеколога в зв'язку з ускладненим клімактеричним синдромом. Групи були порівнянні за віком, важкості клінічних проявів. ? E I I < ` ??? ¤ ¦ ? P : < c ae }AA ??????????лено не було. У той же час, у групах, що приймали ЗГТ, симптоматика клімактеричних порушень, яка оцінювалась по ММІ, була вірогідно нижче, що відповідало статистично достовірному збільшенню рівня естрадіолу. У результаті аналізу показників ліпідного обміну було встановлено, що хоча в динаміці лікування гіполіпідемічний ефект спостерігався у всіх групах, зміни відрізнялися між собою (рис.1). У групі фемостону відзначене статистично вірогідне зниження змісту ЗХС, ЛПНЩ і підвищення ЛПВЩ. У той же час, при оцінці змін змісту ТГ відзначена тенденція до підвищення середнього значення. У групі жінок, яки отримували симвастатин, відзначена позитивна динаміка всіх показників: істотно зменшився рівень ТГ (на 23,4 %, p<0,05), а також нормалізувалися значення рівня ЛПНЩ, ЗХС (p<0,05). Рис. Показники ліпідного обміну в динаміці лікування Аналіз показників ліпідного обміну пацієнток, що одержували сумісну терапію, виявив виражене зниження рівня ЗХС, ЛПНЩ і підвищення рівня ЛПВЩ (p<0,05), однак зниження рівня ТГ було менш значимим (на 13,8 %, p<0,05). Аналіз вихідних вазоактивних показників виявив зменшення дисбалансу вазоконстрикторів-вазодилятаторів у всіх трьох групах, при цьому показники через 90 днів вірогідно не відрізнялися від контрольних значень. У динаміці лікування було відзначено зниження середнього змісту ендотеліну-1 як у групі жінок, що приймала фемостон, так і у групах отримання симвастатину та їхньої комбінації. Середній рівень простацикліну підвищився до завершення спостереження, а рівень тромбоксану зменшився. Динаміка показників тромбоцитарно-судиного гемостазу також свідчила про позитивний вплив терапії в трьох групах (табл. 1). Ступінь і індекс агрегації тромбоцитів у всіх групах змінилися статистично достовірно (p<0,05). Однак більш виражена позитивна динаміка відзначалася в групах, що одержували симвастатин: зареєстрована істотна динаміка у першої та третій групах по цьому показнику (p=0,01), у 2-й групі відзначалися менш виражені результати (p<0,05). В процесі лікування, зниження середніх значень швидкості агрегації, не було достовірним. Динаміка змісту фібриногену (ФГ) була неоднозначна. Достовірні зміни цього показника були відзначені тільки в групі симвастатина, при чому позитивна динаміка відзначалася вже через місяць терапії. Використання фемостону мало відбивалося на зміні рівня ФГ: через місяць достовірних розходжень у порівнянні з початком лікування не було, а до кінця третього місяця зміни носили характер тенденції. Комбінація фемостону та симвастатину вірогідно знижувала рівень ФГ, однак цей результат досягався лише через три місяця. Середній рівень плазміногену чітко підвищився у всіх групах вже до 4-го тижня лікування і продовжував збільшуватися, досягнув максимального значення до 12-го тижня спостереження. Розходження між вихідним змістом плазміногена та його змістом на всіх етапах лікування були статистично вірогідними (p<0,05). Таким чином, аналіз результатів лікування ІХС у жінок в періоді постменопаузи показав, що трьохмісячний прийом симвастатина супроводжується нормалізацією показників ліпідного профілю, більш вираженим зниженням активності як тромбоцитарного, так і коагуляційного гемостазу, відновленням балансу вазоактивних ендотеліальних факторів. У свою чергу, використання фемостону сприяє нормалізації ліпідного обміну, зменшенню ендотеліальної дисфункції. У той же час його вплив на такі показники як ТГ і ФГ виявляється недостатнім Сумісне застосування симвастатина і фемостона супроводжується сприятливими змінами ліпідного профілю, а також поліпшенням показників ендотеліальної функції і зниженням тромботичної готовності. Однак включення фемостону в схему лікування разом із симвастатином додатково не впливає на патогенетичні механізми ІХС, що робить виправданим його призначення при ІХС лише при сполученні із ускладненим клімактеричним синдромом. Таблиця. Показники активності гемостазу в динаміці терапії Показники Симвастатін Фемостон Симвастатін +фемостон 1-й день 30-й день 90-й день 1-й день 30-й день 90-й день 1-й день 30-й день 90-й день Час агрегації (хв.) 5,3?0,5 5,0±0,4 4,9?0,6# 5,3?0,5 5,0±0,6 4,9?0,6# 5,2?0,4 5,0±0,5 5,0?0,3# Шв. агрегації (ед./хв.) 26,8?0,8 26,1±0,6 24,8?0,7# 26,8?0,8 25,0±0,5 24,8?0,7# 26,4?0,8 25,02±0,7 23,7?0,6# Ступень агрегації (у %) 60,4?4,1 56,2±4,3 52,8?3,8* 60,4?4,1 58,0±3,7 52,8?3,8* 62,3?4,3 58,3±3,7 51,4?3,6* Шв.дезагрегації (ед./мин.) 38,1?4,5 40,2±4,3 43,0?7,4 38,1?4,5 40,1±6,4 43,0?7,4 39,6?5,8 40,0±5,1 42,5?6,3 Індекс агрегації (в %) 78,2±5,3 66,0±5,1* 59,3±7,8* 78,2±5,3 73,1±6,2 59,3±7,8* 76,4±5,5 68,2±4,7 64,5±6,3* Фібриноген (г./л.) 4,42?0,94 4,32±0,71 3,31?0,80# 4,38?0,69 4,31±0,51 3,96?0,49# 4,38?0,69 4,3±0,71 3,56?0,49# Протромб.час (с.) 14,0?2,3 15,1±2,1 15,1?1,8 13,9?1,9 13,6±1,8 13,4?1,6 13,9?1,9 13,.6±1,7 13,4?1,6 Тромб. час (с.) 15,0?0,9 15,1±0,7 16,2?0,8 14,8?1,1 15,2±1,2 15,4?1,7 14,8?1,1 15,1±0,9 15,4?1,7 Плазминоген (мкг./мл.) 168,1?12,1 180,1±11,2 196,0?12,2* 175,6?10,8 180,0±10,7 208,4?11,2* 175,6?10,8 180,2±10,1 208,4?11,2* Фібр. актив. плазми (мин.) 187?28 230±24* 223?36# 191?27 230±23 239?24* 191?27 230±21 239?24* Примітка:1.* - у порівнянні з показником до терапії, p<0,05. 2.# - у порівнянні з показником до терапії, p<0,1. 12 ВИСНОВКИ Перебіг ІХС у жінок в періоді постменопаузи характеризується гіпоестрогенією, що асоціюється з дисліпідемією, підвищенням коагуляційного потенціалу крові, порушенням балансу вазоактивних факторів. Для оптимізації лікування ІХС, у жінок з ускладненим клімактеричним синдромом, доцільно сумісне використання статинів і ЗГТ (фемостон). Використання симвастатину у жінок з ІХС, крім значного гіполіпідемічного ефекту (зниження ЗХС, ЛПНП, підвищення ЛПВП), зменшує дисбаланс вазоконстрикторів-вазодилятаторів, призводить до зниження ризику атеротромботичної активності, зменшення агрегаційної здатності тромбоцитів, зниження рівня фібриногену і підвищення фібринолітичного потенціалу (збільшення концентрації плазміногену та фібринолитичної активності плазми). Застосування ЗГТ (фемостон) у жінок з ІХС і ускладненим клімактеричним синдромом підвищує якість життя, сприяє нормалізації показників ліпідного обміну і досліджуваних показників, що характеризують функціональний стан ендотелію (6-кето-ПГФ1?), проте позитивно не впливає на прокоагулянтну активність. Терапія статинами у порівнянні з ЗГТ, має більш значний гиполіпідемічний ефект. Спільне застосування симвастатину і фемостону не має сінергічної дії у впливі на ліпідний обмін і вазоактивні фактори, проте у той же час симвастатин зменшує протромботичний ризик застосування фемостону. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ З метою поліпшення якості діагностики ІХС у жінок в періоді постменопаузи і диференційованого підходу до терапії, доцільно визначати показники гормонального фону (естрадіол, прогестерон, лютеїнізуючий гормон) поряд з показниками гемостазу і ліпідного обміну. Дисгормональні порушення (психоемоційні реакції, лабільність АД) сприяють погіршенню якості життя, що свідчить про необхідність комплексного лікування цих захворювань. З метою підвищення ефективності антисклеротичної терапії у жінок з ІХС в постменопаузальному періоді рекомендується призначення статинів. Спільне застосування ЗГТ та симвастатину, поряд з поліпшенням показників ліпідного обміну і нормалізацією коагуляційного гемостазу, сприяє поліпшенню якості життя у жінок з ІХС та ускладненим клімактеричним синдромом. ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Строна В.И., Смолкин И.М., Ченчик Т.А. Возрастные особенности показателей липидного обмена у женщин // Український терапевтичний журнал. – 2002р. - №4. - С.44 - 47. Автор самостійно здійснював клінічне обстеження хворих, статистичну обробку результатів, підготував матеріали до друку. Смолкин И.М. Сравнительная оценка влияния статинов и заместительной гормональной терапии на гемостаз у женщин с ишемической болезнью сердца // Український медичний альманах.-2003р. - № 6.-С.140-142. Смолкин И.М. Сравнительная оценка влияния статинов и заместительной гормональной терапии на эндотелиальную дисфункцию у женщин с ишемической болезнью сердца // Медицина сегодня и завтра. – 2004р. - № 1.- С. 111-114. Смолкин И.М. Функциональное состояние эндотелия и активность гемостаза у женщин с ишемической болезнью сердца при использовании заместительной гормональной терапии и статинов // Буковинський медичний вісник. – 2004р. - №3-4.- С.88-91. Смолкин И.М. Возрастная динамика липидного спектра крови, в постклимактерическом периоде // Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії: Матеріали наукових праць науково-практичний конференції молодих вчених 1 жовтня 2003р.- м.Харків,2003.-С.54-55. Строна В.І., Смолкін І.М. Вплив замісної гормональної терапії на гемостаз у жінок у клімактеричному періоді // Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС, профілактика ускладнень. Матеріали пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів 24-26 вересня 2003р. – м.Київ 2003р.-С.163-164. Автор самостійно здійснював клінічне та лабораторне обстеження хворих, статистичну обробку результатів. Смолкин И.М., Запровальная О.Е., Строна В.И. Влияние статинов и заместительной гормональной терапии на гемостаз // Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування: Тези доповідей . науково-практична конференція 16-17 жовтня 2003р.- м.Харків, 2003р.-С.41. Автор самостійно здійснював клінічне обстеження хворих, статистичну обробку результатів, підготовив матеріали до друку. Смолкін І.М. Гіпертонічна хвороба у жінок в менопаузі // Вчені майбутнього. Міжнародна науково-практична конференція молодих вчених. Тези доповідей 14-16 жовтня 2003р. – м.Одеса 2003р.- С.34. Смолкин И.М. Сравнительная оценка влияния статинов и заместительной гормональной терапии на липидный профиль и гемостаз у женщин с ишемической болезнью сердца // Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції 20-21травня 2004р.- м.Харків, 2004р.-С.217. Смолкин И.М. Сравнительная оценка влияния статинов на липидный профиль и гемостаз у женщин с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией // Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Матеріали Української науково-практичної конференції. Тези наукових доповідей 12-14 травня 2004р.- м.Київ, 2004р.-С.138. Смолкин И.М. Сравнительная оценка показателей агрегации и липидного профиля у женщин с ишемической болезнью сердца, под влиянием терапии статинами и заместительной гормональной терапии //. Матеріали 7 Національного конгресу кардіологів України. Тези наукових доповідей 21-24вересня 2004 р.- м.Дніпропетровськ, 2004р.- С.377. Смолкин И.М. Сравнительный анализ эффективности статинов и заместительной гормональной терапии у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе // Новітні технологи в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції 21-22 жовтня 2004 р.-м.Харків, 2004р.- С.107. Смолкін І.М. Порівняльний аналіз гіполіпідемічних і антитромботичних ефектів статинів і замісною гормональної терапії у жінок з ішемічною хворобою серця // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 350-річчу міста Харкова. 23 листопада 2004 р. – м.Харків 2004р.-С.77. АНОТАЦІЯ Смолкин І.М. Корекція дисліпідемії і порушень гемостазу у жінок при ішемічній хворобі серця. - Рукопис. Дисертація на здобуття ученого ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11. - кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, м.Харків, 2005р. Дисертація присвячена оптимізації лікування ішемічної хвороби серця у жінок в постменопаузі на підставі порівняльного аналізу впливу статинів (симвастатин), замісної гормональної терапії (фемостон) і їхнього сполучення на гемостаз, функцію ендотелію і показники ліпідного обміну. Доведено, що гиполіпідемічний ефект фемостону поступається ефекту симвастатину. Встановлено, що симвастатин поліпшує функціональний стан ендотелію, знижує протромботичну активність гемостазу, зменшуючи агрегацію тромбоцитів і рівень фібриногену, та підвищуючи фібринолітичний потенціал. Застосування фемостону хоча теж благодійно впливає на ендотеліальну дисфукнцію, але недостатньо впливає на тромботичну готовність. Спільне застосування симвастатину і фемостону не має синергійної дії, але знижує протромботичний ризик застосування фемостона. Ключові слова: ішемічна хвороба серця, жінки, замісна гормональна терапія, статини. АННОТАЦИЯ Смолкин И.М. Коррекция дислипидемии и нарушений гемостаза у женщин при ишемической болезни сердца. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, г.Харьков, 2005г. Диссертация посвящена оптимизации лечения ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин в постменопаузальном периоде на основании сравнительного анализа влияния статинов (симвастатин), заместительной гормональной терапии (фемостон) и их сочетания на гемостаз, эндотелиальную функцию и показатели липидного обмена. Современные рекомендуемые схемы лечения ИБС в настоящее время не имеют существенных половых различий. При этом не ясно, являются ли данные схемы, в частности применение статинов, столь же эффективными у женщин, как и у мужчин, и есть ли отличия в их воздействии на основные патогенетические механизмы ИБС. Открытым остается вопрос и о месте заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении женщин с ИБС. ЗГТ, долгое время рассматривавшаяся как вариант гиполипидемического и антисклеротического лечения ИБС у женщин в менопаузальном периоде, в связи негативными результатами крупного многоцентрового исследования WHI (Women Health Initiative), признана нецелесообразной для лечения ИБС. С учетом вышесказанного, представляется актуальным сравнительный анализ влияния статинов, ЗГТ и их комбинации на липидный обмен, агрегацию, показатели эндотелиальной дисфункции, гормональный профиль, у женщин с ИБС. Объектом исследования являлась ИБС у женщин в менопаузарном периоде. В исследовании принимали участие 111 пациенток, средний возраст которых составил (55,4?9,5) лет. Критерием включения являлась стабильная стенокардия напряжения II и III функциональных классов (ФК) согласно Канадской классификации (1974г.). Контрольную группу составили 20 женщин от 53 до 64 лет (средний возраст (57,4?8,9) лет), не имевшие признаков заболевания сердечно-сосудистой системы. Обследование проводилось на 1-й, 30-й и 90-й день терапии. Всем обследованным было проведено комплексное клиническое исследование в условиях Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины. Дополнительно выполнялись следующие методики: исследование фона эстрадиола осуществлялось радиоиммунным методом, а прогестерона и лютеинизирующего гормона иммуноферментным методом с помощью тест систем; исследование функции эндотелия (ендотелін-1, 6-кето-ПГФ1?), факторов первичного (ТхВ2, АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов) и вторичного гемостаза (плазминоген, фибриноген), определение липидного спектра крови. Для оценки влияния различных режимов терапии обследованные были разделены на 3 группы. Первая группа помимо базовой терапии (атенолол 25-50мг/сутки, аспирин 100 мг/сутки), получала 20 мг симвастатина на ночь. Во второй группе базовая терапия сочеталась с фемостоном (17?-єстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг). Пациентки 3-й группы дополнительно к базовой терапии получали симвастатин (20 мг/сутки) и фемостон. Назначение фемостона во второй и третьей группах было обусловлено рекомендацией гинеколога в связи с менопаузальным синдромом. Группы были сопоставимы по возрасту, тяжести клинических проявлений. В результате проведенного исследования, была выявлена связь между состоянием гормонального фона и степенью активации системы гемостаза (индекс агрегации тромбоцитов, фибриноген), уровнем вазоактивных факторов (6-кето-ПГФ1?) и показателями липидного обмена. Установлено, что использование симвастатина помимо выраженного гиполипидемического действия, улучшения функционального состояния эндотелия, приводит к снижению активности гемостаза, что проявляется как в уменьшении агрегационной способности тромбоцитов, так и в снижении уровня фибриногена и повышении фибринолитического потенциала. Показано, что 3х-месячный прием фемостона способствует нормализации эндотелиальной функции, но не приводит к достаточной коррекции показателей липидного обмена, отрицательно влияя на триглицериды, а также недостаточно влияет на тромботическую готовность. Доказано, что гиполипидемический эффект фемостона уступает эффекту симвастатина. Совместное применение симвастатина и фемостона не имеет синергичного действия, но снижает протромботический риск применения фемостона. Проведенное исследование показало важность изучения состояния гормонального фона наряду с показателями гемостаза и липидного обмена для своевременной и качественной диагностики ИБС у женщин. Доказана высокая эффективность использования статинов для лечения ИБС у женщин. Выявлена недостаточная коррекция показателей гемостаза и липидного обмена у женщин, получавших только ЗГТ. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, женщины, заместительная гормональная терапия, статины. ANOTATION Smolkin I.M. Correcting dislipidemia and hemostasis disturbances in females with an ischemic cardiac disease. - Manuscript. Dissertation on competition of scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.11. - cardiology. – Kharkov State Medical University, t.Kharkov, 2005. The thesis deals with optimising treatment of ischemic cardiac disease in the post menopause females. It is based on the comparative analysis of the effect of statins (symvastatin), substitutive hormonal therapy (phemoston) and their combination on hemostasis, endothelial function, and lipid exchange index. It has been proved that hypolipidemic effect of phemoston is lower then that of symvastatin It has been proved that the administration of symvastatin, besides exhibiting a strong hypolipidemic action, and improving the functional condition of the endothelium, reduces hemostasis activity, which is manifested both by a decrease in the aggregation capacity of thrombocytes and a decrease in the fibrinogen level, and an increase in the fibrinolytic potential. It has also been proved that administration of phemoston favours in normalising endothelial function, also shows an insufficient effect on thrombotic readiness. Joint administration of Symvastatin and Phemoston results in synergistic effect but reduces mitigates the protrombotic risk of phemoston administration. Key words: ischemic cardiac disease, females, substitutive hormonal therapy, statins. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АДФ - аденозіндіфосфат БТП - багата тромбоцитами плазма ДЛП - дисліпопротеінемия ЗГТ - замісна гормональна терапія ІХС - ішемічна хвороба серця ЛГ - лютеінезуючий гормон ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності ЛПНЩ - ліпопротеїди низкою щільності ЗХС - загальний холестерин ТГ - тригліцеріди Тх А2- тромбоксан А2 Тх В2- тромбоксан В2 ФВ - фракція викиду лівого шлуночка ФГ - фібриноген ФК - функціональний клас стенокардії ЧСС - частота серцевих скорочень ССЗ - серцево-судинне захворювання ММТ- модифікований менопаузарний індекс. WHI - women health initiative. СМОЛКІН ІЛЛЯ МАРКОВИЧ КОРЕКЦІЯ ДИСЛІПІДЕМІЇ ТА ПОРУШЕНЬ ГЕМОСТАЗУ У ЖІНОК ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ Підписано до друку 24.05.05. формат 60х84\16 Папір офсетний. Друк різограф. Умов. Друк.арк. 0,7-0,9 Тираж 100 прим. PAGE \* Arabic 22 ЛПВЩ ТГ ЛПНЩ Моль\л Моль\л Моль\л ЗХС Моль\л

Похожие записи