МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

СВЯТЕНКО ТЕТЯНА ВІКТОРІВНА

УДК: 616.516-039-071-08

Комплексне лікування атипових форм червоного плоского лишаю

14.01.20 — Шкірні та венеричні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ
України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Федотов Валерій
Павлович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
професор кафедри шкірних та венеричних хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Романенко Всеволод Миколайович, Донецький
державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор
кафедри шкірних та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор Андрашко Юрій Володимирович, Ужгородський
Національний університет МОН України, професор кафедри акушерства та
гінекології з курсом дерматовенерології

доктор медичних наук, професор Притуло Ольга Олександрівна, Кримський
державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
завідуюча кафедрою шкірних та венеричних хвороб

Провідна установа: Науково-дослідний інститут дерматології та
венерології АМН України, м. Харків

Захист відбудеться 10.05.2007 р. о_13-30_ годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному
університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01023, м.
Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного
університету імені О.О.Богомольця МОЗ України за адресою: 03057,
м. Київ-57, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий 29.03.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор
С.Г.Свирид

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми вивчення червоного плоского
лишаю (ЧПЛ) обумовлена перманентним зростанням рівню захворюваності,
варіабельністю його клінічного перебігу, частим розвитком атипових форм,
резистентних до терапії, що традиційно використовується, зменшенням
терміну ремісій (Кривошеев А.Б. и др., 2000; Лобановский Г.И., 2001;
Рабинович О.Л., 2004; Kanwar A.J., 2003; Ferreli C. et al., 2004;
Katsitadze T., 2005). В останні роки значно підвищилося звернення хворих
на ЧПЛ із різних вікових груп, реєструються форми, які рідко
зустрічаються та важко діагностуються (Довжанский С.И., Слесаренко Н.А.,
1998; Шахнес И.Е., 2001; Опарин Р.Б., 2003; Кряжева С. С., 2005; Петрова
Л.В., 2005; Cribier B., 2004.).

ЧПЛ, як відомо, є хронічною мультифакторною запальною хворобою шкіри та
слизових, що має значну клінічну варіабельність форм, тривалості та
важкості перебігу (Коляденко В.Г., 1986; Бутов Ю.С., 2000; Романенко
В.Н., Свистунов И.В., 2004; Rodstrom P.O. et al., 2004). У літературі не
існує єдиної концепції щодо визначення самого поняття дерматозу.
Найбільш поширеними є такі: “ЧПЛ – тип реакції організму нез’ясованого
походження, який проявляється папульозними висипами на шкірі та
слизових”, або “ЧПЛ – хронічний запальний процес шкіри та епітелію
слизових аутоімунної природи” (Трунина Л.П., 2006; Black M.M., 1992;
Bhattacharya M. et al. 2000; Godic A. et al., 2005). З іншого боку
деякими авторами наведені докази на користь багатосистемності уражень
при ЧПЛ: ліхеноїдні ураження стравоходу, шлунка, кишечника, сечового
міхура, ендометрію, уретри та інших органів (Проценко Т.В., Кушкин Д.Н.,
2000; Dominguez M.V.G. et al., 2004; Avgoustinaki N. et al., 2004;
Harjai B. et al., 2006). Припускається думка про ідентичність
неспецифічного виразкового коліту та ерозивно-виразкової форми ЧПЛ
(Giomi B., 2004). Відповідно до сучасних уявлень про шкіру як імунний
орган, значний інтерес у розвитку ліхеноїдних реакцій при ЧПЛ, має
вивчення ролі аутоімунних захворювань, онкологічної патології,
медикаментозних та вірусних інтоксикацій, реакцій відторгнення
трансплантату та інших (Mu?oz-P?rez M.A. et al., 2002; Ruiz R. et al.,
2002; Melani L. et al., 2003; Patel G.K. et al., 2003). Остаточно не
вирішено питання щодо статусу дерматозу (самостійна нозологічна одиниця
або мультисистемний процес, чи своєрідна, так звана лихеноїдна, реакція
шкіри?). Традиційно, як у літературі, так і в практичній діяльності
прийнято виділяти типову та атипові форми ЧПЛ і схожі з ними клінічно та
гістологічно різні ліхеноїдні реакції шкіри в одну групу захворювань
(Кунгуров С.В., 2003; Scully C., 1998; Shiohara T. et al., 2003). Все це
зумовлює не завжди обґрунтоване їх об’єднання в одну групу з метою
вивчення загальних закономірностей, характерних для даної групи взагалі.

На сучасному етапі поки що не з’ясовано етіологія та більшість ланок
патогенезу ЧПЛ (Villaverde R.R. et al., 2003; Dominguez M.V.G., et al.,
2004). Недостатньо вивчені механізми розвитку, ступінь та
направленість, динаміка змін імунних порушень, особливо при атипових
варіантах дерматозу. Не проводилось імуногістохімічних досліджень щодо
аналізу субпопуляційного вмісту інфільтрату у дермі хворих на різні
форми ЧПЛ, який, як відомо, є одним із основних гістологічних критеріїв
діагностики різних форм ЧПЛ.

Різноманіття клінічних форм та варіабельність перебігу ЧПЛ, численні
висипки, часте виникнення нестерпного свербежу, нерідко тривала втрата
працездатності, відсутність стійкості психоемоційної сфери хворих та як
результат — виразний негативний вплив хвороби на якість життя,
рецидивуючий перебіг переконують у необхідності детального та
послідовного вивчення клінічних, епідеміологічних, функціональних
особливостей та механізмів розвитку дерматозу та розробки нових методів
комплексного патогенетичного лікування. Спираючись на принципи доказової
медицини, на цей час існує також значна потреба у розробці таких засобів
сучасної терапії хворих на ЧПЛ, які б ураховували, насамперед, форму та
стадію дерматозу, механізми його розвитку та були б ефективними,
безпечними, мали позитивну фармакоекономіку та водночас не погіршували б
якість життя хворих, що проходять лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Проведене дослідження є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри
шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної
академії – ІН 0600 «Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах і
інфекціях, що передаються статевим шляхом і методи їх корекції»,
№ держреєстрації 0100U000395, термін виконання 2000-2008 роки.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – розробка принципів та оцінка
ефективності комплексної терапії атипових форм ЧПЛ, ґрунтуючись на
результатах дослідження клінічних, морфологічних, імуногістохімічних та
імунологічних факторів, встановлення патогенетичних закономірностей
розвитку захворювання та визначення критеріїв діагностики.

У відповідності з метою визначені наступні завдання:

1. Обґрунтувати теоретичні аспекти механізмів розвитку ЧПЛ, визначити
його місце у номенклатурі захворювань шкіри.

2. На підставі ретельного аналізу даних клініко-епідеміологічних
спостережень вивчити розповсюдженість та епідеміологічні характеристики
у осіб, хворих на ЧПЛ, та виявити тригерні фактори, що впливають на
розвиток та перебіг ЧПЛ.

3. Дослідити гістологічні особливості різних форм ЧПЛ та розробити
диференційні критерії щодо їх клініко-морфологічної діагностики.

4. Дослідити імуногістохімічні та гістохімічні особливості ураження
тканин при ЧПЛ та взаємозв’язок клінічних форм зі змінами параметрів, що
вивчались у пацієнтів з різними формами ЧПЛ.

5. Проаналізувати динаміку різних імунологічних параметрів сироватки
крові у групах пацієнтів з типовою та атиповими формами ЧПЛ.

6. Провести зіставний аналіз клінічних особливостей, імунного статусу,
патоморфологічних, гістохімічних та імуногістохімічних змін уражених
тканин у хворих на ЧПЛ на індивідуальному рівні з визначенням різних
рівнів клініко-лабораторних зрушень та подальшим об’єднанням на цій
основі хворих у науково-обгрунтовані клініко-терапевтичні групи.

7. Залежно від виділених груп хворих розробити диференційовані показання
та індивідуалізовану комплексну терапію з використанням різних
патогенетично обґрунтованих адекватних препаратів.

8. Провести порівняльний аналіз ефективності традиційного лікування та
запропонованої нами комплексної диференційованої терапії відповідно до
виділених клініко-терапевтичних груп хворих на різні форми ЧПЛ.

9. Розробити математичну модель та спосіб прогнозування факторів ризику
виникнення атипових форм та ефективності лікування у хворих на різні
форми ЧПЛ.

Об’єкт дослідження: атипові форми ЧПЛ, механізми розвитку, диференційна
діагностика, комплексне лікування.

Предмет дослідження: клініко-епідеміологічні особливості, гістологічні,
гістохімічні та імуногістохімічні характеристики, результати лікування
згідно клініко-терапевтичних груп.

Методи дослідження: фізикальні та загальні клініко-лабораторні,
імунологічні, біохімічні, гістологічні, імуногістохімічні, гістохімічні,
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше за допомогою сучасних
клініко-гістологічних, імунологічних, імуногістохімічних та
гістохімічних методів встановлено, що ЧПЛ є не однорідною самостійною
нозологічною одиницею, а своєрідною ліхеноїдною реакцією організму на
різноманітні ендогенні та екзогенні тригерні фактори, що обумовлює новий
напрям у вивченні цієї важливої проблеми дерматології.

Вперше встановлені чіткі, науково-обґрунтовані паралелі численних
клінічних форм ЧПЛ та його гістоморфологічної структури, що дозволяє
дати морфофункціональне розуміння механізмів розвитку та своєрідності
реакцій тканин організму при кожній з них.

Вперше за допомогою сучасних гістохімічних та імуногістохімічних методів
дослідження визначені чіткі критерії різних клінічних форм ЧПЛ, як
самостійних клінічних одиниць із характерними для кожної з них
механізмами розвитку, перебігу та їх терапії.

Вперше за допомогою зіставного аналізу клінічних проявів,
гістопатології, гістохімічних, імуногістохімічних зсувів, імунного
статусу хворі на ЧПЛ об’єднані у патогенетично обґрунтовані
клініко-терапевтичні групи, які відрізняються різним характером та
рівнем патологічних змін у організмі.

Вперше завдяки об’єднанню хворих у клініко-терапевтичні групи
обґрунтовані диференційовані показання та методика комплексної
індивідуалізованої терапії хворих на різні клінічні форми ЧПЛ.

Вперше запропонована математична модель прогнозування факторів ризику
виникнення атипових форм, а також ефективності запропонованої нами
диференційованої терапії на підставі клінічних проявів, гістопатології,
гістохімічних, імуногістохімічних зсувів, імунного статусу.

Практичне значення одержаних результатів. Лікарям практичної охорони
здоров’я запропонована доступна методика виділення рівнів
клініко-лабораторних порушень та належності хворого до тієї чи іншої
клініко-терапевтичної групи, впроваджені диференційовані показання для
проведення комплексної терапії.

Розроблена та впроваджена методика комплексної індивідуалізованої
терапії хворих на різні форми ЧПЛ та оцінка її ефективності.

Запропонована доступна методика із використанням клінічних та
лабораторних методів прогнозування рецидивів ЧПЛ та засоби їх лікування.

Впроваджені нові препарати у лікування різних клінічних форм ЧПЛ:
Імудон, Циклоферон, Протефлазид – імунотропні лікарські засоби,
препарати із антивірусною, апоптозомодулюючою дією, індуктори синтезу
ендогенного ?-, ?-?нтерферонів; Реамберін з дезінтоксикаційною,
антигіпоксичною, антиоксидантною, гепатопротекторною дією; Еглонил із
біполярною дією; Фраксіпарин для пригнічення TNF-?; Імуспорин –
імунодепресант, який пригнічує опосередковану Т-клітинами ало- та
аутоімунну відповідь, перш за все вторинні реакції Т-клітинного
впізнавання; для зовнішньої терапії ЧПЛ – Елідел, який блокує
транскрипцію цитокінів в активованих Т-лімфоцитах.

Результати роботи впроваджені у навчальні процеси кафедр
дерматовенерології університетів, академій мм.Дніпропетровська,
Донецька, Сімферополя, в практичну діяльність лікувальних закладів
мм.Дніпропетровська, Хмельницька, Запоріжжя, Кіровограду, Тернополя.

Розроблено та впроваджено у лікувальні дерматовенерологічні установи
України методики лікування хворих на ЧПЛ, які опубліковані у вигляді 2
інформаційних листів: “Комплексна терапія хворих на червоний плескатий
лишай” (Київ, 2005); “Комплексна терапія хворих на червоний плоский
лишай із супутніми мікозами шкіри” (Київ, 2005). Розроблено та
затверджено 2 методичні рекомендації щодо лікування ЧПЛ.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно виконані планування і
програма досліджень, обґрунтовані мета і задачі роботи, проведено аналіз
літературних даних, оформлена дисертаційна робота, зроблені необхідні
висновки та практичні рекомендації. Автором проведене
клініко-лабораторне обстеження 214 хворих на різні форми ЧПЛ. Автором
самостійно проведена розробка теоретичних та практичних досліджень
роботи, збір і підготовка матеріалу для клінічних, гістологічних,
гістохімічних, імуногістохімічних та імунологічних досліджень. Значна
кількість лабораторних досліджень проведена автором самостійно або з
його безпосередньою участю. Статистична обробка та наукова інтерпретація
одержаних даних проведені виключно автором. Оформлення дисертаційної
роботи проведено автором самостійно.

Апробація роботи. Результати досліджень доповідалися на міжнародних та
Всеукраїнських конференціях, симпозіумах, наукових та науково-методичних
товариствах, на YIII Всеросійському з’їзді дерматовенерологів (Москва,
2001), II Національному з’їзді фармакологів України (Дніпропетровськ,
1-4 жовтня 2001), науково-практичній конференції (НПК) з питань
дерматовенерології (Донецьк, 18 жовтня 2002), 10th Congress EADV
(Munich, 2001), 20th WORLD Congress of Dermatology (Paris, 2002), 9th
World Congress of Cancers of the skin (Sevilla, Spain, May 7-10 2003),
НПК, присвяченій 75-річчю Одеського обласного шкірно-венерологічного
диспансеру (Одеса, 21-22 листопада 2003), ІІ Міжнародній НПК “Динаміка
наукових досліджень 2003“ (Дніпропетровськ – Луганськ-Чернівці, 20-27
жовтня 2003), НПК, присвяченій 80-річчю Дніпропетровського обласного
шкірно-венерологічного диспансеру (Дніпропетровськ, 2003), 57-й
Міжнародній НПК студентів та молодих вчених (Ужгород, 20-22 квітня
2004), НПК “Вік та шкіра” (Київ, 3-4 червня 2004), V Міжнародній
конференції молодих вчених “Молодь – медицині майбутнього”
(Дніпропетровськ, 16-18 вересня 2004), НПК з дерматовенерології (Одеса,
22 жовтня 2004), Міжнародній НПК “Актуальные проблемы хронических
дерматозов и ИППП”, присвяченій 70-річчю кафедри шкірних та венеричних
хвороб Донецького ГМУ ім. М.Горького (Донецьк, 27-28 травня 2004), ІV
Національному конгресі з дерматокосметології та естетичної медицини
(Донецьк, 27-28 лютого 2004), Всеукраїнській НПК, присвяченій 120-річчю
заснування кафедри шкірних та венеричних хвороб НМУ імені О.О.Богомольця
“Клініка, лікування шкірних і статевих захворювань з урахуванням
патології шлунково-кишкового тракту” (Київ, 16-17 квітня 2004),
науково-практичній школі “Розробки молодих вчених дерматовенерологів”
(Київ, 7 квітня 2005), НПК “Шкіра та внутрішні хвороби, дерматологічні
синдроми” (Київ, 24-25 лютого 2005), Міжнародній НПК “Сучасні питання
особливостей клініки і лікування хвороб шкіри та ІПСШ”, присвяченій
75-річчю ДонДМУ (Донецьк, 26-27 травня 2005), I (VIII) з’їзді
Української асоціації лікарів дерматовенерологів і косметологів (Київ,
20-23 вересня 2005); НПК “Дерматовенерологія в проблемі сімейного
лікаря” (Київ, 30-31 березня 2006); НПК “Стандарти діагностики та
лікування в дерматовенерології як етап впровадження формулярної системи
в медичну практику” (Херсон, 19-20 жовтня 2006); НПК “Досягнення молодих
вчених дерматовенерологів” (Київ, 7-8 грудня 2006).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 61 робота, з них в наукових
виданнях, рекомендованих ВАК України – 33 (у моноавторстві – 22).
Безпосередньо за матеріалами роботи отримано 3 патенти на винахід нових
способів лікування ЧПЛ.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, опису методик роботи, розділів власних досліджень,
закінчення, висновків, переліку літератури, додатків. Дисертація
викладена на 299 сторінках машинописного тексту та ілюстрована 33
таблицями, 54 рисунками, 2 витягами із історій хвороби. Перелік
використаної літератури містить 466 найменувань, з яких 192 вітчизняних,
274 зарубіжних.

Основний ЗМІСТ РОБОТИ

Методи і матеріали дослідження. Під спостереженням знаходились 214
хворих різноманітними формами ЧПЛ. Всіх спостережуваних комплексно
обстежили за допомогою загальноприйнятих клінічних та лабораторних
методик. У кожного пацієнта вивчались дані анамнезу: стать, вік,
давність та чинники, що сприяють розвитку захворювання, включаючи
причини загострення та характер їх перебігу; також враховувались супутні
і перенесені захворювання, спадкові чинники, шкідливі звички, спосіб
життя та особливості харчування. У порівняльному аспекті у хворих, що
мали загострення ЧПЛ в анамнезі, вивчались попереднє лікування, його
результати та тривалість ремісії. Ретельний послідовний аналіз усіх
даних, що стосувалися розвитку хвороби, дозволив конкретизувати
особливості перебігу та деякі ланки етіопатогенезу, що існують при
виникненні ЧПЛ.

Для оцінки імунного статусу проводили визначення субпопуляції лімфоцитів
за допомогою лазерної проточної цитометрії з використанням
моноклональних антитіл з позначкою (IOTest): CD 3-FITC/CD 19-PE, CD
3-FITC/CD 16+56-PE, CD 3-FITC/HLA-DR +-PE, розчин, що лізує, OptiLyse C
на спеціальному обладнанні – проточному цитофлуориметрі EPICS XL
(BECKMAN COULTER).

Вивчали функціональну активность фагоцитів (НСТ-тест), рівень
циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), фагоцитарну активність лейкоцитів
(ФАЛ), рівень імуноглобулінів класу А, М, G мікротурбідіметричним
методом, також визначали рівень компонентів комплементу С3 та С4
імунотурбідіметричним методом з довжиною хвилі – 340 нм на фотометрі
Мікролаб-200 за допомогою реактивів: наборів ІТ-С4 1х5, ІТ-С3 1х5, MSH
3х1 (Lachema, Чехія); гемолітичну активність комплементу за 50 %
гемолізом. Визначення фактору некрозу пухлин (tumor necrosis factor —
TNF?) проводили за допомогою набору TNF? ELISA (enzyme linked
immunoadsorbent assay) test kit (виробник Diaclone, Франція).
Інтерлейкін-2 (IL-2) вивчали за допомогою набору для визначення IL-2
ELISA test kit, а при вивченні Інтерлейкіну-10 (IL-10) використовували
набор IL-10 ELISA test kit (виробник Diaclone, Франція).

Проведення дослідження біологічних проб на наявність ДНК вірусів
папіломи людини (ВПЛ) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР)
здійснювали з використанням тест-системи “АмплиСенс” (Москва, ЦНДІ
епідеміології МОЗ РФ), призначеної для виявлення та диференціації ДНК
ВПЛ високого канцерогенного ризику 16,18,31,33,35,39,45,52,56,58,59,66
типів у зскрібках з уретри та цервікального каналу, епітеліальних
зскрібках з ураженої ділянки.

Антиядерні антитіла (антиген неспецифічні) – маркери аутоімунних
захворювань – вивчали за допомогою набору для визначення
Анти-АNА-антитіл ANA screen, за принципом непрямого твердофазного ІФА —
ELISA test kit (виробник Diaclone, Франція) з метою якісного визначення
аутоантитіл класу IgG, які спрямовані проти ядерних антигенів SS-A (Ro),
SS-B (La), Sm, RNP-70 kd, RNP/Sm, Scl-70, Centromer-B Jo-1, що
екстрагуються.

Вміст водорозчинного білка визначали за методом O.H.Lowry et al..
Дослідження амінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові вивчали за
допомогою набору для колориметричного визначення АЛТ, застосовуючи
кінетичний метод відповідно до рекомендацій експертів Міжнародного
суспільства з клінічної хімії (IFCC mod.liqui-UV). Для контролю
використовували контрольні сироватки фірми HUMAN, Україна: HUMATROL
(виготовлена із матеріалу биків) та SERODOS (виготовлена із матеріалу
людини). Визначення вмісту білірубіну (прямого та загального) BILIRUBIN
D+ T liquicolor у сироватці крові проводили за допомогою фотометричного
діазометоду.

Патогістологічне дослідження проводили шляхом висічення біоптату
скальпелем під місцевою анестезією 0,5 % розчином новокаїну. Отримані
при біопсії шматочки шкіри фіксували у нейтральному забуференому
формаліні (pH 7,4) протягом 24 годин, а після дегідратації заливали у
парафін за стандартною методикою. На ротаційному мікротомі Microm HM325
із системою переносу зрізів STS (Carl Zeiss, Германія) виготовляли
серійні гістологічні зрізи товщиною 5 мкм, які потім фарбувались
гематоксиліном та еозином, за Ван Гизоном, за Домінічи-Кедровським, на
еластичні волокна, толуїдиновим синім за рН 2,6 та 5,3; ставили
ШІК-реакцію з обробкою контрольних зрізів амілазою. Для
імуногістохімічного дослідження (ІГХ) зрізи розташовували на вкрите
адгезивом скло Super Frost Plus (Menzel, Германія). Для «демаскування»
антигенів регідратовані зрізи піддавали термічній обробці у розчині
Target Retrieval Solution (DAKO, Данія) з використанням водяної випарної
бані GFL. Після блокування неспецифічного зв’язування білків протеїновим
блоком (DAKO) та ендогенної пероксидазної активності пероксидазним
блоком (DAKO) наносили первинні антитіла. Для виявлення клітин
Лангерганса використовували моноклональні антитіла миші (МАТ) до CD1a
(клон MTV1, Novocastra), для типування клітин інфільтратів
використовували МАТ до CD4 (Т-хелпери) (клон 1F6, Novocastra), CD8
(Т-супресори) (клон 1A5, Novocastra), CD20 (В-лімфоцити) (клон L26,
DAKO), CD68 (макрофаги) (клон PG-M1, DAKO). Проліферативну активність
клітин оцінювали з використанням МАТ до ядерного антигену проліферації
PCNA (клон PC10, DAKO). Візуалізацію первинних антитіл проводили за
допомогою полімерної системи детекції DAKO EnVision+. Як субстрат для
пероксидази хрону використовували DAB+ (DAKO). Препарати дофарбовували
гематоксиліном Майєра. Далі пофарбовані зрізи поміщали у напівсинтетичне
середовище Permanent Mounting Medium (DAKO). Мікроскопію препаратів та
морфометричні дослідження проводили на мікроскопі Olympus AX70 Provis
(Olympus, Японія) за допомогою програми аналізу зображення Analysis 3.2
Pro (Soft Imaging, Німеччина) згідно рекомендацій виробника програмного
забезпечення. Статистичну обробку проводили за допомогою пакету програм
Statistica 6.0 (№ продукта S/N A693101).

Для визначення найбільш ефективних лікувальних засобів було використано
методи математичної класифікації, зокрема спосіб ієрархічної
кластерізації (Tree clustering) з об’єднанням хворих у
клініко-терапевтичні групи методом “віддаленого сусіда” (Complete
linkage) з використанням відсотка співпадіння (Percent disagreement) між
об’єктами як метрики. За допомогою розподілу об’єктів на задану
кількість кластерів за методом К-середніх (K-means clustering) з
використанням евклідової міри відстаней отримано структури кластерів та
їх членів. Структура кластеру відображала ті лікувальні заходи, які
найбільш часто використовувалися у виділеній групі хворих. Членом
кластеру був конкретний хворий з раніше встановленою ефективністю
лікування.

При оцінюванні віддалених результатів терапії хворих відзначались
тривалість ремісій, частота та тяжкість загострень захворювання.

При кількісній обробці матеріалів дослідження використовувались методи
статистичних групувань, побудови таблиць та графічних зображень. Дані
оброблені методами біометричного аналізу з розрахунком відносних
показників, середніх рівнів (M), стандартних відхилень (?), помилки
середніх та відносних величин (m), 95 % довірчих інтервалів (ДІ) для
середніх. Для перевірки гіпотези про нормальний закон розподілу
випадкової величини застосовувались критерії Колмогорова-Смірнова і
Шапіро-Уілка. Вірогідність відмінностей оцінювалась за допомогою
критеріїв Хи-квадрат ((2), Стьюдента (t), Манна-Уітні (U), кутового
перетворення Фішера (F), методів параметричного (ANOVA) і
непараметричного (Краскела-Уоліса) дисперсійного аналізу (Лапач С.Н. та
ін., 2002; Гланц С., 1999; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002). Різницю
між порівнювальними величинами вважали вірогідною при р<0,05. Для характеристики причинно-наслідкових зв(язків обчислено коефіцієнти рангової кореляції Спірмена і парної кореляції Пірсона (r). Для диференційної діагностики використовувався послідовний (секвенціальний) аналіз Вальда з оцінкою інформативності ознак за мірою Кульбака (І) (Гублер Е.В., 1990). Обробка результатів дослідження проведена за допомогою статистичного пакету БИОСТАТ 4.03 (Москва, "Практика", 1998) та редактора електронних таблиць Excel-2003 (№ продукта 74017-640-3377906-57915). РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ Комплексне дослідження у 214 хворих на різні форми ЧПЛ дозволило встановити наступні закономірності. Соціально-демографічними особливостями є відсутність розбіжності у рівнях захворюваності залежно від статі (51,9 % чоловіків і 48,1 % жінок, p>0,05); переважання осіб
активного працездатного віку (65,0 % у віці 17-55 років), що свідчить
про “омолоджування” хвороби (середній вік хворих 44,1±1,2 роки); 12
випадків (5,6 %) захворювання на ЧПЛ серед дітей. Серед працюючих хворих
переважали пацієнти з робітничими професіями (33,2 % проти 22,9 %,
p<0,05). Більшість хворих (69,1 %) страждали на ЧПЛ менше року, близько 9 % – більше трьох років. 89,7 % хворих мали супутню патологію, переважно каріозні зуби і/ або хронічні захворювання мигдалин, носоглотки (73,4 %); захворювання шлунково-кишкового тракту (48,6 %); патологію системи кровообігу (37,9 %); ендокринні захворювання (29,0 %), інфекції сечовивідних шляхів і пієлонефрит (22,9 %). Серед багаточисленних причин, провокуючих виникнення чи загострення ЧПЛ, хворі відзначали: значний стрес – 35 (16,4 %), перенапруження нервової системи (частіше зустрічалось за фахом у службовців) – 156 (72,9 %), охолодження та перегрівання – 4 (1,9 %), вплив різноманітних хімічних чинників – 25 (11,7 %), прийом ліків – 26 (12,1 %), перенесені ангіни, гострі респіраторні захворювання – 18 (8,4 %), санацію порожнини рота чи протезування зубів – 24 (11,2 %), механічні травми, подразнення шкіри – 11(5,1 %). Отримано дані про частішу реєстрацію супутніх захворювань (у 89,7 % хворих), ніж попередніми дослідниками, що, на наш погляд, може бути пов(язано з покращанням діагностичних можливостей на ранніх етапах розвитку захворювання у сучасній медицині, поширенням так званих “хвороб цивілізації”, виникненням резистентних до будь-якої терапії хронічних інфекційних хвороб, частішого, ніж раніше безсимптомного вірусо- і бактеріоносійства. Дотепер немає достовірних даних за те, які захворювання і яким чином впливають на загострення ЧПЛ. Але, на нашу думку, можна впевнено стверджувати, що існує взаємозв(язок та взаємообумовленість ЧПЛ та захворювань внутрішніх органів. Виявлену велику кількість іншої патології, на наш погляд, слід розцінювати як супутню патологію, але також не виключена можливість полісистемності ураження шкіри, слизових та інших органів при ЧПЛ. Нами спостережено хворого з полісистемним ураженням ЧПЛ як шкіри, так і уретри, що можливо свідчить про залучення при даному захворюванні не тільки шкіри та слизових, а й інших органів та систем, що підтверджують отримані гістоморфологічні дані. Дані проведених досліджень довели достатньо високу частоту виявлення маркерів вірусних гепатитів у хворих ЧПЛ (частіше на пігментну форму) з безсимптомним перебігом хронічних вірусних гепатитів (у 7 з 34 обстежених осіб – 20,6 %). При дослідженні 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66 типів ВПЛ у 3 з 11 досліджених хворих був виявлений 16 тип ВПЛ. Аналіз отриманих даних довів, що позитивні результати були у хворих з тяжкими ураженнями слизової оболонки порожнини рота (СОПР). За власними даними сполучення ЧПЛ з іншими дерматозами було відмічено у 9 (4,2 %) хворих. Під час огляду цих хворих було звернуто увагу на наявність незвичайних, нехарактерних для ЧПЛ висипів з нетиповою для даного захворювання локалізацією. За результатами патогістологічного дослідження отримано такі дані: ЧПЛ сполучався з кільцевидною гранульомою у 1 хворого, з кільцевидним окаймляючим лишаєм Видаля – у 1 випадку, з дисемінованим червоним вовчаком – у 1, зі склеродермією – у 1, з токсикодермією – у 1, з псевдолімфомою (доброякісною лімфоплазією шкіри) – у 3 та із застійним дерматитом – у 1 хворого. Нами також було зафіксовано контагіозний молюск у 1 хворого, короста – у 1, різні мікотичні ураження шкіри та нігтів – у 29 (13,6 %) із загальної кількості хворих. Локалізація висипу у хворих була різною, але частіше ураження локалізувалися у ділянці внутрішньої та передньої поверхні стегна – 78 (36,4 %), передньої та боковій поверхнях грудної клітини – 69 (32,2 %), згинальної поверхні передпліччя, плеч, зап(ястка – 128 (59,8 %), живота – 71 (33,1 %), попереку – 82 (38,3 %), спини – 57 (26,6 %). Рідкими локалізаціями були висипи на обличчі, відносно рідкими – на статевих органах, долонях, у ділянці паху та піхви. Ураження слизової оболонки відмічено у 69 (32,2 %) хворих, в тому числі ізольований ЧПЛ СОПР спостерігався у 31 (14,5 %) хворого. Клінічна картина уражень СОПР та губ відзначалася різноманітністю симптомів, зокрема було діагностовано 6 клінічних варіантів: типовий, ексудативно-гіперемічний, ерозивно-виразковий, бульозний, гіперкератотичний та атрофічний. При детальному аналізі отриманих клінічних даних було виявлено 23 клінічні варіанти ЧПЛ у 214 обстежених хворих, причому серед атипових форм частіше зустрічались пігментна, атрофічна, гіпертрофічна, фолікулярна, бульозна. Перебіг типової форми ЧПЛ частіше тривав від 3 тижнів до 2 місяців, атрофічної, бульозної, пігментної, везикульозної – від 1 року до 6-7 років, гіпертрофічної – до 10-20 і більше років, що може бути поясненим, на наш погляд, відсутністю ефективних засобів лікування, а також значними труднощами під час верифікації діагнозу. Про останнє свідчить той факт, що 56 (26,2 %) пацієнтів у минулому лікувалися під іншими діагнозами. Порівняльна характеристика клінічних особливостей проявів типової та атипових форм ЧПЛ показала наявність деяких відмінностей при атипових формах: кольор папул синюшно-червоний, коричневий, багряний, малиновий, бурий, фіолетовий на відміну від червоного при типовій формі; частіше спостерігається злиття та згруповання папул, лущіння папул, їх інфільтрація, екскоріації на їх поверхні, суб’єктивні відчуття на слизових (печія, болісність); рідко спостерігаються симптом Кебнера та сітка Уікхема; свербіж відрізняється виразною силою, інколи нестерпний, хоча може бути у деяких випадках відсутнім; на відміну від типової форми зустрічаються ураження долонь та підошви. Зареєстрована нами значна різноманітність клінічних форм та варіантів перебігу ЧПЛ може свідчити про можливість мультифакторіальності чи самостійного захворювання, чи синдрому як своєрідної ліхеноїдної відповіді шкіри та слизових оболонок на різні екзо- та ендогенні подразнення. Нами вивчено зміну якості життя у хворих на ЧПЛ шляхом підрахування дерматологічного індексу якості життя (ДІЯЖ). Було опитано 58 хворих різними формами ЧПЛ, в тому числі 29 (50 %) чоловіків і 29 (50 %) жінок. Значення ДІЯЖ коливалося залежно від варіанту перебігу ЧПЛ та було достовірно (p<0,01) вищим при атипових формах, ніж при типових – 21,8±0,7 і 19,1±0,6 балів відповідно. Високі рівні ДІЯЖ спостерігалися при гіпертрофічній, пігментній формах. Аналогічні закономірності відзначені при порівнянні якості життя хворих на ЧПЛ за методикою Вітебського опитувальника хворих на дерматози (ВОХД): достовірне підвищення (p<0,01) рівнів при атипових формах (112,8±4,4 бали) порівняно з типовими (98,2±3,1 балів), особливо при вищезгаданих формах. Відомо, що характерним клінічним проявам ЧПЛ відповідають такі морфологічні ознаки: гіперкератоз, потовщення зернистого шару, акантоз, вакуольна дистрофія клітин базального шару, дифузний смугоподібний інфільтрат у верхньому шарі дерми. Водночас, різновидам клінічних проявів ЧПЛ відповідають декілька варіантів морфологічної картини. Морфологічне дослідження біоптатів було проведене у 30 хворих з типовою формою ЧПЛ, у 10 пацієнтів – з гіпертрофічною, 6 – з пігментною, 4 – з бульозною, 4 – з фолікулярною і 6 – з атрофічною. Аналіз результатів морфологічних досліджень при типовій формі ЧПЛ зареєстрував порушення кератинізації, проліферативні та дистрофічні зміни в епідермісі, порушення цілісності базальної мембрани і значні запальні зміни у дермі. Аналогічні зміни в патогістологічній картині спостерігались при атипових формах ЧПЛ, проте було виявлено низку особливостей: при верукозній і фолікулярній формах – значну вираженість проліферативних, дистрофічних і запальних процесів у дермі; при атрофічній – не спостерігалося проліферативних змін в епідермісі та слабішими були порушення процесу кератинізації; при пігментній формі запальні зміни у дермі характеризувалися наявністю, окрім лімфогістіоцитарних елементів, чисельних меланофагів зі значним вмістом пігменту в цитоплазмі; при бульозній – спостерігався набряк верхніх відділів дерми, виразні дистрофічні зміни, а інколи й повне розплавлення окремих клітинних груп, які призводили до відшаровування епідермісу з формуванням субепідермальних щілин та пухирів. Периваскулярні інфільтрати в глибоких відділах дерми зафіксовано при типовій, фолікулярній та гіпертрофічній формах ЧПЛ. Вважаємо цікавим привернути увагу дослідників на можливість співіснування атрофічної форми ЧПЛ з анетодермією Швенінгера-Буци або трансформації (?) одного дерматозу в інший. Наведений нами опис 2 хворих (підтверджених патогістологічно) має, на наш погляд, суттєве значення як показник можливої взаємозалежності та взаємозв’язку цих дерматозів, та може свідчити про загальність патогенетичних механізмів порушення обмінних процесів у тканинах. Таким чином, діагностика ЧПЛ, який відрізняється клінічним поліморфізмом, наявністю атипових форм, чим значною мірою ускладнюється діагностика, повинна базуватися на комплексному вивченні макро- та мікроскопічної картини ураження з урахуванням індивідуальних особливостей дерматозу. Диференційна діагностика різних форм дерматозу має велике практичне значення. Оскільки патогенетичні особливості виникнення тих чи інших морфологічних проявів – різні, можна стверджувати, що тактика лікування та ведення таких пацієнтів повинні відрізнятися. Морфологічний аналіз біоптатів хворих на різні форми ЧПЛ довів, що інтенсивність запальних змін у дермі значною мірою варіює. Незначні розбіжності спостерігаються у щільності інфільтрату. При проведенні стандартних методик фарбування вміст інфільтратів у субепідермальних відділах при всіх клінічних формах суттєво не відрізняється: переважають лімфоцити, ідентифікуються гістіоцити, макрофаги та меланофаги, еозинофіли. Проте Т-лімфоцити та їх підтипи морфологічно не відрізняються один від одного та від В-лімфоцитів. Наявність антигенів, що діють як імунологічні маркери, дозволила нам ідентифікувати різні субпопуляції Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцити, макрофаги та клітини Лангерганса в ділянках ураження шкіри у хворих на ЧПЛ. За допомогою ІГХ методик проведено порівняльний аналіз клітинного складу інфільтратів при різних варіантах перебігу ЧПЛ, а також оцінено проліферативну активність клітин епідермісу та інфільтратів. При всіх формах ЧПЛ лімфоїдний інфільтрат у дермі складався переважно із Т-лімфоцитів. На наш погляд, велика кількість Т-лімфоцитів на одиницю площини, яку займає інфільтрат, при пігментній, атрофічній та типовій формах обумовлено й великою кількістю клітин Лангерганса в епідермісі при цих формах перебігу дерматозу (табл. 1). Кератиноцити та клітини Лангерганса у відповідь на контакт із чужорідними антигенами посилено продукують інтерлейкін-1, який привертає в осередок ураження Т-лімфоцити. Активовані лейкоцити у верхніх шарах дерми декретують підвищену кількість інтерферону. Останній викликає зміни кератиноцитів, підвищує їх диференціацію та сприяє гіпергранульозу. Таблиця 1 Клітинний склад інфільтратів у біоптатах пацієнтів з різними формами ЧПЛ Клінічна форма Клітинний склад інфільтратів Клітини Лангерганса в епідермісі (CD1а+), % Макрофаги в інфільтраті (CD68+), % Т-хелпери в інфільтраті (CD4+), шт. на 1 мм2 Т-супресори в інфільтраті (CD8+), шт. на 1 мм2 В-лімфоцити в інфільтраті (CD20+), шт. на 1 мм2 Типова 7,51±0,64 1,53±0,12 1091,0±21,4 2136,7±37,1 5,10±0,12 Атрофічна 6,24±0,41 4,60±0,22 2746,0±30,6 1606,8±33,2 147,93±9,84 Гіпертрофічна 5,75±0,65 6,62±0,47 3358,1±39,5 2320,9±42,3 392,77±14,67 Пігментна 10,03±0,82 5,34±0,36 1547,3±29,7 2244,4±38,9 0,00 Фолікулярна 2,75±0,18 7,00±0,49 1929,9±40,4 782,2±25,7 76,51±4,23 Бульозна 1,83±0,12 6,60±0,34 586,6±12,3 2712,0±30,5 0,00 Цікавим, на наш погляд, уявляється кореляція між кількістю клітин Лангерганса та кількістю макрофагів – коефіцієнт кореляції r=-0,52, p<0,05. Ці клітини, які відіграють важливу роль в імунній відповіді, й як антиген-обробляючі клітини при виникненні відповіді, і як фагоцити у вигляді виконавчого додаткового ланцюга, збільшуються в осередках ураження на перших етапах розвитку запальної реакції. При цьому, при незначній кількості клітин Лангерганса, на початку розташованих у шкірі, їх кількість компенсується за рахунок клітин макрофагального ряду, що “надійшли”. Важливо відмітити, що кількість клітин Лангерганса, які виявляються ІГХ методиками в епідермісі при гіпертрофічній формі ЧПЛ, значно варіювала протягом одного й того ж препарату із помітним зменшенням їх кількості у зонах вираженого акантозу. З нашої точки зору, це ще раз доводить важливу роль згаданих клітин у проліферативних процесах у епідермісі при даному дерматозі – із зниженням кількості клітин Лангерганса проліферація кератиноцитів збільшується. Співвідношення Т-клітин хелперів та супресорів у інфільтратах при різних формах ЧПЛ було неоднаковим (p<0,001 за критерієм Крускала-Уолліса). В-лімфоцити спостерігались виключно при атрофічній, гіпертрофічній та фолікулярній формі ЧПЛ, тобто тоді, коли серед клітин інфільтрату переважали Т-хелпери (CD4+). При даних формах дерматозу привертали увагу осередкові скупчення Т-хелперів у інфільтраті, що мають певний афінітет до шкіри, а також їх локалізація навколо кровоносних судин. При типовій формі ЧПЛ, а також при пігментній та бульозній формах В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені одиничними клітинами. Значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів при бульозній формі (p<0,001) ймовірно сприяє ушкодженню клітин базальних відділів епідермісу з їх лізисом, що призводить до відшарування епідермісу та формування порожнинних елементів. Таким чином, у результаті проведеного дослідження нами встановлено чіткий взаємозв’язок між різними компонентами імунної відповіді в осередках ураження шкіри при різних формах ЧПЛ. Виявлені розбіжності у клітинному складі інфільтратів, зокрема співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, наявність або відсутність В-клітин, кількість клітин Лангерганса в епідермісі та макрофагів у зонах виразної інфільтрації дерми, свідчать на користь того, що при різних формах даного дерматозу послідовне включення даних клітин у процес розвитку імунної відповіді, а також самий характер імунної відповіді, є варіабельним. Найбільш ймовірно, що саме це й визначає розвиток тієї або іншої форми клінічного перебігу ЧПЛ у конкретного хворого з усіма її характерними морфологічними проявами. Аналіз імунних факторів запалення у шкірі, вивчених у роботі із використанням моноклональних антитіл до CD4, CD8, CD20 лімфоцитів, CD68, CD1а, а також проліферативної активності клітин епідермісу при різних формах перебігу ЧПЛ свідчить про високу інформативність обраних показників та можливість використання їх як критеріїв оцінки активності патологічного процесу та ефективності проведеного лікування хворих на ЧПЛ. Різна локалізація лімфоцитів, наприклад, може бути маркером порушень у складних механізмах регуляції аутоімунних процесів, які розглядаються у теперішній час як одна з патогенетичних концепцій ЧПЛ. Враховуючи взаємозалежність і взаємообумовленість усіх ланок імунітету та неспецифічних чинників захисту, нами досліджено клітинні та гуморальні реакції, активність неспецифічних чинників захисту, системи комплементу та рівень цитокінів у сироватці крові хворих на різні форми ЧПЛ. Встановлено підвищення ЦІК при хронічному перебігу як атипових, так і типових форм дерматозу – до 20,09±1,21 та 16,18±1,42 од. опт. щіл. відповідно (р<0,05), а також у осіб з більшою давністю захворювання (коефіцієнт кореляції з тривалістю захворювання r= 0,45, р<0,05). Звертає на себе увагу закономірне зростання рівня ЦІК при збільшенні віку хворих (r= 0,38, р<0,05) і тяжкості захворювання. Найбільш високі показники ЦІК зареєстровані у хворих з фолікулярною і гіпертрофічною формами дерматозу, що суттєво перевищувало відповідні рівні як у хворих з типовими формами ЧПЛ (р<0,001), так й з іншими атиповими формами дерматозу (пігментною, бульозною, атрофічною) (р<0,01). Ми звернули увагу на відсутність наочних коливань рівня імуноглобулінів у групі хворих на типову форму дерматозу (p>0,05). Проте у групі хворих на
атипові форми ЧПЛ спостерігалось достовірне підвищення (p<0,05) рівня Ig М при загостреннях хронічного процесу, а при дисемінованих формах – до 4,2±0,78 г/л. Достовірне підвищення (p<0,05) рівня ФАЛ у порівнянні з нормальними показниками (38,41±1,44 %) спостерігалось при гіпертрофічній (44,16±2,28 %) і фолікулярній (46,78±1,11 %) формах ЧПЛ, причому в останньому випадку зростання було достовірним і порівняно з групою хворих на типові форми ЧПЛ (41,12±2,48 %). Рівень спонтанного НСТ-тесту був достовірно вищим (p<0,05) за відповідні показники в групі порівняння (15,27±0,97 %) при пігментній (23,05±2,40 %) і гіпертрофічній (18,09±0,98 %) формах ЧПЛ і суттєво нижчим (p<0,001) при бульозній формі лишаю (3,52±0,50 %). Рівень стимульованого НСТ-тесту знижувався при фолікулярній (до 35,99±1,65 %, p<0,05) і пігментній формах ЧПЛ (до 31,04±5,01 %, р=0,06). При дослідженні системи комплементу у хворих на різні атипові форми ЧПЛ нами були отримані дані, що свідчать про зниження рівнів С3, особливо при гіпертрофічній і фолікулярній формах ЧПЛ (p<0,001). Треба зауважити, що у протилежність цим формам ЧПЛ при пігментній, бульозній та атрофічній формах дерматозу було відмічено зростання рівнів С3 у 1,5-2 рази. Рівень С4 у групах порівняння достовірно не відрізнявся від нормальних показників, але мав тенденцію до підвищення (p<0,1) при бульозній і атрофічній формах. Гемолітична активність комплементу була також суттєво (p<0,001) зниженою у порівнянні з нормальними показниками при всіх атипових формах ЧПЛ. Ми також відмітили достовірне підвищення рівня С3 у хворих із ураженням СОПР до 2,349±0,461, особливо при ерозивно-виразковій формі, що, ймовірно, можна пояснити тривалим існуванням процесу на СОПР. Показники кількісних рівнів лейкоцитів та відносної кількості лімфоцитів достовірно не відрізнялись між хворими на ЧПЛ та показниками у здорових осіб. Водночас, рівень абсолютної кількості лімфоцитів достовірно знижувався при атипових формах ЧПЛ. Нами встановлено закономірне (p<0,001) підвищення циркулюючих Т-лімфоцитів у групі хворих на типовий ЧПЛ, у той час як при атипових формах кількісний рівень Т-клітин знижувався. Вміст цих клітин також залежав від фази патологічного процесу: при гострій фазі превалювало підвищення вмісту Т-лімфоцитів та зменшення В-лімфоцитів, при хронічних стадіях процесу кількість Т-клітин знижувалася, а В-лімфоцитів підвищувалася. Атипові форми ЧПЛ мали як правило хронічний перебіг, коли зростають запальні проліферативні та деструктивні механізми, та у процес втягується не тільки епідерміс, а й дерма та сполучна тканина; складність імунопатологічних процесів у організмі зростає, з?являються ознаки інших імунних реакцій, чим, очевидно, й пояснюється перевага Т-лімфоцитів у периферичній крові хворих. Визначаючи субпопуляціонний склад Т-лімфоцитів крові у хворих на різні форми ЧПЛ, ми спостерігали перерозподіл у Т-ланці імунітету, який характеризувався зниженням загального пулу Т-лімфоцитів та дисбалансом імунорегулюючих субпопуляцій за рахунок підвищення рівня Т-супресорів та зниження рівня Т-хелперів (CD4+), більш виражені у групі з атиповими формами ЧПЛ. Проте у групі хворих на атипові форми ЧПЛ показники CD4+ були на рівні 23,46±0,66 % у порівнянні з 42,66±1,83 % у хворих з типовим ЧПЛ (р(0,001). У теперішній час з?являються дані щодо ролі CD8+Т-клітин в ушкодженні шкіри та розвитку в ній імунопатологічних процесів. Дисбаланс рівню Т-клітин може бути обумовлений порушенням рецептурного апарату клітин або зміною функції системи лімфоцитарно-макрофагальної взаємодії. Так, спостережене нами збільшення вмісту CD8+ клітин при атипових формах може бути пов?язане з підвищенням не супресорів, а цитотоксичних клітин, які входять до складу цієї субпопуляції, тому що клінічно у таких хворих спостерігалися деструктивні елементи, а саме пухирі, ерозії, виразки. В результаті проведених досліджень був також виявлений прямий кореляційний зв’язок між рівнем клітин з маркерами активації СD25+, СD95+ та тяжкістю захворювання при ЧПЛ. Так, у хворих з розповсюдженими, торпідно перебігаючими, резистентними до проведеної терапії формами ЧПЛ, при наявності супутньої патології спостерігався підвищений вміст у периферичної крові клітин імунної системи з активаційними, адгезивними молекулами та достовірне зниження рівню зрілих Т-клітин. У зв’язку з варіабельністю вмісту Т- і В-лімфоцитів у сироватці крові здорових людей та залежністю їх кількості від багатьох факторів та, ґрунтуючись на уявленнях про ЧПЛ як лімфоїдно-тканеву реакцію гіперчутливості уповільненого типу, можна припустити, що виявлені нами зміни відображають, з одного боку, стимуляцію процесів проліферації імунокомпетентних клітин, а з іншого – підвищення їх міграції та рециркуляцію. Ці дані також узгоджуються з результатами наших ІГХ досліджень. Дослідження показників фактору некрозу пухлин (TNF?) дозволило встановити суттєве підвищення (р<0,001) середнього рівню TNF? у хворих на типові форми ЧПЛ, у той час як показники у хворих на атиповий ЧПЛ вірогідно не відрізнялися (р>0,05) від таких у здорових осіб (рис. 1).

Рис.1. Середній рівень TNF? (%) у хворих на різні форми ЧПЛ

При вивченні показників IL-2 встановлено, що середній рівень показника
як при типовій (p<0,05), так й при атипових формах ЧПЛ (р=0,06) більше ніж у 1,5 рази перевищує відповідні рівні IL-2 у здорових осіб. При цьому гострий і підгострий перебіг ЧПЛ, незалежно від форми, характеризується суттєвим (p<0,001) збільшенням продукції IL-2 як у порівнянні зі здоровими особами (в середньому у 4,4-4,6 рази), так й з хронічним перебігом – у 5,1-5,7 рази, що підтверджено результатами дисперсійного аналізу (сила впливу типу перебігу захворювання на рівень IL-2 дорівнює К2=0,84, p<0,001). Аналіз результатів дослідження рівнів IL-10 у хворих на різні форми ЧПЛ показав їх достовірне збільшення (p<0,05) у порівнянні зі здоровими особами у 2-2,5 рази, незалежно від форми ЧПЛ (рис. 2). ? ? o V ’ † ? ????? ????? ??????=?????????????????$?? ?????????????????$?? 8 ?? ?? 8 ?? ?? 8 ?? ?? ????? * у циркулюючому руслі крові та акумуляцією в осередку ураження зі зниженням акумуляції Т-хелперів та відсутністю В-клітин. Виражений дефіцит присутності клітин Лангерганса в осередку ураження при бульозній формі, очевидно, пов’язаний із супресією на рівні продукції хемокінів. Можна вважати, що загальним ланцюгом хронічного запалення для цих форм є Т-клітинний неконтролюємий осередковий кіллінг. Відмінністю бульозної форми є знижений рівень апоптозу, а пігментної – акумуляція клітин Лангерганса. При атрофічній, гіпертрофічній та фолікулярній формах ведучим фактором у патогенезі хронічного запалення є формування в осередку ураження Fas залежного апоптозу. Розвиток апоптозу знижує рівень парацелюлярного бар’єру, та, можливо, збільшує виразність проникливості у тканини антигенів, що призводить до підвищення вмісту В-лімфоцитів у циркулюючому руслі крові та підвищенню концентрації імуноглобулінів у сироватці крові, акумуляції В-клітин, Т-хелперів в осередку ураження, максимально вираженому при гіпертрофічній формі та мінімально – при фолікулярній формі. Рис. 2. Середні рівні IL-10 (AU/ml) у хворих на різні форми ЧПЛ З використанням математико-статистичних методів, зокрема оцінки достовірності відмінностей показників та кореляційного аналізу, були виділені фактори, характерні для різних форм ЧПЛ, що стало підставою для створення диференційно-діагностичної моделі прогнозування ризику (ймовірності) виникнення атипової форми ЧПЛ у того чи іншого хворого. Для прогнозування використовувалась теорема Байєса і послідовний (секвенціальний) аналіз Вальда з оцінкою відносного ризику (ВР) та інформативності ознак за розрахованою мірою Кульбака (І). В прогностичну модель були включені тільки найбільш інформативні ознаки (з коефіцієнтом І більше 0,3), відібрані із 67 клініко-анамнестичних та лабораторних показників. Проаналізовано кореляційні зв(язки та значимість важливих соціально-демографічних і клініко-анамнестичних характеристик хворих на різні форми ЧПЛ. Встановлена низька інформативність (І= 0(0,07) для диференційної діагностики типової і атипової форм ЧПЛ таких факторів як стать, місце проживання (сільська місцевість, місто), наявність свербежу, симптому Кебнера. Водночас, виявлена позитивна слабка, але достовірна, кореляція (p<0,05) форми ЧПЛ з віком (r= 0,18) та тривалістю хвороби (r= 0,28), тобто для осіб старшого віку або з тривалим анамнезом ЧПЛ більш характерні атипові форми. Враховуючи провідну роль імунної системи у патогенезі ЧПЛ, основу створеної моделі становили показники імунітету. Серед показників специфічної імунної відповіді достовірні (p<0,05) кореляційні зв’язки з формою ЧПЛ встановлені для вмісту Т- і В-лімфоцитів, а також їх субпопуляцій. Встановлено, що ризик виникнення атипової форми ЧПЛ підвищується при зменшенні кількості Т-лімфоцитів і Т-хелперів (від’ємна кореляція) та збільшенні В-лімфоцитів, Т-кілерів, рецепторів до IL-2, Т-супресорів (позитивний зв’язок). Причому в останньому випадку зв’язок слабкий. Від’ємні кореляційні зв’язки встановлені також з величиною імунорегуляторного індексу (r= -0,25), кількістю лейкоцитів (r= -0,22), рівнем активованих лімфоцитів (Т-NK-клітин) (r= -0,63). Серед показників неспецифічного імунного захисту найбільше значення для прогнозування ризику виникнення атипової форми ЧПЛ мали ФАЛ (r= 0,50), рівень ЦІК у сироватці крові (r= 0,30), концентрація імуноглобулінів G (r= 0,31). Проведено порівняльний аналіз клінічних проявів, гістопатологічних, гістохімічних, ІГХ зсувів, імунного статусу у кожного хворого на різні форми ЧПЛ, що дозволило виділити різні рівні клініко-лабораторних зрушень і об’єднати їх у патогенетично обґрунтовані клініко-терапевтичні групи. Одержані нами дані дозволили диференційовано запропонувати рекомендації щодо лікування хворих на різні форми ЧПЛ залежно від клінічної форми захворювання та рівня поєднаної патології імунного статусу та ІГХ змін. Особливості терапії хворих при цьому передбачали включення комплексу препаратів, спрямованих на нормалізацію різних порушень, котрі, як виявилось, мали певний вплив на розвиток та перебіг захворювання. Ми вважали за доцільне використання препаратів, які створюють протизапальний, гепатопротекторний, дезінтоксикаційний, імунотропний ефект, стимулюють неспецифічні чинники захисту. Серед фармакологічних засобів, які мають названу дію, направлену на корекцію патологічних порушень при різних формах ЧПЛ, до комплексної терапії хворих були включені такі препарати: Імудон, Циклоферон, Протефлазид, Реамберін, Еглонил, Фраксіпарин, Імуспорин, Елідел, який блокує транскрипцію цитокінів в активованих Т-лімфоцитах. Перша клініко-терапевтична група (n=56) (I група) складалась із 56 хворих на типову форму ЧПЛ із характерними полігональними вузликами червоного кольору із лівідним відтінком (синюшним); на поверхні висипів спостерігалась так звана патогномонічна сітка Уікхема. Цьому варіанту перебігу відповідала класична гістологічна картина ЧПЛ: виразний гіперкератоз з компактним роговим шаром, акантоз з помірним подовженням епідермальних відростків, товщина зернистого шару була нерівномірною і досягала 3-7 рядів клітин, частіше з добре вираженою зернистістю, у деяких випадках спостерігалася помірна метахромазія при фарбуванні толуїдиновим синім, у цитоплазмі клітин шипуватого шару при ШІК-реакції виявлялася значна кількість глікогену, клітини базального шару у всіх препаратах були вакуолізовані, серед них спостерігалися колоїдні гомогенні тільця, а в деяких біоптатах нижні шари клітин були представлені клітинами шипуватого шару з повним руйнуванням базальних клітин. За даними ІГХ досліджень при даній формі ЧПЛ спостерігалася значна кількість клітин Лангерганса в базальних відділах епідермісу, В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені поодинокими клітинами. Імунологічні показники: підвищення рівню С4 до 0,346±0,031, СD4+ (Т-хелпери) – до 42,66±1,83 % СD8+ (Т-супресори) – до 26,74±1,06 %, СD25+ (рецеп.до IL-2) – до 17,79±1,11 %, Т-NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) – до 3,56±0,35 %, TNF-a –до 44,41±11,01, зниження гемол. акт. по 50% гемолізу до 47,91±1,95, СD3+ (Т-лімфоцити) – до 44,44±3,19 %, СD19+ (В-лімфоцити) – до 14,87±1,00 %, NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) до 12,00±1,18 %, Т-клітини актив (СD3 +HLA-DR+) – до 2,16±0,36 %. В комплексній терапії ЧПЛ у даній групі хворих використовували призначення Циклоферону за схемою: 2 мл (250 мг) у вигляді 12,5% розчину 1 раз на добу на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23-й дні курсу лікування. Нами було рекомендовано усім хворим Фраксіпарин у кількості 0,08 мл щотижнево, по 7-10 ін’єкцій на курс підшкірно, з метою пригнічення TNF?, концентрація якого на фоні ліхеноїдної реакції шкіри значно перевищує норму. Друга клініко-терапевтична група (n=41) (IІ група) складалась із 41 хворих на гіпертрофічну, фолікулярну, бульозну, везикульозну форми захворювання. Клінічна картина характеризувалася наявністю різко відокремлених бляшок із бородавчатою поверхнею, темно-сірого або темно-синього кольору, на поверхні яких були екскоріації, кірки, лусочки, переважно на шкірі гомілок, нестерпним свербежем та неефективністю попереднього лікування, наявністю підвищених гострокінцевих вузликів із роговим шипиком на поверхні, які було розташовано переважно у гирлах волосяних фолікулів. У гістологічних препаратах у хворих на гіпертрофічну форму дерматозу переважали виражений гіперкератоз з масивними роговими пробками в заглибинах епідермісу і в устях волосяних фолікулів, а в деяких випадках і ділянки паракератозу, гіпергранульозу, акантозу з глибоко проникаючими в дерму нерівномірними епітеліальними відростками і папіломатоз. При гістологічному дослідженні біоптатів шкіри хворих на фолікулярну форму ЧПЛ спостерігався різко виражений акантоз з подовженням епідермальних відростків, наявність фолікулярно-гіперкератотичних утворень, що формуються в устях волосяних фолікулів, заповнених роговими масами; на окремих ділянках у зоні акантотичних відростків визначалися щілиноподібні субепідермальні пухирі. Висипи при бульозній та везикульозній формі ЧПЛ були порожнинними, наповнені серозним вмістом та розташовувались на поверхні типових папул або самостійно, мали червоний або рожевий кольори, локалізувалися на шкірі ступень, на шкірі спини. При аналізі результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при бульозній формі ЧПЛ виявлено: порушення процесів кератинізації та проліферативні зміни у епідермісі, набряк верхніх відділів дерми, виразні дистрофічні зміни, а інколи й повне розплавлення окремих клітинних груп, відшаровування епідермісу з формуванням субепідермальних щілин та пухирів, порушення цілісності базальної мембрани та значні запальні зміни у дермі. Треба зазначити, що вказаних хворих було об’єднано в одну групу згідно даних ІГХ досліджень, які свідчили про відсутність імунофарбування у зонах виразного акантозу епідермісу; В-лімфоцити спостерігались виключно при гіпертрофічній та фолікулярній формі ЧПЛ, тобто при переважанні Т-хелперів (CD4+); діагностовано осередкові скопичення Т-хелперів у інфільтраті, а також локалізація їх навколо кровоносних судин; значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів при бульозній формі, при фолікулярній та гіпертрофічній формах дерматозу імунопозитивні клітини спостерігалися аж до поверхневих шарів епідермісу. Імунологічні показники: підвищення рівню С3 до 2,32±0,41, С4 – до 0,436±0,08, СD19+ (В-лімфоцити) – до 33,43±1,36 %, СD8+ (Т-супресори) – до 31,00±1,92 %, СD25+ (рецеп.до IL-2) – до 26,62±1,23 %, NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) – до 17,71±1,09 %, Т-NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) – до 3,98±0,98 %, Т-клітини актив (СD3+HLA-DR+) – до 11,89±0,67 %, зниження рівню гемол. акт. по 50% гемолізу до 35,5±3,05, СD3+ (Т-лімфоцити) – до 30,18±3,78 %, СD4+ (Т-хелпери) – до 19,70±1,93 %. Хворим ІІ групи із найбільш вираженою активністю патологічного процесу, яким було потрібно сильний протизапальний ефект, призначався Целестон у вигляді внутрішньом?язових ін’єкцій по 0,5-1 мл (2-4 мг бетаметазону) у першій половині дня. Хворим із помірно вираженими проявами шкірного процесу із вказуванням в анамнезі на передуючий прийом глюкокортикоїдних засобів призначався Целестон внутрішньо по 1 мг у першій половині дня (дві треті дози вранці та одна третина в обід) або Дипроспан по 1 мл (2 мг бетаметазону) внутрішньом?язово у вигляді однієї ін’єкції на весь курс лікування або 2 ін’єкцій з інтервалом у 14 діб. Хворим із гіпертрофічною формою проводилося місцеве обколювання вогнищ 1 мл Дипроспану. Хворим на тяжкі, резистентні до терапії, постійно рецидивуючи форми захворювання призначався Імуспорин за схемою 2,5 мг/кг маси тіла на добу, у два прийоми, per os, протягом 8 тижнів, потім підтримуюча доза (половина від первинної дози) протягом 7-10 діб. Крім перерахованих лікувальних засобів, хворим за умови, якщо вони вказували на виразне психоемоційне перенавантаження, призначали Еглоніл як доповнення до вказаного комплексного лікування у добовій дозі 200 мг у два прийоми протягом двох тижнів. Третя клініко-терапевтична група (n=20) (III група) складалась із 20 хворих на пігментну, пігментно-атрофічну, атрофічну, анулярну форми захворювання. Пігментний варіант перебігу відрізнявся переважною локалізацією у ділянці попереку, мав вигляд темно-коричневих вогнищ, на фоні яких розташовувалися синюшні невиразні поодинокі типові вузлики. Картина морфологічних досліджень ураженої шкіри при пігментній формі ЧПЛ: порушення процесів кератинізації, дистрофічні та проліферативні зміни в епідермісі, запальні зміни у дермі із наявністю, окрім лімфогістіоцитарних елементів, багаточисленних меланофагів зі значним вмістом пігменту у цитоплазмі. Атрофічний варіант ЧПЛ характеризувався потоншенням епідермісу в зоні висипних елементів, наявністю поверхневої атрофії у вигляді “папірусного” паперу та бурувато-синюшної кайми по периферії елементів. Гістологічно при атрофічній формі ЧПЛ відмічено дистрофічні зміни у клітинах шипуватого та базального шарів, порушення цілісності базальної мембрани та зміни запального характеру в дермі. У протилежність типовій формі, при атрофічній не спостерігалося проліферативних змін у епідермісі; значно слабше було відображено порушення процесу кератинізації. Треба зазначити, що вказаних хворих було об’єднано в одну групу згідно з даними імуногістохімічних та імунологічних досліджень. ІГХ дані: велика кількість CD8+ лімфоцитів у зоні вираженої інфільтрації дерми, типовий мембранний характер фарбування при атрофічній формі, значна кількість CD68+ клітин макрофагального ряду типовий гранулярний цитоплазматичний характер фарбування, В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені поодинокими клітинами при пігментній формі, зниження імунопозитивних клітин при імуногістохімічному фарбуванні із МАТ до PCNA та велика кількість клітин Лангерганса (CD1а+). Імунологічні показники: підвищення НСТ-тесту спонт. до 23,05±2,40 %, рівню С4 – до 0,385±0,049, СD19+ (В-лімфоцити) – до 31,38±3,14 %, СD8+ (Т-супресори) – до 31,39 ±1,28 %, СD16+ (Т-кілери) – до 24,45 ±0,90 %, NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) – до 19,84±3,19 %, Т-NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) – до 3,22±0,31 %, Т-клітини актив (СD3 +HLA-DR+) – до 11,82±0,34 %, зниження гемол. акт. по 50% гемолізу до 41,11±1,16, СD3+ (Т-лімфоцити) – до 30,50±5,87 %, СD4+ (Т-хелпери) – до 25,00 ±1,14 %. Усім хворим у комплексну традиційну терапію (дієта, антигістамінні засоби, сорбенти, вітаміни) включали Реамберин за схемою: внутрішньовенно крапельно, 400 мл/доб, 1-я и 2-я інфузії через день, потім 2 рази на тиждень. Курс лікування – 8-10 інфузій. Хворим, у яких під час дослідження біологічних якостей на наявність ДНК ВПЛ було підтверджено наявність 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66 типів ВПЛ та отримано дані позитивної ІФА на виявлення загальних антитіл до HCV і IgG HCV, а також HBs антигену, включено в комплексну терапію Протефлазид, який має антивірусну дію, являється індуктором синтезу ендогенного ?-, ?-?нтерферонів, має апоптозомодулюючу, антиоксидантну і антипроліферативну активність. Протефлазид призначався за схемою: 5 крапель 3 рази на добу 1-ий тиждень, по 10 крапель 3 рази на добу 2-ий і 3-ій тиждень, по 8 крапель на добу 4-ий тиждень. Усім хворим І, ІІ, ІІІ груп із ураженням СОПР нами призначався Імудон по 6-8 таблеток на добу, розсмоктувати у порожнині рота, після їжї. Групу порівняння (IV група) складали 52 хворих на різні форми ЧПЛ, які лікувалися традиційно. Хворі даної групи отримували Дексаметазон (15-30 мг у перерахунку на преднизолон) у першій половині дня. 7 хворим цієї групи у зв’язку із вираженим свербежем, скаргами на дратівливість, порушення сну, додатково було призначено психотерапевтичне лікування. Також усім хворим проводилося лікування супутньої патології, якщо це було необхідним у кожному конкретному випадку. Оцінка ефективності запропонованої терапії проводилась шляхом порівняльного аналізу результатів лікування хворих дослідних груп та хворих групи порівняння з такою ж поєднаною патологією, лікування яких проводилось загальноприйнятими методами. Клінічна ефективність зазначених методів лікування оцінювалась за єдиною схемою: терміни припинення свіжих висипань, периферичного росту елементів, зменшення інтенсивності забарвлення осередків ураження, які свідчать про припинення прогресування захворювання, початок регресу висипних елементів, який характеризується сплющенням папул, зменшенням інфільтрації в їх основі, поступовим розв’язуванням шкірного процесу, середня тривалість перебування хворих у стаціонарі, віддалені результати терапії. В результаті проведеного лікування у 48 (85,7 %) хворих І групи та 13 (65,0 %) хворих ІІІ групи відмічалось клінічне одужання, у 5 (8,9 %) та 5 (25 %) – значне покращення відповідно. Як правило, у хворих із клінічним одужанням на 5-6 день лікування зупинялося прогресування процесу. Нові висипи не з’являлися, спостерігалося зменшення запальних явищ. Зменшувалася еритема в ділянках ураження. До 9-11 дня малі папульозні висипи остаточно регресували, зберігалась незначна інфільтрація. У місцях попередньо існуючих папул зберігалися ділянки гіперпігментації. В усіх хворих даних групи із клінічним одужанням позитивний ефект спостерігався у строки від 18 до 24 днів. Найближчі позитивні результати у вигляді одужання у ІІІ групі хворих, які отримували комплексну терапію із включенням Реамберину відмічено у 13 (65,0 %), у групі порівняння – у 17 (32,7 %) (за точним критерієм Фішера р=0,05). У 7 (12,5 %) хворих І групи, 8 (19,5 %) – ІІ групи та 6 (30,0 %) – ІІІ групи протягом перших 5-6 днів після початку лікування спостерігалась поява нових висипів. Разом з тим, після нанесення мазі значно зменшувався або зникав свербіж, зменшувалася інфільтрація елементів. У середньому до 10-12 дня припинялась поява нових висипів. До 14-15 дня вогнища приймали вигляд гіперпігментованих плям. На 22-23 день регрес висипів подовжився. На 25-27 день на місцях папул та поодиноких бляшок зберігалася незначна інфільтрація, залишилася гіперпігментація. Через 5-7 днів при зниженні дози Целестону, який вводився внутрішньо або парентерально, погіршення стану хворих в ІІ групі не спостерігалось, у той час як при зниженні дози Дексаметазону у 14 з 52 хворих (26,9 %) ІV групи було відмічено появу нових висипів та посилення свербежу. В групі порівняння були отримані наступні результати: клінічна ремісія була досягнута у 17 (32,7 %) хворих, значне покращення – у 6 (11,5 %) хворих, у 7 (13,5 %) хворих констатовано покращення у перебігу захворювання, у 12 (23,1 %) – вираженого ефекту від проведеної терапії не зафіксовано. Крім того, група порівняння була єдиною групою, в якій спостерігалось 10 (19,2 %) випадків із погіршенням перебігу хвороби. У 24 (42,9 %) хворих І групи, 12 (29,3 %) – ІІ групи та 5 (25,0 %) – ІІІ групи на 5-7 день після застосованого лікування зупинилося прогресування, нових елементів не з’являлося. Спостерігалося уповільнено покращення стану та регресування патологічного шкірного процесу. Під час виписки на 27-28 день в стані покращання малася тенденція до регресу. Треба відмітити, що не дивлячись на те, що серед обстежених хворих зустрічалися особи похилого та старечого віку із вираженою супутньою патологією внутрішніх органів та складним анамнезом, переносимість застосованого лікування була задовільною, побічних дій ані з боку вісцеральних органів, ані з боку шкіри, як у процесі лікування, так й по його закінченню не спостерігалося у жодного хворого з І та ІІІ груп. У ІІ групі 3 хворих, які отримували Імуспорин, скаржилися на дискомфорт у ділянці епігастрію, діарею, зниження апетиту. Один з цих хворих скаржився на печію у кистях рук. Усі перелічені скарги швидко проходили після зниження добової дози препарату. Будь-якого негативного впливу проведеної терапії на показники крові, сечі хворих не відмічено. Таким чином, у хворих, які лікувались запропонованими методами, було отримано високий позитивний терапевтичний ефект. Для визначення найбільш ефективних лікувальних засобів було використано методи математичної класифікації, на підставі яких із різноманіття терапевтичних впливів було застосовано 29 лікувальних факторів. При аналізі 17-кластерної моделі вивчених лікувальних факторів встановлено, що найбільшу ефективність мають імунотропний лікувальний комплекс (ЛК), ЛК із протизапальним впливом та дезінтоксикаційний ЛК. В свою чергу, детальний аналіз компонентів ЛК, використання яких призвело до негативних результатів лікування, виявив недостатнє використання лікарських засобів, які мають імунотропну, протизапальну, дезінтоксикаційну дію. Аналіз результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при різних формах ЧПЛ після проведення терапії показав, що виявлені при цьому зміни характеризуються регресом всіх морфологічних ознак; щільність інфільтрації в дермі зменшується у декілька разів; нормалізуються процеси кератинізації та значно зменшуються дистрофічні зміни у шкірі (табл. 2). Співставлюючи результати гістологічних та ІГХ досліджень біоптатів шкіри хворих на різні форми ЧПЛ, отриманих до та після проведеного комплексного лікування із використанням запропонованих схем, можна стверджувати, що найбільший вплив проведена терапія має на нормалізацію проліферативної активності клітин та запальну реакцію. Кількість СD3+ та СD4+ Т-лімфоцитів при типовій формі ЧПЛ у процесі лікування практично не змінювалася, а кількість СD8+ лімфоцитів зменшувалася, що свідчило про повернення співвідношення Тh1 та Тh2 лімфоцитів до рівню здорових осіб. Отримані середні кількісні рівні показників свідчили про позитивні зсуви у співвідношенні функцій різних ланцюгів імунної системи. Нами було проведено підрахування індексу ВОХД після лікування. Динаміка змін якості життя за ВОХД до і після лікування хворих на ЧПЛ ілюструє їх суттєве покращання після одужання. Таблиця 2 Клітинний склад інфільтратів у біоптатах пацієнтів з різними формами ЧПЛ після проведення терапії Клінічна форма Клітинний склад інфільтратів Клітини Лангерганса в епідермісі (CD1а+),  % Макрофаги в інфільтраті (CD68+),  % Т-хелпери в інфільтраті (CD4+), шт. на 1 мм2 Т-супресори в інфільтраті (CD8+), шт. на 1 мм2 В-лімфоцити в інфільтраті (CD20+), шт. на 1 мм2 Типова 4,51±0,32** 3,00±0,19** 68,01±3,15** 76,51±4,24** 0,00** Атрофічна 2,63±0,18** 3,54±0,20** 41,32±2,11** 22,31±1,54** 0,00** Гіпертрофічна 4,69±0,27 3,98±0,29** 86,05±4,64** 59,34±2,36** 0,00** Пігментна 3,73±0,29** 3,41±0,18** 59,01±3,42** 85,02±3,29** 0,00 Фолікулярна 3,99±0,21** 4,13±0,33** 77,62±3,78** 16,85±1,74** 0,00** Бульозна 2,05±0,14 3,79±0,29** 19,36±1,29** 47,97±1,81** 0,00 Примітка. * p<0,05; ** - p<0,001 до і після лікування Диспансерному спостереженню протягом 6 місяців-3 років підлягало 109 із 169 пролікованих хворих (за згодою хворих, жителів близько розташованих районів області). Нам вдалося прослідкувати перебіг ЧПЛ у 94 з пролікованих нами хворих, в тому числі за клініко-терапевтичними групами: І група (n=20) , ІІ група (n=17), ІІІ група (n=16), ІV група (n=12), 27 хворих лікувалися за загальноприйнятими методиками. Відсутність даних щодо 17 хворих пов’язана із зміною місця проживання даних осіб, що підтверджено поверненням письмових повідомлень після розсилки запрошень на черговий огляд. Аналіз віддалених результатів лікування виявив, що найвища кількість хворих із клінічною ремісією (одужанням) спостерігалася у І групі – 12 (60,0 %) та у хворих ІІІ групи - 9 (56,3 %). При оцінці особливостей рецидивів дерматозу відмічено, що у 4 (20,0 %) хворих І групи вони були незначними та повністю купірувалися повторним курсом лікування. Водночас, у 5 (41,7 %) хворих ІV групи рецидиви носили виражений характер та потребували декількох курсів лікування. У переважаючої частини хворих ІІ та ІІІ груп рецидиви були незначними та купірувалися одним-двома курсами лікування. ВИСНОВКИ В дисертаційній роботі дано теоретичне обґрунтування та практичне рішення проблеми ЧПЛ як своєрідної ліхеноїдної реакції шкіри на різні екзо- та ендогенні фактори, що дозволило розробити новий напрям у розумінні механізму розвитку та перебігу різноманітних форм захворювання із характерною для кожної з них гістоморфологічною, імуногістохімічною, гістохімічною структурою ураженої тканини, імунологічних зсувів, розробити методи діагностики, диференційовані показання та методи комплексної індивідуалізованої терапії, прогнозування розвитку та рецидивів атипових форм ЧПЛ. Враховуючи широку розповсюдженість ЧПЛ, значну різноманітність клінічних форм, відсутність чіткого уявлення щодо етіології, механізмів формування та перебігу дерматозу, особливо характеру імунологічних реакцій і тканинних змін, недостатню ефективність методів терапії при відсутності диференційованих показань, неминучість рецидивів, вивчення даної проблеми є надзвичайно актуальним для сучасної наукової та практичної дерматології. При обстеженні 214 хворих на ЧПЛ зареєстровано 23 клінічні форми дерматозу, що дозволило за допомогою сучасних клініко-морфологічних, імунологічних, імуногістохімічних, та гістохімічних методів встановити, що ЧПЛ є не однорідною самостійною нозологічною одиницею, а своєрідною ліхеноїдною реакцією організму на різноманітні ендогенні та екзогенні тригерні фактори, що обумовлює новий напрям у вивченні цієї важливої проблеми дерматології. Встановлено, що для атипових форм ЧПЛ характерно тривалий перебіг, труднощі верифікації діагнозу, супутня патологія, різноманітні та комбіновані чинники, часті ураження нігтів та слизової оболонки, достовірно високий рівень змін по індексу “якості життя”, більш виражені у осіб на гіпертрофічний і пігментний ЧПЛ. Морфологічний аналіз шкіри при різних формах ЧПЛ дозволив визначити варіабельність інтенсивності змін: гіперкератоз, гіпергранульоз, потовщення базального шару, акантоз, здебільшого виражені при атипових формах захворювання; наявність папіломатозу відмічалась тільки при гіпертрофічній формі, велика кількість меланофагів, заповнених пігментом – при пігментній, фолікулярно-гіперкератотичні утворення – при фолікулярній формі ЧПЛ; периваскулярні інфільтрати з лімфоцитів, гістіоцитів, еозинофілів та меланофагів в глибоких шарах дерми спостерігались при типовій, фолікулярній і гіпертрофічній формах ЧПЛ. Аналіз імунних факторів запалення у шкірі, а також проліферативної активності клітин епідермісу при різних формах перебігу ЧПЛ виявив різницю у клітинному складі інфільтратів. Співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, наявність або відсутність В-клітин, кількість клітин Лангерганса в епідермісі та макрофагів в зоні вираженої інфільтрації дерми свідчать на користь того, що при різних формах дерматозу послідовне включення цих клітин у процес розвитку імунної відповіді, а також характер імунної відповіді варіює, що зумовлює розвиток тієї чи іншої форми ЧПЛ. Розвиток ЧПЛ є результатом складної взаємодії різних ланцюгів клітинних популяцій та субпопуляцій, а також продукованих ними цитокінів, що впливає на формування і перебіг різних клінічних форм дерматозу. Проведені імунологічні дослідження довели, що в патогенетичній основі розвитку атипових форм ЧПЛ, враховуючи достовірне зниження вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та Т-супресорів та нормальні рівні концентрації TNF-?, підвищені рівні IL-10, імовірно, лежить визначення імунної системи до переважно Th2 відповіді, причому при бульозній та пігментній формах ознаки Th2 відповіді відбиті максимально. Зіставний аналіз клінічних проявів, даних гістологічних, гістохімічних, імуногістохімічних та імунологічних досліджень у кожного хворого ЧПЛ виявив різні рівні порушень та дозволив розподілити їх у клініко-терапевтичні групи. До першої групи увійшли хворі на типову форму ЧПЛ із класичною гістологічною картиною, значною кількістю клітин Лангерганса у базальних відділах епідермісу, підвищенням рівню С4, СD4+, СD8+, TNF-a; до другої – хворі на гіпертрофічну, фолікулярну, бульозну, везикульозну форми захворювання; у гістологічних препаратах переважали виразний гіперкератоз з масивними роговими пробками в заглибинах епідермісу, виразний акантоз, щілиноподібні субепідермальні пухирі; відсутність імунофарбування у зонах вираженого акантозу епідермісу, вогнищеві скопичення Т-хелперів у інфільтраті, значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів; імунологічні показники: підвищення рівню С3, СD19+, СD8+, СD25; до третьої – хворі на пігментну, атрофічну форми з порушенням процесів кератинізації, дистрофічними та проліферативними змінами в епідермісі, запальними змінами у дермі із наявністю багаточисленних меланофагів зі значним вмістом пігменту, наявністю поверхневої атрофії, великою кількістю CD8+ лімфоцитів у зоні вираженої інфільтрації дерми, значною кількістю CD68+ клітин макрофагального ряду, підвищенням рівню С4, СD19+, СD8+, зниженням СD3+, СD4+. Із урахуванням різних рівнів порушень додатково до традиційної терапії для лікування ЧПЛ у першій групі хворих рекомендовано призначення Циклоферону, Фраксіпарину; хворим ІІ групи із найбільш вираженою активністю патологічного процесу – Імуспорину, при вираженому психоемоційному перенавантаженні – Еглонилу; хворим ІІІ групи – Реамберіну; хворим з виявленим ДНК вірусів папіломи людини включено в комплексну терапію Протефлазид; хворим всіх груп із ураженням слизових – Імудон. Порівняльний аналіз довів ефективність та нешкідливість запропонованого лікування. При аналізі 17-кластерної моделі вивчених лікувальних факторів встановлено, що найбільшу ефективність мають імунотропний, дезінтоксикаційний та протизапальний лікувальні комплекси. Порівняльний аналіз найближчих результатів лікування свідчить про скорочення строків лікування, регрес загальних клінічних ознак та більший відсоток повного регресу висипів, сприятливі лабораторні результати та дані морфологічних досліджень ураженої шкіри, найвищий відсоток клінічних ремісій у хворих І (60%) та ІІІ (56,3%) клініко-терапевтичних груп. У переважній кількості хворих в І-ІІІ групах рецидиви були незначними, зустрічалися у 1,8-2,0 рази рідше у порівнянні з контрольною групою та усувалися 1-2 курсами лікування, що підтверджено віддаленими спостереженнями. Із використанням математико-статистичних методів створено диференційно-діагностичну модель прогнозування ризику виникнення атипової форми ЧПЛ у того чи іншого хворого. Встановлена низька інформативність (І= 0(0,07) для диференційної діагностики типової і атипової форм ЧПЛ таких факторів як стать, місце проживання (сільська місцевість, місто), наявність свербежу, симптому Кебнера; водночас, ризик виникнення атипової форми ЧПЛ підвищується при зменшенні кількості Т-лімфоцитів і Т-хелперів (від’ємна кореляція) та збільшенні В-лімфоцитів, Т-кілерів, рецепторів до IL-2, Т-супресорів (позитивний зв’язок). СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ  Святенко Т.В. Красный плоский лишай (обзор) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2001.- № 1. – С.150-155.  Святенко Т.В. Психопатологические расстройства у больных дерматозами и ИППП // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2001.- № 2-3. – С.120-125.  Святенко Т.В. Описание больной с сочетанием синдрома Little-Lassueur, сахарного диабета и артериальной гипертензии (синдром Гриншпана-Потекаева) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол . – 2002. – № 3-4. – С.185-187.  Святенко Т.В. Особенности клинических проявлений и дифференциальной диагностики поражения волос при красном плоском лишае и других дерматозах // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2004. - № 1-2. – С.73-79.  Святенко Т.В. Загальноклінічна характеристика хворих на червоний плоский лишай // Мед. перспективи. – 2004. – Т.ІХ, №4. – С.73-78.  Святенко Т.В. Частота зустрічаємості та види оніхозів у хворих на червоний плоский лишай (за результатами власних спостережень) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2004. – № 3-4. – С. 120-125.  Святенко Т.В. Особливості клінічних проявів та перебігу типової та атипових форм червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. – 2005. –Т.Х, №1. – С. 79-83.  Святенко Т.В. Попередні дані щодо вивчення ролі системи комплементу у механізмах розвитку різних клінічних форм червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. – 2005. – Т.Х, № 2. – С.84-87.  Святенко Т.В. Використання аналізу даних спеціальних опитувальників для оцінки якості життя у хворих на різні форми червоного плоского лишаю // Дерматовенерол.. Косметол. Сексопатол. – 2005. - № 1 -2. – С.73-76. Святенко Т.В. Атрофічний червоний плоский лишай з наслідком у вигляді вторинної анетодермії Швенінгера-Буцци: казуїстичні знахідки або дві стадії одного процесу? // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. – 2005. – № 4. – С.47-50. Святенко Т.В. Вірусні гепатити як тригерний фактор у розвитку червоного плоского лишаю // Інфекційні хвороби. – 2005. – №2. – С.21-23. Святенко Т.В. Диференційовані показання, методика комплексної терапії хворих на червоний плоский лишай та оцінка її ефективності // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2005. – № 3- 4 (9). – С133-143. Святенко Т.В. Клінічне дослідження терапевтичної ефективності комплексної терапії червоного плоского лишаю та інших дерматозів із включенням біофлавоноїдів // Вісник наукових досліджень. – 2005. – №1. – С.115-117. Святенко Т.В. Червоний плоский лишай як системний процесс // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А.Торсуєва. – 2005. – № 1-2. – С.73-78. Святенко Т.В. Роль фактору некрозу пухлин у розвитку червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. – 2005. – Т.Х, № 4. – С.91-94. Святенко Т.В. Результати та значення патоморфологічних досліджень різних форм червоного плоского лишаю // Патология. – 2006. – Т.3, № 1. – С.70-76. Святенко Т.В. Иммуногистохимические исследования в диагностике различных форм красного плоского лишая // Запорожский медицинский журнал. – 2006. – № 3. – С. 110-115. Святенко Т.В. Дифференциальная диагностика атрофической формы красного плоского лишая (по результатам собственных наблюдений) // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А.Торсуєва. – 2006. – № 1-2. –С.172-179. Святенко Т.В. Дослідження вмісту цитокінів у сироватці крові у хворих на різні форми червоного плоского лишаю // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. – 2006. – №2. – С.25-28. Святенко Т.В. Дослідження показників клітинного імунітету у групах хворих на різні форми червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. – 2006. – Т.ХІ, № 2. – С.92-98. Святенко Т.В. Статистичні реалії захворюваності на червоний плоский лишай: цифри та факти // Мед. перспективи. – 2006. – Т.ХІ, № 4. – С.123-128. Святенко Т.В. Бульозна форма червоного плоского лишаю: клініко-морфологічні паралелі // Морфология. – 2007. – Т.1, № 1. – С.106-110. Святенко Т.В., Федотов В.П., Белый Л.И. Синдром Рейтера, обусловленный Chlamydia trachomatis, сопровождающийся кожными высыпаниями в виде красного плоского лишая // Імунологія та алергологія. – 2001. – № 1. – С.62-63. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів. Святенко Т.В., Федотов.В.П. Клинико-гистологические особенности красного плоского лишая // Таврический медико-биологический вестник – 2001. – Т.4, № 1-2. – С.243-244. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів щодо поєднання ЧПЛ з іншіми дерматозами. Святенко Т.В., Федотов В.П. Использование целестона и дипроспана в терапии lichen ruber planus // Укр. мед. альманах. – 2002. – №2. – С.98-100. Автором проведений аналіз отриманих даних, викладений фрагмент статті стосовно використання целестону та дипроспану у терапії ЧПЛ. Святенко Т.В., Дымо В.Н. Иммунологические сдвиги у больных красным плоским лишаем // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2003. – №1-4. – С.123-125. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів, викладений фрагмент стосовно розуміння імунних реакцій при червоному плоскому лишаю. Святенко Т.В., Дымо В.Н., Матанцева В.А. Некоторые аспекты иммунотерапии красного плоского лишая // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2003. – № 1- 4. – С.220. Автор самостійно провела аналіз отриманих результатів та сформулювала принципи щодо лікування імунних зсувів при ЧПЛ. Святенко Т.В., Федотов В.П., Тарнавская Н.Н., Рычагов О.С. Кандерм БГ в наружной терапии больных осложненными формами красного плоского лишая кожи и слизистых // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А.Торсуєва. – 2003. – № 1-4. – С.149-150. Автором самостійно проведений аналіз отриманих результатів відносно зовнішньої терапії хворих з ускладненнями ЧПЛ шкіри та слизових. Святенко Т.В., Федотов В.П. Циклоферон в комплексном лечении красного плоского лишая // Укр. медичний часопис. – 2003. – №1-2. – С.121-124. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів, викладений фрагмент тез стосовно використання циклоферону при лікуванні ЧПЛ. Святенко Т.В., Белозерская Ю.А. Важливість урахування психосоматичних розладів при лікуванні хворих на псоріаз та червоний плоский лишай // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А.Торсуєва. – 2004. – № 1-2. – С.117-118. Автором проведений аналіз отриманих даних, викладений фрагмент статті стосовно психосоматичних розладів та їх лікування у хворих на червоний плоский лишай. Святенко Т.В., Дымо В.Н. Эпидемиологические аспекты красного плоского лишая // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. – 2004. – № 1-2 (8). – С. 25-29. Автором проведений літературний пошук по даному питанню та викладений основний зміст роботи. Святенко Т.В., Дымо В.Н. Особенности клинического течения красного плоского лишая, сочетающегося с соматической патологией // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А.Торсуєва. – 2004. – № 1-2. – С.124-126. Автором проведений літературний пошук по даному питанню та викладений основний зміст роботи. Святенко Т.В., Федотов В.П. Атипові форми червоного плоского лишаю (діагностика та комплексне лікування) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. – 2006. – № 1-2. – С.31-39. Svyatenko T.V., Fedotov V.P Apposition of unusual skin lesion with Reiter s syndrome // Abstracts of the 10th Congress EADV. – Munich. Germany, – 2001. – Vol.15, Suppl.2. – P.283. Svyatenko T.V., Fedotov V.P Psychotherapeutic factors in pathogenesis of the lichen ruber planus // Abstracts of the 20th WORLD Congress of Dermatology. – Paris.France. – 2002. – Р.794-795. Святенко Т.В., Федотов В.П. Случай красного плоского лишая в сочетании с бляшечной склеродермией // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2002. – № 4. – С. 58-59. Svyatenko T.V., Fedotov V.P Two cases of maligning of lichen ruber planus in lesions of the mouth cavity // Abstracts of the 9th World Congress of Cancers of the skin. – Sevilla. Spain. – 2003. – Р.35. Деклараційний патент №5937 Україна, А61Р25/00 25/18. Спосіб лікування псоріазу та червоного плоского лишаю / Ю.А.Білозерська, Т.В.Святенко, В.Н.Димо. – Заявл. 09.12.2004; Опубл. 15.03.2005, Бюл. №3. – 4с. Автором проведений патентно-інформаційний пошук, добір тематичних хворих, аналіз отриманих даних. Деклараційний патент №5938 Україна, А61Р17/00. Спосіб лікування червоного плоского лишаю, ускладненого мікозом / В.Н.Димо, Т.В.Святенко, Ю.А.Білозерська. – Заявл. 09.12.2004; Опубл. 15.03.2005, Бюл. №3. – 4с. Автором самостійно проведений аналіз отриманих результатів відносно методів лікування ЧПЛ. Деклараційний патент №10901 Україна, А61Р17/00. Спосіб лікування червоного плескатого лишаю, переважно атипових та дисемінованих форм / Т.В. Святенко. – Заявл. 17.11.2005; Опубл. 15.06.2006, Бюл. № 6. – 3с. АНОТАЦІЯ Святенко Т.В. – Комплексне лікування атипових форм червоного плоского лишаю. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби. - Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, Київ, 2007. Дисертацію присвячено розробці принципів та оцінці ефективності комплексної терапії атипових форм червоного плоского лишаю (ЧПЛ), ґрунтуючись на результатах дослідження клінічних, морфологічних, імуногістохімічних та імунологічних факторів, встановлення патогенетичних закономірностей розвитку захворювання та визначення критеріїв діагностики. У хворих встановлені чіткі паралелі атипових клінічних форм ЧПЛ та його гістоморфологічної структури, що дозволило дати морфофункціональне розуміння механізмів розвитку та своєрідності реакцій тканин організму. Порівняльний аналіз клініко-гістологічних проявів, гістохімічних, імуногістохімічних зсувів, імунного статусу, дозволив об’єднати хворих на ЧПЛ у три клініко-терапевтичні групи. Розроблені та обґрунтовані на цій підставі диференційовані показання та методика комплексної індивідуалізованої терапії хворих на різні клінічні форми ЧПЛ із застосуванням препаратів, які створюють протизапальний, гепатопротекторний, дезінтоксикаційний, імунотропний ефект. Порівняльний аналіз результатів лікування свідчить про скорочення строків лікування, регрес загальних клінічних ознак, більший відсоток повного регресу висипів, сприятливі лабораторні результати. Запропонована математична модель прогнозування факторів ризику виникнення атипових форм, а також оцінки ефективності проведеної за запропонованою методикою диференційованої терапії. Ключові слова: червоний плоский лишай, комплексна терапія, атипові форми, клініка, діагностика, гістологія, імуний статус. АННОТАЦИЯ Святенко Т.В. – Комплексное лечение атипичных форм красного плоского лишая. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.20 - кожные и венерические болезни. - Национальный медицинский университет имени А.А.Богомольца МЗ Украины, Киев, 2007. Диссертация посвящена разработке принципов и оценке эффективности комплексной терапии атипичных форм красного плоского лишая (КПЛ), основываясь на установленных при комплексном изучении клинико-морфологических, иммуногистохимических и иммунологических факторов механизма развития и разработанных критериях диагностики. При обследовании 214 больных КПЛ зарегистрировано 23 клинических варианта течения дерматоза, что позволило при помощи современных клинико-морфологических, иммунологических, иммуногистохимических (ИГХ), гистохимических методов установить, что КПЛ не является однородной самостоятельной нозологической единицей, а своеобразной лихеноидной реакцией организма на разнообразные эндогенные и экзогенные тригерные факторы, что обусловливает новое направление в изучении этой важной проблемы дерматологии. Установлено, что для атипичных форм характерны длительное течение, трудности верификации диагноза, сопутствующая патология, разнообразные и комбинированные провоцирующие факторы, частые поражения ногтей и слизистой оболочки, достоверно высокий уровень изменений индекса “качества жизни”, более значительный при гипертрофическом и пигментном КПЛ. Морфологический анализ при различных формах КПЛ позволил установить, что интенсивность изменений варьировала: гиперкератоз, гипергранулез, утолщение базального слоя, акантоз при атипичных формах отличались от подобных при типичной форме заболевания; папилломатоз отмечался только при гипертрофической форме, значительное количество меланофагов, заполненных пигментом - при пигментной, фолликулярно-гиперкератотические образования - при фолликулярной; периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов и меланофагов в глубоких слоях дермы встречались при типичной, фолликулярной и гипертрофической формах ЧПЛ. Анализ иммунных факторов воспаления в коже, а также пролиферативной активности клеток эпидермиса при различных формах КПЛ выявил различия в клеточном составе инфильтратов. Соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов, наличие или отсутствие В-клеток, количество клеток Лангерганса в эпидермисе и макрофагов в зоне выраженной инфильтрации дермы свидетельствует о том, что при различных формах дерматоза последовательное включение этих клеток в процесс развития иммунных реакций, а также характер иммунного ответа варьирует. Этот факт, вероятно, и обусловливает развитие той или другой формы КПЛ. Проведенные иммунологические исследования доказали, что в патогенетической основе развития атипичных форм КПЛ, учитывая достоверное снижение содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, нормальный уровень концентрации TNF-?, повышенный уровень IL-10, вероятно лежит определение иммунной системы к преимущественно Th2 ответу. С использованием математико-статистических методов создана дифференциально-диагностическая модель прогнозирования риска возникновения атипичной формы КПЛ у больного. Установлена низкая информативность (І= 0(0,07) для дифференциальной диагностики типичной и атипичной форм КПЛ таких факторов как пол, место проживания, наличие зуда, симптома Кебнера; в то же время, риск возникновения атипичной формы КПЛ повышается при уменьшении количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов (отрицательная корреляция) и увеличении В-лимфоцитов, Т-килеров, рецепторов к IL-2, Т-супрессоров (положительная связь). Сопоставительный анализ клинических проявлений, данных гистологических, гистохимических, ИГХ и иммунологических исследований у каждого больного КПЛ выявил различные уровни нарушений и позволил распределить их в клинико-терапевтические группы. Первая группа – больные типичным КПЛ с большим количеством клеток Лангерганса в базальных отделах эпидермиса, повышением уровня С4, CD4+, CD8+, TNF-a. Вторая группа: пациенты с гипертрофической, фолликулярной, буллезной формами, - гистологически - выраженный гиперкератоз, акантоз, субэпидермальные пузыри; отсутствие иммуноокрашивания в зонах выраженного акантоза эпидермиса, очаговые скопления Т-хелперов в инфильтрате, преобладание CD8+ клеток Т-супрессоров; иммунологические показатели: повышение уровня С3, CD19+, CD8+, CD25+. Третья группа – больные с пигментной и атрофической формами, с нарушением процессов кератинизации, дистрофическими и пролиферативными изменениями в эпидермисе, наличием меланофагов, атрофии, большим количеством CD8+ лимфоцитов в зоне вираженной инфильтрации дермы, значительным количеством CD68+ клеток макрофагального ряда, повышением уровней С4, CD19+, CD8+, снижением СД3+, CD4+. Проведенные исследования послужили основанием для разработки комплексной патогенетически обоснованной терапии КПЛ. При анализе 17-кластерной модели изученных лечебных факторов установлено, что наиболее значительными в достижении положительных результатов лечения явились иммунотропный, дезинтоксикационный и противовоспалительный лечебные комплексы. Сравнительный анализ результатов лечения свидетельствует о сокращении сроков лечения, большем проценте полного регресса высыпаний, благоприятных лабораторных результатах по сравнению с традиционными методиками лечения. Ключевые слова: красный плоский лишай, комплексная терапия, атипичные формы, клиника, диагностика, гистология, иммунный статус. ABSTRACT Svyatenko T.V.”Complex treatment of atypical forms lichen planus.” - Manuscript. Thesis for a doctor’s of the medical sciences degree by speciality 14.01.20 - skin and venereal diseases. – O.O. Bogomoletz National Medical University, Kyiv, 2007. The dissertation is devoted to development of principles and an estimation of efficiency of complex therapy of atypical forms lichen planus (LP), being based on established at complex studying clinical-morphological, immunohistochemical and immunology factors of the mechanism of development and the developed criteria of diagnostics. At patients precise parallels of atypical clinical forms LP and it histomorphological structures that has allowed to give morphofunctional understanding of mechanisms of development and original reactions of tissue of an organism of each of them are established. For the first time by means of the comparative analysis of clinical-histologic displays, histochemical, immunohistochemical shifts, the immune status, patients with LP are incorporated in pathogenesis the proved clinical-therapeutic groups. The differentiated indications and technique of the effective complex individualized therapy patients by various clinical forms LP with used of preparations which render anti-inflammatory, hepatoprotective, agents improving the state of immunity and other effects are developed and proved. The comparative analysis of results of treatment testifies to reduction of terms of treatment, recourse of clinical attributes, greater percent of full recourse lesions, favorable laboratory results. The mathematical model of forecasting of risk factors of occurrence of atypical forms, and also estimations of efficiency of the differentiated therapy lead by an offered technique is offered. Keywords: lichen planus, complex therapy, atypical forms, clinical features, diagnostic, histology, the immune status. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ВПЛ – вірус папіломи людини ІФА – імуноферментний аналіз МАТ – моноклональні антитіла ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція СОПР – слизова оболонка порожнини рота ФАЛ – фагоцитарна активність лейкоцитів ЦІК – циркулюючі імунні комплекси ЧПЛ – червоний плоский лишай 0,2 0,8 1,4 2,0 2,6 3,2 Tипова форма Aтипові форми Здорові особи 95% ДІ М±m M

Похожие записи