.

Комплексна діагностика пухлини у хворих з невідомою первинною локалізацією із застосуванням імуногістохімічного методу (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 3417
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

Хайдар Нажетт Хайдар

УДК: 616.006.04-033.2-074 + 615.373

Комплексна діагностика пухлини у хворих з невідомою первинною
локалізацією із застосуванням імуногістохімічного методу

14.01.07 – онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Дудніченко Олександр Сергійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри
онкології та дитячої онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Лукач Ервін Венцелович,

Інститут отоларингології АМН України ім. проф. О.С. Коломійченка,

завідувач відділу онкопатології ЛОР-органів

кандидат медичних наук, старший науковий співробітник

Мельник Микола Миколайович,

Інститут онкології АМН України, керівник групи імуногістохімії та
електронної мікроскопії відділу патологічної анатомії

Захист дисертації відбудеться 26 вересня 2007 р. о __13__ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології
АМН України (03022, м.Київ, вул. Ломоносова 33/43)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН
України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)

Автореферат розісланий 25.08.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Метастази анонімної злоякісної пухлини (АЗП) –
поняття, що включає в себе випадки онкологічних захворювань, які
проявляються метастатичними пухлинами, при яких первинне вогнище
неможливо виявити ні на підставі попередньо проведеного клінічного
аналізу, ні при подальшому інструментально-лабораторному дообстеженні
хворого. Ці пухлини характеризуються значною гетерогенністю, агресивним
метастатичним потенціалом і превалюванням семіотики метастазів над
симптоматикою первинного вогнища (Baron-Hay S.E. et al., 2002).

Злоякісні пухлини в 10-15% випадків проявляються метастазами, з яких
3-5% складають метастази анонімної пухлини (Burris H.A. et al., 2000;
Harper C.S. et al., 1990). За даними Jerusalem J. et al., 2006,
метастази з первинного невиявленого вогнища складають 2-3% від всіх
злоякісних новоутворень.

Головну роль при діагностиці метастазів АЗП відіграє гістологічний метод
(гематоксилін-еозин) для встановлення їх морфологічної будови
(гістотипу), ступеня диференціювання. При цьому гістологічний діагноз є
вкрай важливим для таких хворих, оскільки морфологічні особливості
будови метастазів можуть у випадках високодиференційованих пухлин
вказати на анатомічну локалізацію первинного вогнища, проте у випадках
метастазів низькодиференційованих і недиференційованих пухлин це є
неможливим (Baron P.L. et al., 1990; Varadhachary G.R. et al., 2004).

Проблема пошуку первинного вогнища у хворих з метастазами АЗП значною
мірою пов’язана з біологічними властивостями пухлини: малими розмірами,
нетиповими шляхами метастазування, частковою чи повною втратою
тканинного диференціювання (анаплазія). Доведено, що при встановленні
місця первинної локалізації пухлини (прижиттєво або при аутопсії),
пухлинний процес, як правило, виявляється в органі, не характерному для
його первинного розповсюдження, оскільки метастазування пухлин даної
категорії хворих відбувається вже при мінімальних розмірах первинної
пухлини шляхом, який не відповідає характерним закономірностям
дисемінації злоякісного процесу при відомій первинній локалізації
(Khansur T. et al., 1997).

Сучасний арсенал діагностичних засобів включає клініко-інструментальні
дослідження: магнітна резонансна томографія (МРТ), комп’ютерна
томографія (КТ), ультразвукове дослідження (УЗД), позитронно-емісійна
томографія (ПЕТ). Найбільш інформативним з вищезгаданих є
ПЕТ-дослідження, що дозволяє виявити уражені пухлиною тканини шляхом
введення в організм радіоактивної глюкози, яку найбільше поглинають
пухлинні клітини, проте навіть цей метод не в змозі виявити в окремих
випадках АЗП із-за її невеликих розмірів (Aassar O.S. et al., 1999;
Jungehulsing M. et al., 2000).

Тривале обстеження, втрата часу на малоінформативну діагностику,
відсутність можливості визначити гістотип (органоприналежність)
метастазів анонімної пухлини знижують ефективність лікування і виживання
даних хворих. Це обґрунтовує необхідність розробки нової концепції
діагностики і лікування хворих із метастазами АЗП.

Впровадження імуногістохімічного дослідження (ІГХ) впродовж останніх
десятиліть допомагає визначати імунофенотип недифференційованих
злоякісних пухлин, встановлювати їх гістогенетичну та органну
приналежність завдяки застосуванню широкого спектру моноклональних
(МкАТ) та поліклональних антитіл (ПкАТ). Проте на сьогодні немає
однозначно визначеного набору онкомаркерів для діагностики метастазів
АЗП. Відсутній стандартний клініко-морфологічний алгоритм, який би
базувався на ІГХ методі і був включений в нього, наряду з гістологічним
методом.

Тому обрана тема дисертації присвячена визначенню нового
клініко-морфологічного діагностичного алгоритму на основі ІГХ аналізу у
хворих з метастазами АЗП з його використанням для поліпшення лікування
такої категорії хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана в рамках запланованої НДР “Комплексна діагностика пухлин
у хворих з невідомою первинною локалізацією із застосуванням
імуногістохімічного методу” на кафедрі онкології і дитячої онкології
ХМАПО (державний реєстраційний № 0105U002871).

Мета роботи – поліпшити діагностику і лікування хворих з метастазами
АЗП на підставі ІГХ аналізу метастатичної пухлини.

Задачі дослідження:

Вивчити діагностичні можливості гістологічного та імуногістохімічного
дослідження метастатичної пухлини для оцінки її гісто- та фенотипу у
хворих на АЗП.

Оцінити можливості методів візуальної діагностики АЗП (КТ, МРТ, УЗД,
рентгенографія, ПЕТ) залежно від локалізації метастазів.

Визначити комплекс клініко-інструментальних методів обстеження хворих з
метастазами АЗП залежно від її гісто- і фенотипу.

Розробити клініко-морфологічний діагностичний алгоритм обстеження хворих
з метастазами злоякісної пухлини з первинного невиявленого вогнища із
залученням до нього ІГХ аналізу.

Вивчити ефективність застосування клініко-морфологічного діагностичного
алгоритму для морфологічної діагностики і призначення лікування хворим з
метастазами АЗП.

Об’єкт дослідження – біоптати органів і тканин хворих з метастазами АЗП.

Предмет дослідження – гістологічна та імуногістохімічна діагностика
пухлини у хворих з метастазами АЗП і їх лікування.

Методи дослідження – гістологічний (гематоксилін-еозин),
імуногістохімічний (LSAB+) з використанням панелі 25 МкАТ і ПкАТ,
статистичні (пакет програм Excel 2003).

Наукова новизна одержаних результатів. Визначена значимість ІГХ аналізу
в комплексній морфологічній диференційній діагностиці метастазів у
хворих з АЗП. Оптимізовано набір МкАТ і ПкАТ, що містить 5 і більше
маркерів для визначення гістогенезу (фенотипу) метастазу АЗП.

Науково обґрунтований і розроблений клініко-морфологічний діагностичний
алгоритм для пацієнтів з метастазами злоякісної пухлини з первинного
невиявленого вогнища із залученням імуногістохімічних онкомаркерів для
морфологічної верифікації АЗП і уточнення органної приналежності.

Уточнені і модифіковані схеми лікування (хіміотерапія, гормонотерапія)
хворих з метастазами з первинного невиявленого вогнища на підставі
результатів ІГХ аналізу як невід’ємної частини клініко-морфологічного
діагностичного алгоритму.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблений
клініко-морфологічний діагностичний алгоритм для хворих з метастазами
АЗП на основі ІГХ аналізу, який дозволяє проводити морфологічну
диференційну діагностику з уточненням гістогенезу і органної
приналежності пухлини. Використання запропонованого
клініко-морфологічного діагностичного алгоритму дозволяє
індивідуалізувати тактику лікування (хіміотерапія, гормонотерапія)
хворих з метастазами АЗП і пролонгувати їх виживання. Створений
клініко-морфологічний діагностичний алгоритм застосовується в Київській
міській онкологічній лікарні, Харківському обласному клінічному
онкологічному диспансері і Інституті медичної радіології ім. С.П.
Григор’єва АМН України.

Особистий внесок здобувача. Ідея дисертаційного дослідження належить
д.м.н., професору Дудніченко О.С. Пошукачем створена інформаційна
комп’ютерна база даних хворих з метастазами з первинного невиявленого
вогнища, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в Харківському
обласному клінічному диспансері, Інституті медичної радіології ім. С.П.
Григор’єва та в Київській міській онкологічній лікарні з 2004 по 2006
рр. На підставі особисто проведеного аналізу даних історій хвороби з
урахуванням анамнестичних і клінічних даних, була сформована основна
група хворих, яким додатково було проведено ІГХ дослідження зі
встановленням гістогенезу і органної приналежності пухлини, а також
контрольна група хворих, в плані обстеження яких ІГХ метод не
використовувався. Після оцінки ефективності проведеного хірургічного і
хіміотерапевтичного лікування, призначених на підставі результатів
обстеження хворих основної та контрольної груп, автором узагальнені
результати діагностики і лікування. Автором розроблений
клініко-морфологічний діагностичний алгоритм для хворих з метастазами
АЗП з обов’язковим включенням ІГХ дослідження. З боку здобувача не були
використані ідеї інших авторів і результати їх досліджень. Самостійно
підготовлені всі розділи дисертаційної роботи та матеріали публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження
доповідались на засіданні кафедри онкології і дитячої онкології ХМАПО
(02.02.2007 р.), на засіданні Харківської медичної спілки онкологів
(16.03.2007), на VIIІ конференції молодих онкологів з міжнародною участю
“Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології” (26 – 27
квітня 2007 р.), засіданні Вченої ради Інституту онкології АМН України
(8 червня 2007 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 роботи – журнальні
статті в профільних наукових виданнях, що визначені ВАК України.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена російською мовою на
129 сторінках (комп’ютерний набір) і складається з переліку умовних
скорочень, вступу, розділу “Огляд літератури” з чотирма підрозділами,
розділу “Матеріали і методи дослідження” з двома підрозділами, розділу
“Результати власних досліджень” з чотирма підрозділами, розділу “Аналіз
і узагальнення результатів дослідження”, висновків, бібліографічного
списку наукової літератури, який містить 157 джерел, включаючи 128
джерел далекого зарубіжжя. Дисертація містить 13 таблиць і 24 рисунки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Основу роботи складає ретроспективний
аналіз історій хвороб, амбулаторних карток пацієнтів, даних комплексного
клініко-морфологічного обстеження хворих, які знаходилися на
стаціонарному лікуванні в Харківському обласному клінічному диспансері,
Інституті медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України і в
Київській міській онкологічній лікарні в період з 2004 по 2006 рр.

В дисертацію включено 181 хворих віком від 40 до 70 років. Пацієнти
були аналізовані за стандартною схемою, яка включала збір анамнезу,
фізикальне обстеження, вивчення медичної документації (амбулаторна
картка), клініко-лабораторні методи (загальний аналіз крові, сечі,
аналіз калу на приховану кров, біохімічний аналіз крові, УЗД органів
черевної порожнини, оглядова рентгенографія легенів, колоноскопія,
мамографія і консультація гінеколога для жінок, консультація уролога для
чоловіків), морфологічні методи (цитологічне і гістологічне
дослідження). Далі пацієнти були розподілені на 2 групи: основну групу –
38 хворих (13 жінок і 25 чоловіків) і контрольну групу, до якої увійшли
143 пацієнти (56 жінок і 87 чоловіків). В основній групі додатково
проведено ІГХ дослідження на відібраних парафінових блоках згідно
стандартному протоколу LSAB+ (авідин-біотин-пероксидазний комплекс)
методу (Эллиниди В.Н. и соавт., 2002). Панель МкАТ і ПкАТ складалась з
25 маркерів (CD 45, CКpan, CK 7, CK 8, CK 20, CK HMW, EGFR, PSA, PSAP,
HCG, CEA, Synaptophysin, HMB-45, EMA, TTF-1, ER, PR, Thyroglobulin,
S-100, Vimentin, Melan A, Mesothelin, р53, CD 15, СD 34) фірми “ДАКО”
(Данія). В якості хромогену був застосований ДАБ (3,3?-діамінобензидин).
Гістопрепарати дофарбовували гематоксиліном Мейєра. Після проведення
діагностичних морфологічних заходів (гематоксилін-еозин, ІГХ
дослідження) у основній групі хворим встановлювався остаточний діагноз з
призначенням відповідного лікування. У контрольній групі пацієнти
отримували лікування за стандартними схемами на підставі результатів
гістологічного дослідження (гематоксилін-еозин).

Вивчення ефективності ІГХ методу в комплексному обстеженні хворих з
діагнозом “метастази злоякісної анонімної пухлини” було проведене в два
етапи. На першому етапі вивчалась якість виконання ІГХ дослідження. З
цією метою було розраховано п’ять основних параметрів: точність,
правильність, збіжність, відтворюваність і надійність даного методу
(Власов В.В, 1988; Гублер Е.В. и соавт., 1973; Флетчер Р.Р. и соавт.,
1998). На другому етапі була проведена оцінка ефективності ІГХ аналізу
за трьома критеріями: чутливість, специфічність і прогностичність.
Чутливість діагностичного методу є часткою від ділення числа
істинно-позитивних результатів (А) на число хворих (Ѕ) або суму
істинно-позитивних результатів і псевдонегативних результатів (А+С).
Специфічність визначалась шляхом ділення істинно-негативних результатів
(D) на число здорових осіб або на суму псевдопозитивних і
істинно-негативних результатів (В+D). Прогностичність позитивного
результату (PVP) визначається як частота його збігу із захворюванням:
PVP = PS/P*100,0%; де

Ѕ – група хворих, РЅ – істинно-позитивний результат. Прогностичність
негативного результату, тобто частота його збігу з відсутністю
захворювання: PVN = NH/Н*100,0%; де в групі здорових (Н) –
істинно-негативний результат (NН).

Статистична обробка результатів дослідження проведена з урахуванням
критерію Фішера, t-критерію Ст’юдента, з визначенням помилки середнього.
Порівняльна оцінка отриманих значень визначена в межах 95% інтервалу
(Лапач С.Н. и соавт., 2000). Для статистичної обробки показників
використаний пакет програм Excel 2003. Фотографування мікропрепаратів
проведене на мікроскопі Axioscop-40 фірми “Carl Zeiss” за допомогою
фотоапарата Canon PowerShot A550.

Результати досліджень та їх обговорення. Клініко-морфологічний аналіз
пацієнтів з метастазами АЗП, які знаходилися на стаціонарному лікуванні
в Харківському обласному клінічному диспансері, Інституті медичної
радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України і в Київській міській
онкологічній лікарні, показав, що часто на підставі проведеного
гістологічного дослідження (гематоксилін-еозин) при
низькодиференційованих і недиференційованих пухлинах не тільки неможливо
встановити, але навіть і припустити конкретну локалізацію первинної
пухлини. Такі труднощі в призначенні адекватного лікування
(хіміотерапія, променева терапія, гормонотерапія), а у ряді випадків –
неадекватне лікування, призводить до прогресування пухлинного процесу і
смерті хворого. У зв’язку з цим необхідним є додаткове проведення ІГХ
дослідження разом із стандартним гістологічним (гематоксилін-еозин).

За результатами ІГХ аналізу в основній групі (38 хворих) були
встановлені наступні діагнози: метастази раку легень – у 13 хворих,
метастази безпігментної меланоми – у 8 хворих, метастази раку молочної
залози – у 6 хворих, метастази раку жовчного міхура – у 2 хворих,
метастази раку підшлункової залози – у 2 хворих. По одному хворому було
виявлено з діагнозами: метастази раку товстої кишки, метастази
недиференційованої пухлини, метастази раку потових залоз, метастази раку
нирки, метастази раку шлунку, метастази раку яєчника, метастази раку
щитовидної залози. Були проаналізовані результати ІГХ дослідження
(імунофенотип пухлини) всіх хворих і розподілені по нозологічних формах.

При виборі панелі МкАТ і ПкАТ враховувалася локалізація метастазу і
найбільш вірогідна локалізація первинного вогнища. Це дозволило зменшити
число використовуваних маркерів до найбільш необхідного і виправданого.

Для диференційної діагностики між карциномою, саркомою, меланомою і
лімфомою були використані основні маркери: віментин (для верифікації
сарком), CKpan (для верифікації карцином), Melan A, S-100, HMB-45 (для
верифікації безпігментних меланом) і CD45 (загальний лейкоцитарний
антиген – для підтвердження лімфом). Решта маркерів мала допоміжне
значення для визначення гістогенезу або органоспецифічних
імуногістохімічних ознак метастазу пухлини (імунофенотип). Для
верифікації раку легень найбільш інформативними маркерами були СЕА та
Сytokeratin 7, що в більшості випадків дають позитивну реакцію, тоді як
маркер TTF-1 виявляв позитивну експресію лише у половині випадків. При
імунофенотипуванні метастазів раку підшлункової залози позитивною була
реакція з маркерами Cytokeratin 20, Cytokeratin 7 та СЕА. Для метастазів
раку молочної залози притаманна позитивна реакція з Cytokeratin 7, але
негативна реакція з Cytokeratin 20. В випадках гормонозалежного раку
молочної залози позитивними є маркери ER та/або PR, що є вагомою
підставою для призначення таким хворим гормонотерапії. При
імунофенотипуванні метастазів жовчного міхура було отримано позитивну
реакцію з Cytokeratin 7 та СЕА, тоді як реакції з маркерами Cytokeratin
20 та Mesothelin не виявлялось. Для раку товстого кишечника
“специфічним” виявився маркер Cytokeratin 20, СЕА і негативний
Cytokeratin 7. Для раку щитовидної залози найбільш інформативними були
маркери ТТF-1 та Thyroglobulin, що виявили позитивну експресію.
Метастази раку потових залоз були негативні з усіма маркерами, але мали
позитивну реакцію з CKpan (панцитокератином). Метастази раку яєчників
характеризувались позитивною експресією Сytokeratin 7 та TTF-1, але
негативною з Cytokeratin 20. Метастази раку нирки мали позитивну реакцію
з маркерами Vimentin і СК HMW (цитокератином високої молекулярної ваги).
Метастази раку шлунку мали позитивну експресію тільки з одним маркером
Cytokeratin 20. Лише в 1 випадку гістогенез та ймовірну органну
приналежність метастазу недиференційованої злоякісної пухлини оцінити
було неможливо у зв’язку із втратою нею антигенних (гістогенетичних)
детермінант. Ця пухлина характеризувалась негативною реакцією із
маркерами CKpan, Cytokeratin 20, Сytokeratin 7, Vimentin, Melan A, S100.

На підставі отриманих результатів розроблено алгоритм проведення ІГХ
аналізу хворих з метастазами АЗП (рис. 1).

Після проведення ІГХ дослідження згідно одержаних результатів було
проведено детальніше дообстеження хворих за допомогою інструментальних
методів з метою пошуку первинної пухлини. При цьому первинна пухлина
була виявлена у 6 з 38 хворих (у 1 хворого був підтверджений рак
щитовидної залози, у 4 хворих – рак молочної залози і у 1 хворого
верифіковано рак шлунку). У інших 32 випадках первинну пухлину виявити
не вдалося.

На підставі одержаних даних ІГХ дослідження хворим було
індивідуалізовано лікування залежно від встановленої або передбачуваної
локалізації первинної пухлини. При метастазах раку легені хірургічне
лікування полягало у видаленні уражених лімфатичних вузлів, проведенні
променевої терапії на зону ураження в сумарній дозі до 45 Грей.

В якості 1-ї лінії хіміотерапії були використані наступні комбінації:
1) етопозид + цисплатин (або карбоплатин); або 2)
етопозид + цисплатин + таксол. У 2-ій лінії лікування були використані
комбінації, що включали доксорубіцин: цисплатин + вінкристин +
доксорубіцин + етопозид. Був отриманий добрий результат лікування на
наступні комбінації хіміопрепаратів: 1) нідран (AСNU) – по 3 мг/кг в 1-й
день, етопозид – по 100 мг/м2 в 4, 5, 6 дні і цисплатин – по 40 мг/м2 в
2 і 8 дні з повторенням курсів кожні 6 тижнів; 2) таксотер 75 мг/м2 і
цисплатин 75 мг/м2.

Рис.1. Алгоритм проведення ІГХ дослідження хворих з метастазами АЗП

При метастазах меланоми хірургічне лікування полягало у видаленні
уражених лімфатичних вузлів; променева терапія на зону ураження складала
в сумарній дозі від 40 до 45 Грей. Комбінації хіміопрепаратів включали:
циклофосфан (по 0,4 г внутрішньовенно (в/в) 1 раз в тиждень, сумарно 1,2
– 1,6 г на курс лікування) з метатрексатом (по 10 мг 3 рази в тиждень
в/в, сумарно 90 – 120 мг на курс лікування) і вінбластином (по 10 мг в/в
1 раз в тиждень, сумарно 30 – 40 мг на курс лікування). У деяких хворих
вдалося отримати відповідь на терапію при застосуванні комбінації
дакарбазину, циспластину, кармустину і тамоксифену. Як імунотерапія були
використані препарати інтерферону та інтерлейкіну-2.

При метастазах раку молочної залози хірургічне лікування полягало у
видаленні уражених лімфатичних вузлів, променевій терапії на зону
ураження в сумарній дозі до 45 Грей. Як 1-а лінія хіміотерапії були
використані наступні комбінації: ЦМФ (циклофосфан по 100 мг/м2 всередину
щодня в дні 1-й і 14-й, метотрексат 40 мг/м2 в/в в дні 1-й і 8-й,
фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й і 8-й дні з інтервалом в 4 тижні), ЦАФ
(циклофосфан по 100 мг/м2 всередину щодня в

1-й і 14-й дні, доксорубіцин по 30 мг/м2 в/в в 1-й і 8-й дні, фторурацил
по 500 мг/м2 в/в в 1-й і 8-й дні з інтервалом 4
тижні), АЦФ (фторурацил по

500 мг/м2, доксорубіцин по 50 мг/м2, циклофосфан по 500 мг/м2 кожні 3
тижні), ЕЦФ (фторурацил по 500 мг/м2, епірубіцин по 100 мг/м2,
циклофосфан по

500 мг/м2 кожні 3 тижні), АЦ (доксорубіцин по 60 мг/м2, циклофосфан по

600 мг/м2 кожні 3 тижні).

У хворих, що мали прогресування після хіміотерапії комбінаціями, які
містили антрациклін, стандартом подальшого лікування є таксани
(паклітаксел по 175 мг/м2 в/в із стандартною премедикацією 1 раз в 3
тижні, доцетаксел по 100 мг/м2 в/в із стандартною премедикацією 1 раз в
3 тижні). Ефективні комбінації таксанів з іншими препаратами: навельбін
по 20 мг/м2 в/в в 1-й і 5-й дні + доцетаксел 75 мг/м2 в/в із стандартною
премедикацією в 1-й день з інтервалом 3 тижні; паклітаксел по 175 мг/м2
в/в із стандартною премедикацією в 1-й день + фторурацил по 1 г/м2 в
день в/в краплинно 72-годинна інфузія в

1-й, 2-й і 3-й дні з інтервалом в 3 тижні; кселода по 1650 мг/м2 в дні
1-й і 14-й + паклітаксел по 175 мг/м2 (або доцетаксел по 75 мг/м2) 1 раз
в 3 тижні; гемцитабін по 1 г/м2 в 1-й і 15-й дні + паклітаксел 135 мг/м2
в 1-й і 15-й дні з інтервалом в 4 тижні.

Для третьої і подальших ліній лікування застосовувалися наступні
комбінації препаратів: МММ (мітоміцин по 8 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й
день + мітоксантрон по 8 мг/м2 в/в в 1-й день + метотрексат по 30 мг/м2
в 1-й день); МЕП (мітоміцин 10 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин по 40
мг/м2 в/в в 2-й і 7-й дні + вепезид по 100 в/в мг/м2 в/в в 3-й, 4-й, 5-й
дні з інтервалом 4 тижні; цисплатин по 80 мг/м2 в/в в 1-й день + кселода
по 2000 мг/м2 всередину щодня в 1-й і 14-й дні; навельбін по 25 мг/м2
в/в в 1-й і 8-й дні + мітоміцин по 7 мг/м2 в/в в 1-й день з інтервалом 4
тижні; навельбін 20 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й і

15-й дні + цисплатин по 80 мг/м2 в/в в 1-й день з інтервалом 4 тижні;
циклофосфан по 600 мг/м2 в/в в 1-й день + лейковорин по 500 мг/м2 в/в
краплинно протягом 2 годин + фторурацил 1,5 г/м2 в/в постійна 24-годинна
інфузія в 1-й і 15-й дні з інтервалом 4 тижні; навельбін 25 мг/м2 в/в в
1-й і 8-й дні + томудекс по 1 мг/м2 в/в в 1-й і 8-й дні з інтервалом в 3
тижні.

Позитивна ІГХ реакція на рецептори естрогену та прогестерону свідчить
про високу чутливість пухлини до гормонотерапії, і тому таким хворим
призначався летрозол (фемара), анастрозол (арімідекс).

При метастазах раку жовчного міхура були використані наступні препарати
як монотерапія: 5-фторурацил, доксорубіцин, мітоміцин С і гемцитабін
(гемзар). Для поліхіміотерапії були використані наступні комбінації: 1)
епірубіцин – по 50 мг/м2 в/в в 1-й день, цисплатин – по 60 мг/м2 в/в в
1-й день на фоні тривалої в/в інфузії 5-фторурацилу по 200 мг/м2 з 1-го
по 21-й день, кожні 3 тижні; 2) цисплатин – по 60 мг/м2 в/в в 1-й день і
капецитабін (кселода) в дозі 2500 мг/м2 щодня з 1-го по 14-й день.

При метастазах раку підшлункової залози використовувалася наступна
схема лікування PEFG: цисплатин по 40 мг/м2 в 1-й день, епірубіцин по

40 мг/м2 в 1-й день, гемцитабін по 600 мг/м2 одногодинна інфузія в 1-й і
8-й дні, 5-фторурацил по 200 мг/м2 в день тривала інфузія протягом
всього курсу. Лікування повторювалося кожні 4 тижні.

До контрольної групи були включені 143 пацієнти (56 жінок і 87
чоловіків) у віці від 40 до 69 років. Залежно від поширеності пухлинного
ураження пацієнти були розподілені на 3 групи. До першої групи увійшли

63 хворих з ізольованим ураженням лімфатичних вузлів, другу групу склали

55 хворих з ізольованим ураженням органів і тканин, третю групу склали

25 хворих з синхронним ураженням органів і лімфатичних вузлів. Час від
появи перших скарг у хворого до постановки діагнозу становив від 2-х
місяців до 2-х років. Основними скаргами були наступні: наявність
пальпованої пухлини, загальна слабкість, стомлюваність.

На основі гістологічного дослідження виходячи з морфологічних ознак
пухлини хворим були встановлені наступні діагнози: залозистий рак – у 35
хворих, плоскоклітинний рак – у 19 хворих, недиференційований рак – у 24
хворих, світлоклітинний рак – у 1 хворого, меланома – у 22 хворих,
метастази раку – у 42 хворих. В процесі дообстеження не вдалося виявити
первинну пухлину у жодного з хворих.

?

?

?

o

o

,

j

l

?

?

?

d

?

?

o

8

,

l

?

???

?????

?????$

??

Lатичних вузлів складала в сумарній дозі до

40 Грей. Хіміотерапія проводилася за різними схемами і комбінаціями
хіміопрепаратів, що обумовлене різноманіттям гістологічних форм АЗП і її
передбачуваної локалізації: циклофосфан – метотрексат – фторурацил,
цисплатин – доксорубіцин – циклофосфан – вінкристин, доксорубіцин –
циклофосфан – вінкристин – преднізолон, доксорубіцин – метотрексат –
фторурацил, цисплатин – вепезид.

При ураженні надключичних лімфатичних вузлів за морфологічними даними
було висловлено припущення про локалізацію первинної пухлини в молочній
залозі, легенях, яєчниках, яєчках. Хірургічне втручання цим хворим
складалось з лімфаденектомії (біопсія пухлини). Променева терапія на
зону ураження склала в сумарній дозі до 40 Грей. Для хіміотерапії цих
хворих були використані схеми: циклофосфан – вінкристин – метотрексат –
фторурацил, цисплатин – доксорубіцин – циклофосфан, цисплатин –
етопозид.

При ураженні пахвових лімфатичних вузлів найбільш вірогідною
локалізацією первинної пухлини могли бути молочна залоза і легені.
Хірургічне лікування хворих полягало в пахвовій лимфаденектомії, після
чого була проведена променева терапія. Хіміотерапія включала комбінації
хіміопрепаратів: цисплатин – етопозид, циклофосфан – метотрексат –
фторурацил, цисплатин – доксорубіцин – циклофосфан – вінкристин,
доксорубіцин – метотрексат – фторурацил.

При ураженні пахових лімфатичних вузлів вважалось, що АЗП локалізується
в печінці, в нирках або в органах малого тазу. Хірургічне лікування
полягало в паховій лімфаденектомії або операції Дюкена. Також хворим
була проведена променева терапія і хіміотерапія: цисплатин –доксорубіцин
– блеоміцин (як основний компонент). Також були використані схеми з
таксотером (цисплатин – таксотер, метотрексат – таксотер).

При ураженні кісток передбачуваними локалізаціями АЗП були нирка,
легеня, щитовидна залоза і передміхурова залоза. Хірургічне лікування
таких хворих полягало в резекції кістки. Сумарна вогнищева променева
терапія склала від 40 до 60 Грей. Хворі одержували хіміотерапію згідно
наступних схем: циклофосфан – метотрексат – фторурацил, цисплатин –
етопозид – блеоміцин, цисплатин – вінкристин – доксорубіцин.

При ураженні печінки вірогідною локалізацією первинного вогнища були
шлунково-кишковий тракт, молочна залоза, передміхурова залоза. Вибір
комбінації хіміопрепаратів, застосованих для лікування пацієнтів з
ураженням печінки, був обумовлений різноманіттям виявлених гістологічних
форм і передбачуваних локалізацій первинної пухлини: доксорубіцин –
мітоміцин – фторурацил, фторурацил – фармарубіцин – мітоміцин,
циклофосфан – доксорубіцин – фторурацил, циклофосфан – вінкристин.

При ураженні легенів за морфологічними даними було висловлено
припущення про локалізацію первинної пухлини в щитовидній залозі, в
молочній залозі або ж розцінено як метастази меланоми. Хіміотерапія
таким хворим складалась з наступних схем: цисплатин – етопозид,
доксорубіцин – мітоміцин – фторурацил, циклофосфан – метотрексат –
фторурацил, цисплатин – доксорубіцин – циклофосфан – вінкристин,
доксорубіцин – метотрексат – фторурацил.

При метастатичному плевриті для поліхіміотерапії були використані
схеми: цисплатин – циклофосфан – доксорубіцин, фторурацил – циклофосфан
– вінкристин, цисплатин – циклофосфан – фторурацил.

При метастазах в органи черевної порожнини, на підставі вивчення
гістологічних препаратів хворих було висловлено припущення про
локалізацію первинної пухлини в молочній залозі, в шлунку, в нирці, або
в товстій кишці та призначено лікування за такими схемами: цисплатин –
циклофосфан – фторурацил, цисплатин – циклофосфан – доксорубіцин.

При ураженні м’яких тканин хірургічне лікування полягало в радикальному
висіченні пухлини. Сумарна вогнищева доза променевої терапії складала до
40 Грей. Були використані наступні схеми поліхіміотерапії: циклофосфан –
метотрексат – фторурацил, цисплатин – доксорубіцин – циклофосфан –
вінкристин, доксорубіцин – циклофосфан – вінкристин, доксорубіцин –
метотрексат – фторурацил, цисплатин – вепезид.

При синхронному або множинному ураженні декількох органів і/або груп
лімфатичних вузлів метастазами АЗП найбільш вірогідними локалізаціями
первинної пухлини були нирка, легеня, молочна залоза, шлунок і
підшлункова залоза. Були застосовані різні комбінації хіміопрепаратів
для лікування цих хворих, що обумовлено різноманіттям виявлених
морфологічних форм і передбачуваних локалізацій первинної пухлини.
Використані наступні схеми: циклофосфан – метотрексат – фторурацил,
доксорубіцин – циклофосфан – вінкристин, цисплатин – доксорубіцин –
циклофосфан – вінкристин, доксорубіцин – метотрексат – фторурацил,
цисплатин – етопозид, доксорубіцин – мітоміцин – фторурацил.

При співставленні результатів лікування у обох групах за показником
виживання отримано наступні дані: протягом 2,5 років з моменту
постановки діагнозу в основній групі з 38 чоловік померло 14 хворих від
прогресування основного захворювання, а в живих залишилося 24 хворих, що
складає близько 63%. У контрольній групі за 2,5 роки з моменту
встановлення діагнозу з 143 чоловік в живих залишилося 67, що складає
близько 46%. Це свідчить про те, що включення ІГХ дослідження до схеми
обстеження хворих з діагнозом “метастази АЗП” сприяє встановленню
гістогенезу, органної приналежності пухлини, а, отже, і призначенню
більш адекватної схеми хіміо- та гормонотерапії, що пояснює краще
виживання хворих з основної групи.

При оцінці ІГХ дослідження слід враховувати, що висока інформативність
панелі МкАТ і ПкАТ передбачає використання не менше 5-ти маркерів:
згідно з отриманими даними, у 97% (у 37 випадках з 38) пацієнтів з
метастазами анонімної пухлини вдалося вказати гістогенетичну, органну
приналежність первинної пухлини або припустити її локалізацію. Таким
чином, встановлено, що чутливість ІГХ методу = (37:38) * 100% = 97%.
“Прогностичність” позитивного результату = 37/38*100,0% = 0,0097368

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020