Інститут урології АМН україни

Борис Богдан Юрійович

УДК: 616.62–006.6–092.19

Комбіноване лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура з
використанням імунотропних препаратів 14.01.06 – урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті

імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Возіанов Сергій Олександрович

Інститут урології АМН України,

завідувач відділу рентген-ендоурології та літотрипсії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Клименко Іван Олександрович

Інститут урології АМН України,

завідувач відділу онкоурології;

доктор медичних наук, професор

Зайцев Валерій Іванович

Буковинський державний медичний університет МОЗ України,

професор кафедри урології, анестезіології та реаніматології.

Провідна установа: Донецький державний медичний університет МОЗ України,
кафедра госпітальної хірургії та урології, м. Донецьк.

Захист дисертації відбудеться «13» червня 2006 р. о 14 год. 30 хв. на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 в Інституті урології
АМН України (04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-а).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту урології АМН
України

за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-а.

Автореферат розісланий 6 травня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради к.м.н. Старцева Л. М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пухлини сечового міхура становлять до 70% новотворів
органів сечовивідного тракту та близько 4% всіх онкологічних захворювань
[Sternberg C.N., 1996]. Особливою проблемою є лікування поверхневого
раку сечового міхура (ПРСМ), який спостерігається в 75-85% випадків
[Oosterlinck W. et al., 2002].

Останніми роками основним методом лікування ПРСМ стала трансуретральна
резекція сечового міхура (ТУРСМ), правильно виконане ендоскопічне
лікування може бути радикальним (Пирцхалаишвили Г.Г., 1990). Результати
ТУРСМ в лікуванні ПРСМ дискутабельні: частота рецидивів тільки після ТУР
становить 60–80% [Аль Шукри С.Х. и др., 2003; Holmang S. et al., 1995;
Witjes J. et al., 1994]. При появі рецидиву може підвищуватися ступінь
атипії пухлини та зростати глибина інвазії, що значно погіршує прогноз
розвитку захворювання [Мартов А.Г. и др., 2004]. Тому виникла потреба у
впровадженні додаткових методів лікування.

Рання інстиляція хіміопрепарату після ТУРСМ запобігає імплантації вільно
плаваючих пухлинних клітин у пошкоджений епітелій. Проте контрольоване
дослідження профілактичної хіміотерапії при ПРСМ продемонструвало
зменшення частоти рецидивів лише на 7% і не підтвердило зниження частоти
прогресування пухлини за 5-річний період [Pawinski A. et al., 1996]. На
відміну від хіміопрепаратів, БЦЖ значно знижує ризик рецидиву та
прогресування пухлини [Lamm D.L. et al., 1995]. Протипухлинна активність
БЦЖ-терапії пов’язана з розвитком у стінці сечового міхура специфічних
гранульом, що складаються з активованих клітин імунної системи, які
посилюють ефекторні функції лімфоцитів та природних кілерів за рахунок
виділення різноманітних цитокінів — інтерферону, інтерлейкінів та ін.
Проте спектр побічної дії БЦЖ ширший, ніж хіміопрепаратів. Не влаштовує
також велика вартість та складність методу, можливість генералізації
туберкульозного процесу з імовірністю смертельного наслідку.

Інтравезикальні введення б-інтерферону підвищують цитотоксичну
активність Т-клітин та природних кілерів [Alvarez-Mon M. et al., 1992],
продукцію г-інтерферону, мають системний та місцевий вплив на імунну
систему та сечовий міхур [Motto L. et al., 1998; Belldegrun A.S. et al.,
1998]. На відміну від БЦЖ, внутрішньоміхурове введення інтерферону добре
переноситься хворими. Однак для профілактики поверхневого раку сечового
міхура внутрішньоміхурові інстиляції БЦЖ та хіміопрепаратів ефективніші,
ніж б-інтерферону. Рандомізованим дослідженням доведено наявність
кореляції між величиною дози та ефективністю профілактики: 80 млн.
одиниць дії (ОД) значно ефективніші, ніж 40 млн. ОД
[Giannakopoulos S. et al., 1998], а застосування таких високих доз
інтерферону в Україні треба визнати економічно неможливим. Тому виникла
необхідність у пошуку нових методів та підходів до лікування для
поліпшення результатів ТУРСМ.

Іншим перспективним шляхом застосування інтерферонотерапії слід назвати
системний. У праці Григоренка В.М. (1997) встановлено, що суттєвої
різниці в частоті рецидивів у групах з внутрішньоміхуровим та підшкірним
введенням Інтрону А не виявлено, але, враховуючи, що хворих, яким
проводили системне введення інтерферону в післяопераційному періоді,
було більше і в них були більш пізні стадії захворювання, то
ефективність довготривалого підшкірного введення інтерферону слід
оцінювати як вищу. Наведено імунологічне обґрунтування проведення такої
терапії.

Рак сечового міхура (РСМ) належить до типу пухлин, які супроводжуються
значним порушенням імунного статусу [Клименко І.О., 1987; Цигану В.И.,
1991; Catalona W.T., 1992; Возіанов О.Ф., 1994; Григоренко В.М., 1997].

Основним показанням для проведення імунотерапії у хворих з онкологічними
пухлинами є розвиток у них дисбалансу імунної системи, який може або
передувати виникненню злоякісної пухлини, або розвиватися внаслідок
самого пухлинного процесу чи під впливом проведення основних методів
лікування. Якщо врахувати широковідому здатність інтерферону підвищувати
активність макрофагів та природних кілерів — основних ефекторів
протипухлинного імунного нагляду [Величко Л.Н., 1997], то стають
очевидними показання до застосування інтерферону для додаткової
протипухлинної терапії.

Загальновизнаним є факт дисбалансу імунної системи у хворих на рак
різної локалізації в ранньому післяопераційному періоді, що створює
сприятливі умови для росту залишків пухлини та можливого її
метастазування, сприяє розвитку рецидивів захворювання [Цигану В.И.,
1991]. А.Л. Воронцова (2000) рекомендує вводити б-інтерферон хворим
перед оперативним втручанням у дозі 3–5 млн. ОД в/м щоденно курсом 5-10
ін’єкцій для запобігання можливому метастазуванню, зумовленого зниженням
цитолітичної активності NK-клітин та Т-лімфоцитів, підвищенням синтезу
медіаторів запалення, медикаментозною дією. Передопераційну імунотерапію
можна призначати не тільки для підвищення протипухлинної активності
організму, а й для поліпшення кровотворення, корекції імунодефіциту,
який сприяє виникненню торпідно перебігаючих інфекцій [Гриневич Ю.А.,
2000].

Питання доцільності проведення імунокоригуючої терапії у хворих на ПРСМ
до операції вивчено недостатньо. Дослідження впливу системного
застосування рекомбінантного б-інтерферону в передопераційному періоді
на частоту рецидивів поверхневого раку сечового міхура становить значну
практичну цінність, оскільки запропонований новий метод лікування може
поліпшити результати лікування цієї когорти хворих.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації
пов’язана з виконанням кафедрою урології Львівського національного
медичного університету імені Данила Галицького планової наукової роботи
на тему «Оптимізація лікування хворих з пухлинами сечостатевої системи»,
№ державної реєстрації 0103U002368. Дисертаційна робота пройшла
біоетичну експертизу.

Мета дослідження. підвищення ефективності лікування поверхневого раку
сечового міхура на основі вивчення імунопатогенезу та обґрунтування
комбінованого лікування: парентеральне використання генноінженерного
б2-інтерферону в передопераційному періоді, виконання ТУР пухлини та
подальшої ендовезикальної хіміотерапії.

Завдання дослідження:

1. Дати оцінку протипухлинному потенціалу організму на основі вивчення
клітинного імунітету та кількості імуноцитів з експресією рецепторів до
IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу у хворих на поверхневий рак сечового
міхура в передопераційному періоді;

2. Вивчити стан клітинного імунітету та кількість імуноцитів з
експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу в хворих
після операції ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії
доксорубіцином;

3. Вивчити вплив на імунну систему ендовезикального введення
доксорубіцину після ТУР пухлини порівняно з групою пацієнтів, яким цей
препарат не вводився;

4. Вивчити вплив передопераційного введення б-інтерферону на клітинну
ланку імунітету та кількість імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2,
HLA-Dr та рецепторів апоптозу як складової антипухлинної резистентності;

5. Вивчити рівень цитокінів: г-інтерферону, IL-2, б-ФНП та IL-10 в
передопераційному періоді у хворих на поверхневі пухлини сечового міхура
та встановити їх зв’язок з клітинною ланкою імунітету та кількістю
імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів
апоптозу як складової антипухлинної резистентності організму;

6. Встановити вплив передопераційного введення б-інтерферону на рівень
цитокінів: г-інтерферону, IL-2, б-ФНП та IL-10 в післяопераційному
періоді після ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії з метою оцінки
протипухлинної резистентності організму;

7. Встановити взаємозв’язок між віддаленими клінічними результатами
лікування у трьох групах хворих та станом їх клітинного імунітету та
цитокінового статусу.

Об’єкт дослідження: хворі на поверхневий рак сечового міхура
Ta-1-2aG1-2NхMх, здорові донори.

Предмет дослідження: наявність пухлини сечового міхура, імунний та
цитокіновий статус, результати комбінованого лікування поверхневого раку
сечового міхура.

Методи дослідження: клінічні; ультразвукове обстеження внутрішніх
органів; променеві (оглядова, екскреторна урографія, комп’ютерна
томографія, магнітно-резонансна томографія); цистоскопія; імунологічний
(оцінка клітинного імунітету— загальної популяції (CD3+), Т-хелперів
(CD4+), Т-кілерів-супресорів (CD8+), NK-клітин (CD16+), В-лімфоцитів
(CD20+), імуноцитів з рецепторами до ІЛ-2 (CD25+), рецепторами апоптозу
(CD95+) та рецепторами HLA-Dr, оцінка цитокінового статусу —
г-інтерферону, IL-2, IL-10 та б-ФНП); статистична обробка даних за
Ст’юдентом.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше з використанням панелі
моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів та імуноцитів
з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу у хворих
з поверхневими пухлинами сечового міхура до операції встановлено
наявність дисбалансу Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зростання
кількості Т-кілерів/супресорів і відповідно зниження співвідношення
CD4+/CD8+; підвищення рівня Т-хелперів та NK-клітин; зниження кількості
імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів
апоптозу. Зростання кількості Т-кілерів/супресорів, Т-хелперів та
NK-клітин у передопераційному періоді посилює протипухлинний захист.

Уперше одержано дані щодо змін клітинного імунітету в післяопераційному
періоді у хворих із поверхневими пухлинами сечового міхура після ТУР
пухлини та комбінації ТУР з ендовезикальною хіміотерапією
доксорубіцином: у пацієнтів цих двох груп наявний дисбаланс Т-клітинних
субпопуляцій лімфоцитів із зменшенням протипухлинного захисту організму
— зниження співвідношення CD4+/CD8+, кількості NK-клітин, імуноцитів з
експресією рецепторів до IL-2.

Уперше доведено, що поліпшення віддалених результатів лікування у групі
хворих, яким виконано ТУР пухлини та ендовезикальну хіміотерапію
(частота рецидивів через один рік 38,9%) порівняно з групою хворих, яким
виконано тільки ТУР (рецидиви на рівні 54,8%), викликано місцевим
впливом доксорубіцину на неоплазматичні клітини сечового міхура та
відсутністю його загальної дії на імунну систему.

Уперше дано оцінку протипухлинному потенціалу організму у хворих з
поверхневими пухлинами сечового міхура після введення в
передопераційному періоді б-інтерферону і виконання ТУР пухлини та
післяопераційної ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином — виявлено
зростання субпопуляції Т-хелперів, зменшення кількості імуноцитів з
експресією рецепторів до IL-2 та менш виражене порівняно з іншими
групами зменшення кількості NK-клітин.

Уперше проведено комплексне дослідження проти- та пропухлинного
цитокінового потенціалу у хворих на поверхневий рак сечового міхура до
операції — встановлено зростання протипухлинного потенціалу за рахунок
підвищення концентрації протипухлинного цитокіну г-інтерферону та
зменшення кількості пропухлинного цитокіну IL-10; знижує протипухлинний
потенціал зменшення концентрації протипухлинного цитокіну IL-2 та б-ФНП.

Уперше одержано дані, що після ТУР пухлини в ранньому післяопераційному
періоді у хворих на поверхневий рак сечового міхура протипухлинний
захист, який базується на цитокінах, суттєво не змінюється — імунна
відповідь ініціюється за клітинним типом із зростанням антипухлинного
цитокіну г-інтерферону та зниженням пропухлинного цитокіну IL-10 та
протипухлинного IL-2.

Уперше проведено дослідження спрямованості та характеру змін анти- і
пропухлинних цитокінів із встановленням кореляції клінічного ефекту
протягом року після введення в передопераційному періоді б-інтерферону
та виконанням ТУР пухлини сечового міхура та ендовезикальної
хіміотерапії доксорубіцином: протипухлинний потенціал посилюється за
рахунок ініціації імунної відповіді за клітинним типом та зростання
порівняно з передопераційним періодом концентрації г-інтерферону, IL-2
та зниженням концентрації IL-10. У результаті поліпшення показників
імунного статусу спостерігається зменшення рецидивів пухлин сечового
міхура протягом року до 31,4%.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено і впроваджено у
практику охорони здоров’я методи імунологічного контролю за перебігом і
ефективністю лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура.
Застосування імунологічного контролю дозволяє об’єктивно діагностувати
імунодефіцитні стани, які виражені при пухлинах сечового міхура,
контролювати ефективність їх лікування та проводити періодичну
імунокорекцію.

Впровадження результатів дослідження у практику. Одержані внаслідок
проведених досліджень результати лікування поверхневих пухлин сечового
міхура впроваджені у практичну діяльність 5-ї комунальної лікарні м.
Львова та кафедри урології Львівського національного медичного
університету. За результатами дослідження зареєстровано
раціоналізаторську пропозицію №1817 від 02.02.2006.

особистий внесок здобувача. Ідея і загальна концепція роботи належать
авторові. Дисертаційна робота виконана автором самостійно на базі
кафедри урології Львівського національного медичного університету у
Львівській обласній клінічній лікарні. комбіноване лікування хворих на
поверхневий рак сечового міхура проводилося автором особисто. Автором
вивчено сучасну літературу з цієї проблеми, розроблено карти обстеження
хворих на поверхневий рак сечового міхура, проведено комплексне
обстеження хворих, проаналізовано отримані дані щодо пролікованих
пацієнтів. Розроблено новий метод інтерферонотерапії хворих на
поверхневий рак сечового міхура в передопераційному періоді.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на
ІІ Українсько-польському урологічному симпозіумі (Ужгород, 2003),
ІІІ Центральноєвропейському з’їзді урологів (Лодзь, 2002), на засіданнях
Обласного товариства урологів (2004–2005 рр.). Дисертаційна робота
обговорена на засіданні кафедри урології ФПДО Львівського національного
медичного університету імені Данила Галицького (протокол від 17.10.2005
№9).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковано у 6 друкованих
роботах (з них 2 тези, які доповідалися на ІІ Українсько-польському
урологічному симпозіумі), 1 рацпропозиція. Три статті надруковано в
наукових фахових виданнях, які входять до затвердженого ВАК України
«Переліку наукових спеціалізованих видань».

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 133 сторінках
комп’ютерного тексту. Складається із вступу, огляду літератури, 6
розділів з описом результатів власних досліджень, заключного аналізу та
висновків. Робота ілюстрована 15 таблицями. Список використаної
літератури містить 206 джерел, серед них 45 з України та країн
колишнього СРСР і 161 – англомовне джерело.

Зміст роботи

Матеріал та методи дослідження

Залежно від методів лікування 102 хворих з пухлинами сечового міхура
Ta-1-2aG1-2NхMх розділили на три клінічні групи. Розподіл хворих за
стадією T, G, величиною та мультифокальністю пухлини, віком, загальним
статусом в групах був подібним. 20 здорових донорів відповідного віку
увійшли в контрольну групу.

І групу (лікування — виключно ТУР сечового міхура) становив 31 хворий з
пухлинами сечового міхура (27 чоловіків і 4 жінки). Вік хворих — 41–65
років, середній вік — 53 роки, клінічна стадія: ТаNхMх — у 5 хворих,
T1NхMх — у 9 хворих, T2aNхMх — у 17 хворих.

ІІ групу (лікування — ТУР сечового міхура та післяопераційна
внутрішньоміхурова хіміотерапія доксорубіцином) становили 36 хворих
віком 39–63 роки (35 чоловіків і 1 жінка), середній вік — 51 рік, стадія
ТаNхMх — у 7 хворих, T1NхMх — у 11 хворих, T2aNхMх — у 18 хворих. Для
зменшення рецидивів ПРСМ в післяопераційному періоді протягом перших 6
годин після операції ендовезикально вводили 50 мг розчину доксорубіцину.
У післяопераційному періоді згідно з рекомендаціями Матвєєва Б.М. (2001)
вводили доксорубіцин по 50 мг 1 раз на день 10 днів поспіль, починаючи з
дня проведення операції.

ІІІ групу (лікування — передопераційне внутрішньом’язове введення
б-інтерферону, ТУР сечового міхура та післяопераційна внутрішньоміхурова
хіміотерапія доксорубіцином) становили 35 хворих на рак сечового міхура
(32 чоловіки і 3 жінки): 5 хворих з ТаNхMх, 10 пацієнтів з T1NхMх та 20
хворих з T2aNхMх віком 45–69 років, середній вік — 57 років.
Альфа-інтерферон вводили за 2 тижні перед операцією по 6 млн. ОД
внутрішньом’язово тричі на тиждень — 6 ін’єкцій в передопераційному
періоді.

Розподіл хворих за патоморфологічною градацією G був такий: у І групі —
5 (16,1%) хворих з G1 і 26 (83,9%) хворих з G2, у ІІ групі — 7 (19,4%)
хворих з G1 і 29 (80,6%) хворих з G2, а у ІІІ групі — 8 (22,9%) хворих з
G1 і 27 (77,1%) хворих з G2. У кожній групі було по 5 хворих з
мультифокальними пухлинами. Хворих з пухлинами G3 не включали в
дослідження.

Усім хворим з пухлинами сечового міхура проводилося повне урологічне
обстеження, що включало як лабораторні методи обстеження (загальний
аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз крові, коагулограма, визначення
групи та резус-фактору крові, за показаннями — посів сечі на флору та
чутливість до антибіотиків), так і екскреторну урографію,
ультрасонографію сечовивідних шляхів, комп’ютерну та магнітно-резонансну
томографію. Діагноз встановлювали на основі скарг, анамнезу,
фізикального та лабораторного обстеження та підтверджували
візуалізаційними (УЗД, в/в урографія, КТ, МРТ) та інструментальними
(цистоскопія) методами обстеження.

Кров на імунологічне дослідження забирали до оперативного лікування і в
ранньому післяопераційному періоді (до 10 днів після операції).
Дослідження клітинного імунітету проводили з використанням панелі
моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів — загальної
популяції (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-кілерів-супресорів (CD8+),
NK-клітин (CD16+), В-лімфоцитів (CD20+), імуноцитів з експресією
рецепторів до ІЛ-2 (CD25+), факторів апоптозу (CD95+) та рецепторів
HLA-Dr. Мазки для імунологічного дослідження готували за методикою
Кадагидзе З. Г. (1986) і досліджували за допомогою люмінесцентного
мікроскопа ЛЮМАМ-Р1 з об’єктивом х 90 та окуляром х 9.

Усі числові показники, отримані в результаті досліджень, обробляли
методом варіаційної статистики за Ст’юдентом. Основним завданням
математичної обробки була оцінка найбільш імовірного значення величини,
похибки обчислення та імовірності її появи. Вірогідність різниці між
показниками, які порівнювали, визначали за допомогою критеріїв
Ст’юдента. За мінімальну величину вірогідності брали значення р < 0,05. Статистичну обробку даних проводили за допомогою програми Statistica for Windows. Результати дослідження Результати лікування методом ТУР пухлини у хворих на поверхневий рак сечового міхура (31 хворий) Як представлено в таблиці 1, дослідження клітинного імунітету у хворих І групи в передопераційному періоді порівняно з контрольною групою встановило достовірне підвищення кількості Т-хелперів (відповідно 39,7 ± 1,1% і 34,3 ± 3,07%), Т-кілерів/супресорів (відповідно 17,13 ± 0,5% і 14,13 ± 1,7%), NK-клітин (відповідно 18,35 ± 2,1% і 12,03 ± 1,02%), В-лімфоцитів (відповідно 14,4 ± 1,2% і 13,45 ± 0,41%), внаслідок підвищення рівня Т-кілерів/супресорів співвідношення CD4+/CD8+ нижче від показників контрольної групи (відповідно 1,68 ± 0,11 і 2,27 ± 0,21). Порівняно з контролем відзначається зниження загальної популяції Т-лімфоцитів (CD3+) — відповідно 59,3 ± 3,01% і 80,1 ± 4,11% та імуноцитів з експресією рецепторів HLA-Dr — відповідно 13,85 ± 1,3% і 16,1 ± 1,5%. Після операції ТУР пухлини в перші 10 днів дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів зменшується, що проявляється зростанням кількості CD4+-клітин (50,1 ± 5,0%), унаслідок чого співвідношення CD4+/CD8+ набирає значення, близького до показника контрольної групи (відповідно 2,1 ± 0,2 і 2,27 ± 0,21). Встановлено зниження відносно контрольної групи кількості NK-клітин — відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%, клітин з експресією рецепторів апоптозу (CD95+) — відповідно 15,82 ± 1,49% і 21,2 ± 2,1%, зростання рівня В-лімфоцитів (CD20+) — відповідно 15,07 ± 1,48% і 13,45 ± 0,41% та клітин з експресією рецепторів HLA-Dr — відповідно 21,96 ± 2,1% і 16,1 ± 1,5%. При виконанні ТУР в одного пацієнта спостерігалася перфорація сечового міхура, яка закрилася консервативно. Із ранніх післяопераційних ускладнень в 10 пацієнтів виникло загострення хронічного цистопієлонефриту, яке вдалося ліквідувати. У двох пацієнтів пухлина розміщувалася на вічку сечоводу, яке не вдалося візуалізувати, його було резековано разом з пухлиною, розвинувся уретерогідронефроз. В одного пацієнта встановлено стент у нирку, у другого пасаж сечі з нирки відновився після проведення протизапальної терапії. У трьох пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді виникла макрогематурія, яка зникла після проведеного консервативного лікування. Рецидиви пухлини протягом одного року після операції виникли в 54,8% пацієнтів. Найчастіше рецидиви спостерігалися при ступені атипії G2. Таблиця 1 Імунний статус хворих на поверхневі пухлини сечового міхура до і після операції (І група) Групи хворих CD4+ (%) CD8+ (%) NK (%) CD3+ (%) CD20+ (%) CD4+/CD8+ CD25+ (%) CD95+ (%) НLA-Dr+ (%) Контроль (n =20) 34,3 ± 3,07 14,13 ± 1,7 12,03 ± 1,02 80,1 ± 4,11 13,45 ± 0,41 2,27 ± 0,21 15,1 ± 1,4 21,2 ± 2,1 16,1 ± 1,5 До операції (n =31) 39,7 ± 1,1 17,13 ± 0,5 18,35 ± 2,1 59,3 ± 3,01 14,4 ± 1,2 1,68 ± 0,11 14,47 ± 1,3 19,8 ± 1,8 13,85 ± 1,3 Після операції (n =31) 50,1 ± 5,0 17,7 ± 1,61 6,71 ± 0,62 62,5 ± 6,1 15,07 ± 1,48 2,1 ± 0,2 10,65 ± 1,01 15,82 ± 1,49 21,96 ± 2,1 t1,2 2,46 1,43 4,29 2,36 2,05 2,07 2,37 2,09 2,08 Р1,2 0,02 0,05 0,001 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 t2,3 2,83 2,76 5,04 2,43 2,33 2,83 2,46 2,58 3,03 р2,3 0,01 0,1 0,001 0,05 0,12 0,01 0,02 0,02 0,01 t1,3 2,58 2,53 2,59 2,75 2,75 2,36 2,32 2,49 2,09 р1,3 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 0,05 0,05 0,02 0,05 Результати лікування методом ТУР пухлини та ендовезикальною хіміотерапією доксорубіцином у хворих на поверхневий рак сечового міхура (36 хворих) Як представлено в таблиці 2, у передопераційному періоді у хворих ІІ групи виявлено дисбаланс імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів, що підтверджується достовірним підвищенням порівняно з контрольною групою кількості Т-кілерів/супресорів (відповідно 18,01 ± 1,3% і 14,13 ± 1,7%), Т-хелперів (відповідно 38,1 ± 2,1% і 34,3 ± 3,07%), NK-клітин (відповідно 15,6 ± 1,4% і 12,03 ± 1,02%) та зниженням співвідношення CD4+/CD8+ (відповідно 1,6 ± 0,13 і 2,27 ± 0,21). Порівняно з контрольною групою достовірно знижена кількість загальної популяції Т-клітин (CD3+) — відповідно 57,2 ± 4,3% і 80,1 ± 4,11% і клітин з експресією рецепторів до HLA-Dr — відповідно 13,0 ± 1,1% і 16,1 ± 1,5%. Кількість клітин з експресією рецепторів апоптозу (CD95+) є нижчою від показників контрольної групи — відповідно 18,5 ± 1,7% і 21,2 ± 2,1%, що позитивно впливає на функцію імунної системи. l ? $ l ’ ? L ? ? a X ??????$?? ? TH X U Ue TH „@ „1o^„@ ?????рності імунопатологічних реакцій у ІІ групі хворих демонструють, що поліпшення віддалених результатів лікування зумовлене передусім впливом доксорубіцину на залишки неоплазматичних клітин у стінці сечового міхура та невиявлені вогнища мультифокальної інвазії після ТУР. клінічне поліпшення — зменшення рецидивів протягом 12 місяців у ІІ групі хворих (38,9%) порівняно з І групою (54,8%) — базується в основному на місцевому впливі доксорубіцину. Із ранніх післяопераційних ускладнень в одному випадку виконано повторну ревізію порожнини сечового міхура з використанням резектоскопа з подальшою коагуляцією пухлини; в 11 пацієнтів ІІ групи було загострення хронічного цистопієлонефриту, який консервативно, використовуючи антибактеріальні препарати, вдалося вилікувати. У 5 пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді виникла макрогематурія, яку вдалося зупинити консервативними заходами. Із побічних ефектів застосування доксорубіцину в 9 хворих (25%) розвинувся хімічний цистит, який минув після перерви в ендовезикальному введенні доксорубіцину до 1–2 діб та використання нестероїдних протизапальних, знеболюючих та антибактеріальних препаратів. В одного хворого зі стадією T2aN0M0 і розміром пухлини близько 4 см на 4 добу після введення препарату розвинулася діарея з дизуричними розладами, яку вдалося зупинити після перерви в лікуванні доксорубіцином і призначення спазмолітиків та нестероїдних протизапальних препаратів. Рецидив пухлини з патоморфологічною градацією G1 після ендовезикального лікування доксорубіцином протягом 1 року після операції не виявлено, на відміну від І групи пацієнтів (де не вводили ендовезикально доксорубіцину). Відзначено зв’язок між ступенем інвазії стінки сечового міхура Т та часом виникнення рецидиву — чим більша інвазія у стінку сечового міхура, тим імовірніше швидше настає рецидив. При пухлинах у стадії Та протягом 1-річного спостереження рецидивів ми не спостерігали. Поліпшення віддалених результатів лікування у ІІ групі хворих порівняно з І групою базується на місцевому впливі доксорубіцину на залишки ракових клітин у стінці сечового міхура та на невиявлені вогнища мультифокальної атипії після тУР, меншою мірою — на змінах у клітинній ланці імунітету. Таблиця 2 Імунний статус хворих на поверхневі пухлини сечового міхура до і після операції (ІІ група) Групи хворих CD4+ (%) CD8+ (%) NK (%) CD3+ (%) CD20+ (%) CD4+/CD8+ CD25+ (%) CD95+ (%) НLA-Dr (%) Контроль (n =20) 34,3 ± 3,07 14,13 ± 1,7 12,03 ± 1,02 80,1 ± 4,11 13,45 ± 0,41 2,27 ± 0,21 15,1 ± 1,4 21,2 ± 2,1 16,1 ± 1,5 До операції (n =36) 38,1 ± 2,1 18,01 ± 1,3 15,6 ± 1,4 57,2 ± 4,3 13,3 ± 1,2 1,6 ± 0,13 14,3 ± 1,4 18,5 ± 1,7 13,0 ± 1,1 Після операції (n =36) 49,1 ± 4,4 17,0 ± 1,6 8,2 ± 0,71 61,1 ± 5,8 14,3 ± 1,2 2,1 ± 0,14 11,8 ± 0,1 16,4 ± 1,5 18,3 ± 1,7 t1,2 2,66 2,13 2,95 2,43 1,65 2,15 2,31 2,8 2,92 р1,2 0,02 0,05 0,01 0,02 0,15 0,05 0,05 0,01 0,01 t2,3 2,2 2,44 4,43 2,5 1,58 2,55 2,24 2,89 2,51 р2,3 0,05 0,15 0,001 0,05 0,15 0,02 0,05 0,01 0,05 t1,3 2,97 2,68 1,98 2,35 0,12 2,58 2,39 1,98 2,6 р1,3 0,01 0,02 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,02 Результати лікування методом передопераційного введення б-інтерферону, виконання ТУР пухлини та післяопераційного введення доксорубіцину у хворих на поверхневий рак сечового міхура (35 хворих) Після введення в передопераційному періоді б-інтерферону та виконання ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином стан імунної системи у хворих ІІІ групи ліпший, ніж у хворих ІІ групи після ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином (див. таблицю 3). Достовірно зростає, як і в хворих ІІ групи, кількість Т-хелперів (до операції 38,9 ± 3,3%, після операції 52,5 ± 5,3%). Як представлено на рисунку 1, на відміну від хворих І та ІІ груп, у хворих ІІІ групи меншою мірою знижується кількість NK-клітин, які відіграють ключову роль в антипухлинному захисті організму (І група — відповідно 18,35 ± 2,1% і 6,71 ± 0,62%, ІІ група — відповідно 15,6 ± 1,4% і 8,2 ± 0,71%, ІІІ група — відповідно 17,4 ± 1,5% і 12,0 ± 1,2%). після операції знижується кількість Т-кілерів/супресорів (відповідно 17,5 ± 1,6% і 16,9 ± 1,2%), які відіграють двояку роль — з одного боку, це Т-кілерні клітини, які беруть участь у лізисі пухлинних клітин, з іншого боку, Т-кілери/супресори є і супресорними клітинами, які інгібують відповідь імунної системи і спричиняють виникнення імунодефіциту. У ІІІ групі хворих імунорегуляторний індекс незначно перевищує показник контрольної групи (відповідно 2,31 ± 0,2 і 2,27 ± 0,21), що є ознакою зникнення дисбалансу у клітинній ланці імунітету. після введення б-інтерферону у післяопераційному періоді знижується загальна популяція Т-лімфоцитів (відповідно 58,4 ± 5,5% і 57,1 ± 5,5%), корелюючи із зниженням у крові концентрації Il-10 (відповідно 4,5 ± 0,37 пг/мл і 3,5 ± 0,32 пг/мл, таблиця 5), що синтезується Т-хелперами 2 типу, які індукують відповідь імунної системи організму за гуморальним типом. Кількість імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2 зберігається на рівні передопераційного періоду і залишається нижчою, ніж у контрольній групі (відповідно 13,0 ± 1,3%, 14,4 ± 1,31% і 15,1 ± 1,4%). Кількість імуноцитів з експресією HLA-Dr після введення б-інтерферону зростає, перевищуючи показник передопераційного періоду і контрольної групи (відповідно 18,4 ± 1,7%, 14,2 ± 1,41% і 16,1 ± 1,5%), а кількість клітин з експресією рецепторів апоптозу знижується (відповідно 16,1 ± 1,5%, 19,1 ± 1,8% і 21,2 ± 2,1%). Позитивна динаміка змін в імунній системі хворих ІІІ групи корелює і з позитивними клінічними даними: рецидив пухлини у ІІІ групі зменшується через рік до 31,4% порівняно з цим же параметром у ІІ групі — 38,9% та в І групі — 54,8%. Рисунок 1. Стан клітинного імунітету у хворих трьох груп у післяопераційному періоді порівняно з контролем. Таблиця 5.1 Імунний статус хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після операції (ІІІ група) Групи хворих CD4+ (%) CD8+ (%) NK (%) CD3+ (%) CD20+ (%) CD4+/CD8+ CD25+ (%) CD95+ (%) НLA-Dr (%) Контроль (n =20) 34,3 ± 3,07 14,13 ± 1,7 12,03 ± 1,02 80,1 ± 4,11 13,45 ± 0,41 2,27 ± 0,21 15,1 ± 1,4 21,2 ± 2,1 16,1 ± 1,5 До операції (n =35) 38,9 ± 3,3 17,5 ± 1,6 17,4 ± 1,5 58,4 ± 5,5 15,0 ± 1,3 1,65 ± 1,4 14,4 ± 1,31 19,1 ± 1,8 14,2 ± 1,41 Після операції (n =35) 52,5 ± 5,3 16,9 ± 1,2 12,0 ± 1,2 57,1 ± 5,5 16,8 ± 1,3 2,31 ± 0,2 13,0 ± 1,3 16,1 ± 1,5 18,4 ± 1,7 t1,2 2,91 2,22 2,07 2,04 2,21 2,08 2,56 2,92 2,98 р1,2 0,01 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,02 0,01 0,01 t2,3 2,15 1,19 2,74 1,27 2,07 2,42 2,15 2,21 2,79 р2,3 0,05 0,2 0,02 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,01 t1,3 2,99 2,94 2,92 2,19 2,11 2,39 3,68 2,73 2,86 р1,3 0,01 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,02 0,01 Цитокіновий статус у хворих на поверхневий рак сечового міхура Цитокіновий статус у хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після оперативного втручання — ТУР пухлини Як представлено в таблиці 4, у хворих І групи до операції порівняно з контрольною групою у крові достовірно підвищений рівень г-інтерферону (відповідно 14,2 ± 1,3 пг/мл і 7,8 ± 0,8 пг/мл). Цей показник пояснюється зростанням у передопераційному періоді кількості Т-хелперів та NK-клітин, які є основними продуцентами г-інтерферону. Порівняно з контрольною групою до операції знижується концентрація IL-10 — відповідно 3,7 ± 0,25 пг/мл і 19,9 ± 0,4 пг/мл (цей цитокін знижує синтез г-інтерферону та ряду важливих антипухлинних цитокінів: б-ФНП, IL-2), що корелює з компенсаторним підвищенням рівня В-лімфоцитів (відповідно 14,4 ± 1,2% і 13,45 ± 0,41%, таблиця 1). Гуморальна ланка імунітету відіграє значно меншу роль у протипухлинному захисті організму, але функціональна неповноцінність гуморального імунітету може призводити до ускладнень в онкоурологічних хворих у післяопераційному періоді. Це ми бачимо на виникненні висхідних цистопієлонефритів у ранньому післяопераційному періоді у хворих усіх трьох груп, але у ІІІ групі хворих, яким вводили рекомбінантний б2-інтерферон, інфекційних ускладнень було менше — 7 випадків порівняно з І групою — 10 випадків і ІІ групою — 11 випадків. Дуже важливим цитокіном з вираженою протипухлинною дією є IL-2 — він ініціює утворення лімфокін-активованих (ЛАК) та тумор-інфільтруючих (ТІЛ) клітин з NK-лімфоцитів, які здатні спонтанно знищувати злоякісні клітини. Зниження концентрації IL-2 в передопераційному періоді у хворих І групи порівняно з контролем (відповідно 27,4 ± 2,5 пг/мл і 41,1 ± 2,1 пг/мл, таблиця 4) супроводжується зниженням рівня експресії рецепторів до IL-2 (відповідно 14,47 ± 1,3% і 15,1 ± 1,4%, таблиця 1), що суттєво зменшує протипухлинний захист. Ще одним важливим цитокіном з протипухлинною та прозапальною дією є б-ФНП. Його рівень у крові хворих з раком сечового міхура до операції ТУР пухлини порівняно з контролем є зниженим (відповідно 95,5 ± 9,3 пг/мл і 139,8 ± 5,5 пг/мл). Після операції концентрація г-інтерферону у крові підвищується порівняно з передопераційним періодом (відповідно 15,5 ± 1,3 пг/мл і 14,2 ± 1,3 пг/мл). Цей показник корелює з рівнем Т-хелперів, відносна кількість яких порівняно з передопераційним періодом також зростає (відповідно 50,1 ± 5,0% і 39,7 ± 1,1%, таблиця 1). На відміну від передопераційного періоду, кількість ще одного продуцента г-інтерферону — NK-клітин — відчутно зменшується в післяопераційному періоді і набирає значення вдвічі нижчого, ніж у контрольній групі (відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%). Ці дані свідчать, що в післяопераційному періоді відповідь імунної системи відбувається за клітинним типом, але із суттєвим зниженням протипухлинного потенціалу, особливо NK-клітин. Таблиця 4 Показники цитокінового статусу у хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після операції — ТУР пухлини (І група) Групи хворих г-інтерферон (пг/мл) IL-10 (пг/мл) IL-2 (пг/мл) б-ФНП (пг/мл) Контроль (n =20) 7,8 ± 0,8 19,9 ± 0,4 41,1 ± 2,1 139,8 ± 5,5 До операції (n =31) 14,2 ± 1,3 3,7 ± 0,25 27,4 ± 2,5 95,5 ± 9,3 Після операції (n =31) 15,5 ± 1,3 3,5 ± 0,11 25,1 ± 2,2 100,1 ± 10,0 t1,2 2,65 2,71 2,67 2,31 р1,2 0,02 0,02 0,02 0,05 t2,3 1,61 1,56 5,08 3,2 р2,3 0,2 0,2 0,001 0,01 t1,3 3,98 3,75 4,14 4,08 р1,3 0,001 0,001 0,001 0,001 Концентрація IL-2 після операції знижується порівняно з передопераційним показником (відповідно 25,1 ± 2,2 пг/мл і 27,4 ± 2,5 пг/мл, таблиця 4). Цей параметр корелює з кількістю клітин з експресією рецепторів до IL-2, яка в післяопераційному періоді нижча, ніж у передопераційному періоді і в контрольній групі (відповідно 10,65 ± 1,01%, 14,47 ± 1,3% і 15,1 ± 1,4%, таблиця 1). Зниження в передопераційному періоді концентрації IL-2 може знижувати антипухлинний захист організму, сприяючи дисемінації ракових клітин. Альфа-ФНП після операції зростає порівняно з передопераційним періодом, але його значення є нижчими від контрольної групи (відповідно 100,1 ± 10,0 пг/мл, 95,5 ± 9,3 пг/мл і 139,8 ± 5,5 пг/мл), що також не сприяє антипухлинному потенціалу організму. Цитокіновий статус у хворих на поверхневий рак сечового міхура після введення б-інтерферону, ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином Як видно з таблиці 5, вплив б-інтерферону на цитокіновий статус у післяопераційному періоді після ТУР та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином зводився до зростання у крові г-інтерферону порівняно з передопераційним показником (відповідно 17,1 ± 1,6 пг/мл і 13,1 ± 1,2 пг/мл). Кількість продуцента г-інтерферону — NK-клітин — знижується до рівня контрольної групи (відповідно 12,03 ± 1,02% і 12,0 ± 1,2%, таблиця 3), на відміну від хворих І групи, де кількість NK-клітин після операції знижується майже вдвічі порівняно з передопераційним періодом (відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%, таблиця 1). Це позитивне явище, але для утворення ЛАК і ТІЛ необхідна достатня концентрація IL-2, його концентрація після введення б2-інтерферону хоч і зростає порівняно з передопераційним періодом, але не досягає показника контрольної групи (відповідно 33,8 ± 2,2 пг/мл, 30,1 ± 0,28 пг/мл і 41,1 ± 2,1 пг/мл). Таблиця 5 Показники цитокінового статусу у хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після операції — ТУР пухлини (ІІІ група) Групи хворих г-інтерферон (пг/мл) IL-10 (пг/мл) IL-2 (пг/мл) б-ФНП (пг/мл) Контроль (n =20) 7,8 ± 0,8 19,9 ± 0,4 41,1 ± 2,1 139,8 ± 5,5 До операції (n =35) 13,1 ± 1,2 4,5 ± 0,37 30,1 ± 0,28 98,7 ± 9,1 Після операції (n =35) 17,1 ± 1,6 3,5 ± 0,32 33,8 ± 2,2 105,4 ± 10,5 t1,2 2,89 2,56 2,8 2,41 р1,2 0,01 0,02 0,01 0,05 t2,3 5,04 2,84 2,04 2,82 р2,3 0,001 0,01 0,05 0,01 t1,3 3,45 2,75 3,4 2,98 р1,3 0,01 0,001 0,01 0,01 Позитивним у протипухлинному потенціалі організму є зниження концентрації IL-10 після введення б-інтерферону порівняно з передопераційним періодом (відповідно 3,5 ± 0,32 пг/мл і 4,5 ± 0,37 пг/мл). Концентрація б-ФНП хоч і зростає в післяопераційному періоді, але не досягає показників контрольної групи (відповідно 105,4 ± 10,5 пг/мл, 98,7 ± 9,1 пг/мл і 139,8 ± 5,5 пг/мл). Позитивна динаміка змін цитокінів після введення б-інтерферону у ІІІ групі хворих (рисунок 2) корелює з позитивними клінічними даними: рецидив пухлини у ІІІ групі хворих зменшується через рік до 31,4% порівняно з ІІ групою (38,9%) та з І групою (54,8%). Рисунок 2. Цитокіновий статус хворих І та ІІІ груп у післяопераційному періоді. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає у визначенні ролі імунних порушень до та після трансуретральної резекції пухлини та значення неспецифічної імунотерапії у хворих на поверхневий рак сечового міхура. Завдяки парентеральному введенню б-інтерферону в передопераційному періоді з наступним проведенням трансуретральної резекції пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином підвищено ефективність лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура. У хворих на поверхневий рак сечового міхура до операції виявлено зміни імунологічних показників, які свідчать, з одного боку, про виражену імуносупресію, зумовлену пухлиною, а з іншого — про напруженість механізмів протипухлинного захисту: зниження відносного рівня CD3+ Т-лімфоцитів, дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій за рахунок збільшення кількості CD8+-клітин з істотним зниженням співвідношення CD4+/CD8+, зростання відсотка NK-клітин, зниження продукції б-ФНП, IL-2 та Il-10 на фоні високого рівня г-інтерферону. У хворих на поверхневий рак сечового міхура, яких лікували виключно трансуретральною резекцією, після операції спостерігається вірогідне зростання рівня CD4+-лімфоцитів, за рахунок чого нормалізується співвідношення CD4+/CD8+ клітин, зниження відсотка NK-клітин, кількості імуноцитів з експресією рецептора IL-2 (CD25+) і підвищення числа HLA-Dr-лімфоцитів без значної зміни продукції цитокінів. Виявлені зрушення є наслідком як операційного стресу, так і видалення пухлини. Кількість рецидивів через 1 рік становила 54,8%. У хворих, яким після операції — трансуретральної резекції пухлини — проводилась ендовезикальна хіміотерапія доксорубіцином, у післяопераційному періоді констатовано зміни імунітету, аналогічні змінам у хворих без введення доксорубіцину, кількість рецидивів становила відповідно 38,9% та 54,8%, що вказує на місцевий вплив доксорубіцину та відсутність його загальної дії на імунну систему. Найсуттєвіші позитивні зміни імунологічних показників у післяопераційному періоді настають у хворих, у яких до трансуретральної резекції вводили б-інтерферон та після операції ендовезикально застосовували доксорубіцин. У цих хворих виявлено поліпшення імунного статусу: значніше, ніж у попередніх групах, зростання кількості CD4+-клітин та корекцію до нормальних величин дисбалансу співвідношення CD4+/CD8+, менш виражене зниження відсотка Nk-клітин, підвищену концентрацію г-інтерферону і зменшення продукції Il-10. Кількість рецидивів через 1 рік становила 31,4%. Результати лікування у хворих на поверхневий рак сечового міхура залежать від характеру передопераційної підготовки та позитивної динаміки клітинного імунітету і цитокінового статусу. Найнижчий відсоток рецидивів через 1 рік (31,4%) констатовано у хворих, яким до трансуретральної резекції вводили б-інтерферон та ендовезикально доксорубіцин; у пацієнтів із післяопераційним застосуванням місцево доксорубіцину він становив 38,9% і у випадках виключно хірургічного лікування — 54,8%. Список праць, опублікованих за темою дисертації Борис Б. Ю. Зміни імунного статусу в ранньому післяопераційному періоді після ТУР у хворих на поверхневі пухлини сечового міхура // Практична медицина. – 2004. – Т. Х, №3. – С. 83-86, 99. Борис Ю. Б., Шеремета Р. З., Cтрой О. О., Шуляк О. В., Борис Б. Ю., Дорощак Ю. П., Вітковський В. Ф., Загоруйко Р. Р. Стан клітинного імунітету у хворих з поверхневими пухлинами сечового міхура до оперативного лікування // Урологія. – 2004. – Т. 8, №3. – С. 47-50. Автор провів обстеження хворих, статистичний аналіз, редагування та оформлення статті. Борис Б. Ю., Шуляк О. В. Імунокорекція в малоінвазивному лікуванні хворих з поверхневими пухлинами сечового міхура // Acta Medica Leopoliensia. – 2005. – Т. ХІ, №2. – С. 81-85. Автор проводив лікування хворих, зібрав дані, провів статистичний аналіз, написав, редагував та оформив статтю. Свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію "Комбіноване лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура з використанням рекомбінантного б2-інтерферону" від 02.02.2006 р. № 1817, видане 07.02.2006 Львівським національним медичним університетом імені Данила Галицького Возіанову С. О., Борису Б. Ю., Борису Ю. Б., Шереметі Р. З., Шуляку О. В., Строю О. О., Мицику Ю. О. Автор приймав участь у відборі, обстеженні та лікуванні хворих, самостійно провів патентний пошук та підготував матеріали до друку. Borys Yu., Borys B., Sheremeta R., Dmitrienko V., Stroy O., Vitkovsky V. Assessment of the Cellular Immunity in the Patients with Superficial Bladder Cancer before the Operation // Advances in clinical and experimental medicine. – 2003. – Vol. 12, No. 4, Suppl. 1. – P. 150. Авторові належить збір матеріалу для дослідження, участь в аналізі результатів. Borys Yu., Borys B., Sheremeta R., Dmitrienko V., Stroy O., Scolozdra L. Assessment of the Activating Markers and Tendency of the Immunocompetent Cells to Apoptosis in the Patients with Bladder Cancer before the Operation // Advances in clinical and experimental medicine. – 2003. – Vol. 12, No. 4, Suppl. 1. – P. 151. Авторові належить збір матеріалу для дослідження, участь в аналізі результатів. Анотація Борис Б. Ю. Комбіноване лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура з використанням імунотропних препаратів. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06. – урологія. – Інститут урології АМН України, Київ, 2006. У дисертації проаналізовано стан імунного та цитокінового статусу у хворих на поверхневий рак сечового міхура в передопераційному та післяопераційному періоді при трьох видах лікування: виключно трансуретральна резекція пухлини, трансуретральна резекція з післяопераційною внутрішньоміхуровою хіміотерапією доксорубіцином; передопераційна парентеральна інтерферонотерапія, трансуретральна резекція пухлини з післяопераційною внутрішньоміхуровою хіміотерапією доксорубіцином. У хворих, яким після операції проводилась ендовезикальна хіміотерапія доксорубіцином, у післяопераційному періоді констатовано зміни імунітету, аналогічні змінам у хворих без введення доксорубіцину, зменшення кількості рецидивів через рік у першої групи хворих (38,9%) порівняно з другою (54,8%) вказує на місцевий вплив доксорубіцину та відсутність його загальної дії на імунну систему. Найсуттєвіші позитивні зміни імунологічних показників у післяопераційному періоді настають у хворих, яким до трансуретральної резекції вводили б-інтерферон та після операції ендовезикально застосовували доксорубіцин, що корелює із зменшенням кількості рецидивів на 7,5% порівняно із лікуванням методом ТУР та ендовезикальної хіміотерапії. Ключові слова: поверхневий рак сечового міхура, трансуретральна резекція пухлини сечового міхура, цитокіни, імунний статус. Аннотация Борис Б. Ю. Комбинированное лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря с использованием иммунотропных препаратов. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06. – урология. – Институт урологии АМН Украины, Киев, 2006. В диссертации проанализировано состояние иммунного и цитокинового статуса у больных поверхностным раком мочевого пузыря в предоперационном и послеоперационном периоде при трех видах лечения: только трансуретральная резекция опухоли; трансуретральная резекция с послеоперационной внутрипузырной химиотерапией доксорубицином по 50 мг 1 раз в день 10 дней подряд, начиная с дня проведения операции; предоперационная парентеральная интерферонотерапия за 2 недели перед операцией б-интерфероном по 6 млн. ЕД внутримышечно 3 раза в неделю — всего 6 инъекций, трансуретральная резекция опухоли с послеоперационной внутрипузырной химиотерапией доксорубицином по 50 мг 1 раз в день 10 дней подряд. У больных поверхностным раком мочевого пузыря до операции диагностирован дисбаланс Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов: увеличение количества Т-киллеров/супрессоров и соответственно снижение соотношения CD4+/CD8+; повышение уровня Т-хелперов и NK-клеток; снижение количества иммуноцитов с экспрессией рецепторов к IL-2, HLA-Dr и рецепторов апоптоза. Увеличение количества Т-киллеров/супрессоров, Т-хелперов и NK-клеток в предоперационном периоде усиливает противоопухолевую защиту. Цитокиновый статус: повышенная концентрация противоопухолевого цитокина г-интерферона и сниженное количество проопухолевого цитокина IL-10; сниженная концентрация противоопухолевого цитокина IL-2 и б-ФНП уменьшает противоопухолевый потенциал. После ТУР опухоли в раннем послеоперационном периоде противоопухолевая защита, базирующаяся на цитокинах, существенно не изменяется — иммунный ответ инициируется по клеточному типу с увеличением концентрации антиопухолевого цитокина г-интерферона и снижением проопухолевого цитокина IL-10 и противоопухолевого цитокина IL-2. У больных, которым после операции проводилась эндовезикальная химиотерапия доксорубицином, в послеоперационном периоде констатированы изменения иммунитета, аналогичные изменениям у больных без введения доксорубицина: снижение соотношения CD4+/CD8+, количества NK-клеток, иммуноцитов с экспрессией рецепторов к IL-2. Уменьшение количества рецидивов через один год в этой группе больных (38,9%) в сравнении с группой больных, которым проводилась только ТУР (рецидивы на уровне 54,8%), указывает на местное влияние доксорубицина и отсутствие его общего влияния на иммунную систему. Наиболее значимые позитивные изменения иммунологических показателей в послеоперационном периоде наступали у больных, которым до трансуретральной резекции вводился б-интерферон и после операции эндовезикально применяли доксорубицин: увеличение численности субпопуляции Т-хелперов, снижение количества иммуноцитов с экспрессией рецепторов к IL-2 и менее выраженное по сравнению с другими группами снижение количества NK-клеток, увеличение концентрации г-интерферона, IL-2 и снижение концентрации IL-10 в сравнении с предоперационным периодом, что коррелирует с уменьшением количества рецидивов на 7,5% в сравнении с лечением методом ТУР опухоли и эндовезикальной химиотерапией в послеоперационном периоде. Ключевые слова: поверхностный рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря, цитокины, иммунный статус. SUMMARY B. Borys. Complex treatment of the patients with superficial bladder cancer using the immunotherapeutic drugs. – Manuscript. Thesis pending the scientific degree of candidate of medical sciences on specialty 14.01.06. – Urology. – The Institute of Urology, AMS of Ukraine, Kyiv, 2006. In the thesis the immune and cytokine status of the patients with superficial bladder cancer before and after the operation was analyzed depending on the method of treatment: transurethral resection of tumor as monotherapy, transurethral resection of tumor with adjuvant intravesical instillation of doxorubicin, transurethral resection of tumor with neoadjuvant intramuscular interferonotherapy and adjuvant intravesical instillation of doxorubicin. In the postoperative period the immune status in the patients after adjuvant endovesical chemotherapy with doxorubicin was the same as in the patients without chemotherapy, decreased recurrence rate after 1 year in the first group (38.9%) in comparison with the second group (54.8%) indicates the beneficial local effect of doxorubicin and absence of its effect on the immune system. The most profound changes in the immune and cytokine status were diagnosed in patients treated with neoadjuvant interferonotherapy, TUR of bladder tumor and adjuvant endovesical installation of doxorubicin correlating with decrease of recurrence rate in 7.5% comparing with the group treated with TUR and adjuvant endovesical chemotherapy. Key words: superficial bladder tumor, transurethral resection of bladder tumor, cytokine, immune status. PAGE 2

Похожие записи