.

Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і профілактики початкових стадій хронічних церебральних ішемій (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 4527
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

на правах рукопису

УДК 616.13-616.14]:616.831.]-036.13.

Малахов Володимир Олександрович

Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і профілактики
початкових стадій хронічних церебральних ішемій

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України

Науковий консультант:

Доктор медичних наук, професор Волошин Петро Власович, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедрою
невропатології та нейрохірургії

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна, Інститут
неврології, психіатрії і наркології АМН України, керівник відділу
судинної патології головного мозку

Доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савич, Київська медична
академія післядипломної освіти МОЗ України ім. П.Л. Шупика, завідувач
кафедрою швидкої та невідкладної медичної допомоги

Доктор медичних наук, професор Грицай Наталя Миколаївна, Українська
медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедрою нервових
хвороб та нейрохірургії

Провідна установа – Інститут геронтології АМН України

Захист відбудеться “27” жовтня 2004 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.64.609.01 при Харківській медичній
академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою: 61176, м. Харків,
вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул.
Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий “21” вересня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, професор
В.Г. Марченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Судинні захворювання головного мозку є важливою
проблемою сучасної неврології, оскільки вони становлять одну з основних
причин тимчасової непрацездатності, інвалідизації та смертності [П.В.
Волошин, Н.П. Волошина, 1998; С.М. Віничук, 1999; И.А. Григорова, 1997;
Е.Л. Мачерет и соавт., 2002; В.Ф.Москаленко, П.В. Волошин, П.Р.
Петрашенко, 2001; В.М. Пашковский, 1996; О.Ф.Возианов, 1996].

Найчастішими причинними факторами, які уражають нервову систему і
викликають зміни мозкового кровотоку, є атеросклероз у поєднанні з
артеріальною гіпертензією [Е.Г. Дубенко, О.Г. Морозова, 1996; Н.Б.
Маньковский, С.М. Кузнєцова, 1996; І.С. Зозуля, М.Є. Поліщук, 1996; П.В.
Волошин, В.И. Тайцлин, 1999; В.О. Яворська, 2003]. Однак, незважаючи на
велику кількість робіт, присвячених механізмам розвитку
атеросклеротичної і гіпертонічної дисциркуляторної енцефалопатії, а
також початкових проявів недостатності кровообігу мозку (ППНКМ), деякі
питання, що стосуються патогенезу, залишаються недостатньо дослідженими.
До них, насамперед, слід віднести зміни фізико-хімічних властивостей
крові, характер взаємодії клітин крові й ендотелію судин, а також
мікроциркуляції, що викликають гіпоксію тканин головного мозку [Т.С.
Міщенко та співавт., 2002; В.Д. Деменко, 1995; Е.И. Гусев, В.И.
Скворцова, 2002; Н.В. Верещагин, 1996; В.Д. Трошин, 1995].

Для вивчення патохімічних змін в організмі хворих атеросклеротичною
дисциркуляторною енцефалопатією (АДЕ) й гіпертонічною дисциркуляторною
енцефалопатією (ГДЕ) зручною моделлю є еритроцити крові, оскільки вони
можуть відображати загальні закономірності модифікації структури і
функціонування клітинних мембран [А.К. Гулевский, В.А. Бондаренко, А.М.
Белоус, 1988; Н.Г. Дубовская, 1985; T( Yamaguchi et al., 1992], а також
особливості перебудови мікрореологічних властивостей клітин у процесі
розвитку патології.

Встановлено, що перенасиченість еритроцитарної мембрани холестерином, що
розвивається при атеросклерозі, приводить до зміни мембранної
проникності, порушення гліколітичної функції клітин, їх прискореного
старіння. Збільшення жорсткості еритроцитарної мембрани, спричинене
надлишковим вмістом холестерину, може порушувати пластичні властивості
еритроцитів у мікроциркуляторному руслі, погіршуючи оксигенацію тканин
[Н.Н. Грицай, В.П. Мищенко, 2002; Н.М. Грицай, 1993; И.Ш. Весельский,
О.В. Саник, 1997].

Істотну роль у патогенезі судинної патології головного мозку відіграють
процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), порушення бар’єрних
властивостей нейрональних клітин, що призводить до зміни транспорту
біокатіонів [Г.Н. Крыжановский, И.Н. Карабань, С.В.
Манаева, Н.В. Карабань, 1995; Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой,
Д.А. Сутковой, 2000; L.R. Caplan, 1995], які регулюють метаболізм
енергетичних і пластичних систем клітини.

Важлива роль у розвитку патологічних процесів у тканинах мозку належить
процесам, які ведуть до звуження й закриття просвітів судин мозку [Л.А.
Дзяк та співавт., 2002; А.Ю. Руденко, Л.М. Башкірова, Л.В.
Корженевський, 2003; М.М. Ищенко, С.І Шкробот, 1992; І.С. Зозуля та
співавт., 1998; Ю.Л. Курако та співавт., 2000], а також
структурно-функціональної компетентності ендотеліальної системи [В.А.
Визир, А.Е. Березин, 2000; Л.Т. Малая и соавт., 2000; A(A( Quyyumi,
1999], що досі недостатньо враховується в патогенезі захворювання і не
використовується в побудові програм медикаментозного лікування.

Найменше визначена роль названих вище механізмів у патогенезі початкових
форм судинних захворювань головного мозку, а також нез’ясованим
залишається причинно-спадковий взаємозв’язок порушень мікроциркуляції із
дисбалансом у системі клітинно-мембранного гомеостазу та ендотеліальної
системи.

В міжнародній класифікації Х перегляду (1999) такі терміни як
“дисциркуляторна енцефалопатія” та “початкові прояви недостатності
кровопостачання мозку” відсутні. Близькими за клінічною картиною станами
згідно МКХ Х перегляду є “церебральний атеросклероз”, “прогресуюча
судинна лейкоенцефалопатія (хвороба Бінсвангера)”, “гіпертензивна
енцефалопатія”, “інші уточнені ураження судин мозку”, у тому числі
“ішемія мозку (хронічна)”, “цереброваскулярна хвороба неуточнена” [А.Ю.
Руденко, Л.М. Башкірова, Л.В. Корженевський, 2003; П.В. Волошин, Т.С.
Міщенко, 2002].

Водночас вивчення патогенезу початкових стадій хронічних церебральних
ішемій (ПСХЦІ) є важливою стороною проблеми в аспекті розробки
терапевтичних заходів для ефективного лікування судинної патології
головного мозку [А.Ю. Руденко та співавт., 2002; Ю.І. Головченко та
співавт., 2002].

Однак багато питань діагностики, патогенезу, перебігу і прогнозу ПСХЦІ
далекі від остаточного розв’язання і вимагають подальшого вивчення. Так,
недостатньо вивчена роль порушень ендотеліальної системи у хворих із
ПСХЦІ, їх взаємозв’язку із системою мікроциркуляції і
структурно-функціональними властивостями мембран еритроцитів. Відсутні
дані про роль фактору некрозу пухлин (ФНП)-( у реалізації патогенетичних
механізмів у даного контингенту хворих. Суперечливі дані про комплексний
підхід у лікуванні хворих із ПСХЦІ з урахуванням порушень
клітинно-мембранного гомеостазу, структурно-функціонального стану
судинного ендотелію і активності цитокінів. Не доведена доцільність
використання озонотерапії і широкодіапазонної крайневисокочастотної
(ШКВЧ)-терапії при лікуванні хворих із ПСХЦІ. Необхідність вирішення цих
питань визначає актуальність проведеного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана відповідно до планів наукових досліджень кафедри неврології та
нейрохірургії Харківської медичної академії післядипломної освіти та
Інституту неврології, психіатрії і наркології АМН України “Розробка
нових підходів до профілактики й лікування сучасних форм
цереброваскулярних захворювань на підставі вивчення їх патогенезу,
розповсюдженості і зональних факторів ризику в різних регіонах України”
(№ держреєстрації 0196U000987, шифр 1.9.16.1996).

Мета дослідження. Визначити роль із позицій системно-функціонального
підходу характеру порушень клітинно-мембранного гомеостазу,
функціонального стану ендотелію, мікроциркуляції при розвитку початкових
стадій хронічних церебральних ішемій для розробки ефективних
діагностично-прогностичних та лікувально-профілактичних заходів.

Завдання дослідження.

Уточнити особливості клініко-неврологічних проявів початкових стадій
хронічних церебральних ішемій.

Вивчити гуморальні фактори, що характеризують функціональний стан
ендотелію — ендотеліну-1 і маркера синтезу оксида азоту — нітриту, а
також їхнього можливого зв’язку з прозапальним цитокіном фактором
некрозу пухлин ( у хворих із початковими стадіями хронічних церебральних
ішемій.

Дослідити стан циклічних нуклеотидів у хворих із початковими стадіями
хронічних церебральних ішемій.

Визначити ступінь і характер порушень мікроциркуляції у хворих із
початковими стадіями хронічних церебральних ішемій .

Визначити характер деформованості, агрегації і цитоархітектоніки
еритроцитів при зазначеній вище патології головного мозку.

Дослідити динаміку процесів перекисного окиснення ліпідів
(хемілюмінесценція, дієнові кон’югати, малоновий діальдегід), а також
іонну проникність для мембран еритроцитів (кальцій, натрій, калій).

Вивчити активність глутатіонвмісних ферментів (глутатіонпероксидази,
глутатіонредуктази) як антиоксидантної системи, що контролює рівень
процесів перекисного окиснення ліпідів у мембранах еритроцитів.

З’ясувати динаміку фосфорорганічних сполук (аденозинтрифосфату,
2,3-діфосфогліцерату, неорганічного фосфату), а також модифікацію різних
форм гемоглобіну в еритроцитах.

Розробити нові діагностичні та прогностичні критерії стадії та перебігу
захворювання з урахуванням отриманих даних.

Розробити нові рекомендації і режим лікування хворих з урахуванням
виявлених структурно-функціональних порушень.

Наукова новизна. Уперше на підставі клінічного, біохімічного та
біофізичного досліджень проведена комплексна оцінка стану
клітинно-мембранного гомеостазу, функціонального стану ендотелію та
мікроциркуляції у хворих із ПСХЦІ. Дослідження поглиблює уявлення про
механізми розвитку і перебігу ПСХЦІ, патогенетичні ланки яких на
клітинно-молекулярному рівні вивчені недостатньо. Встановлено, що
ендотеліальна дисфункція, яка виявляється уже на ранніх стадіях
хронічної церебральної ішемії, має провідне значення у патогенезі даного
захворювання.

Встановлено, що функціональний стан ендотелію у хворих із ПСХЦІ
характеризується порушенням рівноваги між синтезом оксиду азоту й
ендотеліну-1 на користь останнього, зростаючи із прогресуванням
захворювання, при цьому фактором розвитку окисного стресу й виникнення
дефіциту оксида азоту (NO) при ПСХЦІ поряд з ішемічно-реперфузійними
ушкодженнями церебрального мікроциркуляторного русла є активація синтезу
прозапального цитокіну ФНП-(.

Виявлено, що істотну роль у патогенезі ПСХЦІ на клітинно-мембранному
рівні відіграють процеси перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і
гальмування антиоксидантних ферментів, які відбуваються на фоні
порушення функції іон-транспортних систем і цитозольних білків
еритроцитів, що супроводжується зниженням внутрішньоклітинного пулу
аденозинтрифосфату (АТФ) і призводить до порушень мікроциркуляції.

Уперше розроблені нові діагностичні та прогностичні критерії стадії та
перебігу захворювання на підставі отриманих даних про зміни
структурно-функціональних властивостей клітинних мембран,
мікроциркуляції та ендотеліальної дисфункції.

Удосконалені комплексні медикаментозні підходи до покращення та
нормалізації структурно-функціонального стану клітинних мембран у хворих
із ПСХЦІ.

Уперше запропоновані нові немедикаментозні методи лікування хворих із
ПСХЦІ з урахуванням виявлених вузлових патогенетичних механізмів:
ендоназальна широкодіапазонна КВЧ-терапія й озонотерапія.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення роботи
полягає в тому, що на підставі вивчення клітинно-мембранних аспектів
патогенезу ПСХЦІ розроблено нові діагностичні та прогностичні критерії
стадій та перебігу ПСХЦІ. Створені та впроваджені у практику
патогенетично обґрунтовані методи лікування та профілактики даного
контингенту хворих із застосуванням антагоністів кальцію,
антиоксидантів, мембранотропних препаратів, адаптогенів та
біостимуляторів.

Розроблені режими та методика ендоназальної широкодіапазонної
КВЧ-терапії та озонотерапії як нових немедикаментозних засобів лікування
хворих із ПСХЦІ, а також показання та протипоказання до їх застосування.

Впроваджено у практику ангіоневрології новий біостимулятор “Апіфлор” та
електрофорез синтетичного нейропептиду даларгіну, що має симпатолітичну,
гіпотензивну та антиноцицептивну дію.

Показана доцільність застосування мембранотропних препаратів: Танакану,
Дипіридамолу, Енкаду, а також Ліпіну та (-ацетилцистеїну.

Об?єкт дослідження. Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і
профілактики у хворих із початковими стадіями хронічних церебральних
ішемій.

Предмет дослідження. Роль клітинно-мембранного гомеостазу,
ендотеліальної дисфункції, мікроциркуляції у патогенезі початкових
стадій хронічних церебральних ішемій.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використані
клінічні, біохімічні, біофізичні та статистичні методи досліджень.

Апробація результатів досліджень. Основні положення дисертації викладено
й обговорено на сумісному засіданні кафедр невропатології та
нейрохірургії, загальної та дитячої неврології (Харків, 2003); на 37
Конгресі Угорської Спілки ЕЕГ та Клінічної Нейрофізіології, на 2
Конгресі Угорської Спілки Міжнародної Ліги Проти Епілепсії (Д’юла,
Угорщина, 1996); Першій міжнародній науково-практичній конференції
“Місцеве і парентеральне використання озонотерапії у медицині” (Харків,
2001), на І та II Національних Конгресах науково-практичної спілки
неврологів, психіатрів і наркологів України (Харків, 1997, 2001),
науково-практичній конференції “Нові технології оздоровлення природними
та преформованими факторами” (Харків, 2002). За матеріалами дисертації
опубліковано монографії: “Початкові форми цереброваскулярної патології”
(Харків, 1997), “Клеточно-метаболические аспекты патогенеза, лечения и
профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных
процессов” (Харьков, 1999), “Озонотерапія для неврологів та
вертебрологів” (Харків, 2002), “Початкові стадії хронічних церебральних
ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілактика)” (Харків, 2004),
“Лечебное и рациональное питание в клинике нервных болезней” (Харьков,
2003) ), “Апипрофилактика и апитерапия нервных болезней” (Харьков,
2004).

Результати дослідження впроваджені в практику в лікувальних установах
м. Харкова й області: Харківській Обласній клінічній лікарні,
МКЛ № 7 м. Харкова, Двурічанській Центральній районній лікарні, а також
Чернігівській Обласній клінічній лікарні, Кременчуцькій міській лікарні
№1, санаторії “Сосновий бір” об?єднання “Полтавасільгоспоздоровниця”
(Полтавська область).

Матеріали дисертації використовуються у педагогічному процесі на кафедрі
невропатології та нейрохірургії та кафедрі фізіотерапії та курортології
Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 295 сторінках
машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, власних
досліджень, висновків та практичних рекомендацій. Робота містить 56
таблиці, 32 малюнків. Показчик літератури охоплює 213 джерел, написаних
кирилицею, та 78 джерел, написаних латиницею.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблений та
спланований комплекс клінічних, інструментальних та лабораторних
досліджень. Особисто проведений збір даних, клініко-неврологічне
обстеження хворих, обробка первинної документації, вивчення сучасної
літератури за темою дисертації. Самостійно проведений поліфакторний
аналіз клініко-неврологічних, біохімічних, біофізичних порушень при
ПСХЦІ. Автором самостійно проводилася статистична обробка результатів
досліджень, написання всіх розділів дисертації, оригінальних статей та
розділів монографій за темою дослідження.

Публікації. Основні положення дисертації опубліковано у 65 друкованих
роботах, у тому числі в 6 монографіях (2 індивідуально) та 1 брошурі, 3
патентах України на винахід (1 із них індивідуально), 34 статтях у
наукових фахових виданнях, 10 із яких самостійні, 5 – у збірниках
наукових праць, 10 – тези доповідей, 6 депонованих праць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Основою роботи є матеріали комплексного
обстеження 234 хворих із хронічними церебральними ішеміями. З них
обстежено з ППНКМ 102 осіб, з АДЕ 1-шої ст. – 72 осіб, у 60 – мала місце
ГДЕ 1-шої ст. Для порівняльної характеристики у процесі проспективного
лонгітудинального обстеження (1997-2003 рр.) вивчені клініко-лабораторні
показники 68 хворих, у тому числі 38 хворих з АДЕ 2-гої ст. та 30 хворих
із ГДЕ 2-гої ст. Контролем були 25 практично здорових людей у віці 39-50
років.

Початкові прояви недостатності кровообігу мозку та дисциркуляторну
енцефалопатію діагностували за класифікацією Інституту неврології АМН
СРСР (Росія, Москва, 1985); Артеріальну гіпертензію (А.Г) встановлювали
на підставі критеріїв, запропонованих комітетом експертів ВООЗ (1999). В
обстеження не були включені хворі з патологією внутрішніх органів,
травматичними та інфекційними захворюваннями нервової системи, супутніми
ендокринними захворюваннями.

Всього чоловіків було 155, жінок – 147. Вік хворих складав від 39 до 59
років.

Методи дослідження включали клініко-неврологічне, електрофізіологічне
(електроенцефалографія, допплерографія, ехоенцефалоскопія) та
лабораторно-біохімічне обстеження хворих, включаючи дослідження
ліпідного обміну. Всім хворим проводили рентгенологічне обстеження
(краніографію, рентгенографію органів грудної клітки та шийного відділу
хребта). У ряді випадків проводилася ЯМР-томографія голови та шийного
відділу хребта. Клініко-неврологічне обстеження проводилося на підставі
модифікованої формалізованої документації щодо класу судинних
захворювань головного мозку, розробленої В.Д. Трошиним із співавт.
(1985).

Вивчення стану мікроциркуляції проводили методом біомікроскопії
бульбарної кон’юнктиви, описаним І.І. Мавровим та Б.І. Каруною (1985).

Вивчення функціонального стану ендотелію проводили шляхом визначення
ендотеліну-1 і фактора некрозу пухлин альфа імуноферментним методом із
використанням наборів Endothelin Elisasystem (виробництво “Amershаm”,
Англія) і “ProCon TNF-(” (виробництво ТОВ “Протеїновий контур”, Росія,
м. Санкт-Петербург). Рівень нітриту (NO2) в плазмі крові визначали
фотометричним методом за реакцією Гриса.

Агрегацію Е визначали за методом Н.П. Олександрової (1974) з
використанням фотометричного методу, а деформування клітин згідно з
даними Г.Я. Левіна та Ю.А. Шереметьєва (1981). Дослідження морфології Е
проводили за методом фазовоконтрастної мікроскопії та за допомогою
електронної растрової мікроскопії. Враховували розміри агрегантів, їх
форму, якість Е у стані агрегації, поверхневу цитоархітектоніку Е за
системою критеріїв В.І. Старикова та Х.К. Жалілова (1981).

Для вивчення ультраструктурних характеристик мембран Е використовували
метод кріофрактографії [S.E. Shullery et al., 1980].

Для дослідження динаміки розпаду та утилізації макроергічних сполук
(АТФ, 2,3-ДФГ, Pн) в Е застосовували метод 31P-ЯМР. Спектри 31P-ЯМР
аналізували на спектрофотометрі “СХР-200” фірми “Брукер”.

Швидкість загального, активного і пасивного транспорту 86Rb+ в Е
визначали ізотопним методом [В.К. Лишко, 1973], швидкість входження
45Ca2+ в Е – згідно з рекомендаціями М.І. Покудіна та співавт. (1980).
Холестерин мембран Е визначали як описано у Л.К. Фінагіна (1980), а
кількісний вміст фосфоліпідів – згідно з Н.Є. Кучеренко та А.Н.
Васильєвим (1985). Тонкошарову хроматографію ліпідів проводили за Е.
Шталем, як описано у А.А. Болдирєва (1990).

Про інтенсивність процесів ПОЛ свідчив вміст дієнових кон’югат (ДК) і
малонового діальдегіду (МДА), а також хемілюмінесценція (ХЛ) [В.Б.
Гаврилов та др., 1983; Е.Н. Коробєйнікова, 1983, 1989].

Спонтанну та Fe2+-індуковану ХЛ визначали на біохемілюмінометрі БХЛ-06.
Активність глутатіонпероксидази (GSH-P) виявляли за методом В.М. Моіна
(1986), а глутатіонредуктази (GSH-R) – за методом Л.Ф. Панченко (1975).

Вміст різних форм гемоглобіну в еритроцитах оцінювали за допомогою
методу диференційної спектрофотометрії, використовуючи коефіцієнти
екстинкції, наведені в роботі [Zwart et al., 1981].

Статистичний аналіз показників проводили із застосуванням критерію
Фішера-Стьюдента. Вплив проведених методів медикаментозної корекції на
динаміку біохімічних показників виявляли за методом дисперсійного
аналізу повного двофакторного експерименту [Н. Бейли, 1963]. Статистичну
обробку отриманих результатів проводили з використанням пакета
статистичного аналізу програми Statistica 5.0. на IBM-сумісному
персональному комп’ютері.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз клінико-неврологічного обстеження хворих показав, що на стадії
ППНКМ суб’єктивні прояви переважали в клінічній картині. Вегетативний
синдром був облігатним на стадії ППНКМ.

Результати клінічного обстеження показали, що у хворих із ПСХЦІ у
неврологічному статуті спостерігалися розсіяні неврологічні симптоми,
які залежали від стадії судинного процесу та відрізнялися нестійкістю.
Вірогідно частіше у хворих із АДЕ 1-шої ст. (p®ue - " $ & & B p r D– ? 3/4 E ?нцеві високоактивні сполуки (малоновий діальдегід), що деструктивно впливають на структуру білків і ліпідів мембран клітин. Ендоперекиси ліпідів модифікують гідрофобні властивості мембрани, зокрема, функції транспортних білків, особливо, Na+, K+, Ca2+-АТФ-ази, що сприяє накопиченню Ca2+ у клітині. Це викликає стимуляцію фосфоліпази й ліпоксигенази, які контролюють розпад фосфоліпідів і арахідонової кислоти до активних метаболітів, в тому числі простацикліну (ПF1a) і тромбоксану (ТХА2), що порушує тромбоцитарно-судинний гомеостаз. Важливим наслідком активації процесів ПОЛ є також властивість їх продуктів деструктивно впливати на макроергічні сполуки та структури гемоглобіну. Фактором, що сприяє виникненню та прогресуванню церебральної ішемії, є ендотеліальна дисфункція у вигляді зміни співвідношення між синтезом основного фактора релаксації оксиду азоту та одним із найпотужніших вазоконстрикторних агентів – ендотеліну-1 в напрямку до останнього. Прогресування захворювання супроводжується втратою контролю NO за синтезом ендотеліну-1 та посилення ендотеліальної дисфункції у результаті активації реакції перекисного окиснення ліпідів, що призводить до посиленої деградації ендогенного NO. Водночас фактором розвитку окисного стресу та виникнення дефіциту NO поряд з ішемічно-реперфузійними порушеннями церебрального мікроциркуляторного русла є активація синтезу прозапального цитокіну ФНП-(. Такі структурно-функціональні зміни у клітинах приводять до порушення мікроциркуляції у судинах головного мозку з розвитком та поглибленням його гіпоксії, а також прогресування неврологічного дефіциту. Біомеханічний стрес Вплив на ? – і ? – Порушен-ня транс-порту О2 Зміна форми і об’єму клітин Розвиток гіпоксії тканин і блокада мікроциркуляторної системи Малюнок7. Схемарозвиткупорушень клітинно-мембранного гомеостазу при ПСХЦІ розвитком ішемії/гіпоксії за типом „хибного кола”. Виявлені метаболічні та клітинно-мембранні порушення у складі Е і нейрональних структурах можуть бути причиною виникнення клінічних проявів неврологічної патології, які потенціюються на фоні успадкованих факторів, супутніх хронічних інфекцій, травм, а також наявності таких факторів ризику, як гіподинамія, психоемоційний стрес, дисбаланс у харчуванні, паління та інші. Комплекс цих факторів сприяє порушенню функцій механізмів, що регулюють діяльність серцево-судинної, вегетативної, нервової систем, а також виникненню структурно-функціональної перебудови плазматичних мембран ендотелію, нейронів, кардіоміоцитів. З урахуванням зазначених вище фізико-хімічних змін, розроблено схему їх медикаментозної корекції (табл. 1). Таблиця 1. Варіанти медикаментозного лікування хворих із ПСХЦІ Група Кількість хворих Призначення медикаментозних препаратів 1-ша 19 Базисна терапія (кавінтон, ноотропи, транквілізатори, вегетотропні препарати, есенціальні фосфоліпіди) 2-га 21 Базисна терапія + комплекс антиоксидантів: “Танакан” + дипіридамол, 25 мг 3 р./д. 24-25 днів 3-тя 18 Базисна терапія + “Апіфлор” 1 табл. 3 р./д. 20-25 днів 4-та 20 Базисна терапія + ніфедипін (фенігідин) 20 мг 2-3 р./д. 18-24 дня 5-та 29 Базисна терапія + “Танакан” + дипіридамол + “Апіфлор” + антагоністи кальцію у вищевказаних дозах – 18-24 дня. Як випливає з табл. 1, на фоні базисної терапії (кавінтон, ноотропи, транквілізатори, вегетотропні препарати, есенціальні фосфоліпіди), застосовувався комплекс антиоксидантів – дипіридамол (курантил) у поєднанні з екстрактом гінкго білоба, новим біологічно активним продуктом “Апіфлор”, що містить квітковий пилок, бджолине маточне молочко, екстракт лікарських рослин, а також з антагоністами кальцію. Було встановлено, що максимального ефекту у лікуванні хворих із ПСХЦІ з урахуванням порушень клітинно-мембранного гомеостазу можна досягнути тільки в разі комплексної терапії, яка включає антиоксиданти, дипіридамол і “Танакан”, адаптоген “Апіфлор”, а також антагоніст кальцію – фенігідин. Стосовно ролі захисту мембран і регуляторних систем нейронів при ПСХЦІ екзогенними антиоксидантами від руйнівної дії вільних радикалів і продуктів ПОЛ слід відзначити, що більш ефективної протекції ішемічного мозку можна очікувати від застосування гідрофільних антиоксидантів (“Танакан”, (-ацетилцистеїн), які легко проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр, а не від гідрофобних антиоксидантів (токоферол, іонол, ліпін) із відстроченим ефектом [А.А. Болдирев, 1995]. У зв?язку з цим для лікування хворих з ПСХЦІ нами використаний (-ацетилцистеїн у дозі 600-1000 мг на добу. Протягом дослідження було встановлено, що (-ацетилцистеїн сприяє стабілізації мембран еритроцитів. Проведена нами медикаментозна корекція деформабельності й агрегації Е у хворих із ПСХЦІ дозволила зменшити час фільтрації клітин при всіх методах лікування. Однак найзначніший результат спостерігався у хворих, які одержали терапію з включенням комплексу антиоксидантів, антагоністів кальцію та “Апіфлору”. Більш виражений терапевтичний ефект при застосуванні вказаного вище комплексу може бути пов’язаний із зниженням холестеринозу мембран і зниженням процесів ПОЛ. Разом із тим прийом зазначених вище препаратів не впливав на інтраеритроцитарний вміст (p>0,01) АТФ і 2,3-ДФГ у клітинах у 80 %
хворих. У 20 % випадках у хворих із ППНКМ відмічалася тенденція до
нормалізації співвідношення основних макроергів (АТФ, 2,3-ДФГ) в Е під
дією “Апіфлору”, що дозволяє рекомендувати цей препарат для нормалізації
метаболізму енергетичних процесів у клітинах. Очевидно, включення
“Апіфлору” у комплексну терапію хворих із ПСХЦІ у випадках зниження
концентрації АТФ у клітинах є доцільним поряд з іншими препаратами.

Виявлена позитивна динаміка показників мікроциркуляції, процесів ПОЛ,
глутатіонвмісних ферментів, а також покращення клінічного стану хворих
після проведеної нами патогенетичної терапії підтверджують необхідність
більш широкого застосування антагоністів кальцію, антиоксидантів
(комплекс “Танакан” + Дипіридамол, (-ацетилцистеїн), а також
вітчизняного препарату фосфатидилхоліну “Ліпін” та, особливо, їх
комплексного застосування в терапії ППНКМ, ГДЕ 1-шої ст. й АДЕ 1-шої ст.

Разом із тим, ураховуючи патогенетичні механізми перебігу
цереброваскулярної патології, ми вважаємо доцільним використання
диференційованої терапії при різних формах ПСХЦІ.

У хворих із ГДЕ 1-шої ст. доцільним є застосування ендоназального
введення за допомогою електрофорезу даларгіну (патент України №43689).

Ми розробили метод ендоназальної широкодіапазонної КВЧ-терапії, що має
гіпотензивну, симпатолітичну та антицефалгічну дію, покращує
структурно-функціональні властивості Е і водночас знижує їх агрегаційну
здатність та деформованість.

Озонотерапія внаслідок значного позитивного впливу на мікроциркуляторне
русло та структурно-функціональні властивості еритроцитів значно
розширює терапевтичний потенціал лікування даного контингенту хворих,
знижує собівартість лікування та добре переноситься (патент України
№43689).

Проспективні дослідження ендотеліальної дисфункції і показників
мікроциркуляції у хворих із прогредієнтно-пароксизмальним типом перебігу
ПСХЦІ через 4 роки показали зсув у системі вазодилататорів й
вазоконстрикторів у бік останніх, збільшення вмісту прозапального
цитокіну ФНП-(. У хворих цієї ж групи більш вірогідно змінювались
показники морфології й агрегації еритроцитів, що призводило до більш
виражених порушень мікроциркуляції. Таким чином, співвідношення NO/Э-1,
показники морфології й агрегації еритроцитів, показники мікроциркуляції
є прогностичними критеріями перебігу захворювання.

Проспективне дослідження у 36 хворих із початковою дисциркуляторною
енцефалопатією, що приймали антиоксиданти, антагоністи кальцію,
метаболіти та мембранопротектори, показали, що трансформація в ДЕ ІІ ст.
відбулася лише у 25 %, також не зафіксовано жодного випадку розвитку
транзиторних ішемічних атак, інсульту та інфаркту міокарда. У вибірково
складеній групі порівняння аналогічна трансформація виявлена у 72,5 %, а
гострі порушення мозкового кровообігу відзначалися у 25 %.

Таким чином, ми вважаємо доцільним більш широкий комплексний підхід до
діагностики та лікування хворих із ПСХЦІ з урахуванням метаболічних та
структурних механізмів розвитку даного виду патології на
клітинно-мембранному рівні.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення
актуальної науково-практичної проблеми: визначення ролі
клітинно-мембранної дисфункції у патогенезі початкових стадій хронічних
церебральних ішемій на підставі комплексного клініко-неврологічного,
біохімічного та біофізичного дослідження. Розроблені нові
діагностично-прогностичні та лікувально-профілактичні заходи з
урахуванням отриманих даних.

Початкові стадії хронічних церебральних ішемій характеризуються
мінливістю клінічних симптомів та переважно вегетативними порушеннями у
разі початкових проявів неповноцінності кровопостачання головного мозку,
а при прогресуванні патологічного процесу, який призводить до формування
початкової дисциркуляторної енцефалопатії, – мінімальним неврологічним
дефіцитом за типом розсіяної мікроорганічної симптоматики. Початкові
стадії хронічних церебральних ішемій виникають унаслідок
клітинно-мембранної дезорганізації, ендотеліальної дисфункції з
розвитком дисгемічних явищ у мікроциркуляторному церебральному руслі з
наступною гіпоксією та ішемією і явищами за типом “хибного кола”.

Функціональний стан ендотелію хворих із ПСХЦІ характеризується зсувом
рівноваги між синтезом оксиду азоту й ендотеліну-1 в бік останнього,
який зростає із прогресуванням захворювання (у хворих із ППНКМ –
2,61(0,22 пмоль/л, із ДЕ 1 ст. – 5,23(0,84 пмоль/л). Прогресування
захворювання супроводжується втратою контролю NO за синтезом
ендотеліну-1 і збільшенням ендотеліальної дисфункції у результаті
активації реакцій перекисного окиснення, що призводить до прискорення
деградації ендогенного NO з 1,66(0,24 мкмоль/л при ППНКМ до 2,84(0,45
мкмоль/л при ДЕ 1 ст.

У хворих із ПСХЦІ спостерігалися прогресуючі зміни в системі циклічних
нуклеотидів у вигляді зменшення вмісту сАМР і збільшення сGMP із
зменшенням співвідношення сАМР/сGMP від ППНКМ (6,9) до АДЕ 1 ст. (4,38)
та ГДЕ 1 ст. (1,69), що призводить до зниження мембранного транспорту й
змін гормонально-рецепторних взаємовідношень у клітині.

Фактором розвитку окисного стресу й виникнення дефіциту NO при ПСХЦІ,
поряд з ішемічно-гіпоперфузійними ушкодженнями церебрального
мікроциркуляторного русла, є активація синтезу прозапального цитокіну
ФНП-( (ППНКМ – 67,9(11,2 пг/мл, ДЕ 1 ст. – 86,7(12,6 пг/мл).

Комплекс патохімічних змін в еритроцитах призводить до зміни їх
поверхневої цитоархітектоніки (показник морфології еритроцитів: ППНКМ –
18,30(0,36 бали, АДЕ 1 ст. – 19,20(0,38 бали, ГДЕ 1 ст. – 20,40(0,80
бали) й обсягу, зниження здатності до деформації, що, поряд із
клітинно-ендотеліальною дисфункцією, призводить до посилення їхньої
агрегації, формування порушень мікроциркуляції.

При розвитку ПСХЦІ у мембранах еритроцитів спостерігається прогресивне
збільшення вмісту холестерину й підвищення холестерин/фосфоліпідного
індексу (ППНКМ – 1,3(0,1, АДЕ 1 ст. – 1,45(0,11, ГДЕ 1 ст. – 1,32(0,1),
більш виражене при церебральному атеросклерозі, що приводить до
збільшення ригідності клітин та пригнічення функцій мембранозв‘язаних
ферментів, які регулюють транспорт K+ і Са2+. При цьому спостерігається
зниження транспорту К+ і прискорений вхід 45Са2+ у клітини, більш
виражений при ГДЕ 1 ст. до 1,64х10-6 моль/мл в хвил.

У хворих із ПСХЦІ у мембранах еритроцитів виявлено зменшення активності
антиоксидантної системи, що супроводжується зниженням активності
глутатіонвмісних ферментів.

Встановлено, що вже на ранніх стадіях церебральних ішемічних порушень
відбувається активізація процесів ПОЛ і зміна вмісту в еритроцитах
макроергів – вірогідне по відношенню до контролю зниження вмісту АТР й
зміна рівня 2,3-DPG (контроль – 11,51(1,02 мМ/гHb, ППНКМ – 11,33(0,91
мМ/гHb, АДЕ 1 ст. – 11,22(1,29 мМ/гHb, ГДЕ 1 ст. – 11,1(0,65 мМ/гHb), що
супроводжується збільшенням пулу еритроцитів, які містять метгемоглобін,
нездатний транспортувати О2 в тканину головного мозку. Ці зміни
наростають із прогресуванням захворювання.

Діагностичними критеріями початкової дисциркуляторної енцефалопатії слід
вважати виражений індекс NO/Е-1 (від 2,03 в контролі до 0,64 в групі із
ППНКМ й 0,54 в групі із ДЕ 1 ст.), високий вміст у крові ФНП-(,
наявність “сладж-синдрому”, VII-IX типи агрегації еритроцитів, вміст
дегенеративних і деструктивних еритроцитів понад 6%, зниження фосфату в
еритроцитах за даними 31Р-ЯМР-спектроскопії. Несприятливими
прогностичними критеріями швидкого прогредієнтного перебігу є
прогресивне збільшення індексу NO/Е-1, високий вміст ФНП-(, зростання
кількості дегенеративних та деструктивних форм еритроцитів, а також
поява великогілчатих форм агрегації еритроцитів, наростання
мікроциркуляторних порушень. Диференційно-діагностичними критеріями
атеросклеротичної та гіпертонічної енцефалопатій є посилений вхід 45Са2+
у клітини, більш виражений при АГ (р(0,05), і холестериноз мембран,
більш характерний для церебрального атеросклерозу (р(0,05).

Одним із вузлових патогенетичних механізмів ініціації та формування
ПСХЦІ є клітинно-мембранна дисфункція у вигляді активізації
вільнорадикального окиснення, посилення перекисного окиснення ліпідів
мембран, порушення транспорту біокатіонів, зміни системи цитозольних
регуляторів, зміни активності синтезу макроергів, що призводить до змін
структурно-функціональних властивостей ендотелію та еритроцитів. Такого
роду зміни, в свою чергу, призводять до порушень у системі
мікроциркуляції з подальшим розвитком ішемії-гіпоксії.

Комплекс виявлених багаторівневих структурно-функціональних порушень
став основою для розробки медикаментозної корекції патологічних процесів
із використанням антиоксидантів, антагоністів Са2+, мембранопротекторів.
У лікування доцільно включати також немедикаментозні методи:
ендоназальну широкодіапазонну КВЧ-терапію, що має симпатолітичні і
гіпотензивні властивості, й озонотерапію, що має виражений позитивний
вплив на мікроциркуляторне русло і структурно-функціональні властивості
еритроцитів, що значно розширює терапевтичний потенціал при лікуванні
ПСХЦІ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Запропоновано для впровадження в практику роботи спеціалізованих
судинних відділень і кабінетів такі практичні рекомендації.

З метою раннього виявлення ПСХЦІ рекомендується вивчення мікроциркуляції
методом бульбарної мікроскопії. Наявність помірно вираженої капілярної
агрегації (понад 30 %) свідчить на користь початкової дисциркуляторної
енцефалопатії.

Чутливим методом визначення порушення клітинно-мембранної патології є
визначення відносної кількості стоматоцитів (чашоподібних еритроцитів) у
динаміці дексаметазонового тесту (0,125 мг 4 рази на день протягом 2
днів). Поява стоматоцитів понад 6 % є ознакою порушення
клітинно-мембранного гомеостазу і свідчить на користь дисциркуляторної
енцефалопатії (Патент України № 17739).

Виражений антиоксидантний вплив має комплекс танакан (40 мг 3 рази на
день) + дипіридамол (25 мг 3 рази на день). Так, танакан сприяє
збільшенню активності глутатіонвмісних ферментів, основної
антиоксидантної системи клітини, а дипіридамол, крім антиагрегантної
дії, має властивість уловлювати вільні перекисні радикали.

Хворим із ПСХЦІ доцільним є застосування (-ацетилцистеїну як
антиоксиданту у дозі 600-1000 мг на добу.

Слід вважати доцільним призначення хворим із ПСХЦІ препарату Енкад у
дозі 3 мл 3,5%-ого розчину внутрішньом?язово № 10-15 як препарату, що
поліпшує біоенергетику клітин шляхом нормалізації співвідношення
основних макроергів АТФ і 2,3-ДФГ.

У хворих із ПСХЦІ доцільно використовувати біологічно активний продукт
“Апіфлор”, 1 таблетку 3 рази на день, 3-4 тижні й курсами (2-3 рази на
рік), що має виражений адаптогенний вплив, а також нейромодулятор –
синтетичний лейенкефалін даларгін за допомогою ендоназального
електрофорезу.

У хворих із ПСХЦІ як немедикаментозний метод лікування доцільно
проводити ендоназальну широкодіапазонну КВЧ-терапію (по 15 хв. у кожну
ніздрю, на курс 8-12 сеансів).

У комплексну терапію ПСХЦІ слід включити озонотерапію, як у вигляді
внутрішньовенного введення озонованого фізіологічного розчину з
концентрацією 2-4 мкг/мл, так і ректальних інсуфляцій в обсязі 250-500
см3 озонокисневої суміші з концентрацією в ній озону 25-30 мкг/мл через
день (Патент України № 43689).

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Малахов В.А. Начальные формы цереброваскулярной патологии // Монография.
— Харьков: Основа, 1997. – 188 с.

Малахов В.А. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій (патогенез,
клініка, лікування, профілактика) // Монографія. – Харків: “ПП
Азамаєва”, 2004. – 220 с.

Малахов В.А., Белоус А.М., Пасюра И.Н., Дорошенко Г.И.
Клеточно-метаболические аспекты патогенеза, лечения и профилактики
хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов. –
Харьков: Ранок, 1999. – 172 с. (Дисертантом проведено літературний
огляд, взята участь у збиранні матеріалів та виконаний аналіз отриманих
даних, підготовлено для друку роботу; дисертантом самостійно виконана
друга глава).

Малахов В.А., Кузьмин Е.И., Гетманенко А.В., Ескин А.Р., Кошелева А.Н.,
Яковлев Г.В., Хайдаров Е.А., Жердев С.Е., Степанская И.Л., Пасюра И.Н.,
Дорошенко Г.И., Кравец Л.А., Феденко А.В. Лечебное и рациональное
питание в клинике нервных болезней. Под общей редакцией Малахова В.А.и
Кузьмина Е.И. – Харьков “Константа”, 2003 – 116с. (Дисертантом проведено
літературний огляд, загальне редагування).

Малахов В.А., Чернышова Т.И., Завгородняя А.Н., Гетманенко А.В.,
Погребицкая А.В., Ромелашвили Е.С., Войнилович Л.В., Малахов А.В.
Апипрофилактика и апитерапия нервных болезней. Харьков: ЧП Азамаева
В.П., 2004. – 152с. (Дисертантом проведено загальне редагування,
самостійно виконана Х глава: ““Апифлор” в профилактике и лечении
начальных стадий хронических церебральных ишемий”).

Хвисюк М.І., Малахов В.О., Ганічев В.В., Пасюра І.М. Озонотерапія для
неврологів та вертебрологів. Монографія. — Харків: Харківська медична
академія післядипломної освіти МОЗ України, Українська асоціація
озонотерапевтів та виробників медобладнання, 2002. — 256 с. (Дисертантом
проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та
обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Малахов В.А., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Кравец Л.А., Дорошенко Г.И.
Питание при сосудистой патологии головного мозга. — Харьков: Издатель
Шуст А.И., 2001. — 60 с. Брошура. (Дисертантом проведено літературний
огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних,
підготовлено для друку роботу).

Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосудистой патологии
(обзор литературы) // Журнал АМН України – 1998. – Т. 4. – №4. –
С.581-596. (Дисертантом проведено літературний огляд, підготовлено для
друку роботу).

Булгаков Б.М., Малахов В.А., Яворская В.А., Белоус О.И., Сиренко С.П.,
Фисун А.И., Дорошенко Г.И., Пасюра И.Н. Широкополосная КВЧ-терапия в
комплексном лечении начальной стадии атеросклеротической
дисциркуляторной энцефалопатии // Радиофизика и электроника. — 2000. —
Т.5. — №1. — С.171-173. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята
участь у збиранні та аналізі матеріалів, обробці отриманих даних,
підготовлено для друку роботу).

Волошин П.В., Малахов В.О. Клітинно-мембранна дисфункція – вузловий
патогенетичний механізм початкових стадій хронічних церебральних ішемій
// Український вісник психоневрології. – 2003. – Т.11, вип.3(36). –
С.5-8. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у
збиранні та аналізі матеріалів, обробці отриманих даних, підготовлено
для друку роботу).

Зинченко В.Д., Яворская В.А., Малахов В.А., Белоус А.М., Малый В.Д.,
Гребенюк А.В. Метаболизм макроэргических соединений в эритроцитах при
начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Украинский
биохимический журнал. — 1997. — Т.69, №3 — С.109-111 (Дисертантом
проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів,
аналізі та обробці отриманих даних).

Малахов В.А. Дорошенко Г.И., Кочуева Е.В. Сравнительная эффективность
низкоинтенсивной СВЧ- и КВЧ-терапии больных начальной цереброваскулярной
патологией // Проблемы криобиологии. — 1999. — №4. — С.65-66.
(Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні
матеріалів та аналіз отриманих даних).

Малахов В.А. Взаимосвязь активности ФНО-( с нарушениями в системе
микроциркуляции больных с начальной цереброваскулярной патологией //
Експериментальна і клінічна медицина.- 2003. – №1. – С.116-118.

Малахов В.А. Досвід використання вітчизняних препаратів “Ліпіну” та
“Даларгіну” в ангіоневрології // Клінічна фармація. — 1997. — Т.1, №1 —
С.53-54.

Малахов В.А. Классификация начальных форм сосудистых заболеваний
головного мозга // Лікарська справа. — 1997. — №2. — С.141-142.

Малахов В.А. Клинико-патогенетическое обоснование озонотерапии начальной
цереброваскулярной патологии // Український вісник психоневрології. —
2001. — Т. 9, вип. 4(29). — С. 40-42.

Малахов В.А. Начальная цереброваскулярная патология как нарушение
клеточно-мембранного гомеостаза // Там же. — 1996. — Т. 4. —
вип. 3(10). — С. 206-207.

Малахов В.А. Опыт применения препарата “Танакан” EGb761 при хронических
церебральных ишемиях // Фармакологічний вісник. — 1998. — №1. — С.50-52.

Малахов В.А. Содержание различных форм гемоглобина у больных начальными
формами сосудистых заболеваний головного мозга // Вестник проблем
биологии и медицины. — 1998. — №7. — С.23-29.

Малахов В.А. Состояние клеточно-мембранного гомеостаза и микроциркуляции
у больных начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга //
Український вісник психоневрології. — 1999. — Т. 7, вип. 4(22). —
С. 11-14.

Малахов В.А. Состояние системы циклических нуклеотидов у больных
начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга // Вестник
проблем биологии и медицины. — 1998. — №6. – С.84-88.

Малахов В.А. Узловые патогенетические механизмы формирования начальных
форм сосудистых заболеваний головного мозга // Український вісник
психоневрологiї. — 1996. — Т 4, вып.2 (9). — С.171-174.

Малахов В.А. Широкодиапазонная КВЧ-терапия больных с начальной ЦВП //
Проблемы криобиологии. — 1996. — № 3. — С. 52-54.

Малахов В.А., Гетманенко А.В., Носатов А.В., Скорый А.Ю., Краснорудская
Т.В., Белевцова Е.Н., Бервино О.И. Состояние ион – транспортных
процессов в эритроцитах у больных начальной цереброваскулярной
патологией // Вісник проблем біології та медицини. – 1998. – №9. –
С.66-69. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у
збиранні матеріалів та аналізі отриманих даних, підготовлено для друку
роботу).

Малахов В.А., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Кравец Л.А. Опыт
практического применения паноксигенации при хронической
цереброваскулярной патологии атеросклеротического и гипертонического
генеза // Український вісник психоневрології. – 2001.– Т.9, вип. 1 (26)
– С. 42-44. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у
збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

Малахов В.А., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Степанская М.И., Дорошенко
Г.И., Кравец Л.А., Феденко А.В. К вопросу о начальных формах сосудистых
заболеваний головного мозга // Український вісник психоневрології. –
2000. – Т.8, вип. 3 (25). – С. 18-20. (Дисертантом проведено
літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів здійснений аналіз
клінічних та біохімічних даних, підготовлено для друку роботу).

Малахов В.А., Бондар Т.М., Гетманенко А.В., Краснорудська Т.В.,
Володарська Н.М., Войнілович Л.В., Филиппов А.В., Белевцова О.Н. Роль
ендотеліальної дисфункції у формуванні та прогресуванні початкових форм
судинних захворювань головного мозку // Український вісник
психоневрології. – 2002.– Т.10, вип. 4 (33) – С. 15-17. (Дисертантом
проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та
обробці отриманих даних).

Малахов В.А., Кочуева Е.В. Сравнительная эффективность винпоцетина и
танакана (EGb 761) при монотерапии больных с начальными формами
сосудистых заболеваний головного мозга // Фармакологічний вісник. –
1997. – №6. – С.43-46 (Дисертантом проведено літературний огляд, взята
участь у збиранні матеріалів, виконаний порівняльний аналіз ефективності
фармакотерапії, підготовлено для друку роботу).

Малахов В.А., Пасюра И.Н. Клинико-патогенетическое обоснование
использования ацетилцистеина у больных начальными формами
цереброваскулярной патологии // Український вісник психоневрології. —
2002. — Т. 10, вип. 2(31). — С. 56-57. (Дисертантом проведено
літературний огляд, проведено аналіз клінічної ефективності використання
препарату та обробка отриманих даних).

Малахов В.А., Халед Эль-Масри. Использование КВЧ-терапии при хронической
церебральной патологии, обусловленной гипертонической болезнью // Там
же. — Харків, 1996. — Т. 4. — вип. 3(10). — С. 207-209. (Дисертантом
проведено літературний огляд, взято участь у зборі матеріалів,
здійснений аналіз ефективності КВЧ-терапії на основі отриманих
результатів).

Малахов В.А., Яворская В.А., Солич Н.А., Кривчун В.Н., Пустовит Л.Н. К
вопросу о клеточно-мембранной и адаптационной концепциях развития
хронических церебральных ишемий // Там же. – 1996. – Т.4, вип.3 (10). –
с.317-319. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у
збиранні матеріалів та анлізі отриманих даних, підготовлено для друку
роботу).

Пасюра І.М., Малахов В.О. Стан перекисного окислення ліпідів та
ферментативної антиоксидантної системи у хворих на дисциркуляторну
енцефалопатію атеросклеротичного генезу в динаміці комплексного
лікування з використанням озонотерапії // Збірник наукових праць
співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика: Матеріали конференції
“Медикаментозна та немедикаментозна профілактика та відновне лікування в
клінічній практиці” (15-18 червня 2001 року). – Київ, 2001. – С.
275-281. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів та аналізі та
обробці отриманих даних).

Хвисюк М.І., Малахов В.О., Ганічев В.В., Пасюра І.М. Досвід використання
та перспективи розвитку озонотeрапії у клініці нервових захворювань //
Український вісник психоневрології. – 2002. – Т.10, вип. 1 (30),
додаток. – С.87. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів,
аналізі та обробці отриманих даних).

Хвисюк Н.И., Малахов В.А., Пасюра И.Н. Озонотерапия (обзор литературы)
// Проблеми медичної науки та освіти. – 2001. – № 1. – С. 78-82.
(Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні та
аналізі матеріалів).

Хвисюк Н.И., Малахов В.А., Пасюра И.Н. Опыт применения озонотерапии в
ангионеврологии и нейровертебрологии // Проблеми медичної науки та
освіти. – 2001. – № 4. – С. 36-40. (Дисертантом проведено літературний
огляд, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих
даних).

Яворская В.А. Малахов В.А., Гребенюк А.В. Клинический опыт применения
даларгина при начальных формах сосудистых заболеваниях головного мозга
// Неврологический вестник им. В.М.Бехтерева. – Казань, “Медицина”,
1996. – Т.ХХVІІ, вып.3-4. – С.53-54. (Дисертантом проведено літературний
огляд, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих
даних).

Яворская В.А., Малахов В.А., Белоус А.М. Интенсивность процессов
перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в
эритроцитах при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга
// Там же. – Казань, “Медицина”, 1995. – Т. ХХVІІ. – №.3-4. – С.15-17.
(Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні
матеріалів та обробці отриманих даних).

Яворская В.А., Малахов В.А., Рязанцев В.В., Белоус А.М.
Структурно-функциональные свойства эритроцитов у больных церебральным
атеросклерозом // Доповіді НАН України. – 1996. – №5. – С.125-129.
(Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні
матеріалів та обробці отриманих даних).

Яворская В.А., Малахов В.А., Федченко Ю.Г., Степанская М.И., Машкин О.Н.
Медико-техническое обеспечение кардио-неврологических исследований //
Український вiсник психоневрологii. — 1995. — Т. 3, — вип. 2 (6). — С.
142. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні
матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Belous O.I., Fisun A.I., Malakhov V.A., Sirenko S.P., Yavorskaya V.A.
Physiotherapeutic effect of wideband EHF-radiation in treatment of
atherosclerotic discirculatory encephalopathy // Telecommunications and
Radio Engineering. — 2001. —Vol.55 (Ukr-1). — P. 83-86. (Дисертантом
проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів,
виконано аналіз та обробку отриманих даних, підготовлено для друку
роботу).

Malakhov V.A., Doroshenko G.I., Belous O.I., Sirenko S.P., Fisun A.I.
Comparative Study into Efficiency of Treating the Initial Stage of
Cerebral Ischemia with Low-Intensity Millimeter and Centimeter
Electromagnetic Waves // Telecommunications and Radio Engineering. —
2003. —Vol.59 ([email protected]). — P. 151-153. (Дисертантом проведено літературний
огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз та обробку
отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Патент України № 17195 МКЛ6 A61N 1/30 “Спосіб лiкування початкової
цереброваскулярной патологiї.” // Яворська В.О., Малахов В.О., Гребенюк
Г.В. Опубл. 23.12.1995. — №3769-ХІІ (Дисертантом проведено патентний
пошук, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих
даних, підготовлено для друку роботу).

Патент України №17739 МПК6 А61В 5/00 “Спосіб діагностики початкових форм
судинних захворювань головного мозку” // Малахов В.О. Опубл. 20.05. 1997
р.

Патент України №43689 МПК7 А61К 35/14 “Спосіб лікування початкової
дисциркуляторної енцефалопатії гіпертонічного та атеросклеротичного
генезу” // Малахов В.О., Гетманенко А.В., Пасюра І.М., Кравець Л.О.,
Ганічев В.В. Опубл. 17.12.2001 р. Бюл.№11. (Дисертантом проведено
патентний пошук, взято участь у обробці отриманих даних).

Малахов В.А. Клинико-патогенетическое обоснование эндоназальной
широкодиапазонной КВЧ-терапии при хронических церебральных ишемиях //
Материалы VI Республиканского научно-практической конференции
“Применение лазеров в медицине и биологии”. — Харьков, 1996. —
С.185-186.

Малахов В.А. Начальная цереброваскулярная патология, обусловленная
почечной гипертензией // Сб. научных трудов 4-й Международной
научно-практической конференции урологов и нефрологов (12-13 сентября
1996 г.) / Под. ред. Переверзева А.С. — Харьков, Прапор, 1996. — С.32.

Малахов В.А. Основные направления терапии начальных форм сосудистых
заболеваний головного мозга // История Сабуровой дачи. Успехи
психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных
работ. — Харьков. — 1996. — Т. 3. — С. 425-426.

Малахов В.А. Пятилетний опыт использования препарата “Танакан EGb761”
при хронических церебральных ишемиях // Материалы международного
симпозиума “Танакан и Гинкор Форт в лечении сосудистых нарушений”.—
1999. – С.6-7.

Малахов В.А. Характеристика адаптационных реакций организма у больных с
начальными формами ЦВП // Тези доповiдей “Актуальнi питання клiнічної
медицини”. — Полтава, 1994. — С. 224-225.

Малахов В.А., Бондарь Т.Н., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Володарская
Н.М., Белевцова Е.Н., Краснорудская Т.В., Филиппов А.В., Войнилович
Л.В., Стребкова Ю.В. Функциональное состояние эндотелия у больных
начальной цереброваскулярной патологией в динамике озонотерапии //
Матеріали науково-практичної конференції “Нові технології оздоровлення
природними та преформованими факторами (фізіотерапія, озонотерапія,
курортологія), присвяченої 80-річчю ХМАПО та 140-річчю Харківської
фізіотерапевтичної школи (26-27 листопада 2002 р.). — Харків: ХМАПО,
Українська асоціація озонотерапевтів і виробників медобладнання. — С.
162-163 (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів, здійснений
аналіз та обробка отриманих даних).

Малахов В.А., Кочуева Е.В., Гетманенко А.В., Афанасьев Д.Г., Дорошенко
Г.И. Использование препарата “Энкад” при хронических церебральных
ишемиях // “Лекарства – человеку”. Международный сборник научных трудов
VI научно-практической конференции по созданию и апробации новых
лекарственных средств. – 1998. – Т.VI. – C.148-149. (Дисертантом
проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів,
здійснено аналіз ефективності препарату підготовлено для друку роботу).

Малахов В.А., Пасюра И.Н., Гетманенко А.В., Кравец Л.А..
Клинико-патогенетическое обоснование применения озонотерапии хронических
церебральных ишемий // Збірник наукових робіт Першої міжнародної
науково-практичної конференції “Місцеве та парентеральне використання
озонотерапії в медицині”. – Харків: Українська асоціація озонотерапевтів
і виробників медобладнання, 2001. – С. 46-47. (Дисертантом проведено
літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз
ефективності озонотерапії, підготовлено для друку роботу).

Малахов В.А., Яворская В.А., Кривчун С.А., Гребенюк А.В. Опыт
использования новых отечественных препаратов в ангионеврологии //
История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и
наркологии: Сборник научных работ. — Харьков. — 1996. — Т. 3. — С.
469-470 (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у
збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних, підготовлено
для друку роботу).

Н.И. Хвисюк, В.А. Малахов, И.Н. Пасюра, В.В. Ганичев. Итоги результатов
и перспективы применения озонотерапии в вертебрологии и невропатологии
// Матеріали науково-практичної конференції “Нові технології
оздоровлення природними та преформованими факторами (фізіотерапія,
озонотерапія, курортологія), присвяченої 80-річчю ХМАПО та 140-річчю
Харківської фізіотерапевтичної школи (26-27 листопада 2002 р.). —
Харків: ХМАПО, Українська асоціація озонотерапевтів і виробників
медобладнання. — С. 174-175. (Дисертантом проведено літературний огляд
та взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз та обробку
отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Яворская В.А., Малахов В.А., Чуйко В.А., Машкин О.Н., Кошеленко О.Д.
Клинико-патогенетическое обоснование использования препарата “Апифлор”
как ноотропоподобного средства в лечении больных начальной
цереброваскулярной патологией // Тезисы докладов научно-практической
конференции. Научные досижения и проблемы производства лекарственных
средств. – Харьков, 1995. – С.250. (Дисертантом проведено літературний
огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

Malakhov V.A. Efficiency of EEG spectral analysis and brain mapping for
assessment of treatment hypertensiv patients with minimal cerebral
deficites symptoms // 37th Congress of the Hungarian Society of EEG and
Clinical Neurophysiology, 2th Congress of the Hungarian Chapter of the
International League Against Epilepsy. — Gyula. — PA-16.

Malakhov V.A., Yavorskaya V., Mashkin O. Matematical analysis of EEG in
patients with cerebral ischemic insufficiency // 37th Congress of the
Hungarian Society of EEG and Clinical Neurophysiology, 2th Congress of
the Hungarian Chapter of the International League Against Epilepsy. —
Gyula. — PA-19. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів, аналізі
та обробці отриманих даних).

Yavorskaya V., Malakhov V.A. Red blood cells membranaetic homeostasis in
patients with Leukoaraiosis // 32-th National Congress of the Hungarian
Society of Neurologists and Psychiatrists and Joint Meeting of British
and Hungarian Neurologists. — Budapest. — 1995. — P. 113. (Дисертантом
проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та
обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Yavorskaya V., Malakhov V.A. Red blood cells membranaetic homeostasis
patients with asymptomatic cerebral atherosclerosis (ACA) // European
Journal Neurology. – Marcelle, France, 1995. – Vol.2. – P.80.
(Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні
матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Малахов В.А. Показатели липидного обмена в плазме крови и мембране
эритроцитов у больных с начальными формами сосудистых заболеваний
головного мозга гипертонического генеза // Депон. в Укр.ИНТЭИ №159. —
Ук. 97. — Харьков, 1997. — 5 с.

Малахов В.А. Савчук А.М. Компьютерная диагностическая программа
“Диагностика кардиоцеребральных нарушений у больных сосудистыми
заболеваниями головного мозга // Депон. в Укр. ИНТЭИ № 161. — Ук. 97. —
Харьков, 1997. — 7 с. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів та
розбробці діагностичних алгоритмів).

Малахов В.А. Способ диагностики начальных форм сосудистых заболеваний
головного мозга // Депон. в Укр.ИНТЭИ № 162. — Харьков, 1997. — 4 с.

Малахов В.А. Структурно-функциональное состояние эритроцитов при
начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Депон. в Укр.
ИНТЭИ № 158. — Ук. 97. — Харьков, 1997. — 9 с.

Малахов В.А. Структурно-функциональные изменения эритроцитов у больных с
начальными ишемическими нарушениями кровообращения мозга, обусловленными
гипертонической болезнью // Депон. в ГНТБ Украины № 264. — Ук. 96. —
Харьков, 1996 . — 7 с.

Малахов В.А., Солич Н.А. Начальная цереброваскулярная патология как
дизадаптоз // Депон. в ГНТБ Украины № 263 — Ук. 96. — Харьков. — 1996 —
8 с. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні
матеріалів, виконаний аналіз та обробка отриманих даних, підготовлено
для друку роботу).

АНОТАЦІЯ

Малахов В.О. Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і
профілактики початкових стадій хронічних церебральних ішемій.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом
14.01.15. – нервові хвороби. — Харківська медична академія
післядипломної освіти МОЗ України. — Харків, 2004.

Дисертація містить дані про структурно-функціональні особливості стану
мембран еритроцитів, систему циклічних нуклеотидів, гемодинаміку і
мікроциркуляцію в аспекті їх причинно-наслідкового взаємозв’язку в
патогенезі початкових стадій хронічних церебральних ішемій (початкових
проявів недостатності кровопостачання мозку і початкової
дисциркуляторної енцефалопатії).

Завдяки проведеним дослідженням були виявлені ішемічно-гіпоперфузійні
порушення у мікроциркуляторному руслі, а також ендотеліальна дисфункція
за даними співвідношення NO/ендотелін-1, а також прозапального цитокіну
фактора некрозу пухлин альфа. Порушення клітинно-мембранного гомеостазу
характеризуються змінами індексу цАМФ/цГМФ, посиленням процесів
перекисного окиснення ліпідів у мембранах еритроцитів, холестеринозом
мембран, порушенням транспорту біокатіонів Na+, K+, Ca2+, змінами
співвідношення основних макроергів АТФ та 2,3-ДФГ, зниженням активності
глутатіонвмісних ферментів, змінами у цитоархітектоніці, посиленням
агрегації, зменшенням деформабельності еритроцитів. Розроблені нові
діагностичні та прогностичні критерії та тести стадій та перебігу ПСХЦІ
з урахуванням виявлених порушень. Запропонована диференційована
медикаментозна та немедикаментозна корекція виявлених порушень із
застосуванням альфа-ацетилцистеїну, енкаду, ліпіну. Запропоновано метод
широкодіапазонної ендоназальної КВЧ-терапії й озонотерапії.

Ключові слова: початкові стадії хронічних церебральних ішемій, початкові
прояви недостатності кровообігу мозку, початкова дисциркуляторна
енцефалопатія, мембрана еритроцитів, перекисне окиснення ліпідів,
мембранопротектори, КВЧ-терапія, озонотерапія, ендотеліальна дисфункція,
мікроциркуляція.

АННОТАЦИЯ

Малахов В.А. Клеточно-мембранные аспекты патогенеза, лечения и
профилактики начальных стадий хронических церебральных ишемий.

Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.15. – нервные болезни— Харьковская медицинская
академия последипломного образования МЗ Украины. — Харьков, 2004.

Диссертация содержит данные о структурно-функциональных особенностях
состояния мембран эритроцитов, системы циклических нуклеотидов,
гемодинамики и микроциркуляции в аспекте их причинно-следственной
взаимосвязи в патогенезе начальных стадий хронических церебральных
ишемий (начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга и
начальной дисциркуляторной энцефалопатии).

Благодаря проведенным исследованиям были выявлены
ишемически-гипоперфузионные нарушения в микроциркуляторном русле, а
также эндотелиальная дисфункция по данным соотношения NO/эндотелин-1, а
также провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей альфа.
Нарушения клеточно-мембранного гомеостаза характеризуются изменениями
индекса цАМФ/цГМФ, усилением процессов перекисного окисления липидов в
мембранах эритроцитов, холестеринозом мембран, нарушением транспорта
биокатионов Na+, K+, Ca2+, изменениями соотношения основных макроэргов
АТФ и 2,3-ДФГ, снижением активности глутатионсодержащих ферментов,
изменениями в цитоархитектонике, усилением агрегации, уменьшением
деформабельности эритроцитов.

, наличие “сладж-синдрома” в бульбарном микроциркуляторном русле,
патологические типы агрегации эритроцитов, содержание дегенеративных и
деструктивных эритроцитов более 6 %, а также снижение фосфатов у
эритроцитов по данным 31Р–ЯМР спектроскопии.

, увеличение количества дегенеративных и деструктивных форм
эритроцитов, а также появление многоветвистых форм агрегации
эритроцитов, что сопровождается усилением микроциркуляторных нарушений.
Таким образом, одним из условных патогенетических механизмов инициации и
формирования начальных стадий хронических церебральных ишемий, является
клеточно-мембранная дезорганизация в виде активизации
свободнорадикального окисления с усилением ПОЛ, нарушением транспорта
биокатионов, изменение состояния системы циклических нуклеотидов и
активности синтеза макроэргов, что приводит к эндотелиальной дисфункции
и нарушению структурно-функциональных свойств клеточных элементов крови.
Такого рода изменения в свою очередь по типу порочного круга приводят к
нарушениям в системе микроциркуляции с дальнейшим развитием ишемии –
гипоксии головного мозга с появлением неврологического дефицита.

Предложена дифференцированная медикаментозная и немедикаментозная
коррекция выявленных нарушений с применением альфа-ацетилцистеина,
энкада, липина, “Апифлора”, комплекса “Танакан” + дипиридомол. Предложен
метод широкодиапазонной эндоназальной КВЧ-терапии и озонотерапии.

Ключевые слова: начальные стадии хронических церебральных ишемий,
начальные проявления недостаточности кровообращения мозга, начальная
дисциркуляторная энцефалопатия, мембрана эритроцитов, перекисное
окисление липидов, мембранопротекторы, КВЧ-терапия, озонотерапия,
эндотелиальная дисфункция, микроциркуляция.

SUMMARY

Malakhov V.A. The cell-membrane aspects of pathogenesis, treatment and
preventive measures of initial stages of chronic cerebrovascular
disease.

Dissertation for a Doctor’s of Medical Sciences degree by speciality
14.01.15 – nervous diseases— Kharkiv Medical Academy of Postgraduate
Education Ministry of Health of Ukraine. — Kharkiv, 2004.

The dissertation contains information about structure and functial
characteristics of erythrocyte membranes, cyclic nucleotid system,
hemodynamic and microcirculation in the pathogenesis of initial stages
of chronic cerebrovascular disease (initial forms of cerebrovascular
deficiency and initial discirculatory encephalopathy).

On the basis of complex investigations microcirculation
ischemic-hypoperfusion disturbances, endothelial dysfunction by
correlation NO/endothelin-1, levels of factor tumor necrosis alpha have
been revealed. Disturbances of cell-membrane homeostasis are
characterized by changes in c-AMP/c-GMP index, lipid peroxidation and
cholesterosis of erythrocyte membranes, transport of Na+, K+, Ca2+,
correlation of ATP and 2,3-DPG, lowering activity of glutation enzymes,
changes of erythrocyte structure. New diagnostic and prognostic criteria
and tests of initial stages of chronic cerebrovascular disease are
reasonable. Differential medical and non-medical treatment of the
revealed changes by alpha-acetilcystein, encad, lypin are proposed.
Method of wide-range endonasal LWF-therapy and ozone therapy have been
proposed.

Key words: initial stages of chronic cerebrovascular disease, initial
forms of cerebrovascular deficiency, initial discirculatory
encephalopathy, erythrocyte membrane, lipid peroxidation, membrane
protectors, LWF-therapy, ozone therapy, endothelial dysfunction,
microcirculation.

PAGE 37

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2019