Міністерство охорони здоров’я України

Національний медичний університет

імені О.О.Богомольця

Павлишин Галина Андріївна

УДК: 618.3-022-053.31-008.9-02:618.3-022]-08

Клініко-патогенетичні та морфологічні паралелі перинатальної інфекційної
патології у новонароджених та оптимізація лікування

14.01.10 – педіатрія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті
імені І.Я.Горбачевського.

Наукові консультанти:

( член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Сміян
Іван Семенович, Тернопільський державний медичний університет імені
І.Я.Горбачевського МОЗ України, професор кафедри педіатрії з курсом
дитячої хірургії;

( доктор медичних наук, професор Гнатюк Михайло Степанович,
Тернопільський державний медичний університет імені І.Я.Горбачевського
МОЗ України, професор кафедри загальної, оперативної хірургії та
топографічної анатомії, травматології та ортопедії.

Офіційні опоненти:

( доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгенівна,
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ
України (м. Київ), завідувач кафедри неонатології;

— доктор медичних наук, професор Знаменська Тетяна Константинівна,
Державна установа «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН
України» (м. Київ), завідувач відділення неонатології;

( доктор медичних наук, професор Тищенко Валентина Андріївна,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри
госпітальної педіатрії №2 та неонатології.

Захист відбудеться 4 жовтня 2007 року о 1330 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 у Національному медичному
університеті імені О.О.Богомольця за адресою: 01601, м. Київ, проспект
Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного
університету імені О. О. Богомольця (01057, м. Київ, вулиця Зоологічна,
1).

Автореферат розісланий 31 серпня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор
А.Я. Кузьменко

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. На сьогодні проблема перинатальної інфекційної
патології у новонароджених – одна з найактуальніших у педіатрії,
неонатології, вона має клінічні, мікробіологічні, епідеміологічні,
імунологічні та соціальні аспекти, порушує процеси розвитку плода і стан
здоров’я новонародженого (Антипкін Ю.Г., Кривопустов С.П., 2000; Аряєв
М.Л., 2003).

Водночас, перинатальні інфекції є однією з важливих причин неонатальної
захворюваності й смертності, виникнення вроджених вад розвитку,
формування інвалідності (Гойда Н.Г., Сулiма О.Г., 1999; Шунько Є.Є.,
Лакша О.Т., 2002; Е.И.Юлиш, А.П. Волосовец, 2005; Firth M.A., Shewen
P.E., Hodgins D.C., 2005; Lott J.W., 2006). Актуальність цієї проблеми
набуває особливого соціально-економічного значення в умовах погіршення
репродуктивного здоров’я населення, низьких показників народжуваності,
збільшення питомої частки вагітних і новонароджених з високим ризиком
інфікування, складності клініко-лабораторної діагностики, відсутності
ефективних методів лікування, імуносупресивного впливу на організм
людини несприятливих екологічних та економічних факторів (Володин Н.Н.,
Румянцева А.Г., 2001; Знаменская Т.К., Писарева А.А., Пояркова О.А.,
2006; Лінчевський Г.Л., Воробйова О.В., 2006; Lott J.W., 2006; Marodi
L., 2006).

Інфекційна патологія складає найбільшу групу причин смерті дітей першого
місяця життя. Високий відсоток летальності новонароджених визначає
важливість своєчасної діагностики й адекватного лікування перинатальних
інфекцій. Серед дітей, які залишилися живими, інвалідність
спостерігається у близько 50 % випадків (Аряєв М.Л., 2003).

У зв’язку з відсутністю специфічних клінічних проявів перинатальних
інфекцій, часто прихованою клінічною симптоматикою, особливостями
імунної системи новонароджених своєчасна діагностика даної патології в
ранньому неонатальному періоді утруднена (Шунько Є.Є., Лакша О.Т., 2002;
Е.И.Юлиш, А.П. Волосовец, 2005; Сміян І.С., 2006). Водночас, відсутність
єдиного підходу стосовно трактування існуючих діагностичних методів, їх
недостатня інформативність сприяють гіпер- або гіподіагностиці
інфекційної патології, що зумовлює несвоєчасне та не зовсім адекватне
лікування (Мавров И.И.,1998).

Однією з важливих проблем сучасної неонатології є розробка раціональних
клініко-лабораторно-інструментальних методів діагностики, лікування та
профілактики у новонароджених з різною патологією (Шунько Є.Є., Краснова
Ю.Ю., 2005; Тіщенко В.А., 2007). Однак, підходи до терапії
новонароджених з перинатальними інфекціями на сучасному етапі ще до
кінця не розроблені. Залишаються не з’ясованими питання стосовно
доцільності призначення імунокорегуючої, метаболічної терапії на фоні
базисного лікування новонароджених з перинатальною інфекційною
патологією, що зумовлює важливість наступних досліджень.

Зважаючи на це, питання діагностики й лікування перинатальних інфекцій у
новонароджених потребують подальшої розробки, а клінічна симптоматика –
ретельного вивчення всього симптомокомплексу цієї нозології. Усе це
дасть змогу знизити рівень неонатальної та дитячої захворюваності,
інвалідизації та смертності від інфекційної патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота є
фрагменттом комплексної НДР кафедри педіатрії Тернопільського державного
медичного університету імені І.Я. Горбачевського на тему: “Вторинний
остеопороз: патогенетичні механізми формування та прогресування,
клініко-інструментальні та біохімічні маркери ранньої діагностики,
профілактики і лікування” (номер держреєстрації: 0104U004523). При її
виконанні автором дисертації проведені дослідження стосовно
взаємозв’язку інфекційної патології новонароджених з порушенням процесів
мінералізації кісткової системи. Тема дисертації затверджена Проблемною
комісією “Педіатрія” АМН та МОЗ України, протокол № 3 від 15.10.2004.

Мета дослідження. Розробити та науково обґрунтувати комплекс заходів
діагностично-лікувальної допомоги новонародженим з порушенням адаптації
та перинатальною інфекційною патологією шляхом впровадження алгоритму
діагностики, клініко-лабораторних критеріїв прогнозування та нових
підходів до лікування, на підставі створення концепції розвитку
патологічного процесу, виявлення клініко-патогенетичних та морфологічних
закономірностей з урахуванням особливостей процесів мембранодеструкції,
імунологічної реактивності, метаболічної інтоксикації,
структурно-функціональних змін лімфоцитів, морфологічного та
морфометричного дослідження плаценти та тканин печінки дітей, які
померли внаслідок перинатальної інфекційної патології.

Завдання дослідження:

1. Оцінити вплив несприятливих факторів ризику на виникнення та розвиток
перинатальної інфекційної патології у новонароджених;

2. Вивчити ступінь порушення адаптації новонароджених у ранньому
неонатальному періоді на підставі аналізу перинатальних факторів ризику,
найбільш значущих клініко-параклінічних характеристик.

3. Встановити ступінь фетоплацентарної недостатності та взаємозв’язок
між морфологічними змінами плаценти та ступенем порушення адаптації
новонароджених у ранньому неонатальному періоді;

4. Оцінити етіологічну структуру інфекційної патології у новонароджених
з клінічними проявами перинатальної патології та її вплив на
прогнозування;

Встановити клініко-патологоанатомічні предиктори несприятливого перебігу
перинатальної інфекційної патології у новонароджених на підставі
вивчення гістологічних змін тканин при аутопсії;

6. Визначити зміну основних показників імунологічної реактивності,
маркерів запалення, метаболічного профілю, синдрому інтенсифікації
мембранодеструкції у групах новонароджених з порушенням адаптації та
перинатальною інфекційною патологією у ранньому неонатальному періоді
залежно від прогнозу.

7. Здійснити аналіз механізмів клінічної ефективності диференційованого
медикаментозного лікування новонароджених з перинатальною інфекційною
патологією з урахуванням динаміки клініко-параклінічних параметрів та
обгрунтувати доцільність їх застосування;

8. Визначити вплив превентивних заходів на динаміку основних
клініко-параклінічних характеристик у новонароджених з порушенням
адаптації, обгрунтувати їх доцільність для корекції дизадаптаційного
синдрому;

9. Розробити диференційовані прогностичні моделі для новонароджених з
порушенням адаптації та з проявами інфекційного процесу.

Об’єкт дослідження: перинатальна інфекційна патологія у новонароджених в
ранньому неонатальному періоді за наявності факторів ризику.

Предмет дослідження: особливості патогенетичних, клініко-діагностичних,
лікувально-профілактичних і прогностичних підходів при перинатальній
інфекційній патології у новонароджених, роль несприятливих анте- та
інтранатальних чинників у формуванні групи новонароджених з порушенням
адаптації.

Методи дослідження: клінічні методи обстеження новонароджених
порівнюваних груп, параклінічні методи дослідження імунологічного
статусу, особливостей процесів мембранодеструкції, метаболічної
інтоксикації, структурно-функціональних змін лімфоцитів, морфологічного
й морфометричного дослідження плаценти та тканин печінки дітей, які
померли внаслідок перинатальної інфекційної патології. Отримані дані
оброблено за допомогою пакету програм “STATISTICA 5.5” (Statsoft, USA).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі результатів
проведених досліджень дано інтегральну клініко-параклінічну та
морфологічну характеристику перинатальної інфекційної патології у
новонароджених, виділено незалежні предиктори формування несприятливого
наслідку та сформульовано нову концепцію розвитку патологічного процесу.

На підставі систематизації клініко-анамнестичних характеристик
новонароджених з порушенням адаптації та з проявами інфекційної
патології вперше виділено клініко-прогностичну модель ранньої
діагностики та попередження розвитку перинатальних інфекцій в ранньому
неонатальному періоді з передбачувальною точністю 98,83 % та 90,95 %.

Уперше з’ясовано взаємозв’язки комплексної оцінки системи гомеостазу з
виділенням патогенетичної гетерогенності імунологічних порушень,
показників інтенсифікації мембранодеструктивних змін, метаболічної
інтоксикації у новонароджених з інфекційною патологією з урахуванням
перинатальних факторів ризику, морфологічного та морфометричного стану
фетоплацентарного комплексу, структурної організації лімфоцитів
периферичної крові.

Уперше показано залежність досліджуваних показників від клінічного
перебігу та прогнозу перинатальної інфекційної патології, що корелюють з
патоморфологічними змінами внутрішніх органів (печінки).

На основі проведеного статистичного аналізу клініко-анамнестичних та
параклінічних характеристик перинатальної інфекційної патології вперше
створено диференційовані моделі багатофакторного прогнозування
несприятливих наслідків у новонароджених з порушенням адаптації та у
новонароджених з клінічними проявами інфекційної патології з летальним
наслідком, що дозволило виділити групи пацієнтів для більш активного
впливу на фактори ризику. Розроблено алгоритм клініко-лабораторної та
морфологічної діагностики інфекційної патології у новонароджених.

Уперше проведено комплексне системне дослідження стану
адаптаційно-компенсаторних механізмів у новонароджених з перинатальними
факторами ризику на підставі патоморфологічного та морфометричного
дослідження плаценти, показників метаболічного гомеостазу. Показано
особливості взаємозв’язку між порушеннями імунного статусу, показниками
мембранодеструкції та метаболічної інтоксикації у новонароджених
досліджуваних груп, що дало можливість патогенетично обгрунтувати
основні напрямки терапії немовлятам кожної категорії.

Доведено доцільність застосування в комплексному лікуванні перинатальної
інфекційної патології імуноглобулінів для внутрішньовенного введення в
поєднанні з препаратами метаболічного спрямування, антигомотоксичними
засобами. Показано позитивний ефект застосування метаболічної терапії,
ентеросорбентів у новонароджених з порушенням адаптації у ранньому
неонатальному періоді.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених
досліджень отримано дані про особливості метаболічного гомеостазу,
імунного статусу новонароджених з перинатальною інфекційною патологією,
що дозволило значно розширити сучасні погляди на патофізіологічні
механізми періоду адаптації новонароджених даної категорії.

За даними досліджень розроблено алгоритм клініко-лабораторної та
морфологічної діагностики перинатальної інфекційної патології у
новонароджених, що грунтується на визначенні перинатальних факторів
ризику, інтерпретації структурних змін плаценти при морфологічному та
морфометричному дослідженні, аналізі клініко-параклінічних результатів.
Визначені критерії перинатальної інфекційної патології у новонароджених
дозволяють діагностувати патологічний процес в ранньому неонатальному
періоді.

Вдосконалено комплексне лікування перинатальних інфекцій у
новонароджених шляхом включення до базисної терапії імуноглобулінів для
внутрішньовенного введення, препаратів метаболічного спрямування.
Удосконалення патогенетичної терапії у цієї категорії новонароджених
дозволить знизити розвиток тяжких ускладнень, покращати ефективність
лікування та досягти кращих успіхів у реабілітації таких дітей.

За результатами проведених досліджень визначені особливості раннього
неонатального періоду у новонароджених з порушенням адаптації на тлі
впливу несприятливих антенатальних чинників. Запропоновано метаболічну
корекцію новонародженим з порушенням адаптації для нормалізації
виявлених змін та запобігання розвитку перинатальної патології.

Результати досліджень впроваджені в роботу відділень патології
новонароджених, інтенсивної терапії новонароджених обласних клінічних
дитячих лікарень міст Тернополя, Рівного, Чернівців, Івано-Франківська,
Сум, Вінниці, Хмельницької міської дитячої лікарні, а також відділень
новонароджених пологових стаціонарів м. Тернополя, Чернівців,
Івано-Франківська, Сум. Теоретичні положення дисертації включені в
навчальний процес при читанні курсу лекцій та проведенні практичних
занять на кафедрі педіатрії та патологічної анатомії медичного
факультету Тернопільського державного медичного університету
ім.І.Я.Горбачевського.

Особистий внесок здобувача полягає у виконанні патентно-інформаційного
пошуку, аналізу наукової літератури з досліджуваної проблеми,
самостійному проведенні клінічного обстеження новонароджених з
перинатальною інфекційною патологією, статистичній обробці отриманих
даних, аналізі та узагальненні результатів досліджень, оформленні
дисертаційної роботи. На основі отриманих даних сформульовані основні
наукові положення дисертації. У наукових працях, опублікованих у
співавторстві, а також у розділах актів впроваджень, що стосуються
науково-практичного значення, використано фактичний матеріал дисертації.

Апробація результатів дослідження. Основні матеріали дисертації
оприлюднено на конференції “Перинатальні інфекції – сучасний погляд на
проблему” (Київ, 1999), спільній українсько-польській науково-практичній
конференції неонатологів “Нові технології в наданні медичної допомоги
новонародженим” (Київ, 2000), республіканській науково-практичній
конференції “Ендогенна інтоксикація та її корекція у педіатрії”
(Тернопіль, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання
неонатології та дитячого харчування” (Вінниця, 2002), науково-практичній
конференції “Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і
споріднені проблеми неонатології” (Львів, 2003), науково-практичній
конференції “Актуальні проблеми організації медичної допомоги
новонародженим” (Київ, 2003), науково-практичній конференції,
присвяченій 75-річчю Донецького державного медичного університету ім. М.
Горького (Донецьк, 2005), ІV конгресі неонатологів України “Актуальні
питання неонатології” (Київ, 2006), ІІІ науково-практичній конференції
“Проблемні питання лікування дітей” (Київ, 2006), науково-практичних
конференціях для лікарів-педіатрів, неонатологів, акушер-гінекологів
Тернопільської області (2003, 2004, 2005, 2006 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 40 наукових праць, в
тому числі у фахових наукових виданнях – 25, у матеріалах і тезах
конференцій – 14, 1 деклараційний патент на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 430 сторінках
машинописного тексту, (основний обсяг становить 321 сторінки). Робота
складається з вступу, огляду літератури, характеристики метеріалу і
методів дослідження, 8 розділів результатів власних досліджень,
висновків, рекомендацій щодо наукового та практичного використання
здобутих результатів, списку використаних джерел літератури (загальна
кількість 506, з них – 346 кирилицею, 160 латиницею) та додатків;
ілюстрована 88 таблицями та 66 рисунками.

.

Основний зміст

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Проспективне
спостереження проводилося за когортою, що складалася з 231
новонародженого з перинатальною інфекційною патологією, які лікувались
на базі Тернопільської обласної клінічної лікарні впродовж 2001-2006 рр.
та 113 немовлят з порушенням адаптації пологового стаціонару. З
урахуванням особливостей перебігу антенатального періоду, ранньої
адаптації новонароджених, клінічних характеристик та наслідків
інфекційної патології були сформовані наступні групи порівняння. І групу
склали 125 новонароджених з перинатальною інфекційною патологією. До ІІ
групи увійшли новонароджені діти з тяжкою перинатальною інфекційною
патологією, які померли (всього 106 осіб). ІІІ групу склали 113
новонароджених з порушенням адаптації. Контрольну,IV группу, склали 25
здорових новонароджених.

Оцінка відповідності ознак ступеня морфофункціональної зрілості дітей
гестаційному віку при народженні проводилася за шкалою Баллард та
таблицями перцентилів. Стан здоров’я новонароджених оцінювався за
загальноприйнятою методикою клінічного обстеження, враховуючи оцінку за
бальною шкалою Апгар на першій та п’ятій хвилинах життя, вивчалися
особливості ранньої неонатальної адаптації.

Для клінічної характеристики хворих використовували робочу класифікацію
перинатальних інфекцій у новонароджених, запропоновану Є.Є. Шунько
(2002). Комплекс додаткових параклінічних методів обстеження складено за
наказом МОЗ України № 620 від 29.12.2003р. “Про організацію надання
стаціонарної акушерсько-гінекологічної та неонатальної допомоги в
Україні” та відповідними рекомендаціями.

Клінічне обстеження проводилося за загальноприйнятою методикою. Разом з
тим, програма обстежень включала вивчення показників клітинного (вміст
СD3+, СD4+, СD8+, співвідношення СD4+/СD8+, СD16+) та гуморального
(СD20+) імунітету за методом імунофлюоресценції «Статус» (ТУ 9398 – 331
– 13180653 – 97) за допомогою набору моноклональних и поліклональних
антитіл. Вміст ЦІК в сироватці крові визначали за методом Стефани Д.В.,
Вельтищев Ю.Е. (1997). Концентрацію інтерлейкінів у сироватці крові
визначали методом імуноферментного аналізу з використанням набору
реагентів: ІЛ-lв, ІЛ-6, фактор некрозу пухлин (ФНП) – “Протеиновый
контур” (Санкт-Петербург, Росія).

Верифікація збудників здійснювалася за допомогою полімеразної ланцюгової
реакції з використанням ПЛР – тест-системи “Ампули Сенс-200” для
ампліфікації ділянки ДНК (ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ) та стандартного
бактеріологічного дослідження з визначенням чутливості до антибіотиків.
Для дослідження використовували ліквор, сечу, кров, випорожнення.
Паралельно проводилося визначення в крові обстежуваних новонароджених та
їх матерів рівня специфічних імуноглобулінів класів G та M методом
імуноферментного аналізу (ІФА) за допомогою тест-системи ПМП “DIAMEB”,
виробник Equipar (Italy).

З метою встановлення ступеня метаболічної інтоксикації використовували
еритроцитарний індекс інтоксикації (ЕІІ), динаміку молекул середньої
маси (МСМ) в плазмі крові та величину лейкоцитарного індексу
інтоксикації (ЛІІ). Рівень МСМ визначали за методикою Громашевської Л.
Л. (1997). Еритроцитарний індекс встановлювали методом А.А. Тогайбаєва
(1988). Для оцінювання ступеня вираженості інтоксикації вираховували
запропонований Л.Я. Кальф-Каліфом лейкоцитарний індекс інтоксикації. Про
морфофункціональний стан клітинних мембран судили за рівнем малонового
диальдегіду (МДА), активністю супероксиддисмутази (СОД), каталази,
церулоплазміну (ЦП) в крові та вмістом сульфгідрильних (SH) груп
(Гонський Я. І., 1993; А.А.Покровского, 1969; Чевари С., Чаба И., 1985).

Дослідження дітей І-ІІ груп проводилось в динаміці: на момент
госпіталізації у спеціалізоване відділення (гострий період захворювання)
та в періоді клінічного одужання, дослідження дітей ІІІ-ІV груп на 5-6
день життя.

Важливим прогностичним показником для новонародженої дитини є
гістологічна будова плаценти. Комплексом морфологічних методів
досліджено 70 плацент породіль з факторами ризику перинатальної
патології, ознаками різного ступеня фетоплацентарної недостатності та 17
неушкоджених плацент жінок, які народили здорових дітей. При
морфометричному дослідженні враховували площу термінальних ворс, площу
капілярів термінальної ворси, відносний об’єм капілярно-синтиціальних
пластинок, відносний об’єм синтиціальних вузликів, відносний об’єм
міжворсових мостиків, відсоток васкуляризації ворс, відносний об’єм
петрифікатів, відсоток васкуляризації ворс, відносний об’єм дистрофічно
змінених ворс, відносний об’єм уражених децидуотів. Разом з тим
проводилося вивчення структурних змін артеріальних судин плацентарного
комплексу. Морфологічно досліджувалися середні та дрібні артерії
плаценти. При цьому вимірювали зовнішні (ДЗ) та внутрішні (ДВ) діаметри
вказаних судин, товщину медії (ТМ), індекс Вогенворта (ІВ) –
співвідношення площі судини до її просвіту, висоту ендотеліоцитів,
діаметр їх ядер та ядерно-цитоплазматичні співвідношення. При
морфометричних дослідженнях дотримувалися рекомендацій С.В. Шорманова
(1982) та Г.Г. Автанділова (2002).

У померлих дітей проводилось морфологічне та морфометричне дослідження
тканин печінки. Морфометрично визначали діаметр гепатоцитів та їх ядер,
відносні об’єми строми, паренхіми уражених гепатоцитів,
ядерно-цитоплазматичні та стромально-паренхіматозні співвідношення. При
морфометричних дослідженнях дотримувалися рекомендацій Г.Г. Автанділова
(2002).

Крім гістологічного дослідження проводилась електронна мікроскопія
лімфоцитів новонароджених до і після запропонованих методів корекції.
Для можливості порівняння і контролю спочатку субмікроскопічно була
досліджена організація лімфоцитів крові здорових новонароджених, а потім
у дітей з ознаками перинатальних інфекцій і після лікування
запропонованими методами.

Оцінювались як якісні показники (наявність чи відсутність клінічного
симптому, ознаки анамнезу), так і параметричні (вік дитини, вік матері,
морфометричні параметри плаценти, тканин печінки), або рангові показники
(ступінь дихальної недостатності, тяжкості патології, тривалість
вентиляційної підтримки тощо). Порівняння параметричних показників між
групами проводили з допомогою t-критерію (Стьюдента) в разі нормальності
розподілу, параметричних (при ненормальному розподілі) і рангових
показників — з допомогою U-тесту Манн-Уітні. Тест ч2 (хі-квадрат) і
точний критерій Фішера використовували для аналізу таблиць частот.

Для факторів, що мали статистичну достовірність (р<0,05) було проаналізоване співвідношення шансів виникнення події, визначено 95 % інтервал надійності, який характеризує значущість окремих факторів для виникнення кінцевої точки, яка включала летальний наслідок або розвиток інфекційного процесу. Для передбачення інфікованості та несприятливих наслідків перинатальної інфекційної патології було застосовано дискримінантний аналіз, в результаті чого створені багатофакторні моделі несприятливого прогнозу щодо летальності та реалізації інфекційного процесу. Про пряму або зворотну корелятивну залежність судили за абсолютною величиною коефiцiєнта кореляцiї. Результати досліджень. Для виділення предикторів несприятливого прогнозу інфекційної патології у новонароджених з клінічними проявами патологічного процесу було проведено аналіз факторів ризику у 231 пацієнта (І група – 125 хворих та ІІ група – 106 померлих). При монофакторному аналізі основних рангових і параметричних характеристик анамнезу було виділено низку предикторів, які мали значущий зв’язок із досягненням кінцевої точки (летальний вислід – неонатальна смерть) в одній із груп порівняння. Вказані показники наведено у таблиці 1. У новонароджених з перинатальною інфекційною патологією значущими факторами ризику несприятливого прогнозу (досягнення кінцевої точки – летального наслідку) були гіпоксія плода, хронічна фетоплацентарна недостатність, ОАА, загроза переривання вагітності, передчасні пологи, низька оцінка за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах, брадикардія та необхідність проведення АВС-реанімації в ранньому неонатальному періоді. Перинатальна інфекція, як основний діагноз, верифікована у 191 – 82,68% новонародженого, у 40 пацієнтів (17,32%) – як конкуруючий або супутній діагноз. Основними проявами перинатальної інфекційної патології були пневмонія, менінгіт, менінгоенцефаліт, виразково-некротичний ентероколіт, гепатит, кардит, ураження сечовидільної системи, ознаки затримки внутрішньоутробного розвитку плода. Аналізуючи особливості клінічного перебігу перинатальної патології у групах порівняння встановлено, що тяжкість загального стану у новонароджених періоду адаптації зумовлює їх ранню госпіталізацію у відділення інтенсивної терапії, водночас, здатність до маскування іншими нозологіями та полісистемний характер уражень затруднюють своєчасну діагностику, і, відповідно, знижують ефективність лікування. Таблиця 1 Прогностично значущі фактори несприятливого висліду у новонароджених з інфекційною патологією (однофакторний аналіз) Показник ІІ група (несприятливий вислід) І група (сприятливий вислід) p* Сумарна інформатив-ність (за Кульбаком) усього фактор ризику, абс. (%) усього фактор ризику, абс. % Багатоплідність 103 13 (12,62) 125 3 (2,40) 0,0034 0,383 Гіпоксія плода 99 32 (32,32) 125 15 (12,10) 0,0002 0,506 Фетоплацентарна недостатність 106 56 (52,83) 125 41 (33,06) 0,0006 0,346 Загроза переривання вагітності 106 36 (33,96) 125 30 (24,19) 0,0556 0,098 ОАА 99 31 (29,24) 125 9 (7,26) 0,0001 0,769 Передчасні пологи 106 26 (24,52) 125 11 (8,80) <0,0001 0,511 Асфіксія 106 74 (69,81) 125 42 (33,60 <0,0001 АВС-реанімація 106 74 (69,81) 125 44 (35,20) <0,0001 1,298 * За точним критерієм Фішера. Об’єктивними ознаками моделі несприятливого прогнозу серед клінічних проявів відзначено тяжкий загальний стан з моменту народження, що поєднується з брадикардією (р=0,00001), неврологічну симптоматику у вигляді синдрому пригнічення (р=0,00185) з розвитком неонатальної коми, менінгоенцефаліту (р=0,00001), ВЧК (р=0,00075), дихальних розладів з дихальною недостатністю ІІІ ст. та необхідністю тривалої ШВЛ (р=0,00001); наявність кардиту (р=0,00016), гепатиту (р=0,00001), набрякового синдрому (р=0,00001), ураження нирок (р=0,00001). Розвиток таких ускладнень як неонатальна кома (р=0,00001), ДВЗ синдром (р=0,00001), поліорганна недостатність (р=0,00001), пневмоторакс (р=0,00197). У наших дослідженнях значну увагу приділено гістологічному вивченню плаценти у групах спостереження. Основними показниками активності та вираженості альтеративних, інфільтративних процесів у плаценті були зростання відносних об’ємів фібриноїду, петрифікатів, дистрофічно змінених ворс та уражених децидуоцитів, а також зниження площі капілярів термінальної ворси, відсотка васкуляризації ворс, відносних об’ємів капілярно-синцитіальних пластинок, синцитіальних вузликів та міжворсових містків. Так, у І групі виявлено наростання морфологічних змін з периферії до центральної частини: в крайовій зоні плаценти переважали незрілі ворси, а в центрі – набряк із звуженням міжворсового простору, зменшення кількості капілярів, склеротичні зміни у стромі деяких ворс. Місцями судини були облітеровані, склерозовані, спостерігалися явища гліозу та фібриноїдного некрозу. У ІІ групі дослідження плацент виявило виражені запальні зміни у вигляді вогнищ децидуїту, вілуїзиту, інтервілліту, плацентиту, множинних петрифікатів, гігантоклітинного метаморфозу децидуальних клітин, гіперхромних великих ядер клітин, вогнищ лімфоцитарної інфільтрації в децидуальних оболонках в поєднанні з дистрофічними змінами трофобласту, зменшенням кількості дрібних термінальних ворсин, фібротизацією та фіброзуванням, склерозом строми ворсин, ділянками крововиливів, інфарктів та значних відкладень фібриноїду. Структурно-функціональний аналіз плацент у порівнюваних групах підтверджує кількісно-морфологічні критерії субкомпенсованої та декомпенсованої форми фетоплацентарної недостатності, які корелюють з тяжкістю клінічного перебігу перинатальної патології. При морфометричному дослідженні плаценти незалежним предиктором несприятливого прогнозу встановлено зростання індексу фетоплацентарної недостатності (Ifi) з граничним значенням 0,700, що відповідає декомпенсованій формі фетоплацентарної недостатності. До моделі несприятливого прогнозу були включені параклінічні параметри, які визначались в обстежених спостережуваних. Параклінічними ознаками, які мали негативний вплив на прогноз даної патології, були зсув лейкоцитарної формули вліво (р=0,0241), нейтрофільоз (р=0,0583), білірубін непрямий (р=0,0448), підвищення креатиніну (р=0,0004), ферментемія – АЛТ (р=0,0171), АСТ (р=0,0857). При мікроскопічному дослідженні печінкової тканини встановлено суттєві структурні зміни паренхіми, строми та внутрішньопечінкових жовчних проток, а також виражені судинні розлади, що підтверджувалися морфометричним дослідженням, оскільки спостерігалося нерівномірне, диспропорційне зростання просторових характеристик гепатоцитів та їх ядер, кількісних характеристик паренхіми та строми. Збільшення ядерно-цитоплазматичних співвідношень в гепатоцитах свідчить про переважання просторових характеристик ядра та зменшення кількості цитоплазми, що підтверджує порушення структурного гомеостазу на клітинному рівні. Відносні морфометричні показники печінки (ядерно-цитоплазматичні та стромально-паренхіматозні співвідношення) корелюють з динамікою носіїв біологічної інформації (ентропія, відносна ентропія, надмірність), а також із глибиною та поширеністю патогістологічних змін в досліджуваному органі, відносним об’ємом уражених гепатоцитів. Таким чином, досліджувані морфометричні показники об’єктивно й адекватно відображають структурні зміни в пошкодженій печінці, а носії біологічної інформації значно доповнюють, визначаючи ступінь дезорганізації морфологічних систем органа та їхні адаптаційні резерви, що узгоджується з результатами інших досліджень (Автандилов Г.Г., 2002; Юшковська В.І., 1999). При верифікації інфекційного процесу відмічено значний вплив на досягнення кінцевої точки таких моноінфекцій: цитомегаловірусної (р=0,0193), токсоплазмової (р=0,00001), лістеріозної (р=0,00004), бактеріальної (р=0,0256) та мікст-інфекцій (р=0,00001). Безперечно, інші інфекційні чинники (хламідії, респіраторна, герпетична інфекція) відігравали роль у виникненні патологічного процесу, проте менше впливали на несприятливий прогноз даного захворювання, що, очевидно, пов’язано зі своєчасно проведеними діагностично-лікувальними заходами. Для з'ясування окремих патофізіологічних механізмів розвитку перинатальної інфекційної патології у новонароджених вивчено стан системи гомеостазу з включенням показників імунологічного дисбалансу, параметрів інтенсифікації мембранодеструктивних змін та метаболічної інтоксикації. Імунологічне обстеження новонароджених дало змогу виявити низку предикторів несприятливого висліду з наступними пороговими значеннями (табл. 2). Таблиця 2 Найбільш значущі показники несприятливого висліду у новонароджених з інфекційною патологією (однофакторний аналіз) Імунологічна характеристика Медіана, (мінімум-максимум) [нижній-верхній квартилі] ІІ група (несприятливий вислід) І група (сприятливий вислід) СD3+,% 33 (28-37) [32-34] 42 (29-50) [38-44]** СД16+,% 9 (7-11) [10-11] 10 (8-13) [9-10]* СD4+,% 23 (19-29) [22-25] 29 (18-36) [27-30]** СD8+,% 12 (9-19) [11-13] 14 (10-20) [14-15]* СD4 /СD8 1,9 (1,4-2,1) [1,7-2,0] 2,0 (1,6-2,7) [1,8-2,1] ЦІК, ум. од. 150 (135-260) [145-180] 170 (80-296) [140-210] Оксипрол, мкмоль/л 34,2 (24,8-44,8) [30,6-36,9] 29,7 (13,8-36,6) [27,4-30,9]** Ig G, г/л 6,15 (5,9-7,02) [6,0-6,4] 7,4 (6,2-7,8) [7,1-7,6]** Ig M, г/л 1,11(0,92-1,4) [1,01-1,2] 0,98 (0,79-1,21) [0,9-1,12]* Ig A, г/л 0,91 (0,7-1,1) [0,86-0,98] 0,89 (0,7-0,96) [0,84-0,91] ІЛ-1в, пг/мл 369,5 (132-621) [287-403] 498,5(209-1012) [401-597]** ІЛ-6, пг/мл 270 (125-409) [201-309] 231 (86-404,8) [165-287]* ФНП-б, пг/мл 141 (94-262) [121-174] 64 (36-119) [54-82]** Примітка. ** - p<0,01; * p<0,05, критерій Манн-Вітні. Серед імунологічних параметрів важливим прогностичним фактором несприятливого висліду були показники глибокого клітинно-гуморального дисбалансу з порушенням цитокінової активності за дисоційованим типом. Установлено диференційований дисбаланс характристик синдрому інтенсифікації мембранодеструктивних змін у новонароджених залежно від особливостей клінічного перебігу, активності патологічного процесу та прогнозу (табл. 3). Так, у новонароджених ІІ групи з несприятливим наслідком перинатальної інфекційної патології кількісні показники про- та антиоксидантної систем відповідають декомпенсованій стадії метаболічних порушень в системі гомеостазу, внаслідок надмірного накопичення дериватів ПОЛ, руйнування мембранних структур на фоні виснаження ензимів І лінії антиоксидантної системи. Найбільш інформативними щодо несприятливого висліду виявились підвищений рівень МДА (з пороговим значенням 8,94 мкмоль/л), SH-груп (з пороговим значенням 85 нмоль/л), МСМ/254 (з пороговим значенням 420 ум.од.), МСМ/280 (при пороговому значенні 200 ум.од.), з одночасним пригніченням активності СОД (при пороговому значенні 41 од/мл). Таблиця 3 Найбільш значущі показники несприятливого наслідку у новонароджених з інфекційною патологією (однофакторний аналіз) Показник інтоксикації Медіана, (мінімум-максимум) [нижній-верхній квартилі] ІІ группа (несприятливий вислід) І група (сприятливий вислід) ЦП, мг/л 260 (138-340) [240-290] 247 (96-300) [220-284] СОД, од/мл 41,05 (22,9-59,2) [34,2-44,3] 44,6 (10,9-70,9) [39,8-48,3]* Каталаза, ум.од. 44,55 (37,8-46,8) [40,2-46,1] 42,6 (20,2-52,6) [39,1-45,8] SH-групи нмоль/л 89,4 (83,0-105,8) [86,1-91,5] 83,3 (44,9-106,1) [79,2-88,7]* МДА мкмоль/л 9,47(7,78-11,83) [8,94-10,32] 7,34 (5,34-10,65) [6,24-8,19]** МСМ/254, ум.од. 452 (199-611) [420-482] 399 (190-607) [380-420]** МСМ/280, ум.од. 208,5 (186-510) [200-219] 186 (167-268) [175-198]** ЕІІ,% 65,5 (57-78) [61-69] 50 (46-55) [48-51]** Примітка: ** - p<0,01; * p<0,05, критерій Манн-Вітні. У новонароджених І групи (зі сприятливим вислідом перинатальних інфекцій) виявлено зміни, які за кількісними критеріями відповідають порушенню метаболічного гомеостазу ІІ ст. (субкомпенсована стадія), і відображають складний дисбаланс систем пероксидації-антиоксидації у вигляді накопичення МДА, посиленого синтезу церулоплазміну, низькомолекулярних антиоксидантів (SH-груп) з одночасною неспроможністю внутрішньоклітинних ферментів. Інтенсивність процесів пероксидації змінює активність ферментів першої лінії антиокислювальної дії, спричинює деструкцію клітинних мембран, що підтверджується субмікроскопічним дослідженням лімфоцитів периферичної крові з суттєвими змінами їх ультраструктури, причому найглибших деструктивних змін зазнають цитоплазматичні мембрани та мембрани мітохондрій. Таким чином, на основі проведеного однофакторного аналізу встановлено відповідні предиктори несприятливого прогнозу перинатальної інфекційної патології – показники імунологічної реактивності, синдрому інтенсифікації мембранодеструкції, метаболічної інтоксикації та морфометричного дослідження плаценти. Усі характеристики, які при монофакторному аналізі засвідчили значущий зв’язок із несприятливим вислідом було включено у модель дискримінантного аналізу для виявлення незалежних предикторів, комплекс яких забезпечуватиме найбільшу точність прогнозування. Покрокова багатофакторна модель з усіх з’ясованих характеристик анамнезу та клінічної оцінки стану дитини дозволила виділити 11 незалежних предикторів несприятливого наслідку: обтяжений акушерський анамнез, тяжка асфіксія в пологах, брадикардія з моменту народження, дихальні розлади з розвитком дихальної недостатності ІІІ ступеня, синдром пригнічення, менінгіт або менінгоенцефаліт, ураження нирок, та розвиток таких ускладнень як поліорганна недостатність, ДВЗ синдром, неонатальна кома. Дана модель забезпечує прогностичну точність 90,95 %. Для широкого використання у практиці охорони здоров'я запропонованої моделі прогнозування несприятливого висліду перинатальної інфекційної патології проведено обчислення кількості факторів ризику з сумацією ефекту та їх зіставлення з вислідом (табл. 4). Таблиця 4 Кількість предикторів у новонароджених з перинатальною інфекційною патологією залежно від висліду Кількість факторів ризику Група новонароджених зі сприятливим вислідом (n=125) % Група новонароджених з несприятливим вислідом (n=106) % 0-4 114 94,21 7 5,79 4 4 57,1 3 42,9 >4 7 6,8 96 93,2

Наявність 4 і більше предиктивних факторів у новонародженого з
перинатальною інфекційною патологією дозволяє прогнозувати несприятливий
наслідок. Фактична чутливість моделі становить 93,3%, специфічність –
91,2%.

Альтернативою прогнозуванню за загальноклінічними критеріями є
передбачення висліду за даними параклінічних досліджень. Серед
показників імунологічної реактивності, параметрів синдрому
інтенсифікації мебранодеструкції, метаболічної інтоксикації та
результатів загальноклінічних досліджень, за допомогою дискримінантного
аналізу створено сукупну покрокову багатофакторну модель несприятливого
прогнозу, яка включає 7 незалежних предикторів з параклінічних
критеріїв: рівень АЛТ (з пороговим значенням більше 0,68 од/л), СD4+
(порогове значення – 25% і менше), ІЛ-1в (з пороговим значенням – до
400,0 пг/мл), ФНП-б (порогове значення – понад 120 пг/мл), МСМ/254
(порогове значення – понад 420 ум.од.), МСМ/280 (порогове значення –
понад 200 ум.од.), ЕІІ (порогове значення більше 55%). Дана модель
забезпечує прогностичну точність 94% (негативне передбачувальне значення
– 98,1%, позитивне передбачувальне значення – 89,4%).

Предикторами несприятливого наслідку стали показники морфометричного
дослідження плаценти, із зазначенням порогового значення індексу
фетоплацентарної недостатності (Ifi 0,700), при цьому чутливість
становить 87,88%, специфічність 87,76%.

Спроба комбінації параклінічних ознак несприятливого прогнозу з
етіологічно значущими інфекційними чинниками у дискримінантному аналізі
дала змогу сформувати кінцеву модель, яка включає 9 предикторів: ФНП-б,
ІЛ-1в, АЛТ, МСМ/280, МСМ/254, ЕІІ в поєднанні з бактеріальною,
лістеріозною, токсоплазмовою інфекціями. Вона забезпечує прогностичну
точність 97,1 %.

Для виділення предикторів несприятливого прогнозу щодо розвитку
інфекційної патології у новонароджених з порушенням адаптації нами
проведено аналіз бази даних по вибірці з 344 пацієнтів (113
новонароджених з порушенням адаптації без проявів патологічного процесу
– ІІІ група та 231 хворий з проявами інфекційного процесу), які були
описані вище.

Монофакторний аналіз характеристик анамнезу, об’єктивного обстеження
дозволив виділити низку предикторів, які мали значущий зв’язок щодо
розвитку інфекційного процесу в ранньому неонатальному періоді (кінцева
точка) (табл. 5).

Як видно з наведених даних, в антенатальному періоді предикторами
розвитку інфекційного процесу у новонароджених виступають гострі
респіраторні захворювання, екстрагенітальна патологія під час
вагітності, фетоплацентарна недостатність, гіпоксія плода, загроза
переривання.

Таблиця 5

Прогностично значущі фактори несприятливого прогнозу

у новонароджених з порушенням адаптації (однофакторний аналіз)

Несприятливий чинник

Фактор ризику, абс. (%) р

р*

Сумарна інформативність ознаки (за Кульбаком)

Група новонароджених без ознак інфекційного

процесу (n=113)

Група новонароджених з ознаками інфекційного процессу (n=231)

ГРВІ 13 (12,26) 65 (29,15) 0,0079 0,42225

Екстрагенітальна патологія 43 (38,05) 183 (79,22) 0,00001 1,6468

Гіпоксія плода 12 (10,62) 47 (20,35) 0,0031 0,170275

Загроза переривання 21 (18,58 66 (28,57) 0,0033 0,124875

Фетоплацентарна недостатність

17 (15,04) 97 (41,99) 0,0027 0,8085

Брудні НПВ 6 (95,31) 80 (34,63) 0,00001 1,3927

Тривалий безводний період 11 (9,73) 48 (20,78) 0,037 0,221

Патологічні пологи 6 (5,31) 55 (23,81) 0,0046 0,69375

Асфіксія 21 (18,58) 116 (50,22) 0,00003 1,0283

АВС-реанімація 21 (18,58) 117 (50,65) 0,00003 1,04227

* За точним критерієм Фішера.

Значна питома частка належить екстрагенітальній патології, що є одним з
можливих патоненетичних механізмів формування перинатальної патології,
забезпечуючи сприятливий фон для порушення компенсаторно-адаптаційних
процесів та інфікування, а тому потребує певного скерування
профілактичної роботи акушерсько-гінекологічної служби на оздоровлення
вагітних жінок. Серед інтранатальних чинників важливим несприятливим
предиктором є брудні навколоплодові води, тривалий безводний період
(більше 6 год), патологічні пологи, низька оцінка за шкалою Апгар на 1
та 5 хв (нижче 8 балів), необхідність АВС-реанімаційних заходів
внаслідок інтранатальної асфіксії. Такі дані підтерджують думку про те,
що патологія інтранатального періоду може бути спричинена саме
інфекційним чинником, що узгоджується з дослідженнями Є.Є.Шунько (2003).

Клінічна характеристика новонароджених в ранньому неонатальному періоді
показала особливості адаптації в різних спостережуваних групах. Суттєву
роль для несприятливого прогнозу у новонароджених раннього неонатального
періоду відіграє сукупність таких клінічних ознак як порушення
загального стану з моменту народження, що поєднується з брадикардією
(р<0,001), неврологічна симптоматика у вигляді синдрому пригнічення (р<0,001), гіпертензивно-гідроцефального (р<0,001), судомного (р<0,001) синдромів; наявність дихальних розладів з розвитком дихальної недостатності ІІ ст. (р<0,001), інтоксикаційного синдрому (р<0,001) з температурною реакцією або сірістю шкірних покривів, відмовою від годування, зригуванням, здуттям живота, кардіоваскулярного синдрому (р<0,001), ураження нирок (р<0,001), патологічної жовтяниці на фоні вроджених вад розвитку, множинних стигм (р<0,001), ознак гіпотрофії (р<0,001). Поєднання вищенаведених клінічних симптомів, даних анамнезу необхідно враховувати при визначенні ризику розвитку патологічного процесу в ранньому неонатальному періоді. Важливими предикторами розвитку інфекційного процесу серед параклінічних ознак порушення адаптації є показники морфометричного дослідження плаценти. Гістологічне дослідження плацент у жінок І-ІІ груп виявило явища децидуїту, вілуїзиту, інтервілліту, плацентиту, множинних петрифікатів, гігантоклітинного метаморфозу децидуальних клітин, гіперхромних великих ядер клітин, вогнищ лімфоцитарної інфільтрації в децидуальних оболонках в поєднанні з дистрофічними змінами трофобласту, а також звуження міжворсового простору, зменшення кількості капілярів, склеротичні зміни строми. Інтегральний показник фетоплацентарної недостатності у цій групі підтверджував її субкомпенсацію на межі з декомпенсацією. Гістологічне дослідження плацент, проведене у матерів новонароджених ІІІ групи, виявило явища порушення кровообігу у вигляді збільшення числа і просвіту судин, стазів, тромбозів, крововиливів та ділянок фібриноїдного просякнення, помірного гіалінозу крупних судин, а також незрілості ворсин, їх гіперплазії, вогнищевих дистрофічних змін, поодиноких ознак загибелі ворсин. У препаратах плацент цієї групи встановлено проліферацію ендотеліальних клітин, їх набряк, просякання базальної мембрани плазмовими білками, а також дистрофічно й некробіотично змінені та десквамовані ендотеліоцити. При морфометричному дослідженні плаценти незалежним предиктором щодо розвитку патологічного інфекційного процесу є зростання індексу фетоплацентарної недостатності з граничним значенням (0,368), що відповідає субкомпенсованій формі ураження плаценти. До моделі несприятливого прогнозу щодо розвитку інфекційного процесу в ранньому неонатальному періоді була включена оцінка параклінічних показників. Серед загальновизнаних кількісних характеристик прогностичний вплив мали наявність гематологічного симптомокомплексу (анемія, лейкоцитоз, зсув формули вліво, зростання ЛІІ), збільшення рівня сечовини, креатиніну, ферментемія, гіпербілірубінемія, гіпопротеїнемія, гіпокальціємія. Параклінічними ознаками, які впливають на розвиток інфекційного процесу, виступили показники імунологічного дослідження, параметри інтенсифікації мембранодеструкції та метаболічної інтоксикації. Зокрема, імунологічними характеристиками були: зниження рівня СD3+ (до 33-42%), СД16+ (до 9-10%), СD4+ (до 24-29%), СD8+ (до 12-14%), СD4+ /СD8+ (в межах 1,8-2,1), рівня IgG (до 6,40-7,40 г/л), а також зростання показників Ig М (до 0,92-1,21 г/л), Ig А (0,84-0,92 г/л), рівнів ЦІК (до 140 ум.од.) та оксипроліну (до 28,4-43,8 мкмоль/л). Досить негативний вплив на прогноз мали зміни цитокінового профілю: зростання ІЛ-1в (до 328-539 пг/мл), ІЛ-6 (до 174-287 пг/мл) та ФНП-б (до 64-139 пг/мл). Зростання активності цитокінового профілю відповідає початковому патофізіологічному періоду розвитку інфекційного процесу, тому його можна розглядати як маркер інфекційної патології. Такі кількісні характеристики засвідчують імунологічний дисбаланс з показниками цитокінової активності за нормореактивним типом. Новонароджені з порушенням адаптації без клінічних проявів патологічного процесу належать до імуноскомпрометованих осіб, оскільки показники відповідають імунологічній дизадаптації. У новонароджених на тлі несприятливих факторів ризику активуються катаболічні процеси, знижується детоксикаційна спроможність організму, утворюються проміжні продукти протеолізу, що призводить до активації показників синдрому інтенсифікації мембранодеструктивних змін з дезорганізацією клітинних мембран, до порушень киснево-транспортної функції крові, розвитку тканинної гіпоксії, викликаючи цілу низку патологічних реакцій та пригнічення компенсаторно-адаптаційних механізмів. Серед показників синдрому інтенсифікації мембранодеструкції та метаболічної інтоксикації інформативними для несприятливого прогнозу виявились підвищення МДА (до 7,12-9,44 мкмоль/л), SH-груп (до 81-90,2 нмоль/л), ЦП (до 230-290 мг/л), МСМ/254 (до 380-460 ум.од.), МСМ/280 (до 184-210 ум.од.), з одночасним пригніченням активності СОД (в межах коливань 39,8-48,3 од/мл), що відповідає порушенню метаболічного гомеостазу ІІ ст. У дискримінантний аналіз з метою з'ясування незалежних предикторів, що забезпечуватимуть точність прогнозування, включено основні клініко-анамнестичні характеристики із значущим зв’язком щодо несприятливого висліду при монофакторному аналізі. З усіх чинників анамнезу та клінічної оцінки стану хворого у ході покрокового аналізу виділено наступні критерії: анамнестичні дані – гострі респіраторні захворювання, екстрагенітальна патологія під час вагітності, брудні навколоплодові води, необхідність АВС-реанімаційних заходів, а також клінічні ознаки раннього неонатального періоду – брадикардія з моменту народження, дихальні розлади з розвитком дихальної недостатності ІІ ст., неврологічна симптоматика у вигляді синдромів пригнічення, судомного, температурна реакція. Точність передбачення такої моделі становить 98,83%. Для практичного застосування запропонованої моделі несприятливого прогнозу проведено обчислення кількості факторів ризику з їх сумацією та зіставленням з вислідом (табл. 6). Таблиця 6. Кількість предиктивних факторів у новонароджених з порушенням адаптації залежно від висліду Кількість факторів ризику Група новонароджених без ознак інфекційного процесу (n=113) % Група новонароджених з ознаками інфекційного процесу (n=231) % 0–2 107 98,17 2 1,83 > 2 6 2,55 229 97,45

Наявність 3 і більше предиктивних факторів у новонароджених з порушенням
адаптації дозволяє прогнозувати несприятливий наслідок щодо розвитку
інфекційного процесу. Чутливість запропонованої моделі становить 99,13%,
специфічність 94,69%, тобто загальна точність моделі цілком прийнятна
для прогнозування несприятливого висліду щодо розвитку інфекційного
процесу на будь-якому рівні перинаталальної допомоги.

Альтернативою прогнозуванню за клініко-анамнестичними критеріями є
передбачення висліду за параклінічними показниками.На підставі
попередньо вже виділених параклінічних характеристик шляхом
дискримінантного аналізу було створено кінцеву покрокову модель
несприятливого прогнозу щодо розвитку інфекційного процесу, яка включає
5 предикторів: рівень СD3+ (порогове значення менше 50%), ІЛ-1в
(порогове значення 100 пг/мл), ЕІІ (порогове значення понад 40%), вміст
церулоплазміну (порогове значення понад 150 мг/л) та індекс (Ifi)
фетоплацентарної недостатності (порогове значення більше 0,400). Дана
модель забезпечує передбачувальну точність 99,42%.

Таким чином, у новонароджених з порушенням адаптації без ознак
інфекційного процесу клінічна прогностична модель включає 9 предикторів
досягнення кінцевої точки (реалізації патологічного процесу): гострі
респіраторні захворювання, екстрагенітальна патологія під час
вагітності, брудні навколоплодові води, необхідність АВС-реанімаційних
заходів, а також брадикардія з моменту народження, дихальні розлади з
розвитком дихальної недостатності ІІ ст., синдроми пригнічення,
судомний, температурна реакція, з високою передбачувальною точністю
моделі 98,83%.

З метою широкого застосування запропонованої моделі на практиці
рекомендовано обчислювати суму факторів ризику. Наявність 3 і більше
чинників свідчить про несприятливий прогноз щодо розвитку інфекційного
процесу. Чутливість моделі становить 99,13%, специфічність – 94,69%, що
цілком прийнятне для прогнозування та своєчасної корекції в тактиці
ведення такої категорії пацієнтів на будь якому рівні перинатальної
допомоги.

Кінцева дискримінантна модель у новонароджених цієї групи включає 5
предикторів з параклінічних показників: вміст СD3+ (порогове значення
менше 50%), ІЛ-1в (з пороговим значенням – 100,0 пг/мл), рівень ЕІІ
(порогове значення 40%), церулоплазміну (порогове значення – більше 150
мг/л) та індекс морфометричного дослідження плаценти (з пороговим
значенням – більше 0,4). Точність передбачення запропонованої моделі
становила 99,42%, що дає змогу широкого її використання в умовах ІІ-ІІІ
рівнів з метою адекватної допомоги пацієнтам такої групи.

На підставі отриманих результатів з’ясовано особливості клінічного
перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених з порушенням
адаптації та з клінічними проявами перинатальної інфекційної патології,
їх зв’язок зі змінами фетоплацентарного комплексу, параклінічними
ознаками метаболічного дисбалансу, активності запального процесу у
відповідності до глибини морфологічних змін; запропоновано прогностичну
модель щодо передбачення розвитку інфекційного процесу та несприятливого
наслідку у новонароджених з перинатальною інфекційною патологією.

Сукупність дисбалансу системи гомеостазу діагностованих у новонароджених
з порушенням адаптації та з клінічними проявами перинатальної
інфекційної патології потребують адекватного та цілеспрямованого підходу
до їх корекції. Кількісні критерії виявлених змін мають не лише
діагностично-прогностичне значення, але й визначають диференційований
підхід до лікування інфекційної патології у новонароджених чи адекватної
корекції у групі з порушенням адаптації.

Зважаючи на те, що в патогенезі перинатальної інфекційної патології
важлива роль належить поєднанню інфекційного та гіпоксичного чинників,
пошкодженню клітинних мембран, дестабілізації метаболічних порушень з
розвитком запально-деструктивних процесів, запропоновано диференційовані
схеми лікування. Комплекс терапії у хворих з клінічними проявами
інфекційного процесу визначався створенням оптимальних умов
лікувально-охоронного режиму та базисною терапією (42 пацієнти – І
підгрупа) – антибактеріальна, забезпечення адекватного газообміну
(вентиляційна підтримка при потребі), корекція гемодинамічних порушень,
білково-енергетичної недостатності та симптоматичні засоби. Традиційне
лікування доповнювалося призначенням імуноглобулінів для
внутрішньовенного введення в дозі 0,2 г/(кг?д) – у 35 хворих (ІІ
підгрупа). Новонароджені ІІІ підгрупи (35 дітей) на фоні базисної
терапії отримували імуноглобуліни для внутрішньовенного введення в
поєднанні з метаболічним середником (тіотріазолін в дозі 7,5 мг/(кг?д).
Комплекс лікування дітей ІV групи (34 пацієнти) передбачав застосування
антигомотоксичних препаратів “Traumeel S” та “Сoenzyme compositum” за
схемою: 0,2 мл/(кг?д) паренерально або перорально впродовж
чотирьох–п’яти днів поспіль, з наступним переходом на один раз в три
дні, тривалістю від 2 до 4 тижнів.

У новонароджених при традиційному лікуванні покращання загального стану
настає на третьому тижні життя (в середньому на 18,46(2,36 день),
стаціонарне лікування триває в середньому 34,57(2,46 днів. Застосування
модифікованих схем лікування забезпечує прискорення темпів позитивної
динаміки клінічної симптоматики, зменшення тривалості перебування дітей
у стаціонарі, збільшення показника виживання новонароджених з тяжкою
перинатальною патологією. Зокрема, серед новонароджених ІІ, ІІІ та ІV
груп покращання загального стану наставало до кінця другого тижня (в
середньому на 15,27(1,18, 13,78(1,02, 14,38(2,36 день відповідно). На
фоні вдосконалених комплексів лікування швидше купуються гемодинамічні,
дихальні розлади, прояви інтоксикації, порушення нервової,
серцево-судинної, гепатобіліарної, сечовидільної систем, відновлюється
ентеральне харчування з адекватною позитивною динамікою маси (рис. 1).

>

L

^

`

b

L | ~ ? th &

>

@

B

D

F

H

J

L

`

iiiaUUUUUUaEEEEEE1/41/4

0

$

$

$

AE

dh ¤1$`„7

dh ¤1$`„?

$

dh ¤1$`„?

AE

dh ¤1$`„?

o

$1$If]„”y`„”ya$‚kdr

$If]„”y`„”ya$kdZ

$If]„”y`„”ya$kdu

*

,

< >

b

d

t

v

z

|

?

?

?

?

c

®

°

A

Ae

ae

e

u

ue

th

:

< J L f h r t z | ? ? ? ® ° ae @ z z | AE th th N z $ $ $ $ $ $ $ $ u $ $ „ u $ $ „ u $ $ „ u $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ ?? ??????¤?????и обстежуваних новонароджених, залежно від визначеного клінічного синдрому. Прискорення темпів клінічного покращання стану хворих супроводжується зменшенням терміну перебування у стаціонарі. Так, у групах новонароджених, які отримували запропоновану комплексну терапію, зменшилася тривалість стаціонарного лікування (28,84(1,89, 25,86(2,09, 26,27(1,62 днів відповідно, порівняно з І групою - 34,57(2,46 днів). Запропонована комплексна терапія впливає не лише на період стацлікування, але й на показник виживання новонароджених з тяжкою перинатальною патологією, адже частка померлих у цих групах (11,43%, 8,57%, 9,38% відповідно) значно менша, порівняно з показником у І групі (28,57%). Однак, важливим чинником, що впливає на динаміку клінічного перебігу перинатальної інфекційної патології, є особливість функціонування патогенетичних ланок системи гомеостазу за умови використання модифікованих схем лікування. Рис. 1. Клінічні ознаки у новонароджених порівнювальних груп на фоні диференційованого лікування За даними специфічних методів дослідження, встановлено, що на фоні загальноприйнятого лікування процеси мембранодеструкції сповільнюються, проте не стабілізуються. Доказом цього є зниження рівня МДА в крові на 25% від початкового, рівень СОД збільшується на 12 %, активність каталази змінюється на 8%, водночас спостерігається незначна динаміка показників SH-груп, церулоплазміну – зниження вмісту лише на 6-16% відповідно. Оцінювання стану рівноваги системи пероксидації-антиоксидації у новонароджених на фоні комплексного лікування виявило суттєве зменшення накопичення продуктів мембранодеструкції. Так, вміст МДА у новонароджених ІІ групи знизився до 40% від вихідних даних. Доповнення комплексного лікування метаболічною терапією (ІІІ група) сприяло зменшенню рівня МДА практично на 60% порівняно з початковими показниками. На фоні антигомотоксичної терапії (ІV група) вміст кінцевого продукту вільнорадикального окислення зменшився більше ніж на 50%. Аналізуючи рівень МДА на тлі лікування у спостережуваних групах, встановили зниження його рівня в такій послідовності: ІІ?ІV?ІІІ групи, тобто максимальна ефективність спостерігається у новонароджених з комплексним використанням імуноглобулінів для внутрішньовенного введення та метаболічної терапії, антигомотоксичних засобів. Водночас, доповнення традиційного лікування модифікованими схемами сприяло стабілізації показників внутрішньоклітинних ферментів системи антипероксидації (рис. 2). На фоні використання вдосконалених схем лікування, спостерігається зворотна динаміка рівня церулоплазміну в такій послідовності: ІІ?ІV?ІІІ групи, що доводить керований характер процесу інтенсифікації мембранодеструкції та активність патологічного процесу. Рис. 2. Показники антиоксидантного захисту у дітей при різних видах лікування Отримані результати підтверджують ефективність комплексного лікування новонароджених з перинатальною інфекційною патологією з використанням модифікованих схем. Стабілізація показників системи пероксидації та активності антиоксидантної системи на фоні апробованих лікувальних комплексів засвідчує їх неоднакову ефективність, причому зростання відбувається в такому напрямку: І?ІІ?IV?ІІІ групи. Доповнення базисного лікування включенням імуноглобулінів для внутрішньовенного введення, метаболічних середників, антигомотоксичних препаратів забезпечує відновлення функціональної активності внутрішньо- та позаклітинних ферментів антиоксидантної системи, зменшуючи дисбаланс процесів про- та антиоксидації, проявляє мембраностабілізуючий і антигіпоксичний ефекти, що підтверджується результатами електронно-мікроскопічних досліджень лімфоцитів у порівнюваних групах. Загальноприйняте лікування новонароджених з клінічними проявами перинатальної інфекції не спричинює нормалізуючого впливу на активність клітинної ланки імунітету, оскільки утримується дисбаланс субпопуляцій лімфоцитів, проте, водночас, запобігає поглибленню імунологічних зрушень, яке може бути зумовлене як безпосередньою дією самих збудників, токсинів, метаболітів, так і імуносупресивним впливом медикаментів (антибіотики, кріоплазма). Включення до комплексної терапії імуноглобулінів для внутрішньовенного введення приводить до позитивних зрушень показників клітинної ланки імунітету, оскільки істотно зростає вміст СD3+, СD4+ (на 30% та 28% відповідно, порівняно з вихідними даними). Вагомо зростає кількість СД16+ та СD8+, сягаючи рівня показників здорових немовлят. Комплексне призначення імуноглобулінів та метаболічної терапії (ІІІ група) також спричинює суттєві зрушення в клітинній ланці імунітету, істотно покращуючи показники Т-системи порівняно з початковими даними, проте без достовірної відмінності з показниками новонароджених ІІ групи. Доповнення базисної терапії антигомотоксичними комплексними засобами забезпечує рівномірне зростання кількості СD3+, СD4+, СД16+ клітин, відповідно на 18%, 15% та 11% порівняно з початковими даними (р1<0,001). Співвідношення імунорегуляторних клітин (СD4+/СD8+) не зазнає вагомих змін за рахунок помірного зростання як СD4+, так і СD8+ на 15%. Аналіз отриманих результатів досліджень засвідчує неспецифічний імуномодулюючий вплив як загальноприйнятої терапії, так і комплексного призначення наведених схем лікування, проте спостерігається різний за силою коригуючий ефект, що визначається властивостями певного препарату. При зіставленні показників клітинного імунітету у новонароджених з перинатальними формами інфекції на фоні різних схем лікування, спостерігається зростаюча тенденція в напрямку: традиційна терапія ? антигомотоксичний комплекс ? імуноглобуліни в поєднанні з метаболічною терапією. Таке покращання показників імуногенезу свідчить про неспецифічний імунокоригуючий ефект запропонованого лікування. Динаміка показників гуморального імунітету під впливом лікування має різноспрямовані зміни. У новонароджених, котрі отримували базисну терапію, утримується дисбаланс показників гуморальної ланки у вигляді істотного зменшення вмісту IgА та IgМ, порівняно з вихідними даними (р1<0,05). Стосовно IgG, у новонароджених на фоні загальноприйнятого лікування спостерігається тенденція до його зменшення, порівняно з початковими показниками, (р1>0,05). Рівні ЦІК, оксипроліну після
традиційного лікування знижуються (р1<0,001). Доповнення лікувального комплексу курсом імуноглобулінів у новонароджених ІІ групи зумовлює активацію гуморальної відповіді, оскільки зростає рівень IgG, наближаючись до показників здорових (р2>0,05), значно знижується вміст IgА, IgМ, проте не досягає рівня
нор-мативів (р2<0,001), наполовину зменшуються рівні ЦІК та оксипроліну – на 43% (р1<0,001), але без їх нормалізації. У новонароджених ІІІ групи нормалізується рівень Ig G, зменшуються показники IgА та М, не сягаючи вікової норми (р2<0,001), елімінується більше 56% ЦІК, зменшується на 45% рівень оксипроліну. Застосування антигомотоксичних препаратів “Traumeel S” та “Сoenzyme compositum” покращує імуноглобуліновий профіль: рівень Ig G у ході лікування збільшується, однак повністю не нормалізується, знижуються, проте не досягають вікової норми, показники IgА, IgМ, ЦІК та оксипроліну (р1<0,001). Динамічне оцінювання синдрому метаболічної інтоксикації на фоні базисної терапії свідчить про утримування показників метаболічних порушень у пацієнтів цієї групи. Незважаючи на достовірне зниження рівня МСМ (351,36(5,27 та 152,21(6,60 ум.од., відповідно до довжини хвилі), традиційна терапія не приводить до їх нормалізації. У ході загальноприйнятого лікування знижуються показники ЕІІ – на 33%, ЛІІ – більше ніж на 50%, відносно вихідних величин. Тобто, у новонароджених після традиційного лікування встановлено підвищену екстинкцію МСМ, здебільшого за рахунок катаболічного пулу, значне відставання рівнів ЕІІ та ЛІІ відносно здорових немовлят, що відповідає діагностичним маркерам синдрому метаболічної інтоксикації, субкомпенсованій стадії, і підтверджує недостатню детоксикаційну ефективність такого лікування. У процесі модифікованого лікування спостерігаються позитивні зрушення основних характеристик синдрому метаболічної інтоксикації. Так, у новонароджених на фоні серотерапії достовірно знижується рівень МСМ в плазмі крові на 41% та 30%, відповідно до довжини хвилі, проте відрізняється від показників здорових новонароджених (р<0,05). Концентрація ЕІІ також вагомо знижується, однак ще не нормалізується, на відміну від ЛІІ, що досягає рівня здорових немовлят (р>0,05). Доповнення
базисної терапії імуноглобулінами для внутрішньовенного введення (ІІ
група) призводить до суттєвого зниження показників, але без їх повної
нормалізації.

Приєднання до комплексного лікування пацієнтів ІІІ групи тіотріазоліну
на фоні серотерапії сприяє істотному покращанню та нормалізації основних
характеристик синдрому метаболічної інтоксикації. Достовірне зниження
рівня катаболічного пулу порівняно з вихідними показниками (р<0,001) та нормалізація рівня МСМ/280 нм підтверджують відновлення функціональної можливості детоксикаційних систем. Під впливом мембраностабілізатора тіотріазоліну підвищується стійкість клітинних мембран, стабілізується їх проникність, що сприяє нормалізації ЕІІ та ЛІІ. Динаміка показників метаболічної інтоксикації у новонароджених IV групи переконливо доводить позитивний коригуючий вплив антигомотоксичних препаратів у комплексному лікуванні новонароджених, що підтверджується їх достовірним зниженням порівняно з вихідними (рівень МСМ/254 знижується на 43%, МСМ/280 – нормалізується, ЕІІ – знижується на 46%). Зіставлення динаміки показників метаболічної інтоксикації у новонароджених з перинатальними інфекціями, котрі увійшли до ІІ, ІІІ та IV груп спостереження, підтверджує ефективність та доцільність застосування запропонованих схем лікування. Водночас, варто зазначити, що поєднання базисного лікування з метаболічною та імунотерапією забезпечує оптимальне відновлення показників порушеного гомеостазу з їх нормалізацією або тенденцією до нормалізації. Результати наших досліджень обґрунтовують диференційований підхід до лікування залежно від глибини порушень в системі гомеостазу, деструктивних змін та функціональної спроможності природних детоксикаційних систем. У новонароджених з перинатальною інфекційною патологією включення до базисного лікування запропонованих модифікованих схем – імуноглобулінів для внутрішньовенного введення, метаболічних, антигомотоксичних засобів, на відміну від традиційної терапії, виявляє виражені позитивні клініко-параклінічні ефекти. Зважаючи на наявність несприятливих клініко-прогностичних ознак перинатальної інфекційної патології бактеріальної, змішаної етіології та параклінічні показники глибокого клітинно-гуморального дисбалансу, метаболічних зрушень ІІІ ст., доцільно рекомендувати новонародженим раннього неонатального періоду, особливо з малою масою при народженні, в комплексному лікуванні використовувати імуноглобуліни для внутрішньовенного введення в поєднанні з метаболічною терапією. Новонародженим із перинатальною інфекційною патологією при наявності клініко-параклінічних прогностичних ознак патологічного процесу, з метою корекції метаболічних порушень рекомендовано в комплекс лікування включати антигомотоксичну терапію на фоні загальноприйнятого алопатичного лікування, оскільки модифікована схема лікування виявила достовірно (р<0,001) вищу клінічну та параклінічну ефективність, ніж при застосуванні традиційної терапії. Основні принципи антигомотоксичної терапії, спрямовані на підтримку та нормалізацію процесів авторегуляції в організмі, а тому можуть бути ефективно застосовані для розробки концептуально нового напрямку лікування в неонатології, враховуючи комплексний характер механізму їх дії. За аналогією, у новонароджених з порушенням адаптації для корекції сукупності порушень системи гомеостазу, виявлених на фоні несприятливих перинатальних факторів та структурно-морфологічних змін фетоплацентарного комплексу, розроблений диференційований комплекс лікувально-профілактичних заходів. Залежно від проведення корекції новонародженим з порушенням адаптації в ранньому неонатальному періоді, сформовано дві підгрупи. Новонароджені І підгрупи (n=45) отримували коригуючі засоби – тіотріазолін в дозі 5 мг/кг на добу парентерально впродовж п’яти днів та ентеросорбенти - ентеросгель в дозі 1 г/кг на добу в 2 прийоми, 3 дні. Новонароджені ІІ підгрупи не отримували запропонованого комплексу. Для порівняльної оцінки ефективності призначеної схеми, проаналізовано особивості клінічного перебігу раннього неонатального періоду та лабораторні показники метаболічних порушень. Застосування запропонованого комплексу новонародженим з порушенням адаптації в ранньому неонатальному періоді має відчутний клінічний ефект, оскільки суттєво зменшується відсоток дітей з клінічними проявами дизадаптації (15,56% проти 61,76% у ІІ підгрупі), що зумовлено активним купуванням виявлених відхилень. Так, неврологічні порушення, виявлені в обох підгрупах у вигляді порушення м’язового тонусу (у І та ІІ підгрупах, відповідно 17,78% та 88,23%), тремору кінцівок (відповідно до груп спостереження, 11,11% та 27,94%), зниження рухової активності (13,33% та 30,88% відповідно), гіперестезії (4,44% та 10,29% відповідно), сповільнення рефлексів (6,67% та 51,47% відповідно), вегето-вісцеральних розладів (17,78% та 69,12% відповідно) на тлі коригуючих засобів швидше купуються, а тому у новонароджених І підгрупи зустрічаються з меншою частотою. Водночас, спостерігаються суттєві відмінності частоти та особливостей перебігу деяких перехідних станів. Так, у немовлят І підгрупи менший відсоток втрати й активніше відновлюється початкова маса (68,89% проти 47,06% у ІІ підгрупі), значно рідше спостерігаються прояви токсичної еритеми (2,22% проти 14,71% у ІІ підгрупі), жовтяниці (26,67% проти 51,47%), що, очевидно, зумовлено впливом тіотріазоліну та ентеросгелю на детоксикаційну функцію печінки з поліпшенням процесів кон’югації непрямого білірубіну та виведенням його з організму. Коригуючі засоби сприяють нормалізації показників гемограми та одного з лабораторних маркерів токсикозу – ЛІІ (0,54(0,04) та (0,78(0,12) відповідно у І та ІІ групах). Основна частина новонароджених (37 – 82,22%) І підгрупи виписувались додому на 5-6-й день життя, 7 дітей (15,56%) – на 7-й день життя, 1 дитина переведена на ІІ етап виходжування у спеціалізоване відділення з ознаками недоношеності. У ІІ підгрупі новонароджених в основному (69,12%) виписували на 7-8-й день з рекомендаціями щодо реабілітації та спостереження на дільниці, 8 дітей – на 9-10 день життя після кесарського розтину, 9 немовлят (13,24%) переведені на ІІ етап виходжування в спеціалізоване відділення з ознаками затримки внутрішньоутробного розвитку, недоношеності та жовтяницею, і лише 4 (5,88%) дитини – на 6-й день життя. У новонароджених з порушенням адаптації на фоні запропонованої коригуючої схеми покращується якість адаптації до нових умов життя, що обгрунтовує своєчасний термін виписки, зменшення тривалості перебування в пологовому будинку, та попереджує розвиток патологічного процесу з наступною необхідністю переведення у спеціалізоване відділення. Так, у І підгрупі основна частина новонароджених (82,2%) виписуються на дільницю на 5-й день життя, до 15,6% – на 7-й день, і лише 2,2% скеровуються у спеціалізоване відділення, на відміну від ІІ групи, де 13,24% дітей переводиться на ІІ етап лікування, і основна частина дітей (80,88%) виписуються на 8-9 день життя. Аналіз показників системи пероксидації-антиоксидації у новонароджених з порушенням адаптації підтверджує позитивні зрушення в обох підгрупах спостереження. У групі немовлят, які не отримували запропонованих засобів, встановлено лише часткове зменшення, на 28%, кінцевого продукту ПОЛ (3,35(0,19 мкмоль/л), а на фоні модифікованої схеми – нормалізація рівня МДА (2,79(0,08 мкмоль/л). Водночас, у ІІ підгрупі спостерігаються висока активність SH-груп (74,33(2,40 нмоль/л проти 60,51(2,13 нмоль/л у здорових, р<0,001), високий рівень церулоплазміну (139,89(2,89 мг/л, на відміну від 125,87(2,47 мг/л у здорових, р<0,001), повільна динаміка СОД (61,57(1,52 од/мл, при вихідних показниках 51,31(2,79 од/мл, р<0,001). У новонароджених І підгрупи під впливом коригуючих засобів, відбувається покращання функціональної активності антиоксидантної системи (СОД збільшується на 28% порівняно з вихідними даними, знижується вміст церулоплазміну відносно початкового рівня, (р<0,001), стабілізується показник SH-груп (65,83(1,68 нмоль/л). Результати досліджень підтверджують один з патогенетичних механізмів дизадаптаційного синдрому – тканинну гіпоксію у новонароджених цієї групи, зважаючи на підвищений вміст МДА, SH-груп, церулоплазміну та дефіцит СОД. Метаболічний дисбаланс, порушення клітинних мембран поєднуються з імунологічними змінами. Аналіз клітинної ланки імунологічного профілю у новонароджених ІІ підгрупи свідчить лише про тенденцію до нормалізації досліджуваних показників. Діагностовані зміни, очевидно, пов’язані з явищами гіпоксії, метаболічними зрушеннями, які розвиваються за умов впливу несприятливих перинатальних факторів. Застосування запропонованого комплексу новонародженим І групи сприяє покращанню імунологічного захисту, оскільки істотно зростає кількість СD3+ лімфоцитів (55,91±0,43%), зменшується дефіцит СD4+ клітин (39,67±0,38%), порівняно з вихідними даними, за рахунок чого нормалізується показник імунорегуляторного індексу (17,26±0,21, р>0,05). Позитивні зміни
спостерігаються і в гуморальній ланці імунітету, оскільки до
фізіологічного рівня наближаються показники IgА, IgМ (відповідно
0,27±0,04 і 0,28±0,03 г/л, р>0,05), IgG (8,72±0,15 г/л) – істотно
покращується, стосовно вихідних величин (р<0,05). У новонароджених ІІ групи суттєвих змін в показниках гуморального статусу не відбувається, оскільки немає достовірної різниці з початковими даними (р>0,05),
утримується підвищений рівень ЦІК (49,87±2,34 ум. од. порівняно зі
здоровими 31,78±1,95 ум. од., р<0,001). Підтвердженням метаболічного дисбалансу у новонароджених ІІ підгрупи є істотне підвищення показників МСМ, ЕІІ, ЦІК стосовно здорових (р<0,001). Застосування модифікованої корекції у новонароджених І групи позитивно впливає на досліджувані показники, оскільки істотно знижується вміст МСМ (169,86±4,74 та 108,59±3,46 ум.од., відносно довжини хвилі), сягаючи рівня здорових немовлят, р>0,05), нормалізується концентрація ЕІІ
(23,82+0,97%, р>0,05), суттєво зменшується вміст ЦІК (37,27±2,65 ум.
од.), наближаючись до фізіологічних показників.

Таким чином, у новонароджених на фоні несприятливих перинатальних
факторів ранній неонатальний період супроводжується клінічними ознаками
порушення адаптації та метаболічним дисбалансом системи гомеостазу, що є
підгрунтям для розвитку перинатальної патології і підтверджує
доцільність цілеспрямованого підходу до корекції виявлених порушень.
Застосування модифікованої схеми новонародженим такої категорії
забезпечує відчутний клінічний ефект та сприяє нормалізації
параклінічних показників, що зумовлено поєднанням мембранопротекторних,
антиоксидантних властивостей тіотріазоліну та зменшенням метаболічного
навантаження на організм новонародженого, ентеросорбцією. Стабілізація
факторів антиоксидантного захисту клітинних мембран, корекція
імунологічного дисбалансу та метаболічних порушень створюють оптимальні
умови для купування синдрому дизадаптації та формування стійкості
організму до розвитку інфекційної патології в ранньому неонатальному
періоді, покращують шанси виходжування такої категорії дітей, тим самим
підтверджують ефективність застосування запропонованих засобів
новонародженим з порушенням адаптації. Результати досліджень
підтверджують не лише ефективність такої коригуючої терапії, але й
доцільність її застосування за умови порушення адаптації в ранньому
неонатальному періоді.

На підставі проведеного дослідження розроблено алгоритм
діагностично-лікувальної допомоги новонародженим з порушенням адаптації
та з клінічними проявами перинатальної інфекційної патології.

Таким чином, підсумовуючи отримані результати, у роботі запропонований
та апробований диференційований підхід до корекції виявлених
метаболічних порушень з використанням модифікованих схем полімодальної
дії, спрямованих на нормалізацію функціональних резервів
адаптаційно-регуляторних механізмів, які сприяють відновленню системи
гомеостазу.

Алгоритм клініко-лабораторних критеріїв перинатальної інфекційної

патології у новонароджених

Гістологічне та морфометричне дослідження плаценти

ІІ ступінь ФПН

ІІІ ступінь ФПН

Клінічно-параклінічні методи дослідження

Тіотріазолін, ентеросорбція

Метаболічна терапія (антигомотоксична)

Імуноглобуліни для внутрішньовенного введення

в поєднанні з метаболічною терапією

ВИСНОВКИ

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення та запропоноване
нове вирішення актуальної наукової проблеми – підвищення ефективності
лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з порушенням адаптації
та з клінічними проявами перинатальної інфекційної патології шляхом
розробки і впровадження заходів прогнозування, діагностики й
вдосконалення методів лікування виявлених порушень на підставі вивчення
клінічного перебігу патологічного процесу, особливостей метаболізму,
імунологічної реактивності, антиоксидантного захисту організму та
гістологічного і морфометричного дослідження плаценти, тканин печінки.
Обгрунтована ефективність модифікованих схем лікування, спрямованих на
корекцію порушень ланок метаболічного гомеостазу у даної категорії
хворих.

1. Встановлено, що предикторами розвитку інфекційного процесу у
новонароджених в ранньому неонатальному періоді є гострі респіраторні
захворювання та екстрагенітальна патологія під час вагітності,
фетоплацентарна недостатність, загроза переривання, брудні
навколоплодові води, патологічні пологи, оцінка за шкалою Апгар на 1 та
5 хв нижче 7 балів, необхідність АВС-реанімаційних заходів внаслідок
інтранатальної асфіксії, які, впливаючи на виснаження компенсаторних
механізмів з порушенням регулювання метаболічного гомеостазу, істотно
знижують адаптаційні резерви новонародженого.

2. У новонароджених в ранньому неонатальному періоді на фоні
несприятливих перинатальних чинників спостерігаються ознаки порушення
адаптації з клінічними проявами: неврологічна симптоматика у вигляді
підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, вегето-вісцеральних
розладів, рухових порушень, періорального і акроціанозу, що об’єктивно
характеризує дизадаптаційний синдром легкого ступеня.

3. Розвиток інфекційного процесу у новонароджених раннього неонатального
періоду супроводжується брадикардією з моменту народження, дихальними
розладами з розвитком дихальної недостатності ІІ ст., неврологічною
симптоматикою у вигляді синдромів пригнічення, судомного та
інтоксикацією, що відображають значне зниження рівня адаптації.

4. Предикторами несприятливого наслідку перинатальної інфекційної
патології є брадикардія з моменту народження, дихальні розлади з
розвитком дихальної недостатності ІІІ ст., синдром пригнічення з
розвитком неонатальної коми, менінгіту (менінгоенцефаліту), ураження
нирок, набряковий синдром, виникнення таких ускладнень як поліорганна
недостатність, ДВЗ синдром, що відображають симптомокомплекс важкої
дизадаптації.

5. Встановлено диференційований характер змін фетоплацентарного
комплексу залежно від рівня адаптаційних можливостей у спостережуваних
групах. Високоінформативним діагностичним критерієм глибини пошкодження
є індекс фетоплацентарної недостатності, який за умов декомпенсованої
форми складає (0,967±0,096) і відповідає несприятливому наслідку
перинатальної інфекції, при субкомпенсації – коливається в межах від
0,301 до 0,600, і констатується за умов розвитку перинатальної
інфекційної патології, при компенсованій фетоплацентарній недостатності
– сягає (0,216±0,047), що спостерігається у новонароджених з порушенням
адаптації в ранньому неонатальному періоді.

6. Незалежними предикторами несприятливого наслідку у новонароджених є
такі інфекції – цитомегаловірусна, токсоплазмова, лістеріозна,
бактеріальна та мікст-інфекції (асоціація специфічних збудників та
поєднання специфічної й бактеріальної флори).

7. Встановлено, що клініко-патологоанатомічними предикторами
несприятливого перебігу перинатальної інфекційної патології у
новонароджених раннього неонатального періоду є ознаки порушення
адаптації важкого ступеня в поєднанні з параклінічними показниками
(стійкий гематологічний симптомокомплекс, біохімічні зрушення у вигляді
гіпопротеїнемії, гіпербілірубінемії, гіперурикемії, ферментемії), що
підтверджуються морфометричними змінами структури печінки (порушення
ядерно-цитоплазматичних, стромально-паренхіматозних співвідношень),
величиною індексу фетоплацентарної недостатності – понад 0,7.

8. У новонароджених з порушенням адаптації розвиток патологічного
інфекційного процесу характеризується розбалансуванням системи
гомеостазу з виділенням 5 незалежних предикторів: зменшення СD3+ клітин
менше 50%, зростання IL-1 вище 100 пг/мл, зростання рівня церулоплазміна
вище 150 мг/л, еритроцитарного індексу інтоксикації вище 40% та індексу
фетоплацентарної недостатності вище 0,4, що відповідає субкомпенсованій
формі.

9. У новонароджених з несприятливим наслідком інфекційної патології
виділено незалежні параклінічні предиктори: СD4+ (порогове значення
менше 25 %), ІЛ-1в (порогове значення в межах 400,0 пг/мл), ФНП-б
(порогове значення понад 120 пг/мл), МСМ/254 (порогове значення – понад
420 ум.од.), МСМ/280 (порогове значення – понад 200 ум.од.), ЕІІ
(порогове значення більше 55%), рівень АЛТ (порогове значення більше
0,68 од/л) та індекс фетоплацентарної недостатності понад 0,7.

10. Доведено терапевтичний ефект застосування в комплексному лікуванні
новонароджених з перинатальною інфекційною патологією антигомотоксичних
препаратів внаслідок стимуляції та регуляції діяльності
внутрішньоклітинних ферментних систем, інактивації вільнорадикального
окислення, що призводять до зменшення деструктивних змін. Застосування в
комплексному лікуванні новонароджених з ознаками перинатальної
інфекційної патології за наявності клініко-параклінічних характеритик
патологічного процесу ІІ ступеня тяжкості, імуноглобулінів для
внутрішньовенного введення сприяє купуванню активності запального
процесу, за рахунок клітинно-опосередкованої цитотоксичності, модуляції
рівня цитокінів, що приводить до зменшення глибини патологічного
процесу. Комплексне поєднання імуноглобулінів для внутрішньовенного
введення та метаболічної терапії у лікуванні новонароджених з
прогностично несприятливими ознаками перинатальної інфекційної патології
(бактеріальної та змішаної етіології), з малою масою при народженні, за
наявності клітинно-гуморального дисбалансу, глибоких метаболічних
зрушень ІІІ ст., забезпечує нормалізуючий вплив на стан клітинних
мембран, сповільнює інтенсивність процесів ліпопероксидації, відновлює
функціональні резерви антиоксидантної системи, стабілізує клітинний
енергетичний метаболізм на фоні купування активності запального процесу.

11. Застосування новонародженим раннього неонатального періоду з
ознаками порушення адаптації коригуючих засобів (тіотріазолін,
ентеросорбенти) зменшує клініко-параклінічні прояви виявлених порушень
(стабілізація факторів антиоксидантного захисту, корекція імунологічного
та метаболічного дисбалансу), що створює оптимальні умови для покращання
виходжування такої категорії дітей та попередження розвитку
перинатальної патології.

12. Предиктори несприятливих наслідків щодо розвитку інфекційного
процесу у новонароджених з порушенням адаптації та щодо летальності у
групі пацієнтів з проявами інфекційного процесу – диференційовані. За
допомогою опрацьованих багатофакторних моделей можна з точністю 94-96%
прогнозувати можливість досягнення несприятливої кінцевої точки, і
відповідно, виділити групу пацієнтів для проведення активної
цілеспрямованої профілактики.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ
РЕЗУЛЬТАТІВ

1. У новонароджених з порушенням адаптації прогностично значущими
чинниками щодо розвитку інфекційного процесу є гострі респіраторні
захворювання та соматична патологія під час вагітності, брудні
навколоплодові води, необхідність АВС-реанімаційних заходів, а також
брадикардія з моменту народження, дихальні розлади з розвитком дихальної
недостатності ІІ-ІІІ ст., синдроми пригнічення, судомний, температурна
реакція. Наявність 3 і більше предикторів свідчить про несприятливий
прогноз щодо розвитку інфекційного процесу.

2. Серед параклінічних ознак для прогнозування розвитку інфекційного
процесу у новонароджених з порушенням адаптації доцільно використовувати
показник СD3+ (порогове значення менше 50 %), ІЛ-1в (з пороговим
значенням – 100,0 пг/мл), рівень ЕІІ (порогове значення вище 40 %),
церулоплазміна (порогове значення – понад 150 мг/л) на фоні індексу
фетоплацентарної недостатності – більше 0,4.

3. У новонароджених з перинатальною інфекційною патологією прогностично
значущими чинниками несприятливого наслідку серед параклінічних
параметрів є рівень АЛТ (вище 0,680 ммоль/л), СD4+ (менше 25%), ІЛ-1в
(вище 400,0 пг/мл), ФНП-б (вище 120 пг/мл), МСМ/254 (більше 420 ум.од.),
МСМ/280 (більше 200ум.од.), ЕІІ (вище 55%) на фоні індексу
фетоплацентарної недостатності – більше 0,7.

5. Новонародженим з прогностично несприятливими клініко-параклінічними
ознаками перинатальної інфекційної патології бактеріальної та змішаної
етіології, з малою масою при народженні, при наявності
клітинно-гуморального дисбалансу та глибоких метаболічних порушеннях ІІІ
ст., доцільно в комплексному лікуванні використовувати імуноглобуліни
для внутрішньовенного введення, в дозі 0,2 г/кг/ на добу, 2-4 трансфузії
на курс, у поєднанні з метаболічною терапією. Тіотріазолін з розрахунку
7,5 мг/кг/добу парентерально впродовж 10 днів. Антигомотоксичні
препарати: Traumeel S та Сoenzyme compositum в дозі 0,2 мл/кг/добу,
парентерально або перорально, впродовж чотирьох–п’яти днів поспіль, з
наступним переходом на один раз в три дні, тривалістю до 2 тижнів.

Новонародженим з перинатальною інфекційною патологією з клініко-
параклінічними ознаками патологічного процесу ІІ ступеня тяжкості
рекомендовано в комплекс лікування включати антигомотоксичну терапію
(Traumeel S та Сoenzyme compositum (за вище описаною методикою),
оскільки модифікована схема лікування виявила достовірно (р<0,001) кращу клінічну та параклінічну ефективність, як при застосуванні традиційної терапії. Новонародженим з порушенням адаптації без ознак інфекційного процесу за наявності основних характеристик компенсованої стадії метаболічних та імунологічних зрушень доцільно застосовувати в реабілітаційному комплексі тіотріазолін та ентеросорбент. Тіотріазолін призначається в дозі 5 мг/кг/добу парентерально впродовж 5 днів, ентеросгель в дозі 1 г/кг/на добу в 2 прийоми перорально, 3 дні. Список основних опублікованих праць за темою дисертації Сміян І.С., Багірян І.О., Павлишин Г.А. Сучасні аспекти діагностики та корекції ендотоксикозу в новонароджених при загрозі внутрішньоутробного інфікування на тлі гіпоксії. // Інфекційні хвороби. – 1998. – № 4. – С. 33-35 (автор провела збір матеріалу, його аналіз, оформлила статтю до друку). Сміян І.С., Павлишин Г.А. Особливості внутрішньолікарняних гнійно-септичних захворювань у новонароджених. // Інфекційні хвороби. – 1999. – №2. – С. 73-75 (проведено пошук літератури з теми, збір матеріалу, статистичну обробку, оформлення статті до друку). Сміян І.С., Павлишин Г.А., Пасяка Н.В. Скубенко Н.В. Проблема внутрішньоутробних інфекцій на сучасному етапі. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2001. – № 4 (386). – С. 27-30 (автором проведено аналіз літератури з теми, збір матеріалу, статистичну обробку, оформлення статті до друку). Гнатюк М.С., Павлишин Г.А. Деякі показники морфометричного аналізу плаценти при внутрішньоутробному інфікуванні. //Вісник наукових досліджень. – 2005. – №2. – С. 75-77 (самостійно здійснено забір матеріалу, аналіз отриманих результатів, підготовку до друку). Сміян І.С., Багірян І.О., Павлишин Г.А. Роль пероксидації ліпідів та їх наслідки у новонароджених з групи ризику по внутрішньоутробному інфікуванні. // Збірник наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – 2005.– Вип. 14, кн. 2. – С.337-343 (автор вибрала напрямок і методологію дослідження, підготувала матеріал до друку). Гнатюк М.С., Павлишин Г.А. Морфометричне дослідження плаценти при внутрішньоутробному інфікуванні// Здоровье женщины. – 2005. – №1 (21). – С.61-64 (автор самостійно здійснила забір матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформила статтю до друку). Павлишин Г.А. Патоморфологія плаценти при внутрішньоутробному інфікуванні // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 1. – С. 52-56. Гнатюк М.С., Павлишин Г.А. Особливості ремоделювання артерій плаценти при внутрішньоутробному інфікуванні // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 4. – С. 37-39 (автором вибрано напрямок дослідження, проведено пошук літературних джерел, здійснено забір матеріалу, підготовлено матеріал до друку). Павлишин Г.А. Місце перинатальної інфекційної патології в структурі неонатальної смертності // Сучасна педіатрія. – 2005. – № 2 (7). – С. 147-150. Павлишин Г.А. Вплив адаптованої суміші “NAN кисломолочний” на відновлення мікробіоценозу кишківника у новонароджених з проявами нозокоміальної інфекції // Сучасна педіатрія. – 2005. – № 3 (8). – С. 198-201. Сміян І.С. Волков К.С. Павлишин Г.А. Перинатальні інфекції у новонароджених: роль пероксидації ліпідів та антиоксидантний захист. // Сучасна педіатрія. – 2005. – № 4 (9). – С.115-118 (автором проведено збір матеріалу, його аналіз, статистичну обробку, сформульовано висновки, підготовлено до друку). Павлишин Г.А. Перинатальна інфекція та летальність в період новонародженості // Інфекційні хвороби. – 2005. – № 2. – С. 49-52. Павлишин Г.А. Проблеми неонатології: за результатами аналізу причин смертності в періоді новонародженості // Перинатология и педиатрия. – 2005. – № 3-4 (24). – С. 60-64. Павлишин Г.А. Сучасні підходи до антибактеріальної терапії новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії // Сучасна педіатрія. – 2005. – № 1. – С. 195-198. Гнатюк М.С., Сміян І.С., Павлишин Г.А. Морфометрична оцінка структурних змін печінки при перинатальних інфекціях // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 6. – С.32-34 (автор вибрала напрямок дослідження, провела пошук і аналіз частини літературних джерел, підготувала матеріал до друку). Павлишин Г.А., Гнатюк М.С. Особливості структурно-функціональних змін печінки у новонароджених при перинатальних інфекціях. // Сучасна педіатрія. – 2006. – № 4 (13). – С. 157-159 (автор самостійно здійснила забір матеріалу, провела аналіз отриманих результатів, статистичну обробку, оформила статтю до друку). Павлишин Г.А., Гнатюк М.С., Сміян І.С. Клінічні особливості та морфологічна характеристика гепатобіліарної системи новонародженихпри перинатальних інфекціях // Ліки України. – 2006. – № 103. – С. 74-77 (автором проводилося обґрунтування, вибір напрямку дослідження, статистичну обробку матеріалу, підготовку до друку). Павлишин Г.А. Корекція метаболічних порушень у новонароджених з проявами перинатальних інфекцій // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2006. – № 6 (418). – С. 27-30. Павлишин Г.А. Функціонально-морфологічний стан печінки у новонароджених з проявами перинатальної інфекції // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2006. – № 1. – С. 12-15. Павлишин Г.А. Метаболічні порушення у новонароджених з перинатальними факторами ризику // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. – 2006. – № 8 (92). – С. 96-100. Павлишин Г.А. Перинатальні інфекції у новонароджених: особливості клінічного перебігу на сучасному етапі // Здоровье женщины. – 2006. – №4. – С. 223-227. Павлишин Г.А. Застосування стандартних імуноглобулінів у комплексному лікуванні новонароджених з проявами перинатальних інфекцій. // Ліки України. – 2007. – № 108 – С. 77-79. Павлишин Г.А. Метаболічні порушення та їх корекція у новонароджених з перинатальними факторами ризику. // Здобутки клінічної та експериментальної медицини. – 2006. – № 2. – С. 86-89. Павлишин Г.А. Комплексна патогенетична терапія новонароджених з проявами перинатальних інфекцій // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2007. – № 1. – С. 19-23. Павлишин Г.А. Особливості комплексної патогенетичної терапії перинатальних інфекцій у новонароджених // Сімейна медицина. – 2007. – № 1. – С. 112-116. Деклараційний патент на корисну модель 10394 Україна, МПК А61В5/00, 10/00. Спосіб морфометричної діагностики фетоплацентарної недостатності. / Павлишин Г.А., Гнатюк М.С. – № u 2005 03796; Заявл. 21.04.2005; Опубл. 15.11.2005 – Бюл. №11 (сформульовано ідею винаходу, зроблено аналіз літератури, виготовлено діючу модель, апробовано її практичне застосування, оформлено заявку на винахід). Сміян І.С., Павлишин Г.А., Свірська Н.М. Сучасні аспекти діагностики ендотоксикозу у новонароджених з внутрішньоутробною інфекцією // Матеріали IV Українсько-Баварського симпозіума. – Київ, 1999. – С. 49-50 (автором проведено клінічне спостереження за хворими, аналіз та статистичну обробку, підготовка матеріалу до друку). Проблема ендотоксикозу у новонароджених при інфекційно-запальних захворюваннях/ І.С.Сміян, Г.А. Павлишин, І.О. Багірян, В.В. Стеценко // Матеріали науково-практичної конференції “Ендогенна інтоксикація та її корекція в педіатрії”. – Тернопіль, 2001. – С. 57-59 (проведено збір матеріалу, його аналіз, статистичну обробку, підготовку статті до друку). Сміян І.С., Павлишин Г.А., Стеценко В.В. Проблема нозокоміальних інфекцій в неонатологічних стаціонарах // Клінічні лекції та матеріали 1-ої наук.-практ. школи-семінару “Актуальні питання неонатології”. – Київ, 2003. – С. 263-265 (автором вибрано напрямок дослідження, проведено пошук, аналіз частини літературних джерел, підготовлено до друку). Сміян І.С., Павлишин Г.А., Пасяка Н.В. Порівняльна оцінка застосування різних режимів антибактеріальної терапії у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні проблеми організації медичної допомоги новонародженим”. – Київ, 2003. – С. 74-76 (автором проведено пошук літератури, збір матеріалу, статистичну обробку, підготовку статті до друку). Павлишин Г.А., Свірська Н.М, Бучковська В.В. Досвід комплексного застосування антигомотоксичних препаратів у лікуванні новонароджених з перинатальними ураженнями центральної нервової системи // Матеріали науково-практичного симпозіума “Перспективи застосування антигомотоксичних препаратів у клініці нервових хвороб”. – Київ, 2004. – С. 92-93 (автором проведено аналіз використаної літератури, представлені власні матеріали, підготовку до друку). Досвід використання адаптованої суміші “NAN кисломолочний” у лікуванні новонароджених з проявами нозокоміальних інфекцій. / І.С.Сміян, Г.А. Павлишин, В.В. Стеценко, О.Є. Кулинич, Н.В. Скубенко, О.В. Демченко // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні питання патології органів травлення у дітей”, присвяченої 75-річчю з дня народження член-кореспондента АМН України, професора І.С. Сміяна. – Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2004. – С. 151-152 (автором проведено клінічне спостереження за пацієнтами, статистичну обробку матеріалу, сформульовані висновки). Клініко-діагностичні критерії внутрішньоутробних інфекцій на сучасному етапі / І.С. Сміян, І.О.Багірян, Г.А. Павлишин Г.А., Пасяка Н.В., Стеценко В.В. // Матеріали конференції “Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему”. – Київ, 1999. – С. 63-64 (проведено клінічне спостереження, заповнення карт, статистичну обробку, підготовку до друку) Сміян І.С., Павлишин Г.А., Пасяка Н.В. Досвід лікування нозокоміальних інфекцій у неонатологічних стаціонарах. // Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і споріднені проблеми неонатології”. – Львів, 2003. – С. 83-85 (автором проведено аналіз літератури, клінічне спостереження за пацієнтами, статистичну обробку матеріалу, сформульовані висновки). Морфо-функціональні зміни печінки при перинатальній інфекції у новонароджених / І.С.Сміян, Г.А. Павлишин, В.В. Стеценко, Л.А. Волянська, Н.В. Пасяка // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України “Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз”. – Тернопіль, 2004. – С. 358-360 (автором проведено клінічне спостереження, здійснено забір матеріалу, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку, підготовку до друку). Особливості морфологічних змін печінки при перинатальній патології / І.С.Сміян, Г.І.Корицький, Г.А. Павлишин, І.О. Багірян, Н.В. Пасяка, М.М. Орел, Ю.М. Орел // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні питання патології органів травлення у дітей”, присвяченої 75-річчю з дня народження член-кор. АМН України, професора І.С. Сміяна. – Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2004. – С.151-152 (здійснено забір матеріалу, проведено аналіз отриманих результатів, статистичну обробку, підготовку до друку). Павлишин Г.А. Принципи раціональної антибактеріальної терапії у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених // Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України “Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі”. – Київ, 2004. – С. 48-49. Перинатальна інфекція в структурі неонатальної смертності. /І.С.Сміян, Г.А.Павлишин, Г.І. Корицький, Н.В. Пасяка, В.В. Стеценко // Матеріали IV Конгресу України неонатологів “Актуальні питання неонатології”. – Київ, 2006. – С. 138-139. (автором проведено пошук матеріалів з проблеми, аналіз отриманих результатів, підготовку до друку). Морфологічні зміни фетоплацентарного комплексу та оцінка стану новонароджених при перинатальній інфекційній патології / І.С.Сміян, М.С.Гнатюк, Г.І.Корицький, Г.А. Павлишин, В.В.Стеценко, Н.В.Пасяка// Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю "Фізіологія і патологія новонароджених", присвячена пам'яті проф. С.П.Катоніної та 30-річчю кафедри неонатології НМАПО ім.Л.П. Шупика. – Київ, 2007. – С. 130-134 (здійснено забір матеріалу, проведено статистичний аналіз результатів, підготовку до друку). Досвід застосування стандартних імуноглобулінів у лікуванні перинатальних інфекцій новонароджених. / Г.І.Корицький, Н.В.Пасяка, Г.А..Павлишин, В.В. Стеценко, Г.С.Лисак // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю "Фізіологія і патологія ново-народжених", присвячена пам'яті проф. С.П. Катоніної та 30-річчю кафедри неонатології НМАПО ім. Л.П.Шупика. – Київ, 2007. – С.213-214 (здійснено забір матеріалу, проведено статистичний аналіз отриманих результатів, підготовку до друку). АНОТАЦІЯ Павлишин Г.А. Клініко-патогенетичні та морфологічні паралелі перинатальної інфекційної патології у новонароджених та оптимізація лікування. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Національний медичний університет імені О.О.Богомольця, Київ, 2007. У роботі запропоноване вирішення актуальної науково-практичної проблеми педіатрії – вдосконалення діагностично-лікувальної допомоги новонародженим з перинатальною інфекційною патологією та з порушенням адаптації шляхом впровадження алгоритму діагностики, клініко-лабораторних критеріїв прогнозування та нових підходів до лікування, на підставі створення концепції розвитку патологічного процесу, виявлення клініко-патогенетичних та морфологічних закономірностей з урахуванням особливостей процесів мембранодеструкції, імунологічної реактивності, метаболічної інтоксикації, структурно-функціональних змін лімфоцитів, морфологічного та морфометричного дослідження плаценти та тканин печінки дітей, які померли внаслідок перинатальної інфекційної патології. Робота базується за даними спостереження 231 новонародженого з клінічними ознаками перинатального інфекційного процесу, 113 пацієнтів з порушенням адаптації в ранньому неонатальному періоді, та 25 здорових новонароджених. Представлена інтегральна клініко-параклінічна та морфологічна характеристика перинатальної інфекційної патології у новонароджених, виділені незалежні предиктори формування несприятливого наслідку. Показані взаємозв’язки комплексної оцінки системи гомеостазу з виділенням патогенетичної гетерогенності імунологічних порушень, показників інтенсифікації мембранодеструктивних змін, метаболічної інтоксикації у новонароджених з інфекційною патологією з урахуванням перинатальних факторів ризику, морфологічного та морфометричного стану фетоплацентарного комплексу, структурної організації лімфоцитів периферичної крові. Розроблені диференційовані моделі багатофакторного прогнозування несприятливих наслідків у новонароджених з порушенням адаптації та у новонароджених з клінічними проявами інфекційної патології з летальним наслідком, що дозволили виділити групи пацієнтів для більш активного впливу на фактори ризику. Розроблений алгоритм клініко-лабораторної та морфологічної діагностики інфекційної патології у новонароджених. Доведено доцільність застосування в комплексному лікуванні новонароджених з інфекційною патологією серотерапії в поєднанні з препаратами метаболічного спрямування, антигомотоксичними засобами. Показано позитивний ефект застосування новонародженим з порушенням адаптації в ранньому неонатальному періоді метаболічної терапії та ентеросорбентів. Ключові слова: новонароджені, перинатальна інфекційна патологія, порушення адаптації, фактори ризику, клініка, діагностика, лікування, прогнозування. SUMMARY Pavlyshyn G.A. Clinical-pathogenetic and morphological parallels of perinatal newborn infection pathologies with optimization in curative approaches. – Manuscript. Dissertation due to achieve the scientific degree of doctor of medical sciences in specialty 14.01.10 – pediatrics. – O.O.Bogomolets National Medical University, Kyiv, 2007. The dissertation is devoted to the important scientific-practical issue in pediatrics – improving of diagnostic and curative health care approach for newborn with perinatal infection disorders and disbalance in adaptation. The improvement will include implementation of diagnostic algorithm, clinical and laboratory criteria of prognosis and new curative approaches, which will be based on the concepts of the pathological process development, and formation of clinical-pathogenic and morphological particularities taking into account features of the membrane distractive processes, immunologic response, metabolic intoxication, structural and functional changes of lymphocytes, morphological and morphometric investigation of placenta and liver tissues of children who died of perinatal infection disorders. Thesis are based on the observation over 231 newborns with perinatal infection pathology clinical signs, 113 patients with adaptation disbalance in early neonate period, and 25 healthy newborns. It is shown the integral clinical-paraclinic and morphological characteristics of perinatal infection pathology in newborns, and the independent predictors of unfavorable income were selected. It is also shown the interrelationships between the complex evaluation of the homeostasis with introducing of pathogenethic heterogenic immune disorders, signs of membrane destructive processes intensification, metabolic intoxication in newborns with infection pathology taking into account perinatal risk factors, morphological and morphometric status of the fetal placental complex, and structural organization of the peripheral blood lymphocytes. Differentiative models of multifactorial prediction of unfavorable outcomes in newborns with adaptation disorders and in newborns with clinical signs of infection pathology with lethal outcome were developed. These models allowed finding the patient groups to be influenced in a stronger way depending on their risk factors. Algorithm of clinical-laboratory and morphological diagnostics of the infection pathology in newborns was created. It is proved the importance of serum-therapy use combined with metabolic medications and anti-homotoxic medications in complex therapy of newborns with infection pathology. Positive effect of enterosorption and metabolic therapy in treatment of newborns with adaptation disorders in early neonatal period is shown. Key words: newborns, perinatal infection pathology, adaptation disorders, risk factors, clinical features, diagnostics, treatment, prediction. АННОТАЦИЯ Павлишин Г.А. Клинико-патогенетические та морфологические особенности перинатальной инфекционной патологии у новорождённых и оптимизация лечения. – Рукопись. Дисертація на соискания ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Национальный медицинский университет имени О.О.Богомольца, Киев, 2007. Диссертационная работа посвящена изучению клинико-параклинических и морфологических особенностей перинатальной инфекционной патологии у новорожденных с выделением независимых предикторов неблагоприятного исхода у этой категории больных. Параллельно изучалось состояние адаптационно-компенсаторных механизмов у новорожденных с перинатальными факторами риска и клиническими признаками нарушения адаптации в раннем неонатальном периоде. Сформированы следующие группы сравнения: новорожденные с перинатальной инфекционной патологией с благоприятным и неблагоприятным исходом, новорожденные с нарушением адаптации без клинических проявлений инфекционного процесса и здоровые новорожденные. Анализ анте- и интранатального периодов у новорожденных с инфекционной патологией продемонстрировал прогностическое значение перинатальных факторов риска (гипоксия плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, отягощенный акушерский анамнез, угроза прерывания беременности, низкая оценка по Апгар, необходимость АВС-реанимации). Среди обьективных признаков неблагоприятного исхода у этой категории больных выделены синдром угнетения с развитием неонатальной комы, менингоенцефалит, дыхательные расстройства с дыхательной недостаточностю ІІІ ст. и необходимостю длительной исскуственной вентиляцией легких, наличие кардита, гепатита, отёчного синдрома, изменений со стороны почек, а также развитие таких осложнений как полиорганная недостаточность, неонатальная кома, ДВС синдром. Неблагоприятное влияние на прогноз данной патологии имели сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение ЛИИ, гипербилирубинемия, увеличение креатинина, трансаминаз. Среди параклинических характеристик наиболее значимыми прогностическими факторами выявлены иммунологические показатели (уровни СD4+, ІЛ-1в, ФНП-б, IgG), параметры метаболической интоксикации (уровень МСМ/254, МСМ/280, ЭИИ) и морфометрический показатель исследования плаценты с указанием их значения. Показано прогностическое значение для развитие инфекционного процесса у новорождённых неблагоприятных антенатальних факторов (острые респираторные заболевания, соматическая патология во время беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода) и интранатальных (грязные околоплодные воды, длительный безводный период, патологические роды, низкая оценка по Апгар, необходимость АВС-реанимации). Подтверждена роль клинических особенностей нарушения адаптации у новорожденных для развитие инфекционного процесса. Такие клинические признаки как брадикардия в сочетании с нарушением общего состояния ребенка, неврологическая симптоматика (синдромы угнетения, судорожный, гипертензионно-гидроцефальный), дыхательные расстройства с развитием дыхательной недостаточности ІІ ст., интоксикационный, кардиоваскулярный синдромы, поражения почек с мочевым синдромом, патологическая желтуха имели значение для м, патологическая желтуха.к.акцией.остаточности кие нарушения () оценка по Апгар, неблагоприятного исхода. Проанализированы параклинические характеристики нарушения адаптации у новорожденных, среды которых прогностическое влияние имели гематологический симптомокомплекс, гипербилирубинемия, увеличения уровня мочевины, показатели иммунологической реактивности и нарушения метаболического гомеостаза (уровень СD3+, ІЛ-1в, церулоплазмина, СОД, ЭИИ) и показатель индекса фетоплацентарной недостаточности. Розработаны дифференцированные многофакторные прогностические модели неблагоприятных исходов для новорожденных с клиническими признаками перинатальных инфекций и для новорожденных с нарушением адаптации по развитию инфекционного процесса. Изучена эффективность комплексного лечения новорожденных с перинатальными инфекциями с применением иммуноглобулинов для внутривенного введения и метаболической терапии (тиотриазолин, антигомотоксические препараты). Продемонстрирован наиболее вираженный клинико-параклинический эффект модифицированного комплексного лечения в группе больных, которые получали иммуноглобулины для внутривенного введения в сочетании с метаболической терапией. Подтверждена целесообразность использования новорожденным с нарушением адаптации в раннем неонатальном периоде препаратов метаболического действия в сочетании с энтеросорбентами. Разработан алгоритм клинико-параклинической и морфологической диагностики инфекционной патології у новорожденных. Ключевые слова: новорожденные, перинатальная инфекционная патология, нарушение адаптации, факторы риска, клиника, диагностика, лечение, прогнозирование. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АОСЗ – антиоксидантна система захисту АОЗ ? антиоксидантний захист ВВР – вроджені вади розвитку ВПГ – вірус простого герпесу ВУІ – внутрішньоутробна інфекція ЕІІ – еритроцитарний індекс інтоксикації ЗВУР – затримка внутрішньоутробного розвитку ІФА ? імуноферментний аналіз КТ – каталаза ЛІІ – лейкоцитарний індекс інтоксикації МДА – малоновий діальдегід НПВ – навколоплідні води НСГ ? нейросонографія ОАА – обтяжений акушерський анамнез ПЛР ? полімеразна ланцюгова реакція ПОЛ – перекисне окислення ліпідів ПОН – поліорганна недостатність СОД – супероксиддисмутаза СДР ? синдром дихальних розладів СМІ – синдром метаболічної інтоксикації СМП – середньомолекулярні пептиди TORCH ? toxoplasma, others, rubella, cytomegalovirus, herpes ЦІК – циркулюючі імунні комплекси ЦМВ – цитомегаловірус ЦНС ? центральна нервова система ЦП – церулоплазмін ХФПН – хронічна фетоплацентарна недостатність ШВЛ – штучна вентиляція легень PAGE 1

Похожие записи