МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

УДК 616.523-08:618.1

ГЛАЗКОВ ІЛЛЯ СЕРГІЙОВИЧ

Клініко-патогенетичні аспекти прогнозування, профілактики та лікування
акушерських і перинатальних ускладнень при герпетичній інфекції

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією

є рукопис

Робота виконана

в Кримському державному медичному університеті ім. С.І.
Ге-оргієвського МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Київська
медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, Інститут
педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення
патології вагітності та пологів

чл.-кор. АМН та НАН України, доктор медичних наук, професор
Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет
ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та
гінекології № 1

чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир
Кирилович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ
України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна

установа Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра
акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться “_25_”_червня_ 2004 року о _12_ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “_21_”_травня_ 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вірус простого герпесу (ВПГ) є збудником герпетичної
інфекції – найпоширенішої неконтрольованої вірусної інфекції людини, що
довгостроково існує в організмі переважно в латентній формі (до 90% усіх
людей віком старше 30 років є носіями ВПГ). Незважаючи на те, що герпес
відомий людству більше 2000 років, а самий ВПГ виділений понад 70 років
тому, герпетичній інфекції приділялося набагато менше уваги, ніж іншим
вірусним інфекціям.

Тільки в останні роки в результаті прогресу в методах виділення й
вивчення вірусів стала очевидною істинна роль ВПГ у патології людини та
розкрилася вся значущість проблеми герпетичної інфекції. Так, за даними
ВООЗ (2002 р.) смертність від герпетичної інфекції серед вірусних
захворювань знаходиться на другому місці після грипу. Встановлено, що
герпетична інфекція може призводити як до розвитку системних
захворювань, так і до ураження окремих органів: центральної та
периферичної нервової системи, очей і внутрішніх органів, слизових
оболонок і шкірних покривів (Венцківський Б.М., 1997; Степанківська Г.К.
та співавт., 2000; Гойда Н.Г. та співавт., 2001; Brown J.E. et al.,
1997).

У акушерів-гінекологів не викликає сумнівів пріоритетність й значущість
проблем, пов’язаних із вірусною інфекцією (Борисенко К.К. та співавт.,
1998; Чайка В.К. та співавт., 2001; Паращук Ю.С. та співавт., 2002). При
альтернативному впливі віруса простого герпесу в період імплантації,
раннього ембріогенезу і плацентації виникає первинна плацентарна
недостатність, що призводить до мимовільного переривання вагітності,
затримки внутрішньоутробного розвитку плода (Коломійцева А.Г. та
співавт., 2001; Голота В.Я. та співавт., 2002). Інфікування плода в
більш пізні терміни не призводить до формування грубих дефектів
розвитку, проте в цих випадках може відбутися порушення функціональних
механізмів диференціювання клітин і тканин (Козлова В.І. та співавт.,
1997; Мавров І.І., 1998; Соколова Е.І. та співавт., 1998). Наявність
активної герпетичної інфекції у матері після 32 тижнів вагітності
призводить до інфікування плода в 40-60% (Кира Е.Ф., 1999; Вовк І.Б. та
співавт., 2000; Fanaroff A.A. et al., 1997). Подібна постановка питання
спонукала до перегляду погляду на цей збудник як на винятково латентний
і змусила визнати його етіологічну роль у розвитку різноманітної
акушерської та перинатальної патології.

Незважаючи на значну кількість наукових публікацій у даному напрямку,
досліджувану проблему не можна вважати цілком вирішеною. На наш погляд,
у першу чергу це стосується етіопатогенетичної ролі ВПГ у розвитку
фетоплацентарної недостатності, прееклампсії й анемії вагітних, а також
можливості шляхів їх зниження.

Все вищевикладене свідчить про актуальність досліджуваної проблеми.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедр
акушерства, гінекології та перинатології Кримського медичного
університету ім. С.І. Георгієвського “Прогнозування, профілактика та
лікування патології репродуктивної системи жінки“ № держ. реєстрації
0102 V 006916 та кафедри акушерства, гінекології та перинатології
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
“Прогнозування, профілактика, лікування і реабілітація порушень
репродуктивної функції жінок на сучасному етапі” № держ. реєстрації:
0101 U007154.

Мета та завдання дослідження. Метою дослідження було зниження частоти
акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами
герпетичної інфекції на підставі вивчення клінічного перебігу
вагітності, пологів і стану новонароджених, функціонального стану
фетоплацентарного комплексу, системного імунітету, гемостазу і
еритропоезу, вірусологічних і мікробіологічних особливостей та
мікробіоценозу статевих шляхів, а також розробки і впровадження
комплексу прогностичних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних
заходів.

Для реалізації поставленої мети було запропоновано такі завданя:

1. Вивчити особливості акушерських і перинатальних ускладнень, їх
структуру і терміни розвитку у жінок із різними формами герпетичної
інфекції, а також віддалені наслідки для матері й плода протягом 1-го
року після розродження.

2. Встановити особливості формування і функціональний стан
фетоплацентарного комплексу, а також морфологічні особливості плаценти в
жінок із різними формами герпетичної інфекції.

3. Вивчити основні показники системного імунітету, гемостазу і
еритропоезу у жінок із різними формами герпетичної інфекції.

4. З’ясувати основні особливості вірусологічного і мікробіологічного
статусу, а також мікробіоценозу статевих шляхів у жінок із
різноманітними формами герпетичної інфекції.

5. Встановити взаємозв’язок між клінічним перебігом гестаційного
періоду, функціональним станом фетоплацентарного комплексу, зміною
системного імунітету, гемостазу, еритропоезу, станом вірусологічного і
мікробіологічного статусу, а також мікробіоценозу статевих шляхів і
наявністю у жінок різних форм герпетичної інфекції.

6. Запропонувати нову методику прогнозування акушерських і перинатальних
ускладнень у жінок із різними формами герпетичної інфекції на
нейросітьовій комп’ютерній програмі.

7. Розробити і впровадити практичні рекомендації щодо зниження частоти і
ступеня вираженості акушерських і перинатальних ускладнень, а також
реабілітації жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі
використання медикаментозної терапії.

Об’єкт дослідження – герпетична інфекція у вагітних.

Предмет дослідження – функціональний стан фетоплацентарного комплексу,
системного імунітету, гемостазу, еритропоезу, вірусологічний і
мікробіологічний статус, а також мікробіоценоз статевих шляхів.

Методи дослідження – клінічні, ехографічні, допплєрометричні,
кардіотокографічні, ендокринологічні, імунологічні, гемостазіологічні,
морфологічні, мікробіологічні, вірусологічні та статистичні. Наведені
дані літератури свідчать про важливість наукової проблеми –
герпесвірусна інфекція та вагітність. Багато питань недостатньо вивчені,
дискутабельні. Розробці недостатньо вивчених питань цієї проблеми і
присвячена дана робота.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено порівняльний
аналіз клінічного перебігу вагітності, пологів і стану новонароджених у
жінок із різними формами герпетичної інфекції, що дозволило встановити
частоту, структуру і терміни розвитку основних акушерських і
перинатальних ускладнень. Проведено порівняльний аналіз клінічного
перебігу основних акушерських і перинатальних ускладнень:
фетоплацентарна недостатність, прееклампсія й анемія вагітних при
хронічній і рецидивуючій герпетичній інфекції, що сприяло науковому
обгрунтуванню необхідності підвищення ефективності прогностичних і
лікувально-профілактичних заходів.

Вперше вивчено нові аспекти патогенезу фетоплацентарної
недостатності, прееклампсії й анемії вагітних у жінок із різними формами
герпетичної інфекції на підставі вивчення взаємозв’язку між
функціональним станом фетоплацентарного комплексу, станом системного
імунітету, гемостазу і еритропоезу. Показано роль рецидивуючої форми
герпетичної інфекції в генезі розвитку акушерських і перинатальних
ускладнень.

Вперше вивчено вплив естріолу і кортизолу на основні показники
системного імунітету на підставі проведення “навантажувальних тестів” в
динаміці гестаційного періоду.

Вперше вивчено особливості вірусологічного і мікробіологічного статусу,
а також мікробіоценозу статевих шляхів у вагітних жінок із різними
формами герпетичної інфекції та взаємозв’язок цих змін із розвитком
основних акушерських і перинатальних ускладнень.

Вперше розроблено і впроваджено нову методику індивідуального
прогнозування акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними
формами герпетичної інфекції на основі нейросітьової комп’ютерної
програми.

Науково обгрунтовано нову поетапну лікувально-профілактичну і
реабілітаційну методику в жінок із різними формами герпетичної інфекції
з метою зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень із
використанням медикаментозної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено основні фактори
ризику, терміни і причини розвитку фетоплацентарної недостатності,
прееклампсії й анемії вагітних у жінок із різними формами герпетичної
інфекції в порівняльному аспекті. Показано основні особливості
клінічного перебігу акушерських і перинатальних ускладнень, структуру
ступеня їх тяжкості та взаємозв’язок між собою і термінами рецидиву
герпетичної інфекції.

Розроблено і впроваджено методику індивідуального прогнозування
акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами
герпетичної інфекції на підставі використання нейросітьової комп’ютерної
програми, клінічних,ехографічних, ендокринологічних, імунологічних,
гемостазіологічних, вірусологічних і мікробіологічних даних.

Розроблено і впроваджено практичні рекомендації щодо зниження частоти і
ступеня вираженості акушерських і перинатальних ускладнень у жінок з
різними формами герпетичної інфекції на підставі використання
медикаментозної терапії.

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної
роботи дисертанта. Автором самостійно проаналізовано наукову літературу
та патентну інформацію з проблеми герпетичної інфекції при вагітності.

Розроблено спеціальні програми спостережень, до яких відноситься
карта з детальним визначенням основних клінічних особливостей
преморбідного фону, перебігу вагітності, пологів та стану
новонароджених. Проведено комплексне клініко-лабораторне і функціональне
обстеження 100 жінок із різними формами (50 із хронічною і 50 – із
рецидивуючою) герпетичною інфекцією, котрі отримували загальноприйняті
лікувально-профілактичні заходи (І основна група) і 100 жінок з
аналогічною патологією, які отримували запропоновану методику
лікувально-профілактичних заходів (ІІ основна група).

Лабораторні дослідження включали ендокринологічні (вміст естріолу,
прогестерону, хоріонічного гонадотропіну, плацентарного лактогену,
кортизолу та пролактину); імунологічні (СД3+; СД4+; СД8+; СД16+; СД20+;
СД23+; вміст лізоциму, “навантажувальні тести” із естріолом і
кортизолом); біохімічні, гемостазіологічні, вірусологічні та
мікробіологічні методи.

Особисто дисертантом проведено статистичний аналіз результатів
дослідження, написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки та
практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику
та відображено в опублікованих роботах.

Апробація результатів дослідження. Основні положення роботи доповідалися
та обговорювалися на наукових конференціях Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського (м. Сімферополь, 1999;
2000; 2001; 2002); на засіданнях Київського та Кримського обласних
відділень асоціації акушерів-гінекологів України (2000; 2001; 2002); на
ІV та V пленумах, на ХІ з’їзді асоціації акушерів-гінекологів України
(м. Івано-Франківськ 2000; м. Київ, 2001; м. Миколаїв, 2002;); на ІІ
міжнародному конгресі “Актуальні питання інфектології в акушерстві та
гінекології” (м. Донецьк, 1999); на конференції “Актуальні питання
репродуктивного здоров’я жінок” (м. Київ, 2002). Отримано два
деклараційних патенти України: “Спосіб лікування анемії у вагітних жінок
з герпетичною інфекцією”; патент № 45137А, затв. 15.03.2002 р., бюл. №
3; МПК 7 А 61К35/78 та “Спосіб корекції фетоплацентарної недостатності у
вагітних з герпетичною інфекцією”; патент № 45135 А, затв.15.03.2002 р.,
бюл. № 3; МПК 7 А61К35/78.

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри
акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Результати дослідження
використовуються в практичній роботі Центру охорони матері та дитини
республіки Крим; Центру охорони здоров’я матері та дитини Київської
області; пологового будинку №1 м. Києва, пологових будинках мм.
Євпаторії, Керчі, Ялти та Феодосії та у навчальному процесі на кафедрах:
акушерства та гінекології Кримського державного медичного університету
ім. С.І. Георгієвського; акушерства, гінекології та перинатології
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 24 роботи, з яких 22 – в
наукових провідних фахових журналах, причому 18 робіт – самостійні.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 256
сторінках машинопису та складається із вступу, огляду літератури,
розділу, присвяченого методам досліджень та лікувально-профілактичним
заходам; 8 розділів власних досліджень, обговорення результатів,
висновків, практичних рекомендацій, бібліографічного покажчика
літератури, який нараховує 391 джерело, з яких 223 кирилицею та 168
латинікою.

Дисертація ілюстрована 74 таблицями та 47 рисунками, 2 рисунки
розташовані на окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Відповідно до поставлених мети і завдань
нами було обстежено 300 пацієнток, серед котрих 200 – із різноманітною
герпетичною інфекцією, що були розподілені на такі групи:

І група – 100 жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, які
отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи,
розподілених на дві підгрупи:

1а – 50 жінок із хронічною формою герпетичної інфекції,

1б – 50 жінок із рецидивуючою формою герпетичної інфекції;

ІІ група – 100 жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, які
отримували запропоновану нами методику, також розподілених на дві
підгрупи:

2а – 50 жінок із хронічною формою герпетичної інфекції,

2б – 50 жінок із рецидивуючою формою герпетичної інфекції.

Для вивчення специфічного впливу герпетичної інфекції на акушерські та
перинатальні наслідки розродження з основних груп були виключені
пацієнтки із цитомегаловірусною і хламідійною інфекціями.

Контрольну групу складали 100 первородящих без акушерської і соматичної
патології, розроджені через природні пологові шляхи.

Загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи включали використання
за показаннями антибактеріальних і противірусних препаратів; комплекси
вітамінів і мікроелементів; засоби, що поліпшують мікроциркуляцію
(курантил, трентал, компламін) та імунокоригуючу терапію (Бурдули Г.М.
та співавт., 1997; 2000).

Відмітною рисою запропонованої нами методики є комплексний
етіопатогенетичний підхід, що містить у собі такі моменти:

Предгравідарна підготовка:

Використання гормональної контрацепції (три-мерсі; логест; жанін) у
поєднанні з противірусним препаратом протефлазид і неспецифічною
імунокорекцією енгістолом.

Ведення вагітності:

1. Специфічна противірусна (протефлазид, ацикловір, вірумерц) й
антибактеріальна терапія (вільпрофен, цефалоспорини), що призначалася
суворо за показаннями під контролем вірусологічних і мікробіологічних
досліджень.

2. Корекція порушень матково-плацентарного кровообігу (хофітол,
актовегін, мілдронат).

3. Нормалізація газообміну в системі мати-плацента-плід і поліпшення
процесів метаболізму в плаценті (коензим-композітум, гепар-композітум,
есенціале).

4. Відновлення порушеної функції клітинних мембран (ліпостабіл, вітамін
Є).

5. Неспецифічна імунокорекція (енгістол, віферон, інтерферон).

6. Нормалізація мікробіоценозу статевих шляхів (тержинан,
біфідумбактерин, лактобактерин).

Реабілітація:

Продовження неспецифічної імунокорекції енгістолом у поєднанні з
препаратом протефлазид (за показаннями) і гормональною контрацепцією
(після припинення лактації).

Дозування і терміни застосування препаратів добиралися суворо
індивідуально під контролем основних клініко-лабораторних показників.

Для оцінки клінічних результатів проведених досліджень була розроблена
спеціальна карта, до якої заносилися основні особливості преморбідного
фону, клінічного перебігу вагітності, пологів, післяпологового та
неонатального періодів.

З метою діагностики вірусної інфекції (ЦМВ і РГІ) використовували метод
імуноферментного аналізу (ІФА), полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та
імунофлюоресцентної мікроскопії (Кругликов В.Т., 1998; Анохин В.А.,
1999). Матеріалом для дослідження були: венозна кров, слиз цервікального
каналу, сеча та слина.

Матеріалом для мікробіологічних досліджень слугували: вміст піхви,
піхвові змиви, мазки та зшкрібки зі слизової оболонки піхви, з
цервікального каналу та уретри; зшкрібки-відбитки зі стінок піхви,
переддвер’я піхви та малих статевих губів. Мікроскопічні методи
дослідження включали світлову та люмінесцентну мікроскопію отриманого
матеріалу. Додатково проводили культуральні дослідження з підрахунком
кількості кожного виду мікроорганізмів у 1 г піхвового виділення (1 мл
змиву, секрету) (Павлюк А.С., 1999).

Ехографічні дослідження під час вагітності проводили апаратами
“Phillips” та “Toshiba” (Франція, Японія) за допомогою
трансабдомінального скенування датчиком по 5,0 мГц та 3,5 мГц.
Кардіотокографічні дослідження проводили на кардіомоніторі фірми
“РМП-007” (“Політехмед”, Україна-Росія).

При вивченні гормональних взаємовідношень у системі мати-плацента-плід
дослідження гормонів (естріол, прогестерон, хоріонічний гонадотропін,
плацентарний лактоген, кортизол і пролактин) проводили
радіоімунологічним методом (Резніков О.Г., 2000).

Для оцінки стану системного імунітету вивчали субпопуляції
В-лімфоцитів (CD20+; CD23+) та Т-лімфоцитів (CD3+; CD4+; CD8+; CD16+)
радіоімунологічним методом з використанням моноклональних антитіл (Сухих
Т.Г., 1999). Додаткові дослідження ряду показників у варіантах
“навантажувальних тестів” із естріолом і кортизолом проводили шляхом
додаткового етапу інкубації лімфоцитів з гормонами виробництва хімічної
компанії SIGMA: Estriol (product number: E1253; Lot: 077H1539; purity
by HPLC 99,7%) та Cortisole (product number: C2755; Lot: 059HO619;
purity by HPLC 98,5%). Вміст лізоциму в сироватці крові проводили за
загальноприйнятою методикою (Сухих Т.Г., 1999).

Ми вивчали основні показники гемостазу (гематокрит, активований
частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) за методом M.J. Larrien, C.
Weilland, протромбіновий час (протромбіновий індекс) – методом A.J.
Quick, тромбіновий час, вміст фібриногену за методом Р.А. Рутберг. Крім
того вивчали етаноловий тест та спонтанну агрегацію тромбоцитів (Тица
Н., 1997).

Концентрацію фібронектину (ФН) визначали методом твердофазного
імуноферментного аналізу. Досліджували також біологічну активність ФН
(кріопреципітуюча активність – КПА) з використанням реакції
гепаринокріопреципітації (Конишников В.С., 2000). Для встановлення
взаємозв’язку між системами імунітету та гемостазу вивчали вміст
рецепторів лімфоцитів до тромбіну (Е-ТР-РУЛ), урокінази (Е-У-РУЛ),
тканинного активатора плазміногену (Е-ТА-РУЛ) та до кров’яного
активатора плазміногену (Е-КА-РУЛ) з використанням методики А.І.
Кусельмана (1996).

Кількісне визначення концентрації сульфгідрильних груп і ліпопротеїдів у
еритроцитарних елементах периферичної крові проводили методом
цитоспектрофотометрії. Вимір оптичної щільності робили на цитофотометрі
“Люмам И-2” способом однохвильового фотометрування при довжині хвилі
монохроматичного світла 590 нм (Лебедев К.А. та співавт., 1999).

Вивчення поверхневої архітектоніки еритроцитарних мембран проводили
методом електронної скенуючої мікроскопії (Козинец Г.И. та співавт.,
1997). У кожному зразку в еритроцитах вимірювали зовнішній діаметр
клітини і розмір центральної западини, обчислювали відсоткове
співвідношення між ними. Фотографування еритроцитарних клітин робили на
електронному мікроскопі “JEM-100” при збільшенні від 2000 до 7500.
Дослідження ультраструктури еритроцитів здійснювали методом
трансмісійної електронної мікроскопії. Для одержання електронограм
периферичної крові фотозйомку виконували при збільшенні від 4800 до
36000.

Морфологічне дослідження плаценти включало вивчення її маси, розмірів,
візуальну оцінку інфарктів, крововиливів, ділянок звапнення, стану
пуповини і плодових оболонок. Визначали фракційний склад плаценти:
хоріальної пластини (ХП), базальної пластини (БП), міжворсинчастого
простору (МВПР), материнського фібриноїду (МФ), строми ворсин (СВ),
плодового фібриноїду (ПФ), судинного русла усіх ворсин (СРВ), епітелію
синцитіальних нирок (СП), синцитіо-капілярних мембран (СКМ),
периферичного трофобласта (ПТБ) і об’єму патологічних ділянок, що
враховується в єдиному показнику (ПАТ). Морфометрію здійснювали за А.П.
Міловановим та І.А. Брусиловським (1995).

Всім немовлятам проводили клінічне, лабораторне, інструментальне
обстеження за загальноприйнятими у педіатричній практиці методиками
(Лукьянова Е.М., 1999).

Нейросонографічне дослідження виконували за допомогою високочастотних
секторальних датчиків 5,0 і 7,5 мГц із використанням 9 зрізів (6
коронарних, сагітального, парасагітального й аксіального).

Математичні методи дослідження виконували згідно з рекомендаціями О.П.
Мінцера (2002) з використанням комп’ютера “Pentium-IУ”. Графіки
оформлювали за допомогою програм “Microsoft Excell 7.0”. Для створення
комп’ютерної експертної оцінки системи перспективного прогнозування
ускладнень вагітності й пологів при герпетичній інфекції, параметрів
фізичного розвитку новонароджених і затримки внутрішньоутробного
розвитку плода, можливість інфекційного ураження плода і
новонародженого, розвитку фетоплацентарної недостатності використовували
технологію нейросітьових медичних експертних систем (Мінцер О.П.,
2002).

Результати досліджень та їх обговорення. Внутрішньоутробне інфікування є
однією з найважливіших медико-соціальних проблем сучасного акушерства і
перинатології. Особливе його значення зумовлене високим рівнем
захворюваності вагітних, породілей і роділей з ураженням плода і
новонароджених, а також значною часткою захворювань герпетичної
етіології в структурі материнської та перинатальної патології (Гойда
Н.Г. та співавт., 1999; Чайка В.К. та співавт., 2000; Шунько Є.Є.,
2001).

При оцінці основних результатів клінічної характеристики обстежених
жінок необхідно зазначити, що середній вік пацієнток контрольної групи
складав 22,4±1,4 року, а в основних був достовірно вищим – 25,8±2,2
року (р<0,05). Як уже зазначалося, всі пацієнтки контрольної групи були первородящими, а більшість із них (86,0%) і первовагітними. Порівняно з цим в основних групах не мали раніше вагітності менше 10,0% жінок. Більше половини пацієнток із герпетичною інфекцією були повторнородящими з високим рівнем артифіціальних (І група – 56,0% і ІІ – 58,0%) і мимовільних ранніх абортів (І група – 13,0% і ІІ – 14,0% відповідно). Відомо, що тривалі хронічні запальні захворювання генітальної та екстрагенітальної локалізації викликають серйозні зміни гомеостазу й імунологічної резистентності (Кира Е.Ф., 1999; Буткова О.І. та співавт., 2001; Mendez J.C. et al., 2001). Відповідно до отриманих нами результатів основними варіантами початкової гінекологічної захворюваності були бактеріальний вагіноз (І група – 45,0% і ІІ – 47,0%) і хронічні запальні процеси репродуктивної системи (І група – 34,0% і ІІ – 36,0%). Головними нозологічними формами екстрагенітальної патології були захворювання нирок (І група – 21,0% і ІІ – 23,0%) і шлунково-кишкового тракту (по 23,0% у кожній групі). При оцінці основних моментів клінічної характеристики обстежених жінок ми вважали доцільним роглянути терміни діагностики герпетичної інфекції до початку даних досліджень. Отримані результати свідчать, що найчастіше дана патологія діагностувалася до 1 року (І група – 71,0% і ІІ – 69,0%) і набагато рідше – після 2 років (І група – 10,0% і ІІ – 11,0% відповідно). Крім того, у обстежених жінок переважала мікстінфекція, причому частіше в підгрупі з наступним рецидивом (1а підгрупа – 68,0%; 1б – 80,0%; 2а – 66,0% і 2б – 82,0% відповідно). Тільки в останньому випадку нами встановлено розходження між підгрупами пацієнток із герпетичною інфекцією залежно від наступного рецидиву під час вагітності. Отже, як свідчать результати проведеної клінічної характеристики пацієнток контрольної й основних груп, всі вони добиралися відповідно до мети і завдань даного наукового дослідження, а також із дотриманням принципу рандомізації для адекватної оцінки отриманих результатів. Клінічний перебіг вагітності у жінок із різними формами герпетичної інфекції є предметом широких дискусій у вітчизняній і зарубіжній літературі (Рожковська Н.М., 1998; Kingchington D. et al., 2000). Відповідно до отриманих результатів у жінок контрольної групи ускладнення в І половині вагітності мали місце лише в одиничних випадках. На відміну від цього, рівень патологічних станів в І групі був вищим і значно відрізнявся за підгрупами. Найбільш виражені розходження спостерігалися з боку таких ускладнень, як бактеріальний вагіноз (1а – 24,0% і 1б – 36,0%), ранній токсикоз (1а – 14,0% і 1б – 20,0%) і загроза переривання вагітності (1а – 14,0% і 1б – 20,0% відповідно). Після 20 тижнів вагітності збереглася аналогічна закономірність: у жінок із герпетичною рецидивуючою інфекцією переважали такі ускладнення, як анемія вагітних (1а – 46,0% і 1б – 70,0%), фетоплацентарна недостатність (1а – 32,0% і 1б – 56,0%), бактеріальний вагіноз (1а – 32,0% і 1б – 48,0%), загроза передчасних пологів (1а – 10,0% і 1б – 24,0%) і прееклампсія різного ступеня тяжкості (1а – 12,0% і 1б – 22,0% відповідно). У структурі фетоплацентарної недостатності в жінок із хронічною формою герпетичної інфекції явно переважала компенсована форма (75,0%), а в 1б підгрупі, крім компенсованої (46,4%), – і субкомпенсована (35,7%) форма. При оцінці структури гестаційної анемії варто вказати на перевагу в 1а підгрупі І ступ. (73,9%), а в 1б, крім цього (50,0%), – і ІІ ступ. тяжкості (33,3%). У структурі прееклампсії при хронічній формі герпетичної інфекції переважав легкий ступінь тяжкості (83,3%), а при рецидивуючій – не тільки легкий (45,5%), але й середній ступінь тяжкості (36,7%). Отримані результати наочно підтверджують залежність ступеня тяжкості основних акушерських ускладнень від форми герпетичної інфекції з переваженням більш тяжких форм при рецидивуючій формі, на що також указують деякі дослідники (Богатирьова Р.В., 1998; Барковский Д.Е., 2001; Голота В.Я. та співавт., 2001). Відповідно до даних щодо термінів розвитку основних акушерських ускладнень фетоплацентарна недостатність у жінок 1а підгрупи частіше розвивалася після 32 тижнів (74,9%), а при герпетичній рецидивуючій інфекції, навпаки, – до 28 тижнів (57,1%). Така ж закономірність мала місце при аналізі термінів розвитку гестаційної анемії і прееклампсії, що у 1а підгрупі частіше діагностувалися після 32 тижнів (анемія – 65,3% і прееклампсія – 83,3%), а в 1б – до 28 тижнів (анемія – 60,0% і прееклампсія – 72,7%). Одним із пояснень таких особливостей є терміни рецидиву герпетичної інфекції в 1б підгрупі, відповідно до яких більш ніж у половині спостережень (56,0%) це відбувалося саме до 28 тижнів гестаційного періоду, що збігається з термінами розвитку основних акушерських ускладнень. Отримані результати свідчать, що клінічний перебіг гестаційного процесу у жінок із герпетичною інфекцією має свої специфічні особливості залежно від форми з явним переважанням раннього початку (до 28 тижнів) і більш тяжких форм при наявності саме рецидивуючої форми. Отримані дані диктують необхідність проведення ряду додаткових досліджень. Так, функціональна оцінка стану плода проводилася за такими параметрами: фетометрія плода, характер дихальних рухів, рухова активність і тонус плода. При цьому, до субкомпенсованих дихальних рухів відносили 1 або більше епізодів тривалістю 30-59 с при нормальній формі й частоті в межах 45-60/хвилину, а до декомпенсованних – 1 або більше епізодів тривалістю 30-59 с при нормальній формі й частоті понад 60/хвилину. Субкомпенсованою руховою активністю вважали 1 епізод генералізованих рухів із декількома епізодами ізольованих рухів, а декомпенсованою – невпорядкованого і хаотичного руху. Тонус плода вважали порушеним у випадку неповного повернення в процесі руху у початкове положення згинання (Жадан И.А., 1998; Стрижакова А.Н. та співавт., 2000). Отримані результати свідчать, що зміни ехографічних показників функціонального стану плода у пацієнток із герпетичною інфекції істотно відрізняються за підгрупами. Так, при рецидивуючій формі частіше розвивається асиметрична форма затримки внутрішньоутробного розвитку плода (1а – 4,0% і 1б – 12,0%), субкомпенсовані дихальні рухи (1а – 6,0% і 1б – 14,0%) і рухова активність плода (1а – 4,0% і 1б – 12,0%), а також порушений тонус (1а – 4,0 і 1б – 10,0% відповідно). Дуже несприятливим є наявність симетричної форми затримки внутрішньоутробного розвитку (2,0%), декомпенсованих форм дихальних рухів (4,0%) і рухової активності плода (4,0%). Плацентографічні параметри також залежали від форми герпетичної інфекції. Особливо наочно це проглядалося з боку таких показників, як передчасне дозрівання плаценти (1а – 2,0% і 1б – 12,0%), патологія міометрія в зоні плацентації (1а – 4,0% і 1б – 16,0%), поєднання виснаження або стовщення з випередженням дозрівання (1а – 4,0% і 1б – 20,0%), а також багато- (1а – 2,0% і 1б – 8,0%) і маловоддя (1а – 2,0% і 1б – 12,0% відповідно). Ці розходження наочно показані при підсумковій оцінці стану фетоплацентарного комплексу: при наявності герпетичної рецидивуючої інфекції значно частіше мали місце ехографічні ознаки компенсованої форми фетоплацентарної недостатності (1а – 22,0% і 1б – 36,0%) і субкомпенсованої (1а – 12,0% і 1б – 20,0%), а декомпенсована форма була діагностована лише в 1б підгрупі в поодиноких випадках (4,0%). Напередодні розродження зміни з боку функціонального стану плода у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції ехографічні порушення діагностувалися набагато частіше, причому залежно від форми герпетичної інфекції. Так, наявність рецидивуючої форми сприяла більш високій частоті асиметричної (1а – 16,0% і 1б – 34,0%) і симетричної форм (1а – 2,0% і 1б – 6,0%) затримки внутрішньоутробного розвитку плода, субкомпенсованої і декомпенсованої форм дихальних рухів (1а – 16,0% і 1б – 36,0%) і рухової активності плода (1а – 20,0% і 1б – 46,0%), а також порушення його тонусу (1а – 8,0% і 1б – 18,0% відповідно). Сумарна частота різноманітних варіантів зміни структури плаценти складала при хронічній формі 34,0%, а при рецидивуючій – 88,0%, зміни об’єму навколоплодових вод – відповідно 12,0% у 1а підгрупі і 38,0% у підгрупі 1б. Відповідно до підсумкової оцінки стану фетоплацентарного комплексу при рецидивуючій формі герпетичної інфекції частіше діагностувалися всі варіанти фетоплацентарної недостатності: компенсована (1а – 32,0% і 1б – 48,0%), субкомпенсована (1а – 18,0% і 1б – 30,0% ) і декомпенсована (1а – 2,0% і 1б – 10,0% відповідно). Отримані ехографічні результати дозволяють нам підтвердити, що наявність герпетичної інфекції, особливо рецидивуючої форми, призводить до порушення функціонального стану плода і численних органічних змін у всіх відділах плаценти, що є відправною точкою розвитку повторної фетоплацентарної недостатності (Зайдиева З.С., 1997; Рожковська Н.М., 1998; Савельева Г.М., 1999). Найбільш достовірним методом діагностики фетоплацентарної недостатності є допплєрометрія матково-плацентарного і фетоплацентарного кровообігу (Митьков В.В. та співавт, 1997; Маляр В.А. та співавт., 1998; Медведев М.В. та співавт., 1999). Відповідно до отриманих нами результатів, наявність рецидивуючої форми герпетичної інфекції призводить вже в 32-33 тижні вагітності до посилення кровоплину в артерії пуповини (СДВ КШК – до 5,4±0,3; р<0,05 і ІР – до 1,2±0,1; р<0,05) і в маткових артеріях (відповідно до 2,3±0,1; р<0,05 і 0,7±0,01; р<0,05) на фоні одночасного зниження кровоплину в середньомозковій артерії плода (СДВ КШК – до 5,1±0,1; р<0,05 і ІР – до 0,4±0,01; р<0,05). Напередодні розродження ці зміни носять більш виражений характер, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності з 0,05 до 0,01. Отримані допплєрометричні результати свідчать про підвищення судинної резистентності в артеріях пуповини, що відбувається внаслідок порушень мікроциркуляції в спіральних артеріях міометрія і судинах плодової частини плаценти (Кузник Б.И. та співавт., 1998; Айламазян Е.К., 1999). Той факт, що порушення кровообігу за даними допплєрометрії носять більш виражений характер напередодні розродження, мабуть, пояснюється виснаженням резервів компенсації фетоплацентарного комплексу і підтверджують складний генез даної патології у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції. Метод непрямої кардіотокографії є інформативним у діагностиці порушень функціонального стану плода і зокрема хронічної гіпоксії плода, зумовленої плацентарною недостатністю (Анастасьева В.Г., 1996; Бурдули Г.М. та співавт., 1997; Лукьянова Е.М., 1999). У наших дослідженнях достовірні розходження між контрольною групою й основними підгрупами отримано лише напередодні розродження. Так, у підгрупі 1а мало місце достовірне зниження тривалості децелерацій (до 7,2±0,4 хв; р<0,05) при одночасному збільшенні середнього числа децелерацій за 1 годину (до 0,1±0,01; p<0,01), їхньої глибини (до 19,1±0,2 уд./хв; р<0,05) і тривалості (до 20,1±0,4 с; р<0,05). При герпетичній рецидивуючій інфекції зміни носили більш виражений характер, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності цих же параметрів від 0,05 до 0,01. Додатково до цього слід вказати на зменшення варіабельності серцевих скорочень (до 8,0±0,4 уд./хв; р<0,05) і середнього числа акцелерацій за 1 год (до 7,1±0,4; р<0,01). Ці дані підтверджують високу частоту дистресу плода при розродженні, особливо в підгрупі з герпетичною рецидивуючою інфекцією. Безумовно, наявність фетоплацентарної недостатності будь-якого генезу призводить до дисгормональних порушень (Рожковська Н.М., 1998; Сидорова И.С. та співавт., 1999). При аналізі ендокринологічних показників у 32-33 тижні відсутні достовірні розходження між контрольною групою і 1а підгрупою (р<0,05). При герпетичній рецидивуючій інфекції має місце достовірне зниження вмісту естріолу (до 27,9±1,3 нмоль/л; р<0,05), хоріонічного гонадотропіну (до 172,8±11,3 нмоль/л; р<0,05) і плацентарного лактогену (до 171,1±14,1 нмоль/л; р<0,05) на фоні одночасного збільшення рівня кортизолу (до 741, нмоль/л; р<0,05) і альфа-фетопротеїну (до 208,7±12,1 мкг/л; р<0,05). Напередодні розродження зміни в цій же підгрупі носять більш виражений характер, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності від 0,05 до 0,01. Крім того, у підгрупі 1а також з’являються достовірні розходження щодо контрольної групи, що полягають у достовірному збільшенні вмісту кортизолу (до 731,1±16,8 нмоль/л; р<0,05) й альфа-фетопротеїну (до 141,2±12,1 мкг/л; р<0,05) при зниженні рівня естріолу (до 47,1±2,5 нмоль/л; р<0,05) і хоріонічного гонадотропіну (до 291,1±25,1 нмоль/л; р<0,05). Отже, ендокринна дисфункція плаценти починається при рецидивуючій формі герпетичної інфекції з 32-33 тижнів вагітності і напередодні розродження набуває більш вираженого характеру. При хронічній формі гормональні порушення є менш вираженими і виявляються тільки перед розродженням. Ці дані доводять негативний вплив герпетичної інфекції на функціональний стан фетоплацентарного комплексу і необхідність подальшого вивчення основних морфофункціональних змін. Відповідно до вимог стандартизованої програми (Савельева Г.М., 1999; Макацария А.Д. та співавт., 2002) всі дослідження, отримані у ході роботи плацент, починалися з визначення органометричних показників. Аналіз основних параметрів свідчить, що при хронічній формі герпетичної інфекції порівняно з контрольною групою були достовірно збільшеними маса (до 450,1±15,2 г; р<0,05) і плацентарно-плодовий коефіцієнт (до 0,14±0,01; р<0,05), а об’єм плаценти і площа материнської поверхні були без достовірних змін (р>0,05). Цілком інша картина мала місце при
герпетичній рецидивуючій інфекції: більш виражене збільшення маси
плаценти (до 495,5±13,8 г; р<0,05), ріст об’єму плаценти (до 431,7±14,1 см3; р<0,05) і відповідно плацентарно-плодового коефіцієнта (до 0,18±0,01 г; р<0,05) при незміненій площі материнської поверхні (р>0,01).

Результати стереогістометричного дослідження свідчать, що в 1б підгрупі
спостерігається тенденція до збільшення питомих об’ємів хоріальної
пластини як у центральній (до 9,40±0,29%; р<0,05), так і в крайовій зоні (до 8,71±0,24%; р<0,05), а ріст базальної пластини відбувався лише в крайових зонах (1а – до 4,53±0,22%; р<0,05 і 1б – до 4,56±0,25%; р<0,05). Це збільшення пов’язане з розпушенням хоріальної і базальної пластинок, зумовлене набряком і запальною інфільтрацією останніх. Значення питомого об’єму міжворсинчастого простору в контрольній групі і підгрупах порівняння не мало статистично достовірних розходжень (р>0,05). Масивні відкладення материнського фібриноїду, що
розташовуються як у міжворсинчастому просторі, так і на поверхні ворсин,
істотно зменшують питомий об’єм міжворсинчастого простору. Нами виявлено
статистично достовірне збільшення материнського фібриноїду, причому
здебільшого в1б підгрупі (1а – р<0,05 і 1б – р<0,01 відповідно). Високий об’єм відкладень материнського фібриноїду, очевидно, пояснюється впливом інфекційного ушкоджуючого агента на материнський організм і плаценту. Крім того, встановлено такі ознаки, характерні для внутрішньоутробного інфікування, як затримка дозрівання ворсин, редукція судинного русла, щільність міжворсинчастого русла, поліморфноядерна інфільтрація оболонок, стаз формених елементів крові, склерозування замурованих у фібриноїд ворсин. Такі неспецифічні зміни в тканинах посліду, як фіброз строми, ішемічні інфаркти і дрібновогнищеві крововиливи також частіше виявлялися в основних підгрупах обстежених жінок, порівняно з контрольною. Слід зазначити, що всі вищеперераховані морфологічні зміни частіше відмічалися в тих випадках, коли відбувалося рецидивування герпетичної інфекції. Підсумовуючи основні морфологічні зміни у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, можна виділити такі: поява значних децидуальних клітин із гіперхромними ядрами, оточеними ободками просвітління. В елементах трофобласта і ендотелії судин у базальній пластині виявлялися ділянки фібриноїдного некрозу, а у ворсинчастому хоріоні спостерігався гіперхроматоз ядер клітин епітелію термінальних ворсин із наступним їхнім розпадом. Подібні зміни мали місце також у хоріальній пластині, амніоні та екстраплацентарних оболонках. Компенсаторні реакції плаценти при герпетичній інфекції в цілому однотипні. Наростання патологічних змін у плаценті призводить до затримки дозрівання ворсин і редукції судинного русла. Це супроводжується компенсаторним збільшенням проліферативних процесів у плаценті (стійка тенденція до наростання частки трофобластичних елементів), що призводять до збільшення маси й об’єму плаценти за рахунок не тільки набряку строми, але й збільшення паренхіми органа. Отже, структура плаценти помітно реагує на наявність герпетичної інфекції. При цьому на фоні неспецифічних запальних реакцій плаценти з’являються специфічні морфологічні ознаки, що характеризують кожний вид інфекції, що у сукупності з клінічними даними цілком можуть служити маркерами при діагностиці та прогнозі генезу інфекційної патології плаценти, перебігу вагітності, пологів, а також постнатального розвитку дитини. Для адекватної оцінки стану клітинного та гуморального імунітету вивчено динаміку основних параметрів, починаючи з 18-20 тижнів, що продиктовано рекомендаціями ряду авторів (Цинзерлинг А.В., 1998; Рожковська Н.М., 2002), а також наявністю достовірних розходжень між групами вже на цьому етапі. Крім того, додаткове вивчення “навантажувальних тестів” із естріолом і кортизолом, на нашу думку, дозволяє глибше зрозуміти наявність взаємозв’язку між основними ендокринологічними та імунологічними показниками протягом гестаційного періоду в жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції. Як свідчать отримані дані, вже в 18-20 тижнів достовірні розходження з боку ряду показників системного імунітету мали місце тільки у пацієнток із герпетичною рецидивуючою інфекцією у вигляді зниження числа СД4+ (до 37,1±2,8%; р<0,05) на фоні одночасного збільшення кількості СД23+ (до 10,1±0,5%; р<0,05). Всі інші параметри були без достовірних змін (р>0,05). Отримані результати дозволяють вважати ці два показники –
СД4+ (Т-хелпери) і СД23+ (“активні” В-лімфоцити) – найбільш
інформативними при проведенні подальших “навантажувальних тестів”.

Дуже показовими є результати додаткових “навантажувальних тестів” у
18-20 тижнів в контрольній групі. Підтвердженням цьому є збільшення
числа СД4+ із кортизолом (до 53,1±2,4%; р<0,05) і СД23+ із естріолом (до 12,4±0,8%; р<0,05), що пояснює супресивний вплив цих гормонів на стан системного імунітету навіть у контрольній групі. Зміни у пацієнток 1а підгрупи були однотипними і полягали в достовірному зниженні числа СД4+ із естріолом (до 33,1±2,8%; р<0,05) і з кортизолом (до 45,7±3,3%; р<0,05), а також у збільшенні кількості СД23+ із естріолом (до 15,1±0,6%; р<0,05) і з кортизолом (до 12,1±0,4%; р<0,05). Найбільш виражені зміни були характерні для пацієнток із герпетичною рецидивуючою інфекцією, що підтверджувалося прогресивним зниженням вищеописаних показників (р<0,01). Надалі (32-33 тижні) зміни системного імунітету набувають більш вираженого характеру. У пацієнток із хронічною формою герпетичної інфекції має місце достовірне зниження числа СД3+ (до 53,4±1,3%; р<0,05), СД4+ (до 31,4±2,4%; р<0,05), СД16+ (до 11,2±1,0%; р<0,05), СД20+ (до 10,4±1,0%; р<0,05) і лізоциму (до 6,3±0,5 мкг/л; р<0,05) на фоні одночасного збільшення числа СД8+ (до 34,8±1,8%; р<0,05) і СД23+ (до 11,3±1,1%; р<0,05). Зміни в підгрупі 1б носять більш виражений характер, про що свідчить зменшення коефіцієнта достовірності від 0,05 до 0,01. Динаміка “навантажувальних тестів” у цьому ж терміні вагітності підтверджує супресивний вплив естріолу і кортизолу на найбільш інформативні показники системного імунітету. Напередодні розродження характер змін системного імунітету і “навантажувальних тестів” залишався таким же, як і при попередньому обстеженні. Отже, показники системного імунітету в пацієнток із різноманітними формами герпетичної інфекції зазнають достовірних розходжень набагато раніше порівняно з параметрами функціонального стану фетоплацентарного комплексу, а динаміка “навантажувальних тестів” підкреслює супресивний вплив естріолу і кортизолу на основні показники клітинного та гуморального імунітету. Це дозволяє вважати імунологічну теорію фетоплацентарної недостатності у пацієнток із герпетичною інфекцією достатньо вагомою. При викладі основних результатів гемостазіологічного обстеження нами використано загальноприйняті показники коагулограми (Конишников В.С., 2000), вміст і кріопреципітуючу активність плазменого фібронектину, а також оцінку рецепторного апарата лімфоцитів до основних показників гемостазу: тромбіну, урокінази, тканинного і кров’яному активаторів плазміногену (Васильева Е.В. та співавт., 1999). Нами зроблено вибір саме цього спектру гемостазіологічних досліджень з метою вивчення впливу різноманітних форм герпетичної інфекції на зміни системного гемостазу, а також для установлення взаємозв’язку між гемостазіологічними та імунологічними параметрами. Аналізуючи значення фібронектину в регуляції міжклітинних взаємодій та реалізації основних гомеостатичних реакцій, необхідно відмітити загальновідому місію фібронектину як універсального опсоніну, що бере участь у міжсистемних контактах, включаючи функціональну інтеграцію імунної та коагуляційної та антикоагуляційної систем, у зв’язку з чим визначенню його рівня надається важливе діагностичне й прогностичне значення (Кузник Б.И. та співавт., 1995; Куссельман А.И., 1997; Братчик А.М., 1999). ` r t v AE I a ae j n p ? ? AE I Ue TH a ae ue . 2 b d – ? A Ae t v x z | AE E E I d f h j l n p ? ? ¤ ? TH – ? Ae Ae »ooooooooooooeaeaaaoOeEOe ///////eee/////e//////////e ть (Васильева Е.В., 1999). Поряд з цим міграція тромбінпозитивних лімфоцитів може призводити до різкого зниження локальної гемокоагуляції та порушення мікроциркуляції в системі мати-плацента-плід. Специфічний прямий активатор плазміногену урокінази є трипсиноподібною протеїназою, що входить до складу (-глобулінової фракції та міститься як в сечі, так і в крові (Козинец Г.И. та співавт., 1997). Тканинний активатор плазміногену також являє собою специфічний прямий активатор плазміногену (Кузник Б.И. та співавт., 1998). Це серинова протеїназа, що міститься в різних кількостях у величезній більшості тканин організму. Вивчення прокоагулянтної та фибринолітичної активності лімфоцитів розглядають як своєрідний “резерв” системи коагуляція/фібриноліз, з якого можна отримати додаткову інформацію для осмислення міжсистемних (імунітет-гемостаз) зрушень, що передують розвиткові хронічного ДВЗ-синдрому в акушерській практиці (Макацария А.Д., 2002). Основні зміни гемостазу відбуваються в 32-33 тижні тільки при рецидивуючій формі герпетичної інфекції і полягають у достовірному збільшенні протромбінового індексу (до 102,2±2,5%; р<0,05) і спонтанної агрегації тромбоцитів (до 26,4±1,5%; р<0,05) на фоні одночасного зниження АЧТЧ (до 38,1±1,1 с; р<0,05) і числа тромбоцитів (до 220,9±4,6; р<0,05). Крім того, у цьому ж терміні у пацієнток 1б підгрупи відмічається достовірне зниження вмісту фібронектину (до 241,4±12,1 мкг/мл; р<0,05) і підвищення його кріопреципітуючої активності (до 44,0±4,1%; р<0,05). При оцінці рецепторного апарата лімфоцитів у 32-33 тижні виявляється достовірне підвищення кількості Е-ТР-РУЛ (до 6,3±0,4%; р<0,05) і зменшення кількості Е-У-РУЛ (до 14,3±1,2%; р<0,05). Резюмуючи гемостазіологічні зміни в 32-33 тижні у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, необхідно вказати на наявність достовірних змін тільки при рецидивуючій формі, що полягали в розвиткові гіперкоагуляції та хронічної форми ДВЗ-синдрому. Цим можна пояснити високу частоту фетоплацентарної недостатності й прееклампсії різного ступеня тяжкості. Надалі (37-40 тижнів) зміни системного гемостазу, а також вмісту й кріопреципітуючої активності фібронектину носили аналогічний характер, як і на попередньому етапі досліджень. На відміну від цього, рецепторний апарат лімфоцитів зазнавав більш виражених змін. Підтвердженням служить достовірне зниження кількості Е-ТА-РУЛ (до 16,1±1,4%; р<0,05) і Е-КА-РУЛ (до 2,2±0,1%; р<0,05) у пацієнток тільки з формою герпетичної рецидивуючої інфекції, що вказує на більш глибокі порушення з боку системного імунітету й гемостазу, а також на наявність взаємозв’язку між ними саме на цій ланці. Отже, наявність рецидивучої форми герпетичної інфекції сприяє розвитку виражених змін гемостазу у вигляді зниження рівня плазменого фібронектину, яке супроводжується паралельним зростанням кріопреципітуючої активності фібронектину. Ці факти свідчать, на наш погляд, про розвиток гіпофібронектинопенії споживання (утворення і кліренс макромолекулярних комплексів) на фоні зниження синтезу цього білка. Дефіцит плазменого фібронектину призводить до реалізації компенсаторної реакції – виходу в кров тканинного фібронектину з судинної стінки, що супроводжується як мікроциркуляторними, так і гемостатичними зрушеннями. Безумовно, ці дані варто враховувати при розгляді патогенезу основних акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із рецидивуючою герпетичною інфекцією. З огляду на високу частоту гестаційної анемії в жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції нами вивчено основні особливості еритропоезу в жінок цієї групи в аналогічні терміни гестації. Так, вже в 18-20 тижнів мали місце достовірні зміни морфологічних форм еритроцитів, але тільки у пацієнток із герпетичною рецидивуючою інфекцією, що полягали в достовірному зниженні кількості дискоцитів (до 76,41±0,21%; р<0,05) за рахунок збільшення кількості перехідних (до 2,42±0,31%; р<0,05), передгемолітичних (до 1,11±0,06%; р<0,05) і дегенеративних форм (до 0,44±0,04%; р<0,05), а також росту співвідношення внутрішнього і зовнішнього діаметрів еритроцитів (до 42,16±0,84; р<0,05). Крім того, у цьому ж терміні у пацієнток 1б підгрупи відмічено достовірне зниження не тільки сульфгідрильних груп у мембранах еритроцитів (до 0,70±0,01 ум. од.; р<0,05), але й ліпопротеїдів (до 0,60±0,01 ум. од.; р<0,05). Отримані результати вказують на наявність виражених морфологічних змін еритроцитів вже в 18-20 тижнів, що пояснює високу частоту гестаційної анемії в більш пізні терміни. Морфологічні зміни еритроцитів та їхньої мембрани в 32-33 тижні вагітності та напередодні розродження у пацієнток із герпетичною рецидивуючою інфекцією зазнають більш виражених змін, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності від 0,05 до 0,01-0,001. Отже, наявність герпетичної інфекції призводить до серйозних змін еритропоезу у вигляді порушення співвідношення різноманітних морфологічних форм і мембрани еритроцитів. У порівняльному аспекті більш виражені зміни відбуваються при рецидивуючій формі герпетичної інфекції, що пояснюється більш високою частотою не тільки гестаційної анемії, але й всіх акушерських і перинатальних ускладнень. Відповідно до загальної методологічної концепції нашої наукової праці результати вірусологічного і мікробіологічного обстеження є головними в трактуванні результатів (Мавров И.И., 1998). Отримані дані свідчать, що частота поєднаної появи IgG і М в 1б підгрупі складає до 18-20 тижнів вагітності 14,0%, а рівень IgG істотно не відрізняється за підгрупами (1а – 86,0% і 1б – 92,0% відповідно). Порівняно з цим, вірус простого герпесу набагато частіше виявляється у слизі цервікального каналу (1а – 4,0% і 1б – 90,0%), у слині (1а – 6,0% і 1б – 54,0%) і в сечі (1а – 4,0% і 1б – 24,0%) при рецидиві герпетичної інфекції. Як уже зазначалося, у обстежених жінок до вагітності мала місце висока частота різноманітних мікст-інфекцій, що збігається з даними сучасної літератури (Башмакова М.А. та співавт., 1997; Голота В.Я. та співавт., 2001; Kaufmann R.B. et al., 1997) і є підставою для вивчення рівня вірусно-бактеріальних контамінацій у цьому ж терміні гестаційного періоду. У першу чергу варто вказати на наявність одиничних варіантів мікст-інфекцій у 1а підгрупі (2,0-6,0%). Поряд з цим, при рецидивуючій формі герпетичної інфекції в кожному п’ятому випадку (20,0%) зустрічалися 2 види інфекції (HSV + штами стафілокока) і 3 види інфекції (HSV + M. hominis + штами стафілокока). Інші варіанти 2-3 видів інфекції мали місце дещо рідше, проте їх сумарна частота складала за двома видами 46,0% і за трьома – 80,0%. Достатньо показовими є дані такого етапу наших досліджень (32-33 тижні), коли відмічено збільшення частоти діагностування IgG і М в 1б підгрупі до 28,0%. У 1а підгрупі вірус простого герпесу в слизі цервікального каналу, у слині й сечі виявлявся у кожному десятому випадку (10,0%), а при рецидиві герпетичної інфекції ці параметри були набагато вищими (у слизі цервікального каналу – 92,0%, у слині – 66,0% і в сечі – 32,0%). Частота виявлення вірусно-бактеріальних контамінацій у 1а підгрупі залишалася, практично, незміненою, а в 1б – дещо збільшувалася порівняно з попереднім етапом досліджень: 2 види інфекції – 52,0% і 3 види – 58,0%, що збереглося і напередодні розродження. Резюмуючи результати проведених вірусологічних і мікробіологічних досліджень, необхідно відмітити високий рівень наявності антитіл до IgМ, а також віруса простого герпесу в слизі цервікального каналу, у слині й сечі у пацієнток 1б підгрупи на фоні значного рівня вірусно-бактеріальних контамінацій, починаючи з 18-20 тижнів та аж до розродження. Отримані результати, безумовно, пояснюють високу частоту внутрішньоутробного інфікування. У останні роки відмічають високу інформативність стану мікробіоценозу статевих шляхів у плані діагностики інтраамніального інфікування (Кира Е.Ф., 1999; Марков И.С. та співавт., 2001). Відповідно до отриманих нами результатів при рецидивуючій формі герпетичної інфекції характерно зниження кількості лактобацил, біфідобактерій і молочнокислих стрептококів на фоні збільшення кількості штамів стафілококів і умовнопатогенної мікрофлори, що поступово прогресує на наступних етапах і напередодні розродження. На нашу думку, це пов’язано зі змінами системного імунітету і пояснює високий рівень інтраамніального інфікування у пацієнток даної групи. Відповідно до вищенаведенх даних клінічний перебіг пологів у жінок із герпетичною інфекцією істотно відрізнявся залежно від форми основної патології. Підтвердженням цьому є більш висока частота в 1б підгрупі передчасних пологів (1а – 4,0% і 1б – 10,0%) і, практично, всіх ускладнень: передчасний розрив плодових оболонок (1а – 22,0% і 1б – 36,0%), аномалії пологової діяльності (1а – 10,0% і 1б – 18,0%), патологічний прелімінарний період (1а – 6,0% і 1б – 14,0%), дистрес-плода (1а – 8,0% і 1б – 20,0%) і маткові кровотечі (1а – 6,0% і 1б – 16,0% відповідно). Як наслідок високого рівня ускладнень при розродженні відмічено значну частоту кесаревих розтинів (1а – 36,0% і 1б – 72,0%), а в структурі показань у 1б підгрупі переважала верифікована герпетична інфекція (69,4%), а в 1а, крім цього (44,4%), – аномалії пологової діяльності (27,8%) і гострий дистрес-плода (27,8%). Безумовно, перинатальні аспекти розродження є найбільш важливими для жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції (Милованов А.П., 1999; Шунько Є.Є., 2000). Як свідчать отримані дані, в контрольній групі основна частина дітей (94,0%) народилася в задовільному стані. Порівняно з цим, частота інтранатальної асфіксії складала 18,0% у підгрупі 1а і 38,0% – при герпетичній рецидивуючій інфекції. Такі ж розходження спостерігалися і при оцінці рівня інтраамніального інфікування (1а – 10,0% і 1б – 22,0% від-повідно). Аналізуючи структуру інтранатальної асфіксії, варто вказати на переважання в 1а підгрупі легкого ступеня (66,7%), а в 1б, крім того (47,4%), – і середнього ступеня тяжкості (31,6%), а в кожному п’ятому випадку – тяжкої інтранатальної асфіксії (21,0%). Аналогічна закономірність збереглася й у неонатальному періоді, що підтверджується різноманітною частотою постгіпоксичної енцефалопатії (1а – 14,0% і 1б – 28,0%), реалізації внутрішньоутробного інфікування (1а – 8,0% і 1б – 18,0%), геморагічного синдрому (1а – 2,0% і 1б – 6,0%) і гіпербілірубінемії (1а – 2,0% і 1б – 6,0% відповідно). Сумарні перинатальні втрати складали 20,0‰ у 1а підгрупі (один випадок респіраторного дистрес-синдрому на фоні глибокої недоношеності) і 40,0‰ – при рецидивуючій формі (по одному випадку респіраторного дистрес-синдрому і постнатального менінгоенцефаліту). Одним із найбільш важливих питань досліджуваної проблеми є інформативна методика прогнозування акушерських і перинатальних наслідків розродження у жінок із герпетичною інфекцією (Трубіна Л.М. та співавт., 1998; Сміян І.С. та співавт., 2001). У цьому зв’язку використання комп’ютерних нейронних мереж являє собою достатньо просту й інформативну технологію. Технологія створення нейросітьових експертних систем і програмний продукт (програма Statinfo-02 “Neuro-Master”) розроблені й удосконалені на кафедрі медичної інформатики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика під керівництвом професора О.П. Мінцера, якому автор висловлює глибоку вдячність за допомогу у цьому розділі роботи. Медичні завдання завжди вирішуються інтуїтивно і мають імовірну відповідь. Навіть самий досвідчений лікар навряд чи скаже, що він упевнений у діагнозі або прогнозові на всі сто відсотків. Тому рішення, прийняті експертними системами, повинні бути імовірними. Не випадково більшість діагностичних систем, заснованих на формальних правилах, не одержали широкого практичного застосування. Метою даного етапу роботи було створення комп’ютерної нейросітьової експертної системи, ввівши в яку декілька даних про вагітну, лікар міг би одержати імовірний прогноз виникнення деяких ускладнень вагітності й пологів, а також прогноз перинатальних ускладнень і показників фізичного розвитку новонароджених. Після формування комплекту навчання нейромереж було створено комп’ютерну експертну систему, що складається з трьох основних блоків: блоку запровадження даних, блоку висновку розрахункових параметрів соматотипування і блоку висновку результатів прогнозу. Всі дані знаходяться в стандартній таблиці формату Paradox 5.0, що дозволяє зберегти інформацію про необмежену кількість пацієнток. До цього запису за допомогою блоку запровадження первинних даних користувач вносить інформацію про вагітну: дані соматотипування, анамнез, спадкоємність тощо. Натиснувши на панелі кнопку “тест”, користувач може одержати інформацію про прогнозовані експертною системою ускладнення і параметри фізичного розвитку новонародженого. Виведена при тестуванні інформація носить ймовірний характер, тобто система повідомляє користувача про можливість, на її думку, того чи іншого прогнозованого показника. При тестуванні в таблиці виводиться також і інформація у відомих відповідях (якщо вони були занесені користувачем), що корисно для контролю системи у випадках, коли відповіді вже стали відомими. У процесі використання експертної системи і накопичення даних про більше число жінок є можливість до навчання нейромереж, у результаті чого ефективність прогнозу підвищується. Програму було протестовано на 100 прикладах вагітних жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції та їхніх новонароджених, причому кількість правильних прогнозів щодо ускладнень вагітності і пологів у середньому складала 82,96%. Широке впровадження поданої методики прогнозування акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції дозволить підвищити ефективність лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів. Аналізуючи клінічну ефективність запропонованих лікувально-профілактичних заходів, необхідно відмітити відсутність алергічних реакцій та індивідуальної непереносимості на всі запропоновані лікарські препарати. Для більш адекватної оцінки отриманих результатів нами обрано дещо інший методологічний підхід, що полягає в оцінці порівняльних аспектів у І і в ІІ групах без підрозподілів на підгрупи. Отримані дані свідчать, що в І половині вагітності вдалося знизити частоту основних ускладнень: бактеріального вагінозу (від 30,0 до 20,0%), раннього токсикозу (від 17,0 до 12,0%) і загрози переривання (від 9,0 до 6,0% відповідно). В ІІ половині вагітності мала місце аналогічна закономірність з боку основних ускладнень: анемії (від 58,0 до 40,0%), фетоплацентарної недостатності (від 44,0 до 28,0%), бактеріального вагінозу (від 35,0 до 19,0%), прееклампсії (від 17,0 до 9,0%) і загрози передчасних пологів (від 16,0 до 10,0% відповідно). Крім того, відмічено істотні розходження з боку структури всіх акушерських ускладнень і термінів їхнього розвитку. У свою чергу, вищеописані розходження в клінічному перебігу гестаційного періоду істотно вплинули і на частоту різноманітних ускладнень при розродженні. Так, завдяки використанню комплексного підходу відбулося зниження рівня передчасного розриву плодових оболонок (від 29,0 до 19,0%), аномалій пологової діяльності (від 14,0 до 10,0%), патологічного прелімінарного періоду (від 10,0 до 5,0%), дистресу-плода (від 14,0 до 9,0%) і маткових кровотеч (від 11,0 до 6,0% відповідно). Сумарна частота абдомінального розродження залишилася, практично, незмінною (І група – 54,0% і ІІ – 50,0%), проте рівень побічних ефектів був істотно нижчим. При аналізі перинатальної патології варто вказати на помітне зменшення частоти інтранатальної асфіксії (від 28,0 до 17,0%), постгіпоксичної енцефалопатії (від 21,0 до 12,0%) та інтраамніального інфікування (від 16,0 до 7,0%). Сумарні перинатальні втрати знизилися з 30,0‰ при загальноприйнятих лікувально-профілактичних заходах до 10,0‰ при використанні запропонованої нами методики. Підтвердженням перерахованих вище клінічних особливостей є результати додаткових методів дослідження. Таким чином, як показали результати проведених досліджень, запропонований нами комплексний підхід до вирішення поставлених мети і завдань, починаючи з предгравідарного етапу і протягом всього гестаційного періоду, дозволяє істотно поліпшити акушерські й перинатальні наслідки розродження у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції. Водночас, для повного вирішення досліджуваної проблеми необхідно вивчення віддалених наслідків розродження для матері й плода, а також оцінка ефективності запропонованих реабілітаційних заходів. З цією метою нами використано найбільш важливі клініко-лабораторні критерії (наявність супутньої генітальної та екстрагенітальної патології; результати вірусологічного і мікробіологічного обстеження) через 6 місяців і 1 рік після пологів. Так, на першому етапі обстеження у пацієнток ІІ групи мала місце більш низька частота порушень мікробіоценозу статевих шляхів (І група – 52,0% і ІІ – 26,0%), запальних захворювань репродуктивної системи (І група – 36,0% і ІІ – 20,0%) і патологічних змін шийки матки (І група – 15,0% і ІІ – 10,0% відповідно). При оцінці частоти супутньої соматичної захворюваності варто зазначити, що при використанні запропонованої нами методики спостерігалося зниження порівняно з І групою рівня захворювань нирок (І група – 21,0% і ІІ – 12,0%) і шлунково-кишкового тракту (І група – 19,0% і ІІ – 10,0% відповідно). Одним із основних пояснень перерахованих вище клінічних розходжень є результати додаткових вірусологічних і мікробіологічних досліджень. Дуже важливим моментом є той факт, що частота діагностування антитіл до IgМ і G в І групі була в 5 разів вищою порівняно з ІІ групою (10,0 і 2,0%), що дозволяє говорити про виражене зниження рецидиву герпетичної інфекції після розродження при використанні запропонованої нами методики. Крім того, в ІІ групі був значно нижчим рівень антитіл до Ig G (І група – 62,0% і ІІ – 34,0%), а також частота віруса простого герпесу в слизі цервікального каналу (І група – 30,0% і ІІ – 16,0%), у слині (І група – 32,0% і ІІ – 15,0%) і в сечі (І група – 22,0% і ІІ – 10,0%). Частота виявлення вірусно-бактеріальних контамінацій у вигляді двох інфекцій була помітно зниженою при використанні запропонованої нами методики (І група – 21,0% і ІІ – 7,0%), також як і рівень діагностування трьох інфекцій (І група – 30,0% і ІІ – 9,0%). Серед основних особливостей стану мікробіоценозу статевих шляхів варто вказати на більш низьку частоту у жінок І групи лактобацил, біфідобактерій і молочнокислих стрептококів при одночасному збільшенні рівня різноманітних штамів стафілокока та інших умовнопатогенних мікроорганізмів. На такому етапі (через 1 рік після розродження) перераховані вище розходження між групами цілком збереглися при оцінці частоти супутньої генітальної та екстрагенітальної патології, а також при проведенні додаткових вірусологічних і мікробіологічних досліджень. Отже, як свідчать отримані результати, жінки з різноманітними формами герпетичної інфекції після розродження потребують специфічної реабілітації з метою зниження частоти рецидивів в післяпологовому періоді, що дозволяє помітно знизити рівень супутньої генітальної та екстрагенітальної патології. Серед основних моментів розвитку дітей до 1 року ми враховували частоту специфічних і неспецифічних симптомів внутрішньоутробного інфікування, а також результати нейросонографічного обстеження. Отримані нами результати дозволяють відмітити, що найчастіше серед неспецифічних симптомів внутрішньоутробного інфікування зустрічалися анемія (І група – 32,0% і ІІ – 14,0%), перинатальне ураження центральної нервової системи (І група – 26,0% і ІІ – 14,0%), кон’югаційна жовтяниця (І група – 26,0% і ІІ – 11,0%) і неврологічна симптоматика (І група – 24,0% і ІІ – 11,0%). Значно рідше мали місце гепатоспленомегалія (І група – 10,0% і ІІ – 3,0%) і гідроцефальний синдром (І група – 8,0% і ІІ – 2,0%). Як очевидно з наведених результатів, завдяки використанню запропонованої лікувально-профілактичної та реабілітаційної методики нам удалося знизити частоту основних неспецифічних симптомів внутрішньоутробного інфікування. Безумовно, найбільш показовими є специфічні симптоми внутрішньоутробного інфікування (Шунько Є.Є. та співавт., 1999; Костюк О.О., 2000). Основним проявом перенесеного інтраамніального інфікування є дисбактеріоз, що зустрічався через 6 місяців після пологів в І групі в кожному п’ятому спостереженні (22,0%) і набагато рідше – в ІІ групі (8,0%). Така ж закономірність мала місце і з боку інших специфічних симптомів внутрішньоутробного інфікування: кон’юнктивіт (І група – 12,0% і ІІ – 2,0%), омфаліт (І група – 10,0% і ІІ – 2,0%) і піодермія (І група – 10,0% і ІІ – 3,0% відповідно). Як уже зазначалося, одним із додаткових методів дослідження є нейросонографія (Гончар О.А., 1999), результати якої вивчено нами також через 6 місяців. У порівняльному аспекті варто зазначити, що нам удалося знизити частоту таких проявів внутрішньоутробного інфікування, як паравентрикулярний набряк (І група – 20,0% і ІІ – 6,0%), патологічна пульсація судин (І група – 16,0% і ІІ – 5,0%) і асиметрія бічних шлуночків (І група – 12,0% і ІІ – 3,0%). Ці розходження, на нашу думку, пояснюють перераховані вище розходження в частоті специфічних і неспецифічних симптомів внутрішньоутробного інфікування у дітей, що народилися від матерів із різноманітними формами герпетичної інфекції. Результати клініко-функціонального обстеження через 1 рік також підтверджують ефективність запропонованої нами методики. Таким чином, як показали результати проведених досліджень, з метою зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції необхідний комплексний підхід, спрямований на корекцію всіх патогенетичних ланок патології, що розвиваються, причому починаючи з предгравідарного етапу і закінчуючи реабілітацією після розродження. Отримані результати є переконливою підставою для рекомендації даної методики для широкого використання в практичній охороні здоров’я. ВИСНОВКИ У дисертації наведено дані та нове вирішення наукової проблеми сучасного акушерства – вагітність і пологи у жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі вивчення у них клініко-патогенетичних аспектів прогнозування, профілактики та лікування акушерських і перинатальних ускладнень. Клінічний перебіг вагітності у жінок із герпетичною інфекцією характеризується високим рівнем гестаційної анемії (58,0%), фетоплацентарною недостатністю (44,0%), бактеріальним вагінозом (40,0%) і прееклампсією (17,0%). Розродження жінок із герпетичною інфекцією супроводжується високою частотою передчасного розриву плодових оболонок (29,0%), аномалій пологової діяльності (14,0%), патологічного прелімінарного періоду (10,0%), дистресу плода (16,0%) і маткових кровотеч (11,0%). Рецидив герпетичної інфекції під час вагітності найчастіше відбувається до 28 тижнів вагітності (56,0%), при цьому частота основних ускладнень гестаційного періоду і при розродженні збільшується в 1,5-2 рази порівняно з хронічною формою, а в їхній структурі переважають більш тяжкі форми. Перинатальні наслідки розродження у жінок із герпетичною інфекцією залежать від її форми і характеризуються високою частотою інтранатальної асфіксії (18,0 і 38,0%), інтраамніального інфікування (10,0 і 22,0%), постгіпоксичної енцефалопатії (14,0 і 28,0%), геморагічного синдрому (2,0 і 6,0%) і гіпербілірубінемії (2,0 і 6,0%). Сумарні перинатальні втрати склали 20,0‰ при хронічній і 40,0‰ – при рецидивуючій формі. Герпетична інфекція супроводжується порушення стану внутрішньоутробного розвитку плода з розвитком фетопла-центарної недостатності частіше з 32-33 тижнів вагітності і виявляється появою дихальних рухів, рухової активності й тонусу, численними органічними змінами у всіх відділах плаценти, зміною матково-плацетарно-плодового кровоплину (посиленням в судинах пуповини і маткових артеріях на фоні зниження в середньомозковій артерії плода) і дисгормональними порушеннями (зменшення вмісту естріолу, хоріонічного гонадотропіну і плацентарного лактогену на фоні збільшення кортизолу й альфа-фетопротеїну). У порівняльному аспекті частота і ступінь вираженості порушень у системі мати-плацента-плід значно вищі при рецидивуючій формі. Як прояв фетоплацентарної недостатності морфологічні зміни у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції розвиваються у плаценті (поява значних децидуальних клітин із гіперхромними ядрами, оточеними ободками просвітління у хоріальній пластині, амніоні та екстраплацентарних оболонах; у елементах трофобласта, ендотелії судин, у базальній пластині – ділянки фібриноїдного некрозу, а у ворсинчастому хоріоні – гіперхроматоз ядер клітин епітелію термінальних ворсин із наступним їхнім розпадом. В жінок із герпетичною інфекцією мають місце зміни системного імунітету, які починаються з 18-20 тижнів вагітності і набувають більш вираженого характеру в 32-33 тижні, що зберігається аж до розродження: достовірне зниження числа СД3+ (до 53,4±1,3%; р<0,05), СД4+ (до 31,4±2,4%; р<0,05), СД16+ (до 11,2±1,0%; р<0,05), СД20+ (до 10,4±1,0%; р<0,05) і лізоциму (до 6,3±0,5 мкг/л; р<0,05) на фоні одночасного збільшення числа СД8+ (до 34,8±1,8%; р<0,05) і СД23+ (до 11,3±1,1%; р<0,05). Динаміка “навантажувальних тестів” свідчить про супресивний вплив естріолу і кортизолу на основні показники системного імунітету. Тільки при рецидивуючій формі герпетичної інфекції мають місце зміни системного гемостазу з 32-33 тижнів, які полягають у достовірному збільшенні протромбінового індексу (до 102,2±2,5%; р<0,05), спонтанної агрегації тромбоцитів (до 26,4±1,5%; р<0,05), кріопреципітуючої активності (до 44,0±4,1%; р<0,05) і фібронектину (3±0,4%; р<0,05) на фоні одночасного зниження АЧТЧ (до 38,1±1,1 с; р<0,05), числа тромбоцитів (до 220,9±4,6; р<0,05), вмісту фібронектину (до 241,4±12,1 мкг/мл; р<0,05) й кількості Е-У-РУЛ (до 14,3±1,2%; р<0,05). Зміни з боку еритропоезу в жінок із герпетичною рецидивуючою інфекцією починаються з 18-20 тижнів, а при хронічній – із 32-33 тижнів і характеризуються зміною морфологічних форм еритроцитів у вигляді достовірного зниження числа дискоцитів (до 76,41±0,21%; р<0,05) за рахунок збільшення кількості перехідних (до 2,42±0,31%; р<0,05), предгемолітичних (до 1,11±0,06%; р<0,05) і дегенеративних форм (до 0,44±0,04%; р<0,05), а також росту співвідношення внутрішнього і зовнішнього діаметрів еритроцитів (до 42,16±0,84; р<0,05). Зміни з боку мембрани еритроцитів полягають у достовірному зниженні сульфгідрильних груп (до 0,70±0,01 ум. од.; р<0,05) і ліпопротеїдів (до 0,60±0,01 ум. од.; р<0,05). Найбільш виражені вірусологічні і мікробіологічні зміни у жінок із рецидивуючою герпетичною інфекцією діагностуються в 32-33 тижні вагітності й характеризуються високою частотою антитіл до IgG і М (28,0%), наявністю віруса простого герпесу в слизі цервікального каналу (92,0%), у слині (66,0%) та в сечі (32,0%) на фоні високої частоти вірусно-бактеріальних контамінацій у вигляді двох (52,0%) і трьох мікроорганізмів (58,0%). Зміни мікробіоценозу статевих шляхів у жінок із герпетичною рецидивуючою інфекцією проявляються у 48,0%, починаючи з 18-20 тижнів, а при хронічній – із 32-33 тижнів і характеризуються зниженням числа лактобацил, біфідобактерій і молочнокислих стрептококів на фоні збільшення кількості штамів стафілококів і умовнопатогенної мікрофлори, що зберігається і напередодні розродження. Серед широкого спектру анамнестичних даних у жінок із різними формами герпетичної інфекції найбільш інформативне прогностичне значення мають наявність супутньої генітальної та екстрагенітальної патології інфекційного генезу, перенесене вишкрібання порожнини матки та гінекологічні операції, перинатальні втрати в анамнезі, неплідність в анамнезі, порушення системного імунітету і гормональний дисбаланс. Розроблені лікувально-профілактичні заходи у вагітних із різними формами герпетичної інфекції повинні включати використання противірусної терапії, корекцію порушень матково-плацентарно-плодового кровоплину, нормалізацію метаболізму в плаценті, відновлення порушеної функції клітинних мембран, неспецифічну імунокорекцію та нормалізацію мікробіоценозу статевих шляхів. Впровадження комплексу лікувально-профілактичних заходів дозволяє знизити частоту гестаційної анемії (від 58,0 до 40,0%), фетоплацентарної недостатності (від 44,0 до 28,0%), бактеріального вагінозу (від 35,0 до 19,0%), прееклампсії (від 17,0 до 9,0%), передчасного розриву плодових оболонок (від 29,0 до 19,0%), аномалій пологової діяльності (від 14,0 до 10,0%), дистресу-плода (від 14,0 до 9,0%), інтранатальної асфіксії (від 28,0 до 17,0%), постгіпоксичної енцефалопатії (від 21,0 до 12,0%), інтраамніального інфікування (від 16,0 до 7,0%) і сумарних перинатальних втрат (від 30,0‰ до 10,0‰), а також поліпшити віддалені наслідки для матері й дитини. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. З метою зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із герпетичною інфекцією необхідно використовувати комплексний етіопатогенетичний підхід, що складається з таких моментів: Предгравідарна підготовка: Використання гормональної контрацепції (три-мерсі; логест; жанін) у поєднанні з противірусним препаратом протефлазид і неспецифічною імунокорекцією енгістолом. Ведення вагітності: 1. Специфічна противірусна (протефлазид, ацикловір, вірумерц) та антибактеріальна терапія (вільпрофен, цефалоспорини), що призначалася суворо за показаннями під контролем вірусологічних і мікробіологічних досліджень. 2. Корекція порушень матково-плацентарного кровообігу (хофітол, актовегін, мілдронат). 3. Нормалізація газообміну в системі мати-плацента-плід і поліпшення процесів метаболізму в плаценті (коензим-композітум, гепар-композітум, есенціале). 4. Відновлення порушеної функції клітинних мембран (ліпостабіл, вітамін Є). 5. Неспецифічна імунокорекція (енгістол, віферон, інтерферон). 6. Нормалізація мікробіоценозу статевих шляхів (тержинан, біфідумбактерин, лактобактерин). Реабілітація: Продовження неспецифічної імунокорекції енгістолом у поєднанні з препаратом протефлазид (за показаннями) і гормональною контрацепцією (після припинення лактації). Дозування і терміни застосування препаратів добираються суворо індивідуально під контролем основних клініко-лабораторних показників. 2. Для прогнозування акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із герпетичної інфекцією необхідно використовувати нейросітьову комп’ютерну експертну систему, що включає 68 найбільш інформативних параметрів і складається з трьох основних блоків: блоку запровадження даних, блоку висновку розрахункових параметрів і блоку висновку результатів прогнозу, що знаходяться в стандартній таблиці формату Paradox 5.0 і мають високий ступінь інформативності (82,96%). СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Глазков І.С. Особливості акушерської та перинатальної патології у жінок з різними формами герпетичної інфекціїї // Буковинський медичний вісник. – 2000. – Т. 4, № 3. – С. 44-47. 2. Глазков І.С. Особливості перебігу цитомегаловірусної інфекції у вагітних і новонарожденних // Науковий вісник Ужгородського ун-ту. Серія “Медицина“. – 2000. – Вип. 12. – С. 188-190. 3. Глазков І.С. Особливості акушерської і перинатальної патології у жінок з мікоплазменою інфекцією // Медико-социальные проблемы семьи. – 2000. – № 2-3. – С. 26-29. 4. Глазков І.С. Особливості функціонального стану фетоплацентарного комплексу при герпетичній інфекції // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2001. – № 3. – С. 92-94. 5. Глазков І.С. Імунологічні аспекти фетоплацентарної недостатності // Буковинський медичний вісник. – 2001. – № 4. – С. 45-47. 6. Глазков І.С. Актуальні аспекти акушерської і перинатальної патології у жінок з різними формами герпетичної інфекції // Науковий вісник Ужгородського ун-ту. Серія “Медицина”. – 2001. – Вип. 15. – С. 148-151. 7. Глазков І.С. Особливості перебігу анемії у вагітних з вогнищами генітальної інфекції // Одеський медичний вісник. – 2001. – № 6. – С. 51-53. 8. Глазков І.С.Особливості перебігу та ведення вагітності при внутрішньоутробному інфікуванні // Зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Вип. 10. – Кн. 1. – К., 2001. – С. 562-566. 9. Глазков И.С. Влияние различных форм герпетической инфекции на развитие перинатальной патологии // Репродуктивное здоровье женщины. – 2002. – № 2. – С. 33-36. 10. Глазков И.С. Влияние различных форм герпетической инфекции на развитие акушерских и перинатальных осложнений // Зб. наук. праць “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики“. – Вип. 7. – Київ-Луганськ, 2002. – С. 18-23. 11. Глазков И.С. Особенности иммунного статуса беременных женщин с герпетической инфекцией // Зб. наук. праць “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики“. – Вип. 8. – Київ-Луганськ, 2002. – С. 131-134. 12. Глазков І.С. Роль різноманітних форм герпетичної інфекції у розвитку перинатальної патології // Зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Вип. ІІ. – Кн. 3. – К., 2002. – С. 484-489. 13. Вдовиченко Ю.П., Баскаков П.Н., Глазков И.С. Применение протефлазида для профилактики акушерских и перинатальных осложнений у женщин с герпетической инфекцией // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003. – № 1. – С. 38-43. 14. Вдовиченко Ю.П., Баскаков П.Н., Глазков И.С. Применение протефлазида в комплексном лечении хронических воспалительных процессов гениталий // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003. – № 3. – С. 65-68. (Самостійно дисертантом зроблено підбір клінічного матеріалу, підготовку до друку) 15. Баскаков П.М., Глазков І.С., Романенко Т.Г. Особливості перебігу і наслідків вагітності та пологів у жінок при загостренні латентних форм асоційованих генітальної герпесвірусної і цитомегаловірусної інфекцій // Одеський медичний журнал. – 2003. – № 5. – С. 44-46. (Самостійно дисертантом зроблено підбір клінічного матеріалу, лабораторні дослідження) 16. Глазков И.С. Влияние обострения латентных форм цитомегаловирусной и герпетической инфекций на акушерские и перинатальные исходы родоразрешения // Медико-социальные проблемы семьи. – 2003. – Т. 8, № .3. – С. 48-52. 17. Глазков И.С. Современные аспекты профилактики акушерских и перинатальных осложнений у женщин с герпетической инфекцией // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія „Медицина”. – Вип. 21. – 2003. – С. 220-222. 18. Баскаков П.Н., Глазков И.С., Романенко Т.Г. Возможности использования биологических препаратов в лечении TORCH-инфекций у беременных // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2003. – № 4. – С. 77-79. (Самостійно дисертантом зроблено підбір клінічного матеріалу, підготовку до друку) 19. Глазков И.С. Клинико-патогенетические аспекты прогнозирования, профилактики и лечения акушерских и перинатальных осложнений при герпетической инфекции // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003. – № 4. – С. 28-31. 20. Глазков И.С. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. – Вип. 9. – Київ-Луганськ, 2003. – С. 30-33. 21. Глазков І.С. Вплив хронічної фетоплацентарної недостатності при внутрішньоутробному інфікуванні на перинатальні наслідки розродження // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2003. – Вип. 12. – Кн.3. – С. 207-211. 22. Вдовиченко Ю.П., Баскаков П.Н., Глазков І.С. Шляхи зниження перинатальної патології у жінок з герпетичною інфекцією // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2003. – С. 27-31. (Самостійно дисертантом зроблено підбір клінічного матеріалу, підготовку до друку) 23. Глазков И.С. Влияние различных форм герпетической инфекции на развитие перинатальной патологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. “Актуальные аспекты репродуктивного здоровья // Здоровье женщины. – 2002. – № 1. – С. 128. 24. Глазков И.С. Влияние герпетической инфекции на иммунный статус беременных женщин: Тез. докл. науч.-практ. конф. “Актуальные аспекты перинатологии” // Репродуктивное здоровье женщины. – 2002. – № 1. – С. 138. Деклараційні патенти на винахід: Патент № 45137А, затв. 15.03.2002 р., бюл. № 3; МПК 7 А 61К35/78. Спосіб лікування анемії у вагітних жінок з герпетичною інфекцією / Вдовиченко Ю.П., Глазков І.С. Патент № 45135 А, затв.15.03.2002 р., бюл.№ 3; МПК 7 А61К35/78. Спосіб корекції фетоплацентарної недостатності у вагітних з герпетичною інфекцією / Вдовиченко Ю.П., Глазков І.С. АНОТАЦІЯ Глазков І.С. Клініко-патогенетичні аспекти прогнозування, профілактики та лікування акушерських і перинатальних ускладнень при герпетичній інфекції. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2004. Дисертація присвячена проблемі герпетичної інфекції у вагітних жінок. Метою роботи є зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок цієї групи на підставі вивчення клінічного перебігу вагітності, пологів і стану новонароджених, функціонального стану фетоплацентарного комплексу, системного імунітету, гемостазу і еритропоезу, вірусологічних і мікробіологічних особливостей та мікробіоценозу статевих шляхів, а також розробки та впровадження комплексу прогностичних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів. Встановлено нові аспекти патогенезу фетоплацентарної недостатності, прееклампсії й анемії вагітних у жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі вивчення взаємозв’язку між функціональним станом фетоплацентарного комплексу, станом системного імунітету, гемостазу і еритропоезу. Показано роль рецидивуючої форми герпетичної інфекції в генезі розвитку акушерських і перинатальних ускладнень. Все це в сукурності дозволило розробити та впровадити поетапні практичні рекомендації та алгоритм дії лікаря щодо зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами герпетичної інфекції. „Ключові слова”: герпетична інфекція, акушерські й перинатальні ускладнення, прогнозування, профілактика, реабілітація. ANNOTATION Glazkov I.S. Clinical-pathogenetic aspects of forecasting, preventive maintenance and treatment obstetrical and perinatal complications at herpesvirus infections. – Manuscript. Thesis for a doctor's degree. Specialty 14.01.01 – obstetrics and gynecologia. – P.L. Shupik Kiev Medical Academy of Post-Graduate Education of Health of Ukraine, Kiev, 2004. The dissertation is devoted to a problem herpesvirus infection at pregnant women. The purpose of work is decrease in frequency obstetrical and perinatal complications at women of this group on the basis of studying clinical current of pregnancy, sorts and a condition of newborns, a functional condition foetusplacental complex, system immunity, a hemostasis and ehrytropoesise, virologic and microbiological features and microbiozenosise sexual ways, and also development and introduction of a complex prognostical, medical - preventive and rehabilitation actions. New aspects patogenesise foetusplacental insufficiency, preeclampsyia and anemias of pregnant women at women with various forms herpesvirus infection are established on the basis of studying interrelation between a functional condition foetusplacental complex, a condition of system immunity, to a hemostasis and ehrytropoesise. The role recedive forms herpesvirus is shown an infection in genesise developments obstetrical and perinatal complications. All this has in aggregate allowed to develop and introduce stage-by-stage practical recommendations and algorithm of actions of the doctor on decrease in frequency obstetrical and perinatal complications at women with different forms herpesvirus infection. „Key words”: herpesvirus infection, obstetrical and perinatal complications, forecasting, preventive maintenance, rehabilitation. АННОТАЦИЯ Глазков И.С. Клинико-патогенетические аспекты прогнозирования, профилактики и лечения акушерских и перинатальных осложнений при герпетической инфекции. – Рукопись. Диссертация на соискание научной ступени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Киевская медициская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев, 2004. Диссертация посвящена проблеме герпетической инфекции у беременных женщин. Целью работы является снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений у женщин этой группы на основе изучения клинического течения беременности, родов и состояния новорожденных, функционального состояния фетоплацентарного комплекса, системного иммунитета, гемостаза и эритропоеза, вирусологических и микробиологических особенностей и микробиоценоза половых путей, а также разработки и внедрения комплекса прогностических, лечебно-профилактичесских и реабилитационных мероприятий. Установлены новые аспекты патогенеза фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии и анемии беременных у женщин с различными формами герпетической инфекции на основе изучения взаимосвязи между функциональным состоянием фетоплацентарного комплекса, состоянием системного иммунитета, гемостаза и эритропоеза. Показана роль рецидивирующей формы герпетической инфекции в генезе развития акушерских и перинатальных осложнений. Все это в совокупности позволило разработать и внедрить поэтапные практические рекомендации и алгоритм действий врача по снижению частоты акушерских и перинатальных осложнений у женщин с разными формами герпетической инфекции. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что клиническое течение беременности у женщин с герпетической инфекцией характеризуется высоким уровнем гестационной анемии (58,0%), фетоплацентарной недостаточностью (44,0%), бактериаль-ным вагинозом (40,0%) и преэклампсией (17,0%). Родоразрешение женщин с герпетической инфекцией сопровождается высокой частотой преждевременного разрыва плодных оболочек (29,0%), аномалий родовой деятельности (14,0%), патологическим прелиминарным периодом (10,0%), дистрессом плода (16,0%) и маткових кровотеч (11,0%). Рецидив герпетической инфекции во время беремености чаще всего случается до 28 недель беременности (56,0%), при этом частота основных осложнений гестационного периода и при родоразрешении увеличивается в 1,5-2 раза по сравнению с хронической формой, а в их структуре преобладают более тяжелые формы. Перинатальные исходы родоразрешения у женщин с герпетической инфекцией зависят от ее формы и характеризуются высокой частотой интранатальной асфиксии (18,0 и 38,0%), интраамниального инфицирования (10,0 и 22,0%), постгипоксической энцефалопатии (14,0 и 28,0%), геморрагического синдрома (2,0 и 6,0%) и гипербилирубинемии (2,0 и 6,0%). Суммарные перинатальные потери составили 20,0‰ при хронической и 40,0‰ – при рецидивирующей форме. Герпетическая инфекция сопровождается нарушением состояния внутриутробного развития плода с развитием фетоплацентарной недостаточности чаще с 32-33 недель беременности и выявляется появлением дыхательных движений, двигательной активности и тонуса; многочисленными органическими изменениями во всех отделах плаценты; изменением маточно-плацетарно-плодового кровотока (усилением в сосудах пуповины и маточных артериях на фоне снижения в среднемозговой артерии плода) и дисгормональными нарушениями (уменьшение содержания эстриола, хорионического гонадотропина и плацентарного лактогена на фоне увеличения кортизола и альфа-фетопротеина). В сравнительном аспекте частота и степень вираженности нарушений в системе мать-плацента-плод значительно выше при рецидивирующей форме. Как проявление фетоплацентарной недостаточности морфологические изменения у женщин с различными формами герпетической инфекции развиваются в плаценте (появление значительных децидуальных клеток с гиперхромными ядрами, окруженными ободками просветления в хориальной пластине, амнионе и экстраплацентарных оболочках; в элементах трофобласта, эндотелии сосудов, в базальной пластине – участками фибриноидного некроза, а в ворсинчатом хорионе – гиперхроматоз ядер клеток эпителия терминальных ворсин с послующим их распадом. „Ключевые слова”: герпетическая инфекция, акушерские и перинатальные осложненния, прогнозирование, профилактика, реабилитация. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АП – артерія плода; АТ - артеріальний тиск; АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий час; БП - базальна пластина; БФП – біофізичний профіль плода; ВПГ – вірус простого герпесу; ДДП – дихальні рухи плода; ДНК – дезоксирибонуклеаза; Е – екстиненція; Естр. – естріол; Е-ТР-РУЛ – лімфоцити з рецепторами до тромбіну; Е-У-РУЛ – лімфоцити з рецепторами до урокінази; Е-ТА-РУЛ – лімфоцити з рецепторами до тканинного активатора плазміногену; Е-КА-РУЛ – лімфоцити з рецепторами до кров’яного активатора плазміногену; ЗВУР – затримка внутрішньоутробного розвитку; ІР – індекс резистентності; ІФА – імуноферментний аналіз; К – кортизол; КПА – кріопреципітуюча активність; КТГ – кардіотокографія; МА – маткові артерії; МВПР - міжворсинчастий простір; МФ - материнський фібриноїд; НСГ – нейросонографія; ОНВ – об’єм навколоплодових вод; ПДФ – продукти деградації фібрину; ПГ – прогестерон; ПІ - протромбіновий індекс; ПЛ – плацентарний лактоген; ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція; ПТБ – периферичний трофобласт; ПФ - плодовой фібриноїд; РАП – рухова активність плода; РГІ – рецидивуюча герпетична інфекція; САМ – середньомозкова артерія; САТ – спонтанна агрегація тромбоцитів; СВ - строма ворсин; СДВ КШК – систолічно-діастолічне відношення кривих швидкостей кровоплину; СЗП – ступінь зрілості плаценти; СКМ - синцитіо-капілярная мембрана; СП – структура плаценти; СРВ – судинне русло всіх ворсин; CD3+ - активні Т-лімфоцити; CD4+ - Т-хелпери; CD8+ - Т-супресори; CD16+ - Т-кілери; CD20+ - В-лімфоцити; CD23+ - активні В-лімфоцити; ТП – тонус плода; Тр – тромбоцити; УЗД - ультразвукове дослідження; ЦМВ – цитомегаловірус; ЦПВ – церебрально-плацентарне відношення; ФБ – фібриноген; ФН – фібронектин; ФПН – фетоплацентарна недостатність; ХГ – хоріонічний гонадотропін; ХГІ - хронічна герпетична інфекція; ХП – хоріальна пластина.

Похожие записи