МІНІСТЕРСТВо ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМ. П.Л. ШУПИКА

ШЕЛИГІН МИХАЙЛО СЕРГІЙОВИЧ

УДК 615.37: 618.14 – 006.363.03

Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування альфа-2в інтерферону в
лікуванні хворих на лейоміому матки

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ
України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Луб’яна Стелла Станіславівна

Луганський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра акушерства, гінекології та перинатології, завідувач

Офіційні опоненти:

член-кореспондент НАН і АМН України,

доктор медичних наук, професор

Степанківська Галина Костянтинівна

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор

Леуш Станіслав Сергійович

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ
України,

професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Провідна установа Львівський державний медичний університет

ім. Д.Галицького МОЗ України, кафедра акушерства і гінекології № 2, м.
Львів

Захист відбудеться “14” 06 2007 р. о 14 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.623.02 при Національній медичній
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (за адресою:
04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9, Національна медична академія
післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112,
м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “_08__”_05____________2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

д.мед.н., професор

Т.Г.Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Лейоміома матки (ЛМ) є найбільш частим новоутворенням
в жінок репродуктивного віку, що негативно впливає на менструальну,
репродуктивну функції, а також загальний стан здоров’я. У даний час ЛМ
діагностується в 30% пацієнток старше 35 років, у 28-56,2% жінок із
безплідністю і в 25,6% – із невиношуванням вагітності (Г.К.
Степанківська і співавт.,1998; О.Л. Тіхоміров і співавт., 2000; Я.П.
Сольський і співавт.,2001; К.М. Віхляєва,2003; John. et al., 1998).
Актуальність проблеми полягає в збільшенні захворюваності на ЛМ та
омолодженні контингенту хворих, поєднанні з гіперпластичними процесами
ендометрія, незавжди успішних терапевтичних заходах, і адекватній
хірургічній тактиці, що особливо значуще для жінок репродуктивного віку,
уточненні патогенезу росту міоматозних вузлів і призначенні
диспансерного спостереження.

Незважаючи на те, що провідне місцто у проблемі патогенезу ЛМ до
теперішнього часу займає гормональний фактор (С.С. Леуш і
співавт.,1999), результати досліджень останніх років свідчать, що
гіперпластичні процеси ендо- та міометрія часто розвиваються на тлі
нормальних показників гормонального профілю крові, що примушує звернути
особливу увагу на інші механізми розвитку даної патології, зокрема на
роль порушення рецепторних систем, підвищення проліферативної активності
та зниження апоптозу в тканинах репродуктивної системи (І.С.
Сидорова,2003).

У літературі є лише поодинокі роботи з обмеженим числом досліджень, які
присвячені вивченню ролі апоптозу в генезі міоми матки (Ю.Б. Курашвілі і
співавт.,2001; D.Dixon et al., 2000). Для багатьох типів пухлин ФНП? є
прямим індуктором апоптозу (В.І. Кулаков і співавт.,1998). Разом із тим,
відомості щодо продукції інших цитокінів у хворих на ЛМ нечисленні та
суперечливі (В.В. Сімрок,1999;

J. Andersen, 1996). Ряд авторів вказує на взаємозв’язок між вмістом
яєчникових гормонів у судинах малого таза та темпом росту міоматозних
вузлів (Г.О. Савицький і співавт.,2003), але вміст цитокінів у
регіональному кровотоку судинного басейну матки поки що мало вивчений. В
зв’язку із тим питання цитокінової залежності росту та розвитку пухлини
продовжують залишатися дискусійними й потребують подальшого вивчення, й
дискусії.

Роль альфа-інтерферону (?ІФН) в індукції апоптозу практично не
досліджена. Проте емпірично ІФН вже більше 10 років широко
використовується як протипухлинний, рецептормодифікуючий,
антипроліферативний та імуномодулюючий фактор самостійно або в
комбінації з іншими чинниками при різних захворюваннях, хоча механізм
цього ефекту залишився недостатньо вивченим (С.І. Коровін, 1998; Н.М.
Пасієшвілі, 2001; М.Ю. Аношина, 2003; M.Feldman et al.,1996). У
гінекологічній практиці ?ІФН використовувався при аденокарциномі
ендометрія, раку яєчників із метою підвищення гормональної чутливості
пухлини (А.Л. Воронцова,1996;

В.Є. Жильчук, 1998). У зв’язку з цим виникла необхідність наукового
обґрунтовування можливості застосування й підвищення клінічної
ефективності консервативного лікування хворих на ЛМ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обране наукове
дослідження виконано в рамках реалізації Державної програми
“Репродуктивне здоров’я нації” на 2006-2015 роки та міжгалузевої
комплексної програми “Здоров’я нації” на 2002-2011 роки, а також є
фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри акушерства,
гінекології та перинатології, яка затверджена МОЗ України

(№ державної реєстрації – 0103U002218).

Мета дослідження. Підвищити ефективність консервативного лікування
хворих на лейоміому матки шляхом розробки нового патогенетично
обґрунтованого методу терапії на підставі вивчення особливостей
продукції цитокінів на системному та локальному рівнях та їх залежності
від характеру перебігу захворювання в жінок із лейоміомою.

Задачі дослідження:

1. Провести клініко-анамнестичний аналіз у жінок із лейоміомою матки,
охарактеризувати стан специфічних гінекологічних функцій та преморбідний
фон у пацієнток із різними розмірами лейоміоми матки.

2. Вивчити сучасні особливості клінічного перебігу лейоміоми та
встановити частоту гіперпластичних процесів ендометрія у хворих на міому
матки залежно від тривалості захворювання та розмірів пухлини.

3. Вивчити вміст цитокінів (ФНП?, ?-ІФН, ІЛ-4, ІЛ-8) у сироватці крові,
перитонеальній рідині та матковій артерії залежно від тривалості
захворювання, локалізації вузлів, поєднання лейоміоми з гіперплазією
ендометрія та дослідити співвідношення їх продукції на локальному й
системному рівнях у жінок із лейоміомою матки.

4. Визначити діагностичну цінність показників рівнів цитокінів у
периферичній крові, перитонеальній рідині та матковій артерії у
зіставленні з особливостями клінічного перебігу лейоміоми, оцінити роль
цитокінів у механізмах розвитку ЛМ та запропонувати діагностичну та
лікувальну тактику.

5. Оцінити клініко-патогенетичну ефективність лікування в комплексі з
?-ІФН через 3 та 6 місяців у хворих на лейоміому матки та при поєднанні
з гіперплазією ендометрія.

6. Розробити критерії диспансерного спостереження за хворими, які мають
поєднану патологію матки та запропонувати в практику охорони здоров’я
науково-обґрунтовані схеми лікування й динамічного контролю за станом
жінок із лейоміомою матки.

Об’єкт дослідження – лейоміома з різними клінічними варіантами перебігу
захворювання.

Предмет дослідження – частота та структура гіперпластичних процесів,
продукція цитокінів у сироватці крові, перитонеальній рідині, маточній
артерії, зскрібки з порожнини матки, ефективність консервативного
лікування лейоміоми матки.

Методи дослідження – клінічні, біохімічні, ехографічні,
спектрофотометричні, морфологічні та математико-статистичні, включаючи
кореляційний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Представлена робота є сучасним
рішенням важливої медичної задачі – підвищення ефективності лікування та
якості життя хворих на лейоміому матки в поєднанні з гіперпластичними
процесами ендометрія.

Показана висока частота гіперпластичних процесів ендометрія у хворих на
міому матки, установлені клінічні варіанти даної патології залежно від
тривалості захворювання, поширеності процесу та віку жінки.

Вперше вивчені рівні цитокінів ФНП?, ІФН?, ІЛ-4, ІЛ-8 у периферичній
крові, перитонеальній рідині та кровотоку маткової артерії в жінок із
лейоміомою. Визначені їх взаємозв’язки з наявністю гіперпластичних
процесів ендометрія, із розмірами пухлини, локалізацією вузлів,
тривалістю захворювання та показана їх можлива роль у механізмах
розвитку лейоміоми матки.

Установлено, що зниження концентрації ІФН? в сироватці крові може бути
діагностичним тестом поєднання лейоміоми з гіперплазією ендометрія.

Вперше запропоновано використовувати імуноферментне визначення цитокінів
– ФНП? та ІФН? в сироватці крові для діагностики та раннього виявлення
росту міоматозних вузлів.

Вперше запропонована в практику охорони здоров’я вдосконалена схема
консервативної терапії з використанням антипроліферативного ефекту
?-інтерферону.

Практична значущість. На підставі проведених досліджень науково
обґрунтована необхідність визначення ІФН? крові, розроблено та
впроваджено в клінічну практику спосіб застосування рекомбінантного ?-2?
інтерферону в консервативному лікуванні жінок із лейоміомою матки, що
дозволило підвищити ефективність лікування на 29% при поєднанні
лейоміоми матки з гіперплазією ендометрія.

Впроваджена система активної диспансеризації хворих на міому матки, що
включає ранню діагностику пухлини, ультразвукове та імуноферментне
обстеження та диференційований підхід до гормональної терапії з
використанням ?ІФН, враховуючи вік пацієнтки та клінічний варіант
лейоміоми матки.

Розроблена і впроваджена система профілактики патології міометрія, яка
заснована на комплексних показниках ультразвукового сканування та вмісту
цитокінів у периферичній крові, яка дозволяє оцінювати ефективність
терапії, що проводиться.

Впровадження результатів дослідження. Теоретичні положення та практичні
рекомендації впроваджені в лікувально-діагностичну роботу жіночої
консультації №3 та гінекологічних відділеннях 3 міської лікарні та
обласної клінічної лікарні. Ряд теоретичних і практичних положень, які
сформульовані в дисертації, використовуються в навчальному процесі
кафедри акушерства, гінекології та перинатологїї Луганського державного
медичного університету під час проведення семінарських занять з
інтернами, лікарями-курсантами, клінічними ординаторами.

Особистий внесок автора. Протягом 2003-2006 років здійснено пошук
наукової літератури та патентної інформації щодо проблем міоми матки,
заплановано обсяг і методологія досліджень. Проведений вибір методик для
постановки діагнозу, клініко-анамнестичний аналіз специфічних
гінекологічних функцій усіх обстежених за розробленою автором анкетною
картою. Взяття біологічного матеріалу, клінічні та функціональні
обстеження зроблені автором.

Виконаний автором аналіз та інтерпретація отриманих даних дозволили
сформулювати теоретичні положення та розробити практичні рекомендації.
Особисто автором підготовлені всі розділи дисертації, публікації в
наукових виданнях і доповіді.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації представлені на
Ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 10-річчю ЛугДМУ
(м. Луганськ, 2004), науково-практичній конференції “Актуальні питання
біології, медицини і фармації” (м. Луганськ, 2006), “Актуальні питання
акушерства та гінекології” (м. Тернопіль, 2007). Основні положення
роботи доповідені та обговорені на засіданні кафедр акушерства,
гінекології та перинатологїї і акушерства, гінекології та
дерматовенерологїї (жовтень, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових статей (3
з них самостійні) у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України,
отриманий

1 деклараційний патент України “Спосіб консервативного лікування жінок з
лейоміомою матки в сполученні з гіперплазією ендометрія”
11870U,16.01.2006. Бюл.№1.

Структура та об’єм дисертації. Робота складається зі вступу, огляду
літератури, матеріалу та методів дослідження, 3 розділів власних
досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів, висновків,
практичних рекомендацій. Дисертація виконана на 205 сторінках тексту,
ілюстрована 51 таблицею, 15 рисунками та схемами. Список використаних
літературних джерел включає 284 публікації, які займають 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об’єкт, методи та методологія досліджень. Для вирішення поставлених
задач було проведено клініко-лабораторне обстеження 168 хворих на ЛМ,
які були розділені на групи відповідно до форми захворювання. І групу
склали 70 жінок із ЛМ більше 10 тижнів вагітності, яким було проведено
оперативне лікування. Із них 45 (64,3%) пацієнток перенесли надпіхвову
ампутацію матки та 20 (28,6%) – екстирпацію матки трансабдомінальним
доступом. II групу склали 98 хворих із розмірами матки до 10 тижнів,
яким було проведено консервативне лікування. III групу склали 30
гінекологічно здорових жінок відповідного віку. Дослідження проводилося
у 2 етапи.

На першому етапі провели клініко-лабораторне обстеження й вивчення
секреції цитокінів на системному рівні (периферична венозна кров) у всіх
обстежених та регіональному рівні (перитонеальна рідина та маточні
судини) у 70 жінок І групи. Крім того, був проведений кореляційний
аналіз взаємозв’язків між продукцією цитокінів на різних рівнях із
клінічними особливостями перебігу захворювання.

На другому етапі після клініко-лабораторного обстеження проводилося
розроблене та патогенетично обґрунтоване консервативне лікування 98
пацієнток із ЛМ (II група). Методом рандомізації всі пацієнтки цієї
групи залежно від схеми проведеної терапії були розподілені на ГЛ і Г –
групи, зіставлені за віком і клінічними особливостями перебігу
захворювання.

ГЛ-групу склали 52 пацієнтки, яким призначалося комбіноване лікування:
гестагени в поєднанні з рекомбінантним альфа-2? інтерфероном –
лаферобіоном (НВО “Біофарма”, м. Київ) за схемою: лаферобіон вводився
внутрішньом’язово по 1 млн.од. через день на курс 8 ін’єкцій з 4-го дня
по 18 день нормального менструального циклу або на 4-й день після
вишкрібання. Такий курс повторювали тричі протягом

3 менструальних циклів. Із 5-го по 25 день приймалися прогестагени:
норколут по 5-10 мг або дидрогестерон по 30 мг з 5-го по 25 день. У
хворих із атипічною гіперплазією ендометрія лікування проводилося
лаферобіоном+17-ОПК протягом 3-х місяців у режимі 3 рази на тиждень по
500 мг. Після 3-х місяців лікування здійснювалося контрольне
діагностичне вишкрібання слизової порожнини матки. Якщо гістологічне
дослідження зскрібка свідчило про регресивні зміни ендометрія, лікування
продовжувалося ще 2 місяці при внутрішньом’язовому призначенні препарату
по 500 мг 2 рази на тиждень, потім 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Групу порівняння (Г) склали 46 хворих на лейоміому матки, у лікуванні
яких використовували тільки гестагени. Норколут, дуфастон з 5-го по 25
день, 17-ОПК по 250 мг на 16, 19 і 22 дні менструального циклу протягом
3-х місяців.

Контроль ефективності лікування здійснювався через 3 та 6 місяців.
Протокол клініко-лабораторного контролю за станом хворих у динаміці
лікування включав окрім клініко-біохімічних аналізів крові, УЗД органів
малого таза, сумарну бальну оцінку симптомів на початку спостереження та
після завершення лікування, відповідно до якої відсутність симптомів
оцінювалася в 0 балів, слабка їх вираженість –

1 бал, помірна – 2 бали, сильна – 3 бали. Ураховувалися стан ендометрія
за даними цитологічного або гістологічного досліджень, а також рівень
ІФН? після проведеного лікування.

Ожирінням вважалося підвищення ІМТ більше 29,9 кг/м2. Об’єм міоматозної
пухлини обчислювався за допомогою УЗ-сканування, при якому вимірювалися
подовжній, поперечний і передньозадний розміри. Об’єм матки та
ексцентрично розташованих вузлів міоми дорівнював добутку перелічених
розмірів, помноженому на коефіцієнт 0,45 (Coutinho M.,1986). У всіх 168
хворих за 4-5 днів до передбачуваної менструації при непорушеному
менструальному циклі проводилося діагностичне фракційне вишкрібання
порожнини матки з подальшим гістологічним дослідженням препаратів.
Методом ІФА визначали концентрації ФНП?, ?ІФН, ІЛ-4, ІЛ-8 із
використанням тест-систем ТОВ “Pro Con” та “Цитокін” (Росія,
м.Санкт-Петербург). Облік результатів проводили на спектрофотометрі
“Sanofi Diagnostic Pasteur PR 2100” (Франція) із довжиною хвилі 450 нм.

Статистична обробка отриманих результатів виконувалася обчисленням
середньої арифметичної (М) і помилки середньої величини (m). Рівень
значущості відмінностей середніх величин (р) був визначений за допомогою
t-критерия Стьюдента для рівня достовірності не менше 95%. Обчислення
значущості відмінностей відсотків проведено за допомогою методу кутового
перетворення Фішера (?). Для визначення зв’язків між змінними
використовувався коефіцієнт парної кореляції Пірсона (r). Для визначення
діагностично значущого порогового рівня ІФН? застосовували аналіз
детермінації. Обробку результатів проводили в програмі STATISTICA 6.0.

Результати досліджень та їх обговорення

Вік хворих на ЛМ коливався від 31 до 55 років, при цьому середній вік у
І групі склав 44,8±1,1 роки, у II групі – 43,3±1,7, у III групі –
40,8±1,8 років (р>0,05). Сумарно в репродуктивному віці хворих на ЛМ
було 58,9%, у пременопаузальному – 41,1%, що вказує на достатньо молодий
вік жінок, хворих на ЛМ серед досліджуваних груп.

У жінок із ЛМ більше 10 тижнів, на відміну від жінок II-ї групи,
переважали захворювання ССС (50%), сечовидільної системи (37,1%) і
варикозна хвороба нижніх кінцівок (40%). Крім того, у І групі в 3,7 рази
частіше, ніж у контролі, зустрічалися алергічні захворювання та в 3,1
рази запальні хвороби органів дихання (р<0,01). Три чверті пацієнток із ЛМ мали надмірну масу тіла. Ожиріння різного ступеня встановлено в 27 (38,6%) хворих І групи і в 29 (29,6%) хворих II групи. При цьому ожиріння III ступеня було у 8,6% І групи та в 3,1% випадків II групи, що свідчить про виражені метаболічні порушення на фоні ЛМ. Проведений аналіз демонструє більш високу частоту екстрагенітальної патології в жінок із ЛМ понад 10 тижнів. Так, число захворювань на одну жінку в І групі склало 2,9, у II групі – 1,6, у III – 1,3. Необхідно відзначити, що більш високий індекс загальносоматичної патології є фактором ризику для розвитку ЛМ великих розмірів. У 65,7% хворих І групи характерним було раннє менархе, при цьому пізнє менархе було встановлено в 37,8% жінок II групи (р<0,05). Аналіз менструальної функції показав більш ніж 4-кратне переважання гіперменструального синдрому в анамнезі в усіх жінок з ЛМ порівняно з контрольною і більш ніж 10-кратне збільшення частоти нерегулярного менструального циклу. Звертає на себе увагу не тільки висока частота запальних захворювань придатків матки та метроендометритів – 42,9% у І групі, 48,9% – у II групі порівняно з 13,3% у III групі (р<0,05), але й колосальна кількість інфекційно-запальних процесів нижнього відділу генітального тракту – 58,6% у І групі, 53,1% у II групі порівняно з 16,7% у контрольній (р<0,01). Порушеннями менструального циклу в анамнезі страждала кожна третя пацієнтка з ЛМ, що в 10 разів перевищувало частоту в контрольній групі. Однією з патогенетичних ланок ЛМ є порушення “структури” міометрія, “агресивність” гінекологічних маніпуляцій та відсутність превентивних заходів. Так, у 67,2% жінок І групи і в 95,9% жінок II групи виконувалися інвазивні втручання – вишкрібання порожнини матки, які склали достовірну різницю з 43,4% випадків контрольної групи. Отже, ретроспективним аналізом встановлено, що переважна частина жінок із ЛМ більше 10 тижнів мала обтяжений соматичний анамнез (практично здорових було тільки 3%), а жінки з ЛМ менше 10 тижнів мали обтяжений гінекологічний анамнез і високу частоту порушень репродуктивної функції. Можливо, висока частота екстрагенітальної та акушерсько-гінекологічної патології серед обстежених сприяли формуванню системних порушень, виникненню гіперплазії міометрія, що підтверджується й іншими дослідниками (Г.Ч. Таджієва і співавт.,1999). Хронічний запальний процес здатний також створити сприятливий фон для ініціації росту міоматозного вузла за рахунок зміни клітинного та молекулярного балансу в зоні міометрія, що містить компетентні клітини. Літературними даними встановлено, що в 60% хворих на ЛМ захворюванню передували й супроводили різні поєднання запальних захворювань органів малого таза (В.М. Зуєв, 1998). Крім цього, такі фактори, як аборти, пологи, хірургічні та діагностичні втручання, сприяли виникненню та підтримці запальних процесів. Крім цього, при ретельному морфологічному дослідженні маток, уражених ендоміометритом, навкруги запальних вогнищ виявлялися зачатки міоматозних вузлів (О.Л. Тіхоміров і співавт., 2004). У результаті проведеного обстеження встановлено, що мено- та метрорагії турбували 55,7% жінок І групи та 54,1% хворих II групи, про що свідчить наявність повторної постгеморагічної анемії в більшості пацієнток І та II груп – 67,1% і 78,6% жінок відповідно (р>0,05). Больовий синдром
різного ступеня вираженості відмічався в половини пацієнток порівнюваних
груп і був обумовлений переважно локалізацією вузла, його розмірами та
наявністю дегенеративних змін. Основними скаргами в пацієнток І групи
були: альгодисменорея, болі в поясниці, дизуричні явища, диспареунія.
Разом з тим у 7,1% І групи і в 14,3% II групи не мали місця клінічні
вияви міоми матки.

Тривалість захворювання варіювала від 1 року до 24 років, склавши в
середньому 9,4±1,1 роки в І групі та 4,3±1,9 років в II групі (р>0,05).
Середній розмір матки за даними бімануального дослідження в І групі
склав 13,6±0,3 тижні, у II групі – 6,9±0,2 тижні, у контрольній групі
матка була нормальних розмірів. Об’єм матки разом із вузлами в
середньому в І групі склав 492,68±4,8 см3, в II групі – 167,9±3,4см3,
об’єм матки в контрольній групі – 45,7±0,7 см3. УЗ-дослідженням
встановлено субсерозне розташування вузлів у 24 (34,3%) жінок І групи і
в 25 (25,5%) жінок II групи (р>0,05), інтрамуральне в 45,7% хворих І
групи і в 73,5% жінок II групи (р<0,001), субмукозна міома достовірно частіше виявлена в пацієнток І групи – 14 (20%) порівняно з II-ою – 1 (1%) (р<0,001). Ізольована ЛМ діагностована в 57 (33,9%) пацієнток, а в 111 жінок (66,1%) виявлена поєднана патологія, пов’язана з гіперплазією ендо- та міометрія. При цьому гіперплазія ендометрія (ГЕ) – у 64 хворих (38,1%), дифузні форми аденоміозу – у 46 (27,4%) усіх обстежених, а в 17 (10,1%) пацієнток були виявлені як ознаки ГЕ, так і дифузний аденоміоз. Таким чином, в обстежених хворих поєднання ЛМ з ГЕ та аденоміозом зустрічається майже у 2 рази частіше, ніж ізольовані форми пухлини. Разом з тим встановлено, що поєднання ЛМ з ГЕ не залежить від об’єму пухлини і поєднана патологія зустрічається як при симптоматичних, так і безсимптомних ЛМ з однаковою частотою. Проте при великих розмірах ЛМ частота поєднаних гіперплазій ендо- та міометрія виявлена у 2,5 рази частіше, ніж ізольована ЛМ. Так, гіперпластичні процеси спостерігалися практично в половини жінок І-ої (47,1%) і II-ої (54,1%) груп (р>0,05). При цьому як у І, так і в II
групах значно частіше зустрічалася залозисто-кістозна гіперплазія
ендометрія (ЗКГЕ) – 32,8% і 34,7% порівняно з поліпами ендометрія -14,3%
і 19,4% відповідно (р<0,01). Атипічна гіперплазія ендометрія (АГЕ) відзначена у 2,9% спостережень у І групі і 4,1% у II групі (р>0,05). Тривалість захворювання істотно впливала на характер
морфологічних змін ендометрія. Результати проведених досліджень не
дозволяють висловити думку про наявність у хворих із різними клінічними
варіантами ЛМ характерних для цієї патології змін ендометрія. Відомості
літератури про частоту ГЕ у хворих ЛМ відрізняються суперечністю. Ряд
авторів встановили ГЕ у 25%, а поліпи ендометрія в 11% жінок
репродуктивного віку (О.В. Уварова і співавт.,1987). За даними інших –
патологічні процеси ендометрія знайдені більш ніж у 49% хворих на міому
в пременопаузальному періоді (Ю.Д. Ландеховський,1988; Н.І. Кондріков,
1991; У.В. Панкратов і співавт.,2004). У той же час дані P.R.Koninckx і
співавт. (1998) свідчать, що лише в 4% хворих на ЛМ має місце ГЕ.

Для уточнень тонких імунних механізмів, що обумовлюють розвиток ЛМ,
нами було проведено вивчення вмісту цитокінів, які регулють процеси
проліферації, ріст клітин та апоптозу на системному та локальному рівнях
в обстежених жінок.

Порівняльний аналіз результатів дослідження цитокінів у сироватці крові,
отриманих у жінок із ЛМ залежно від її об’єму, показав, що при ЛМ 7-9
тижнів концентрація ІФН? була істотно нижчою, ніж у здорових жінок
(р<0,05). Проте продукція ІФН? статистично значуще збільшувалася при рості пухлини більше 10 тижнів, що дозволяє говорити про посилення активації периферичних лімфоцитів у жінок із ЛМ великих розмірів. Щодо інших цитокінів ми не виявили змін у вмісті їх у крові залежно від розмірів ЛМ. Вміст ФНП? склав 278,6±18,4 пг/мл у І групі і 272,4±16,1 пг/мл у II групі (р>0,05), перевищуючи контрольний показник в 11 разів.
ФНП? викликає клітинний некроз і прискорює пристінкове тромбоутворення
(R.Mohan et al.,2001). Отже, підвищення вироблення ФНП? у хворих буде
поглиблювати ішемію та некроз міоцитів матки й прискорювати ріст міоми.
Середній вміст ІЛ-4 та ІЛ-8 також достовірно перевищував контрольний
показник. При цьому рівень ІЛ-8 виявився найбільшим у жінок із розмірами
пухлини 14-17 тижнів і склав 339,2±88,5 пг/мл, хоча при цьому
статистичної різниці з ЛМ менших розмірів не визначалося (р>0,05). Таке
прогресивне підвищення вироблення ІЛ-8 залежно від росту пухлини, вказує
на посилення проліферативних процесів, оскільки саме ІЛ-8 відіграє
ключову роль у проліферативній активності епітеліальних клітин та
ангіогенезі вогнищ гіперплазованого міометрія.

Не встановлено залежності між рівнями в крові ФНП?, ІЛ-4 і ІЛ-8 і
тривалістю захворювання. При цьому у вмісті ІФН? простежувалася деяка
динаміка. Так, рівень ІФН? був максимальним при тривалості захворювання
5-7 років, склавши 181,4±38,2 пг/мл (р<0,05), не відрізняючись при цьому від рівня в здорових пацієнток (р>0,05). Проте при тривалості
захворювання більше 7 років рівень ІФН? істотно знижувався до 53,3±22,5
пг/мл (р<0,05). Рівень ІЛ-4 і ІЛ-8 не змінювався при поєднанні ЛМ з ГЕ. Проте ФНП? має тенденцію до зниження при поєднанні ЛМ з ГЕ (112,5±27,9 пг/мл) і достовірно знижується, якщо ЛМ поєднується з аденоміозом і ГЕ (72,9±15,8 пг/мл) порівняно з ізольованою ЛМ (203,7±55,6, р<0,05). Паралельно нами відзначалося зниження вмісту ІФН? в жінок із поєднаною патологією матки – при поєднанні з ЗКГЕ до 30,7±4,3 пкг/мл і при поєднанні ЛМ з аденоміозом і ГЕ до 22,8±7,6 пкг/мл. Відомо, що ІФН? володіє вираженою антипроліферативною дією щодо ендометріальних клітин, а також стимулює функціональну активність ПК-клітин периферичної крові. Тому низька його продукція на системному рівні в жінок при поєднанні ЛМ з ЗКГЕ та ендометріозом може бути фактором, який обумовлює порушення відповіді цитотоксичних клітин на змінені автологічні ендометріальні клітини і визначає його діагностичну значущість. На системному рівні продукція ФНП?, ІЛ-8, ІЛ-4 при субсерозній та інтрамуральній локалізаціях достовірно підвищена порівняно зі здоровими пацієнтками (р<0,05), а концентрації ФНП?, ІФН? і ІЛ-8 достовірно більш високі на фоні субмукозної міоми. При цьому вміст ІФН? при субсерозній ЛМ значно нижчий, ніж у контролі. Цитокіни, у першу чергу, регулюють розвиток місцевих компенсаторно-пристосувальних реакцій у тканинах. Внаслідок цього дисбаланс у функціонуванні цитокінової мережі може лежати в основі багатьох патогенетичних механізмів пошкодження органа та результату захворювання (А.С. Симбірцев,2002). Перитонеальна рідина (ПР) – специфічне мікросередовище, в якому при захворюваннях ОМТ у відповідь на патологічну поразку тканин і порушення стероїдутворювальної функції яєчників відбуваються патологічні зміни в декілька разів більш виражені, ніж у плазмі крові (Т.С. Дівакова, 2000). У зв’язку з цим нам цікаво було встановити особливості продукції цитокінів лімфоцитами та макрофагами ПР в жінок із ЛМ та в поєднанні з ГЕ. Встановлено, що продукція ІФН? не змінювалася в ПР при великих розмірах пухлини на відміну від сироватки крові (табл.). Це дозволяє висловити припущення, що незначний рівень локального вироблення ІФН? при збільшенні ЛМ може бути фактором, не здатним стримувати ріст пухлини. У ПР хворих найбільш високим був вміст ІЛ-8 при об’ємі матки 14-17 тижнів. Вміст ФНП? й особливо ІФН? в ПР був значно нижчим порівняно з сироваткою. Проте різкий підйом рівня ФНП? в ПР відзначений при збільшенні ЛМ до 10-13 тижнів. Навпаки, вміст ІЛ-4 в ПР достовірно знижувався, незважаючи на збільшення розмірів пухлини. При ЛМ 7-9 тижнів рівень ІЛ-4 склав 238,7±16,5 пг/мл, не маючи відмінностей від сироваткового, а при збільшенні матки до 14-17 тижнів ІЛ-4 зменшився в 1,7 рази порівняно з початковими (р<0,05). Таблиця Вміст цитокінів в ПР залежно від розміру ЛМ (M±m) Цитокін (пг/мл) Розмір пухлини (тиж.) Сироватковий показник 7-9 тиж. 10-13 тиж. 14-17 тиж. ФНП? 40,1±18,5* 374,8±91,4^ 41,7±19,6*# 278,6±18,4 ІФН? 20,2±3,5* 22,8±4,3* 24,9±5,5* 325,7±17,1 ІЛ-4 238,7±16,5 192,7±13,6^ 139,5±43,8^ 204,8±42,6 ІЛ-8 170,3±62,9* 234,1±89,5 408,2±71,3^ 364,8±53,6 Примітки: 1.*р<0,05 порівняно з сироватковим показником; 2. ^ р<0,05 порівняно з 7-9 тижнями; 3. # р<0,05 порівняно з 10-13 тижнями. При подальшому аналізі встановлено, що у хворих на ЛМ підвищений рівень цитокінів не тільки в ПР, але й у маточних судинах. Так, вміст ІЛ-4 в МА прогресивно збільшувався разом із ростом ЛМ. Рівень ІЛ-4 при ЛМ більше 14 тижнів збільшувався в 3,9 рази порівняно з ЛМ 7-9 тижнів і в 3 рази порівняно з ЛМ 10-13 тижнів (р<0,05). Рівні ФНП? і ІЛ-8 не залежали від розмірів пухлини. При тривалості захворювання більше 5 років рівень ІЛ-4 різко зростав, а при тривалості більше 7 років – вміст ІЛ-4 в ПР був вищим у 5,3 рази порівняно з тривалістю менше 1 року. Проте продукція ІФН? не змінювалася в ПР в жінок із різною тривалістю захворювання (рис.1). У хворих на ЛМ протягом 3-4 років відзначено збільшення вмісту ФНП? і ІЛ-8 в ПР, що свідчить про напруженість локального імунітету. При більш тривалому терміні захворювання – продукція ФНП? і ІЛ-8 знижена. У системі МА в жінок із тривалістю захворювання більше 7 років ФНП? також знижувався, але на фоні максимального збільшення ІЛ-8, який перевищував контрольний показник у 4,2 рази (р<0,05). Таким чином, рівень ІФН? прогресивно не зростає залежно від тривалості захворювання, що можна розцінювати як недостатню захисну реакцію імунної системи. При поєднанні ЛМ з ГЕ рівень ІФН? не змінювався (р>0,05). Проте вміст
ІФН? в ПР зменшувався при поєднанні ЛМ з аденоміозом (16,5±2,1 пг/мл
проти 28,7±4,5 пг/мл, р<0,05). Відсутність посилення продукції ІФН? перитонеальними лімфоцитами в жінок із ЛМ може обумовлювати збереження життєздатності ендометріальних клітин у ПР та їх здатність до імплантації та росту. Разом з тим встановлені особливості в змінах ФНП-профілю залежно від наявності поєднаної патології. Так, концентрація ФНП? в ПР в поєднанні з ГЕ та аденоміозом у 5,5 разів перевищувала концентрацію при ізольованій ЛМ. Джерелом цитокінів при цьому можуть бути як активовані макрофаги ПР, тканинні макрофаги в ділянках ендометріозу, ендотеліальні клітини судин, так і мезотелій очеревини (В. Казмірчук і співавт.,2004). Рис. 1. Продукція ІФН? залежно від тривалості захворювання ІЛ-4 був значно нижчим за наявності аденоміозу та достовірно вищим при поєднанні ЛМ з ГЕ та аденоміозом, що може вказувати побічно на неспроможність Th-2 відповіді під час розвитку ендометріозу та недостатній імунній реакції для обмеження розповсюдження поєднаної патології. При поєднанні з ГЕ вміст ІЛ-8 у ПР був у 4,1 рази вищим, а при поєднанні з ГЕ та аденоміозом – у 6,1 рази вищим порівняно з ізольованою ЛМ (р<0,05). V B ‚ ? ? 1/4 ¦ E E , . 0 2 4 6 8 : < T ‚ „ - D ‚ 1/4 , ¤ ¦ I "p(?.2?4?4ooo®©  ——?‚v ????????? 6Відомо, що біологічна дія гормонів і цитокінів взаємозв’язана. Так, інтерферони є антагоністами щодо дії естрадіолу на клітини (М.Г. Романцов,1998). Тому при зниженні фактору, який регулює антипроліферативну активність клітин, будуть підвищуватися фактори, що регулюють проліферативну активність – естрадіол, ІЛ-8 та епідермальний фактор росту, що дозволяє говорити про зростання проліферативного потенціалу ПР при ЛМ та при поєднанні її з гіперплазією ендо- та міометрія. Регуляція ж активності самих клітин відбувається під дією одного з найбільш могутніх прозапальних медіаторів – ФНП?, а також ІЛ-8, який бере участь не тільки в залученні клітин до місця запалення, але й у загоєнні травмованих ділянок (І.Е. Гурманчук і співавт.,2004; D.Andrew et al.,1998). Максимальне значення ІЛ-8 у ПР виявлено при міомі більше 15 тижнів, а також при поєднанні міоми з аденоміозом і ГЕ, там, де посилюються проліферативні процеси. У той же час зниження рівня ІЛ-8 при тривалості захворювання, що перевищує 7-10 років, може свідчити про зниження або виснаження резервних можливостей імунокомпетентних клітин. Аналіз концентрації цитокінів у кровотоку МА показав достовірне підвищення ІФН? при поєднанні ЛМ з аденоміозом і ГЕ. У пацієнток із ЛМ, що поєднується тільки з ГЕ, рівень ІЛ-4 був найбільшим – 267,9±42,7 пг/мл. Рівень ІЛ-8 у басейні МА збільшувався в 2,6 рази в жінок із ЛМ більше 10 тижнів або при поєднанні ЛМ з ендометріозом. Можливо, саме стимулююча дія ІЛ-8 на адгезію клітин ендометрія до міометрія впливає на виникнення вогнищ ендометріозу, а зміна концентрації цього цитокіну відображає вияв проліферативного процесу. Саме у вогнищі локалізації міоми відбуваються ті драматичні події, які визначають шляхи розвитку захворювання – або в бік його прогресування, або в напрямі регресу. У цьому плані величезне значення може мати динаміка та інтенсивність продукції різних цитокінів у ділянці міоматозних вузлів, а також клітинами мікрооточення. Нами були встановлені в пацієнток із ЛМ зміни місцевого імунітету й залежно від локалізації міоматозних вузлів. Виявлені достовірні відмінності у вмісті в ПР ФНП? і ІЛ-8, у той же час при порівнянні рівнів ІФН-? достовірних відмінностей виявлено не було. Рівень ФНП? в ПР у хворих з інтрамуральною ЛМ був у 8,5 рази вищим порівняно з субмукозною (р<0,05) і в 1,9 рази перевищував рівень при субсерозній локалізації (р<0,05). Результати вивчення концентрацій цитокінів у кровотоку МА показали найбільш високі рівні ФНП? і ІЛ-4 при субсерозній міомі (189,3±27,9 пг/мл і 226,1±14,2 пг/мл відповідно). У цей час достовірно зростала концентрація ІФН? при всіх локалізаціях порівняно з контрольним значенням, проте відмінностей залежно від локалізації вузла ми не встановили. Можливо, певну роль у прогресуванні ЛМ відіграє ІЛ-8, як важливий ангіогенний фактор, що сприяє васкуляризації інтрамуральних і субмукозних міоматозних вузлів, а також гіперплазованого ендометрія. Концентрація ІЛ-8 у кровотоку МА була максимальною в пацієнтів з інтрамуральною ЛМ (476±89,1 пг/мл, р<0,05) порівняно з субмукозною (172,4±38,8 пг/мл) і субсерозною (76,9±14,7 пг/мл) міомами. Висока експресія ІЛ-8 у тканинах і ПР може сприяти активізації проліферативних процесів на фоні гіперестрогенного впливу за рахунок стимуляції росту мікросудин і формування патологічних кругів локальної гіперестрогенії. Цю точку зору підтверджують дані про те, що у хворих із великим збільшенням міоми більше 14 тижнів, тривалістю захворювання 2-4 роки та поєднанням з аденоміозом мав місце найбільш високий рівень ІЛ-8 у ПР. Крім того, проведений детермінаційний аналіз для визначення діагностично значущого порогового рівня ІФН?, який відповідає найбільш важкій патології матки. Так, при вмісті в крові ІФН? нижче 30 пг/мл діагностувалася ЛМ в поєднанні з аденоміозом і ГЕ з точністю 86%. У пацієнток із поєднаною гіперплазією ендо- та міометрія характерною частиною імунної відповіді є гіперактивація перитонеальних макрофагів із різким підвищенням вмісту ІЛ-8, який володіє ангіогенною дією та відсутністю посилення продукції ІФН?. Так, концентрація ІЛ-8 у ПР при поєднанні ЛМ з ГЕ та аденоміозом у 2,1 рази вища за його рівень у крові та 6,1 рази вища за вміст у ПР в жінок із ЛМ. Важливо, що ІЛ-8 може стимулювати ангіогенез шляхом активації проліферації ендотеліоцитів і гладком’язових клітин (А.С. Симбірцев,1999). Серед ендогенних негативних регуляторів синтезу ІЛ-8 автор відзначає стероїдні гормони, ІФН? та ?, ІЛ-4. Можна думати про те, що ІЛ-4, незважаючи на збільшення його продукції в ПР в жінок із ЛМ в поєднанні з ГЕ, не стримує стимуляцію ІЛ-8, можливо, у зв’язку з тим, що відбувається зниження чутливості органів-мішеней до його дії. Імовірно, таке поєднання факторів може безпосередньо обумовлювати посилення процесів ангіогенезу у вогнищах лейоміоми. Далі ми вивчали показники процесів апоптозу та проліферації у хворих з ізольованою ЛМ та при поєднанні з ГЕ. Відзначено пряме зростання концентрації ФНП? залежно від поєднання з аденоміозом і ГЕ. Таке підвищення вмісту ФНП? в ПР можна пояснити як захисну реакцію з боку імунної системи, спрямовану на стимуляцію, головним чином, функцій Т-лімфоцитів і макрофагів, що призводить до розвитку клітинного типу відповіді. Проте відсутність підвищення ФНП? при міомі 14-17 тижнів, тривалості захворювання більше 7 років, відсутність підвищення рівня ІФН? у хворих на ЛМ в ПР залежно від росту ЛМ, тривалості захворювання, ускладнених формах ЛМ за рахунок поєднаної патології може свідчити про локальні дефекти Тh1-клітинної ланки імунітету при ЛМ. Відносно високі показники апоптозу при ЛМ пояснюються, очевидно, компенсаторним збільшенням клітинної загибелі у відповідь на високу проліферацію, проте це підвищення не пригнічує в достатній мірі ріст ЛМ, тобто рівень апоптозу в міомі є низьким для зупинки її зростання. На підставі високої частоти поєднаної гіперплазії ендо- та міометрія можна припустити спільність імунологічних механізмів її виникнення, яка полягає в підвищенні проліферативної активності і зниженні апоптозу у вогнищах аденоміозу, ЛМ і при їх поєднанні, що підтверджується даними літератури (А.І. Малишкіна і співавт., 2002; О.Л.Тіхоміров і співавт., 2004). Перспективним напрямком у лікуванні поєднаної патології, очевидно, буде застосування препаратів, які індукують апоптоз та інгібують проліферацію. З метою виявлення можливого зв’язку між вираженістю порушень в імунній системі та клінічними особливостями захворювання був проведений кореляційний аналіз, який показав, що рівень ФНП? зростав зі збільшенням продукції ІФН? в сироватці крові (r=0,58), підтверджуючи спільність процесів, відповідальних за вироблення цих біологічно активних секреторних молекул та односпрямованість їх дії. Спочатку відбувається індукція ІФН?, який підсилює продукцію ФНП? та ІЛ-8. На фоні підвищення рівня ФНП? в сироватці підвищувалася і продукція ІЛ-4 (r=0,55), що свідчить про підвищення експресії протизапального цитокіну на збільшення продукції прозапального та можна розглядати як фізіологічну реакцію організму на дію патологічного процесу для його зупинки. Встановлена кореляція між продукцією ІФН? та рівнем ІЛ-4 в крові (r=0,56). Окрім цього, високо корелював рівень ІЛ-4 в кровотоку МА з продукцією його в системному кровотоку (r=0,59). Між ІЛ-8 і ФНП? виявлений зворотний кореляційний зв’язок (r=-0,39). Можливо, підвищення експресії ангіогенного фактору є визначальним для швидкого росту міоми та інвазії ендометрійподібних клітин. Запальну реакцію в даному випадку можна розглядати як фізіологічну реакцію організму на дію патологічного процесу для його зупинки. Нами були встановлені позитивні кореляційні взаємозв’язки між деякими клінічними даними та цитокінами. Так, вміст ІЛ-4 в ПР підвищувався зі збільшенням тривалості захворювання (r=0,4). Об’єм матки залежав від вмісту ФНП? (r=0,42) і ІЛ-4 (r=0,47) у кровотоку МА і трохи від тривалості захворювання (r=0,24). При недостатній функції Th1-імунної системи, розповсюдженні патологічного процесу, що супроводиться високим рівнем цитокінів у крові, можуть спостерігатися зворотні ефекти дії цитокінів. Тим самим доводиться те, що імунна система здійснює не тільки захист організму від патогенів, але й формує різні типи перебігу та результат захворювання, визначаючи його патогенез, що підтверджується низкою авторів (М.Г. Романцев, 1998; T.Maruo et al, 2004). Поступова виснаженість клітин до вироблення цитокінів на місцевому рівні, імовірно, сприяє поглибленню патологічного процесу та свідчить про необхідність імуномодулюючої терапії. Підводячи підсумок результатів нашого дослідження, можна висловити таке припущення про причинно-наслідковий зв’язок між патологічним процесом – наявністю ЛМ та змінами імунного статусу в цих хворих. Очевидно, однією з причин розвитку ЛМ є гормональний дисбаланс в організмі жінки – наявність абсолютної або відносної гіперестрогенії, а також інфекційний і травматичний фактор, який призводить до ішемізації органа, гіпоксії тканини. Зміни імунного статусу є вторинними й можуть розцінюватися як мобілізація захисних сил організму, спрямованих на боротьбу з даним захворюванням. Саме тому найбільш виражені зміни локального імунітету – місцева захисна реакція. Зміни загального імунітету з’являються лише при тривалому захворюванні або обширному ураженні тканини. Виявлені ознаки пригнічення ІФН-ланки імунітету в хворих на ЛМ зумовили використання в комплексній терапії альфа-2? інтерферону – лаферобіону. Кількість днів сильної кровотечі, а також міжменструальних виділень, що мажуться, істотно скоротилася після 3-х міс. лікування в жінок двох порівнюваних груп. Середній вміст гемоглобіну та кількість еритроцитів достовірно збільшився після лікування із застосуванням лаферобіону. Середній об’єм матки після лікування складав 173,8±7,6 см3 у групі ГЛ та 199,9±21,2 см3 у групі Г (р<0,05). Зменшення об’єму міоматозної матки при включенні ІФН-терапії відбулося в середньому на 8%. Середня кількість міоматозних вузлів після лікування була практично однаковою в ГЛ та Г групах і дорівнювала відповідно 2,5±0,3 і 2,9±0,6 (р>0,05).
Важливо, що після закінчення курсу лікування в ГЛ-групі було виявлено
достовірне зменшення середнього об’єму найбільшого вузла на 15,6%
(р<0,05). Крім того, частота мено- та метрорагій після лікування значно знизилася – у 2,7 рази в жінок, де застосували ІФН-терапію (р<0,001) і в 2,2 рази порівняно з групою жінок, яким не призначався лаферобіон (р<0,01), де частота метрорагій після 3-місячного курсу лікування тільки гестагенами практично не змінилася. Сумарна 4-бальна оцінка тяжкості симптомів достовірно знижувалася після лікування з використанням лаферобіону. Майже половина жінок (48,1%) у цій групі оцінювала свій стан після лікування в 1-3 бали, хоча до лікування велика частина жінок (40,4%) оцінювала свій стан у 4-6 балів. Крім того, в 3,3 рази знизилося число жінок з оцінкою 7-9 балів (р<0,05) і не було жодного випадку з оцінкою більше 9 балів в жінок у ГЛ- групи. У групі порівняння достовірних відмінностей між показниками до і після лікування не встановлено, хоча випадків оцінки жінками стану більше 9 балів після лікування також не спостерігалося. Необхідно відзначити, що важкий перебіг із оцінкою більше 7 балів відзначило у 3,3 рази менше число жінок після лікування в ГЛ-групі порівняно з Г-групою (р<0,05). Вивчення початкового рівня ІФН? у хворих з ЛМ знайшло зниження його продукції в сироватці крові в 5,1 рази порівняно з контрольним показником. Дослідження вмісту ІФН? після запропонованої терапії через 3 міс. виявило нормальні показники в 94,4% хворих (рис. 2). Рис. 2. Зміна вмісту ІФН? після проведеної ІФН-терапії Введення рекомбінантного ІФН? супроводилося підвищенням вмісту ІФН? в крові до 101,5±4,8 пг/мл в 11,1% пацієнток і до 179,7±6,4 пг/мл у 83,3% жінок, у середньому вміст ІФН-? збільшився в 6 разів, перевищуючи показник у групі здорових жінок у 3,8 рази (р<0,05). Рівень ІФН? в Г-групі, незважаючи на проведене лікування, не змінився, залишаючись нижчим за контрольні значення (р<0,05). У результаті лікування з використанням лаферобіону концентрація ІЛ-8 зменшилася у 2,8 рази порівняно з рівнем до лікування, проте залишалася достовірно вище, ніж у здорових жінок. Рівні ІЛ-4 і ФНП? знизилися в 6,2 та 12,2 рази відповідно й не відрізнялися від показника в здорових пацієнток. Отже, зміни в продукції цитокінів (ІЛ-8, ІФН?, ІЛ-4) можуть свідчити про зсув балансу Th1/Th2 в бік Th1, що вказує на ефективність комплексної гормональної терапії з використанням лаферобіону. Збільшення продукції ІФН-? сприяє антипроліферативному процесу, зниження ІЛ-8 – зменшенню та обмеженню запального. Надійним і достовірним способом контролю за ефективністю консервативної терапії є динамічне визначення сироваткового ІФН?. Підвищення рівня цього цитокіну ми розцінювали як свідчення ефективності та адекватності застосовуваного способу лікування. Найбільша ефективність консервативного лікування спостерігалася при використанні лаферобіону в пацієнток у віці від 41 до 55 років. Повний ефект установлений у 40,4% хворих, які приймали гестаген+лаферобіон і лише у 8,7% жінок, що лікувалися тільки гестагенами в групі від 41 до 55 років, що виявилося на 78% менше. У жінок більш молодого віку (31-40 років) повний ефект від лікування спостерігався достовірно рідше, ніж у старшій віковій групі незалежно від виду терапії. Проте протягом 3-х подальших місяців відновлення клінічної симптоматики в пацієнток не спостерігалося, незважаючи на відсутність зниження росту ЛМ. Результати консервативного лікування ЛМ є обнадійливими, особливо в жінок репродуктивного віку, оскільки дозволяють зберегти репродуктивну функцію організму. У частини хворих (7,7% у ГЛ-групі та 13% у Г-групі) після комплексного гормонального лікування спостерігалося збільшення розмірів матки. Разом з тим, у 28,8% жінок ГЛ-групи, яким була розпочата терапія при величині ЛМ не більше 8 тижнів, були отримані результати зі зменшенням ЛМ до 6 тижнів. Без змін залишилися ЛМ на фоні лікування в ГЛ-групі в 33 (63,5%) і в 38 (82,6%) жінок у Г-групі (р<0,05). Лікування з використанням лаферобіону привело до достовірного зниження об’єму ЛМ майже в третини пацієнток (р<0,05). Результати гістологічного дослідження структури ендометрія у хворих на ЛМ в поєднанні з ГЕ свідчать про повне або часткове виліковування в 34 (91,9%) пацієнток ГЛ-групи й лише у 22 (62,9%) групи порівняння (р<0,001). При цьому відзначено достовірне зниження частоти ЗКГЕ в жінок на фоні ІФН-терапії. Ендометрій із ознаками секреторної трансформації виявлений у 43,2% пацієнток ГЛ-групи й лише в 22,8% Г-групи. Після проведеного лікування жодного спостереження атипічної ГЕ при різних схемах терапії ми не зареєстрували. У результаті виявилося можливим обмежитися тримісячним курсом гормонального лікування з попередньою ІФН-терапією у хворих із секреторними перетвореннями ендометрія. Решті хворих гормональне лікування було продовжено до 6 міс. Після проведеного 6-місячного курсу лікування морфологічна виліковуваність ЗКГЕ встановлена в 95,2% хворих ГЛ-групи й лише в 74,1 % пацієнток групи порівняння (р<0,05). Неефективність терапії після 6 міс. лікування в ГЛ-групі склала 4,8%, у групі порівняння – 25,9%, що в 5,4 рази менше. Після відміни лікування спостереження за пацієнтками дозволило встановити рецидив захворювання в 3 (5,8%) жінок у ГЛ-групі та в 4 (8,7%) в Г-групі. Недостатня ефективність терапії спостерігалася при поєднанні ГЕ з ЛМ та аденоміозом, пригніченні ІФН-статусу, підвищеному індексі маси тіла. Порівняння частоти виявлення ГЕ через 3 і 6 міс. від початку лікування в ГЛ- та Г-групі дозволяє стверджувати про очевидну перевагу лікування з використанням інтерферонтерапії. Прогестагени самі по собі не чинять достатнього пригнічуючого впливу на величину пухлини. Отримані дані свідчать про позитивний вплив ІФН-терапії на ендометрій, оскільки рекомбінантний ?2?-ІФН сприяє зворотному розвитку гіперпластичних процесів, підвищує ефективність лікування на 29% і дозволяє досягти повного терапевтичного ефекту в жінок 41-55 років на 78% більше порівняно з традиційним. ВИСНОВКИ В дисертації представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо оптимізації консервативного лікування хворих із ЛМ шляхом наукового обґрунтування застосування рекомбінантного ?2?-ІФН на підставі вивчення клініко-цитокінових механізмів розвитку захворювання, спрямоване на підвищення ефективності традиційного лікування, профілактику ускладнень ЛМ та збереження репродуктивної та менструальної функції жінок. 1. Особливостями репродуктивного здоров’я жінок з ЛМ незалежно від її розмірів є висока частота мено- та метрорагій, невиношування вагітності, штучних абортів, хронічного аднекситу, ендометриту та вульвовагінальних інфекцій. Достовірно частіше в хворих з ЛМ більше 10 тижнів встановлені захворювання серцево-судинної (50%), сечовидільної (37,1%), дихальної систем (31,4%), варикозна хвороба (40%), алергічні захворювання (24,3%). Порушення ШКТ та ожиріння встановлені з однаковою частотою. 2. Безсимптомний перебіг лейоміоми спостерігається як при великих розмірах (7,1%), так і при її малих формах (14,3%). У 33,9% пацієнток встановлена ізольована ЛМ, у 66,1% жінок – ЛМ в поєднанні з гіперплазією ендо- та міометрія. Діагностовано поєднання лейоміоми з гіперплазією ендометрія (38,1%), аденоміозом (27,4%), ГЕ та аденоміозом (10,1%), ендометріозом яєчника (0,6%). Поєднана патологія зустрічається з однаковою частотою як при симптоматичних, так і безсимптомних варіантах лейоміоми матки. 3. Встановлено підвищення продукції ФНП?, ІЛ-4, ІЛ-8 у сироватці крові в жінок із лейоміомою матки незалежно від тривалості захворювання. Рівень ІФН? збільшується зі зростанням пухлини та тривалістю захворювання, різко зменшуючись після 7 років. При поєднанні лейоміоми з гіперплазією ендометрія та аденоміозом рівні ФНП? та ІФН? знижуються у крові у 2,8 і в 8,1 рази відповідно. Рівень сироваткового ІФН? 30 пг/мл й менше є діагностичним критерієм поєднання ЛМ з гіперплазією ендометрія та аденоміозом. 4. Підвищення рівнів ФНП? і ІЛ-8 в перитонеальній рідині вказує на ріст лейоміоми матки. Рівень ІФН-? не залежить від розмірів ЛМ, ІЛ-4 знижується, ФНП? збільшується в 9 разів при лейоміомі 10-13 тижнів, ІЛ-8 – у 2,4 рази при ЛМ більше 14 тижнів. При тривалості захворювання 3-4 роки виявлено збільшення продукції ФНП? та ІЛ-8, та зниження – при тривалості більше 7 років із одночасним підвищенням ІЛ-4. Концентрації ФНП?, ІЛ-8, ІЛ-4 різко збільшувалися, а ІФН? знижувався при поєднанні ЛМ з ГЕ та аденоміозом. Найбільш високі рівні ФНП?, ІЛ-4 та ІЛ-8 знайдені при інтрамуральній локалізації вузлів. 5. Підвищення продукції ІФН? та ІЛ-4 в матковій артерії вказують на зростання лейоміоми матки. Найбільш високі показники ФНП? та ІЛ-8 в матковій артерії встановлені при ізольованій лейоміомі, при поєднаній патології матки – найбільш низькі. Збільшення продукції ФНП? та ІЛ-4 в матковій артерії встановлено при субсерозній локалізації, а ІЛ-8 – при інтрамуральній та субмукозній лейоміомах. 6. Застосування ?-2? ІФН – лаферобіону при консервативному лікуванні хворих на лейоміому матки дозволило в 3,3 рази знизити тяжкість клінічних симптомів, у 2,7 рази – частоту мено- та метрорагій, зменшити об’єм міоматозної матки в середньому на 8%, об’єм найбільшого вузла – на 15,6%. При цьому клінічна ефективність терапії збільшується при розмірі матки не більше 8 тижнів, пременопаузальному віці жінки та при поєднанні ЛМ з гіперплазією ендометрія. 7. Включення в схему гормональної терапії ?-2? інтерферону дозволяє через 3 місяці досягти клініко-патогенетичної ефективності в 91,9% хворих (при традиційному лікуванні – у 62,9%). Вказаний ефект зберігається протягом не менше 6 місяців після закінчення гормональної терапії. Практичні рекомендації 1. Новий спосіб діагностики лейоміоми матки в поєднанні з аденоміозом і гіперплазією ендометрія – за рівнем сироваткового ІФН?. При рівні ІФН? в сироватці крові менше 30 пг/мл діагностується ЛМ в поєднанні з аденоміозом і ГЕ з точністю 86%. 2. Необхідне активне спостереження за хворими з лейоміомами матки. На етапі виявлення ЛМ основною задачею є виключення патології, що вимагає хірургічного лікування. У процесі динамічного спостереження слід проводити вивчення рівня ?-ІФН у хворих і включати ?-2? інтерферон у комплекс гормональної терапії. 3. Схема терапії, що рекомендується: лаферобіон внутрішньом’язово по 1 млн.од. через день на курс 8 ін’єкцій з 4-го по 18 день менструального циклу або на 4-й день після вишкрібання. Курс повторити тричі протягом 3 менструальних циклів. З 5-го по 25 день приймати прогестагени від 3 до 6 місяців. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Лубяная С.С., Шелыгин А.С., Анистратенко С.И., Шелыгин М.С. Диагностическая значимость определения цитокинов в периферической крови у гинекологических больных // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. – Збірник наукових праць. – Київ-Луганськ, 2003. – Вип. 9. – С. 184-189. (Здобувачу належить огляд літературних джерел, відбір пацієнтів, спостереження, математико-статистичний аналіз). Шелыгин М.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с различными формами миомы матки // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. пр. – Київ-Луганськ, 2004. – Вип. 11. – С. 160-164. Шелигін М.С. Порушення репродуктивного здоров’я у жінок з сукупними гіперплазіями ендо- та міометрія // Український медичний альманах. – 2004. – № 5. – С. 73-74. Лубяная С.С., Шелыгин М.С. Особенности продукции цитокинов лимфоцитами периферической крови у женщин с лейомиомой матки // Український медичний альманах. – 2006. – Т. 9, № 4 (додаток). – С. 89-92. (Здобувачем самостійно відібрані пацієнтки, проведені спектрофотометричні дослідження, статистичне опрацювання даних, встановлений взаємозв’язок між рівнем цитокінів та характером ЛМ, підготовка до друку). Шелигін М.С. Клінічні аспекти використання альфа-2в інтерферону в лікуванні хворих на поєднані гіперплазії ендо- та міометрія //Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ:Інтермед. – 2005. – С. 681-684. Шелигін М.С., Луб’яна С.С. Деклараційний патент України на винахід “Спосіб консервативного лікування жінок з лейоміомою матки у сполученні з гіперплазією ендометрія” 11870 U, 16.01.2006. Бюл. №1. (Здобувач особисто запропонував, впроваджував і оцінював ефективність запропонованого способу лікування, проведений патентний пошук та оформлена патентна документація). АНОТАЦІЯ Шелигін М.С. Клініко-патогенетичне обґрунтування застосування альфа-2в інтерферону в лікуванні хворих на лейоміому матки. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2007. Дисертація присвячена проблемі оптимізації консервативного лікування хворих на лейоміому матки шляхом наукового обґрунтовування використання ?-2? інтерферону та оцінки його клінічної ефективності на підставі дослідження деяких клініко-цитокінових механізмів патогенезу ЛМ. У зв’язку з цим обстежено 168 хворих із різними формами ЛМ та 30 здорових жінок. У 33,9% пацієнток встановлена ізольована ЛМ, у 66,1% жінок – ЛМ в поєднанні з гіперплазією ендо- та міометрія. Показаний взаємозв’язок клінічних варіантів перебігу ЛМ з продукцією ФНП?, ІЛ-8, ІЛ-4, ?ІФН в системному та регіональному кровотоках. При поєднанні ЛМ з ГЕ та аденоміозом рівні ФНП? і ІФН? знижуються в крові у 2,8 і у 8,1 рази. Рівень сироваткового ІФН? менше 30 пг/мл є діагностичним критерієм поєднання ЛМ з ГЕ та аденоміозом. Показано, що концентрації ФНП?, ІЛ-8, ІЛ-4 різко збільшувалися. Найбільш високі рівні ФНП?, ІЛ-4 і ІЛ-8 знайдені при інтрамуральній локалізації вузлів. Науково обґрунтована ІФН-замісна терапія в комплексному лікуванні хворих на ЛМ дозволила зменшити вміст у крові ФНП? у 12,2 рази, збільшити ІФН? в 6 разів, знизити тяжкість симптомів у 3,3 рази, досягти клініко-патогенетичної ефективності в 90,4% випадків. Ключові слова: лейоміома матки, цитокіни, ФНП?, альфа-інтерферон, гіперплазія ендометрія, лікування. АННОТАЦИЯ Шелыгин М.С. Клинико-патогенетическое обоснование использования альфа-2в интерферона в лечении больных лейомиомой матки. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медцинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2007. Диссертация посвящена проблеме оптимизации консервативного лечения больных с лейомиомой матки путем научного обоснования использования б-2в интерферона и оценки его клинической эффективности на основании исследования некоторых клинико-цитокиновых механизмов патогенеза ЛМ. Научная новизна работы заключается в исследовании уровней цитокинов ФНОб, ИФНб, ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке, перитонеальной жидкости и кровотоке маточной артерии у женщин с ЛМ. Впервые определены их взаимосвязи с наличием гиперпластических процессов эндометрия, с размерами опухоли, локализацией узлов, длительностью заболевания и показана их возможная роль в механизмах развития ЛМ. Установлено, что снижение концентрации ИФНб в сыворотке крови может быть диагностическим тестом сочетания ЛМ с гиперплазией эндометрия (ГЭ). Впервые предложено использовать определение цитокинов в сыворотке крови в диагностике раннего выявления роста миоматозных узлов. Впервые предложена в практику здравоохранения усовершенствованная схема консервативной терапии с использованием антипролиферативного эффекта б-интерферона. У 168 больных с различными формами ЛМ проведены клинические, эхоскопические, иммуноферментные, морфологические и математико-статистические методы исследования. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин. Консервативное лечение проведено у 98 больных, которые методом рандомизации были разделены на 2 группы. В основную группу вошли пациентки, получавшие б-2в ИФН – лаферобион по 1 млн.ед. вместе с гестагенами в течение 3-х месяцев. Контроль эффективности проводился через 3 и 6 месяцев. В группу сравнения вошли пациентки, получающие лечение только прогестагенами в том же режиме. Изолированная ЛМ диагностирована у 33,9% пациенток, у 66,1% женщин выявлена сочетанная патология, связанная с гиперплазией эндо- и миометрия. При этом ГЭ – у 38,1%, диффузные формы аденомиоза – у 27,4%, у 10,1% пациенток выявлены сочетание ЛМ с ГЭ и аденомиозом. Сочетанная патология матки встречается как при симпоматических, так и бессимптомных ЛМ с одинаковой частотой. При больших размерах ЛМ частота сочетанных гиперплазий эндо- и миометрия выявлена в 2,5 раза чаще. При ЛМ 7-9 недель концентрация ИФНб в крови была существенно ниже, чем у здоровых женщин. Однако продукция ИФНб статистически значимо увеличивалась при росте опухоли более 10 недель. Содержание ФНОб, ИЛ-4, ИЛ-8 в крови достоверно превышало контрольные показатели, однако их уровни не зависели от роста опухоли. Продукция ИФНб не изменялась в ПЖ при больших размерах опухоли в отличие от сыворотки крови. В ПЖ наиболее высоким было содержание ИЛ-8 при объеме матки 14-17 недель, которое составило 408,2±71,3 пг/мл. Резкий подъем уровня ФНОб в ПЖ отмечен при увеличении ЛМ до 10-13 недель. Наоборот, содержание ИЛ-4 в ПЖ достоверно снижается, несмотря на увеличение размеров опухоли. При миоме 7-9 недель уровень ИЛ-4 составил 238,7±16,5 пг/мл, не имея отличий от сывороточного показателя, а при увеличении матки до 14-17 недель ИЛ-4 уменьшился в 1,7 раза по сравнению с исходным, составив 139,5±43,8 пг/мл. У пациенток с ЛМ установлены изменения местного иммунитета и в зависимости от локализации миоматозных узлов. Выявлены достоверные отличия в содержании в ПЖ ФНОб и ИЛ-8, при этом уровни ИФНб не отличались. Содержание ФНОб в ПЖ у больных с интрамуральной ЛМ было в 8,5 раз выше по сравнению с субмукозной и в 1,9 раза выше уровня при субсерозной локализации. Наиболее высокие уровни ФНОб и ИЛ-4 в кровотоке МА установлены при субсерозной локализации узлов (189,3±27,9 пг/мл и 226,1±14,2 пг/мл, соответственно). Достоверно возрастает концентрация ИФНб при всех локализациях по сравнению с контрольным значением, однако различий в зависимости от локализации узла не установлено. Концентрация ИЛ-8 в кровотоке МА была максимальной у пациентов с интрамуральной ЛМ (476±89,1 пг/мл) в сравнении с субмукозной (172,4±38,8 пг/мл) и субсерозной ЛМ (76,9±14,7 пг/мл). Уменьшение объема миоматозной матки при использовании ИФН-терапии произошло в среднем на 8%, выявлено достоверное уменьшение среднего объема наибольшего узла на 15,6%. Частота мено- и метроррагий после лечения снизилась в 2,7 раза у женщин. Тяжелое течение ЛМ с оценкой более 7 баллов отметило в 3,3 раза меньшее число женщин после лечения. Наибольшая эффективность консервативного лечения наблюдалась при использовании лаферобиона у пациенток в возрасте от 41 до 55 лет. Клинико-патогенетический эффект составил 91,9% через 3 мес. и 95,2% через 6 мес. При этом клиническая эффективность терапии увеличивается при размере матки не более 8 недель, пременопаузальном возрасте женщины и при сочетании ЛМ с ГЭ. Ключевые слова: лейомиома матки, цитокины, ФНОб, альфа-интерферон, гиперплазия эндометрия, лечение. Summary Shelygin M.S. Clinical and pathogenetic substantiation of using  б2в interferon in treatment of patients with leiomyoma uteri. – Manuscript. Thesis for getting a degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.01. – Obstetrics and Gynecology. – National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupik of Ukraine Ministry of Health , Kyiv, 2007. The thesis covers the problems of optimizing conservative therapy of patients with leiomyoma uteri by scientific substantiation of using б-2в interferon and evaluating its clinical effectiveness on the grounds of investigation of some clinical cytokine mechanisms of leiomyoma pathogenesis. In this connection 168 patients with different leiomyoma types and 30 healthy women were examined. 33,9% patients were diagnosed isolated leiomyoma, 66,1% – leiomyoma in combination with endo- and myometrium hyperplasia. There was shown the correlation of variants of leiomyoma clinical course with production of TNF-б, IL-8, IL-4, б-interferon in systemic and regional blood flow. In case of the combination of leiomyoma with endometrium hyperplasia and adenomyosis the level of TNF-б and б-interferon is reduced in blood by a factor of 2,8 and 8,1. The б-interferon level in blood serum of less than 30 picograms per ml. is a diagnostic criterion of the combination of leiomyoma with endometrium hyperplasia and adenomyosis. It was proved that TNF-б, IL-8, IL-4 concentration was rising sharply. The highest levels of TNF-б, IL-8, IL-4 were discovered in cases of intramural nods localization. Scientifically proved б-interferon therapy of patients with leiomyoma uteri allowed to decrease TNF-б level in blood by a factor 6, reduce the symptoms severity by a factor 3,3, achieve clinical and pathogenetic effectiveness in 90,4% cases. Key words: leiomyoma, cytokines, TNFб, б-interferon, endometrium hyperplasia, treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ Th1 – Т-хелпери 1-го типу Th2 – Т-хелпери 2-го типу ГЕ – гіперплазія ендометрія ІЛ-4 – інтерлейкін-4 ІЛ-8 – інтерлейкін-8 ІМТ – індекс маси тіла ІФА – імуноферментний анализ ІФНб – інтерферон альфа ЛМ – лейоміома МА – маточна артерія ОМТ – органи малого таза ПК – природні кілери ПР – перитонеальна рідина ССС – серцево-судинна система УЗД – ультразвукове дослідження ФНП – фактор некрозу пухлини PAGE 1

Похожие записи