.

Клініко-патогенетична гетерогенність та шляхи оптимізації лікування ревматоїдного артриту та системного червоного вовчаку: значення змін кисневого заб

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 4585
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

Яременко Олег Борисович

УДК 616.72-002:616-018.2-031.81-07:616.151.5:612.017:615.246.2

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ГЕТЕРОГЕННІСТЬ ТА ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ЛІКУВАННЯ
РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ ТА СИСТЕМНОГО ЧЕРВОНОГО ВОВЧАКУ: ЗНАЧЕННЯ ЗМІН
КИСНЕВОГО ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ТКАНИН ТА ВИЗНАЧАЮЧИХ ЙОГО ПРОЦЕСІВ

14.01.12 – Ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О.
Богомольця МОЗ України, м. Київ.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Амосова Катерина Миколаївна, завідувач
кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім.
О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України Дзяк Георгій
Вікторович, ректор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2
Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Свінцицький Анатолій Станіславович,
завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, професор кафедри
сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім.
П.Л. Шупика МОЗ України.

Провідна установа – Львівський державний медичний університет ім. Данила
Галицького МОЗ України, кафедра сімейної медицини факультету
вдосконалення лікарів.

Захист відбудеться 14 вересня 1999 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України (252151, м. Київ, вул. Народного
ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології
ім.акад. М.Д. Стражеска АМН України (252151, м. Київ, вул. Народного
ополчення, 5).

Автореферат розісланий 14 серпня 1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) та системний червоний вовчак
(СЧВ) є одними з найбільш розповсюджених та соціально значущих
представників ревматичних хвороб [Коваленко В.М., 1997; Hochberg M.C.,
1997]. Результатами досліджень останніх років значною мірою
дискредитовано думку, що РА – відносно доброякісна хвороба. З’ясувалось,
що майже 90% пацієнтів з агресивною формою РА стають непрацездатними в
межах 20 років і складають 15-20% від загальної когорти інвалідів
[Фоломеева О.М. и др., 1997; Buckley C.D., 1997]. Середня тривалість
життя хворих на 10-15 років менша за очікувану, а у пацієнтів з
системними формами РА смертність протягом 5 років перевищує 50% [Pincus
T., Callahan L.F., 1992].

Зміна поглядів на прогноз РА та серйозність наслідків СЧВ вимагають
переоцінки ефективності лікування та перегляду його загальної стратегії.
Протягом минулих 20 років класична терапевтична тактика “піраміди” мала
обмежений успіх в попередженні чи сповільненні руйнування суглобів та
покращанні віддалених результатів РА [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996;
Mottonen T. et al., 1996; Brooks P., 1998]. Виявилось, що, незважаючи на
лікування, протягом перших 2 років ерозивне ураження суглобів
розвивається у 70% хворих з активним, позитивним за ревматоїдним
фактором (РФ) артритом [Mottonen T. et al., 1994]. В зв’язку з цим
почала пропонуватись та застосовуватись рання агресивна терапія, так
званий “пилкоподібний” підхід, який дав змогу досягати ремісії приблизно
в 30% випадків, що суттєво вище порівняно із стандартними режимами
лікування [Wilske K., 1996; Mottonen T. et al., 1996]. В ситуаціях, коли
не вдається традиційним шляхом контролювати активність РА та СЧВ, все
частіше доводиться удаватись до методів інтенсивного втручання, до яких
зазвичай відносять еферентні методи лікування (ЕМЛ) та пульс-терапію
(ПТ) [Коваленко В.Н., Шуба Н.М., 1994; Wallace D.J., 1993]. Однак
перебудова лікувальної тактики значно загострила актуальність питань
відбору для ранньої комплексної терапії пацієнтів з потенційно тяжкою
формою хвороби та вибору для кожного конкретного хворого оптимальної
комбінації лікувальних заходів. Між тим дослідники визнають, що
прогнозування перебігу хвороби досить приблизно здійснюється, як і
раніше, переважно на підставі клінічних даних та звичайних лабораторних
тестів, а передбачення наслідків лікування практично нереальне [Pincus
T., Callahan L.F., 1990; Buckley C.D., 1997]. При цьому неодноразово
відзначалося, що реакція хворих на застосування ЕМЛ та ПТ дуже
індивідуальна як за динамікою клінічних даних, так і за змінами
лабораторних показників [Воробьев А.И. и др., 1994; Олюнин Ю.А. и др.,
1995; Quismorio F.P., 1993; Weusten B. et al., 1993]. Тобто в
оптимізації лікування хворих на РА та СЧВ на перший план вийшла проблема
неоднорідності таких хворих за клінічними і патогенетичними ознаками.

При всій беззаперечній епідеміологічній та діагностичній значущості
генетичних факторів та параметрів імунологічної реактивності домінуючою
на сьогодні є точка зору, що переважна більшість серологічних тестів не
можуть бути надійними прогностичними факторами перебігу РА та СЧВ,
особливо коли це стосується конкретного хворого [Дядык А.И., 1995;
Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Harris F.H., 1990; Mottonen T.T.,
1998]. Такої ж думки дотримуються дослідники і щодо передбачення та
оцінки лікувального ефекту ПТ [Балабанова Р.М. и др., 1996; Weusten B.
et al., 1993] і неселективних ЕМЛ, позаяк обумовлені використанням
останніх зміни в імунному статусі здебільшого не корелюють з клінічним
результатом і, найвірогідніше, взагалі не є наслідком їх власне
елімінаційної дії [Милованов Ю.С. и др., 1993; Амон Е.П. и др., 1998;
Weiner H.L., 1989; Wallace D.J., 1993].

За цих умов значно підвищився інтерес до неімунологічних механізмів
розвитку РА та СЧВ і сформувались відповідні нові патогенетичні
концепції [Koopman W.J., Gay S., 1993; Zvaifler N.J., Firestain G.S.,
1994]. При цьому набули нового звучання роботи, присвячені неспецифічним
реакціям організму на патологічний процес, зокрема порушенням кисневого
метаболізму та оксидативного стресу [Швед Н.И. и др., 1992; Buttke T.M.,
Sandstrom P.A., 1994; Haas J.P. еt al., 1997]. Залежним від гіпоксії
процесам приділяється особлива увага з кількох причин. По-перше, цей
чинник присутній на всіх етапах захворювання, починаючи з преморбідного
стану і закінчуючи видужанням, і є ключовою ланкою як альтеративних, так
і саногенних механізмів запалення [Haliwell B., Gutteridge J.M.C., 1990;
Lu D. et al., 1993; Mapp P.I. et al., 1995]. По-друге, є достатньо
підстав вважати гіпоксію не тільки наслідком, а й повноправним учасником
імунопатологічного процесу, який реалізує свою дію шляхом впливу на
центральні органи імунорегуляції і систему вторинних посередників
[Антоненко В.Т., 1993; Люсов В.А., Гомзикова Ю.А., 1997; Ginis I. et
al., 1993]. По-третє, кисневе забезпечення тканин (КЗТ) відноситься до
обмеженого переліку регуляційних функцій організму, відносна сталість
яких забезпечується широким діапазоном змін конформних функцій [Анохин
П.К., 1971; Messmer K., Krombach F., 1998; Rothhammer A., 1998]. Тобто
стан КЗТ слід розглядати як інтегральний показник, кінцевий результат
інтерференції ушкоджуючих чинників та компенсаторних реакцій. Однак
переважна більшість досліджень сконцентрована на проблемах участі
активних форм кисню (АФК) в деструктивних процесах безпосередньо в
суглобах чи імунопатогенезі, механізмах гіпоксично-реперфузійних уражень
синовію та судинної стінки. Лише в поодиноких роботах робляться спроби
більш широкого аналізу ролі порушень КЗТ та стану мембранних структур в
патогенезі морфофункціональних змін у віддалених від вогнищ запалення
тканинах [Rengstrom J., Nilsson J., 1994; Shingu M., 1997]. Вивчення ж
особливостей постачання та утилізації кисню на системному рівні з метою
ідентифікації факторів, які детермінують відповідь організму на певні
лікувальні заходи, взагалі не проводилось. Між тим отримані нещодавно
нові дані про лімітуюче значення швидкості трансмембранної дифузії газів
в нормі і патології [Иванов К.П., 1992; Sakauchi M. et al., 1995] та
відомості про високий ступінь індивідуальної варіабельності реактивності
та резистентності організму до гіпоксії [Сиротинин Н.Н., 1981; Меерсон
Ф.З., 1993; Ялкут С.И., 1995] дають підстави сподіватись, що такий
системний підхід до вирішення проблеми гетерогенності РА та СЧВ може
бути продуктивним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконувалась в рамках двох комплексних науково-дослідних робіт МОЗ
України: “Оценить эффективность немедикаментозных методов лечения
основных ревматических заболеваний на основе изучения клинического
течения, состояния систем гемостаза, иммунологической реактивности,
кровообращения и транспорта кислорода” (1991-1994 рр., № держреєстрації
01910053017) та “Разработка новых методов диагностики ревматоидного
артрита и диффузных болезней соединительной ткани на основе изучения
тканевого клиренса эндогенных продуктов обмена веществ” (1993-1995 рр.,
№ держреєстрації 0194U020875).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити ефективність та
безпеку застосування методів інтенсивної терапії у хворих на РА та СЧВ
шляхом розробки індивідуалізованих підходів до їх призначення та
контролю результату лікування, які грунтуються на особливостях
патогенезу порушень КЗТ.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі основні задачі: 1.
Вивчити стан всіх основних ланок системи транспорту кисню в організмі
хворих з різними клінічними варіантами перебігу, ступенем активності та
тривалістю РА та СЧВ і з’ясувати провідні механізми порушень КЗТ на
кожному етапі захворювання.

2. Дослідити активність процесів вільнорадикального окислення (ВРО),
структурно-функціональний стан клітинних мембран, енергетичний баланс
клітин та агрегатні властивості артеріальної і венозної крові і
встановити їх значення в патогенезі порушень КЗТ.

3. На основі співставлення змін КЗТ і структурно-функціонального стану
клітин в артеріальній та венозній крові з клінічними особливостями РА та
СЧВ розробити нові та удосконалити відомі підходи до оцінки тяжкості
перебігу і діагностики різних клінічних форм цих захворювань.

4. Вивчити вплив неселективної гемосорбції (НГС) та
анти-ДНК-імуносорбції (ІС), плазмаферезу (ПА), ентеросорбції вауленом
(ЕСв) та полісорбом (ЕСп), внутрішньовенного та перорального варіантів
пульс-терапії (вПТ та пПТ) на параметри КЗТ та процеси, що його
визначають, у хворих на РА та СЧВ.

5. Провести порівняльну оцінку змін КЗТ та структурно-функціонального
стану клітин артеріальної і венозної крові у хворих з різним
клініко-імунологічним ефектом ЕМЛ та ПТ і з’ясувати неімунологічні
механізми незадовільних результатів застосування цих методів.

6. Шляхом комплексного аналізу клінічних та
лабораторно-інструментальних даних обгрунтувати загальну стратегію
використання методів інтенсивної терапії при РА та СЧВ і розробити
критерії їх диференційованого призначення.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вирішена важлива
проблема сучасної ревматології – з’ясовано неімунологічні механізми
клінічної гетерогенності РА та СЧВ, які грунтуються на особливостях
формування кисневого режиму тканин та структурно-функціонального стану
клітинних мембран, і на цій підставі розроблено принципово нові підходи
до призначення та оцінки ефективності методів інтенсивної терапії.

Вперше у хворих на РА та СЧВ проведено комплексне дослідження всіх
основних ланок системи транспорту кисню, починаючи з легеневої
вентиляції і закінчуючи активністю дихальних ферментів. Встановлено, що
системні зміни кисневого режиму тканин формуються внаслідок порушень на
всіх етапах кисневого каскаду в організмі, однак провідне значення мають
підвищення дифузійного опору мембранних структур та пригнічення
тканинного дихання.

Доведено, що для хворих з різною тривалістю, клінічною формою та
активністю РА характерна значна неоднорідність механізмів формування
гіпоксії тканин з переважаючою роллю на певних етапах хвороби дифузійних
порушень, артеріо-венозного шунтування крові або ферментативного
гіпоергозу.

Вперше в артеріальній та венозній крові вивчено склад ліпідного
компоненту клітинних мембран, їх проникність, рівні білкових метаболітів
мембранного походження, активність процесів ВРО та антиоксидантного
захисту, стан енергетичного обміну в еритроцитах у хворих з різними
клінічними варіантами РА та СЧВ. Встановлено, що інформативність
дослідження мембранодеструктивних процесів в артеріальній крові значно
вища порівняно з венозною. Продемонстровано, що альтеративні зміни в
мембранах еритроцитів перешкоджають реалізації внутрішньоеритроцитарних
2,3-дифосфогліцерат (2,3-ДФГ) – опосередкованих механізмів збільшення
десатурації гемоглобіну в тканинах.

Пріорітетними є одержані дані про наявність тісного взаємозв’язку між
ефективністю застосування ЕМЛ та ПТ і початковим станом КЗТ та його
реакцією на лікування. Сповільнення капілярно-тканинної дифузії кисню та
зменшення швидкості його утилізації асоціюються з більш сприятливим
клінічним перебігом РА та СЧВ і кращими результатами лікування.
Повернення ж кінетичних параметрів КЗТ в зону нормальних значень
супроводжується загостренням хвороби або швидким регресуванням
позитивного ефекту.

Продемонстрована можливість використання результатів дослідження
структурно-функціонального стану клітинних мембран для оцінки перебігу
захворювань, вибору методу інтенсивної терапії, оцінки результату
лікування. Встановлена несприятлива прогностична значущість підвищеної
чи нормальної проникності мембран еритроцитів у хворих з високим та
помірним ступенем активності РА та СЧВ. Отримані дані про доцільність в
умовах хронічного генералізованого запального процесу певного ступеню
гібернації тканинного кисневого обміну та зменшення проникності
клітинних мембран є внеском в подальший розвиток та практичне втілення
теорії оптимальності в біології та медицині.

Вперше в рандомізованих групах хворих проведена порівняльна оцінка
ефективності ГС, ПА, ЕСв та ЕСп з точки зору впливу на КЗТ, структуру
мембран та функціональний стан клітин артеріальної і венозної крові.
З’ясовано, що в основі найбільшої серед всіх ЕМЛ стабільності
лікувального ефекту та безпеки застосування ЕСп лежить здатність цього
методу справляти позитивний вплив на структурно-функціональну
організацію мембранних структур, зокрема зменшувати їх опір дифузії
кисню, внаслідок чого значно покращується КЗТ без стимуляції інших ланок
кисневотранспортної системи. Інвазивні ж ЕМЛ та ЕСв не змінюють або
погіршують склад ліпідного компоненту мембран та енергетичний стан
клітин, стимулюють інтенсивність тканинного дихання та збільшують
напруженість функціонування механізмів доставки кисню, що
супроводжується більш частими загостреннями хвороби чи розвитком
рикошетного синдрому.

Встановлено, що незадовільні клінічні результати застосування ЕМЛ у
хворих на СЧВ значною мірою пов’язані з вираженою мембраноушкоджуючою
дією цих методів та погіршенням оксигенації тканин. На підставі аналізу
показників КЗТ та функціонального стану клітинних мембран у хворих на РА
та СЧВ з різними результатами лікування розроблено критерії
диференційованого призначення ЕМЛ.

Вперше в умовах подвійного сліпого контрольованого дослідження вивчено
ефективність ГС на ДНК-прищеплених імуносорбентах у хворих на СЧВ та
кінетику сорбції циркулюючих імунних реактантів з цільної крові.

Вперше одержано дані про вплив перорального і внутрішньовенного
варіантів ПТ на КЗТ і запропоновано критерії призначення та оцінки
ефективності цього методу.

Обгрунтовано концепцію “раннього” РА як патогенетично особливого етапу
розвитку хвороби, який за ступенем активності взаємодії вогнищ запалення
з кров’ю, генералізації мембраноушкоджуючих пороцесів, реакцією на
застосування ЕМЛ суттєво відрізняється від більш пізніх стадій
захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження
продемонструвало можливість та доцільність використання параметрів КЗТ
та функціонального стану клітин для індивідуалізації лікування хворих на
РА та СЧВ.

Показано, що внаслідок активізації шунтування крові на периферії у
хворих з більш тяжким перебігом РА, особливо за суглобово-вісцеральної
форми, значно знижується інформативність лабораторних досліджень крові і
втрачається паралелізм між клінічними даними та лабораторними
девіаціями.

Запропоновано для підвищення точності оцінки реологічних порушень та
активності мембранодеструктивних процесів використовувати для досліджень
артеріальну кров.

Розроблено два способи діагностики вісцеральних уражень у хворих на РА.

Доведено, що у хворих на РА з усіх вивчених ЕМЛ найбільш доцільним є
застосування ЕСп. Розроблено критерії відбору хворих для призначення
цього методу та ПА. Показано, що ГС та ЕСв не мають суттєвих переваг
перед ПА та ЕСп.

Встановлено, що у хворих на СЧВ ризик отримати загострення хвороби
внаслідок використання ЕМЛ співвідноситься з імовірністю позитивного
результату як 3,3:1 (для ГС) – 1,2:1 (для ЕСв), в зв’язку з чим не
рекомендовано застосовувати ці методи з метою зниження активності
хвороби.

Продемонстровано ефективність ІС у хворих з люпус-нефритом і розроблено
показання до призначення та раціональну схему проведення такого
лікування.

Показана припустимість практичного застосування пПТ та потенційно більша
її ефективність порівняно з вПТ.Запропоновано критерії призначення та
оцінки результату ПТ.

Розроблені способи діагностики та методики лікування впроваджено в
роботу ревматологічного центру м. Києва на базі Центральної міської
клінічної лікарні (акти №№ 67, 68 від 24.10.94, №№ 5, 6, 11 від
14.11.95), терапевтичних та ревматологічних відділень Головного
військового клінічного госпіталю МО України (акти №№ 42, 43, 44, 45, 46
від 20-21.10.94, №№ 28, 34, 35 від 16.11.95), Українського НДІ
кардіології (акти №№ 17, 18 від 20.10.94, №№ 6, 8 від 15.11.95),
клінічної лікарні № 23 м. Києва (акти №№ 2, 3 від 16.11.95). Результати
роботи використовуються в педагогічному процесі на кафедрі госпітальної
терапії № 1 НМУ (акт №1 від 24.12.98).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто виконано всі
лабораторні та інструментальні дослідження системи кисневого
забезпечення організму, зроблено забір артеріальної і венозної крові
для вивчення біохімічних параметрів, здійснено клінічне обстеження
хворих в стаціонарі та у віддаленому періоді, організовано проведення та
проаналізовано ефективність всіх застосованих методів лікування.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались на
І Пленумі республіканського науково-медичного товариства ревматологів
УРСР (Івано-Франківськ, 1991), Міжвузівському симпозиумі “Проблеми
експериментальної легенево-серцевої недостатності” (Київ, 1992), І
Конгресі ревматологів України (Тернопіль, 1993), науково-практичній
конференції “Реконструктивно-відновна хірургія при наслідках травм,
специфічних і неспецифічних запальних захворювань суглобів” (Київ,
1993), Пленумі асоціації та товариства ревматологів України (Київ,
1995), міській науково-практичній конференції “Питання діагностики та
лікування” (Київ, 1995), науково-практичній конференції ревматологів
України (Донецьк, 1996), П Національному Конгресі ревматологів України
(Київ, 1997), науковій конференції науково-дослідного лабораторного
центру НМУ (Київ, 1994), засіданнях товариств ревматологів (1995, 1997)
та терапевтів м. Києва (1998), науково-практичних конференціях кафедри
госпітальної терапії № 1 НМУ.

Апробація дисертації відбулася 8 квітня 1999 р. на спільному засіданні
відділів хвороб міокарду та вад серця, клінічної ревматології,
рентгенендоваскулярної хірургії, наукових проблем клінічної допомоги та
удосконалення кардіологічної служби та лабораторії клінічної біохімії
Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 82 роботи, у тому числі
одна монографія, 17 статей у провідних наукових виданнях (з них 8
самостійних), отримано патент на винахід та позитивне рішення про видачу
патенту.

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел і додатків. Робота викладена на
432 сторінках машинопису, з яких 175 сторінок займають 50 таблиць, 9
малюнків, 4 додатки та список з 788 використаних джерел (з них

337 кирилицею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження. Під нашим
спостереженням було 284 хворих на РА (242 жінки та 42 чоловіки) у віці
від 14 до 71 року (в середньому 46,4(0,6 року) та 164 хворих на СЧВ (144
жінки та 20 чоловіків) у віці від 15 до 68 років (в середньому 35,1(0,8
року). Тривалість РА становила 2 тижні – 26 років (в середньому 7,9(0,3
року), СЧВ – від 1 місяця до 25 років (6,0(0,4 року). Діагноз РА та СЧВ
встановлювали за критеріями АРА (1987, 1982), форми вовчакового нефриту
– за И.Е.Тареевой и др. (1997). В дослідження не включали хворих з
набряками будь-якого походження та ураженням компонентів системи
транспорту кисню – легенів, серцево-судинної системи та системи
еритрону, яке не було проявом основного захворювання.
Суглобово-вісцеральна форма РА мала місце у 47 хворих, системні прояви
без вісцеритів – також у 47, РФ-позитивний варіант – у 199 хворих.
Активність І ступеня була у 18 осіб, П – у 101, Ш – у 165. У 117
пацієнтів з СЧВ був хронічний перебіг захворювання, у 29 – підгострий і
у 18 – гострий. Активність запального процесу І ступеня виявлена у 42, П
– у 57, Ш – у 65 хворих. Серед 83 хворих з ураженням нирок “неактивний”
вовчаковий нефрит був у 30, активний без нефротичного синдрому – у 36, з
нефротичним синдромом – у 12, швидкопрогресуючий – у 5. Ураження
центральної нервової системи діагностовано у 45 хворих. Контрольну групу
склали 38 практично здорових осіб (28 жінок та 10 чоловіків) у віці від
16 до 62 років (в середньому 38,9(1,7 року).

Дослідження кисневого забезпечення організму включало оцінку стану
легеневого газообміну, оксигенації артеріальної і венозної крові,
центральної і периферічної гемодинаміки, мікроциркуляції,
кисневотранспортної функції еритроцитів, кисневого режиму тканин.
Легеневий газообмін вивчали з використанням методів мас-спектрометрії
(мас-спектрометр МХ 6202) та спірографії (СПИРО 2-25) з визначенням
об’ємно-швидкісних параметрів вентиляції, величин альвеолярного
парціального тиску кисню (РАО2) та поглинутого організмом кисню (ПО2). В
притікаючій і відтікаючій від кінцівки крові (стегнові артерія та вена)
визначали парціальну напругу кисню (РаО2, РvО2) – електродом Кларка на
мікроаналізаторах ОР-210/3 (“Radelkis”, Угорщина) і AVL-OMNI (“AVL”,
Австрія), насичення киснем гемоглобіну (SaO2, SvO2) – на оксиметрах
OSM-1 (“Radiometer”, Данія) і BGA 178 (“Corning”, Великобританія) та
вміст кисню (СаО2, СvO2) – на апараті Ван-Слайка типу АГК-2 або
розрахунковим методом [Моран Н., 1998]. Спорідненість гемоглобіну до
кисню оцінювали за величиною Р50 [Lichtman M.A. et al., 1976]. У 52
хворих визначали в еритроцитах венозної крові концентрацію основного
внутрішньоеритроцитарного регулятора афінітету гемоглобіну до кисню –
2,3-ДФГ неферментним методом [Виноградова И.Л. и др., 1980].
Розраховували альвеоло-артеріальний градієнт напруги кисню – Р(А-а)О2,
артеріо-венозну різницю вмісту кисню (Са-vO2), коефіцієнт його
екстракції (КЕO2), індекс транспорту кисню до тканин кінцівки (ІТО2к) та
його питоме поглинання (ПО2к) за відомими формулами [Золотокрылина Е.С.,
1998; Spears J.R., 1996]. В підшкірній клітковині гомілки досліджували
параметри кисневого режиму тканин відкритим платиновим електродом за
допомогою полярографа LP-7e (ЧССР) із застосуванням ішемічної проби
[Коркушко О. В., Иванов Л.А., 1969; Цапаев В.Г., 1994]. При цьому, крім
величини тканинної напруги кисню (РтО2), оцінювали латентний період
зниження РтО2 (Тл() і константу швидкості утилізації кисню за першу
хвилину ішемії (КШУ1), які характеризують інтенсивність тканинного
дихання, латентний період підвищення РтО2 в постішемічній фазі (Тл() –
показник проникності капілярно-тканинного бар’єру для кисню та час
досягнення 75% приросту РтО2 (Т75), що відображає транспортні можливості
мікроциркуляторного русла.

Стан центральної гемодинаміки вивчали методом двомірної ехокардіографії
на апараті SIM 5000 Plus (“Biomedica”, Італія), у частини хворих (52
особи) – методом трансторакальної імпедансної реоплетізмографії. Питомий
пульсовий кровотік в нижній кінцівці (ПКк) та пальці руки (ПКп)
визначали методом імпедансної реоплетізмографії (апарат РПГ2-02)
[Лужников Е.А. и др., 1983]. Оцінювали також судинну реактивність за
вираженістю і тривалістю спастичної реакції мікросудин (Вср і Тср) на
механічне подразнення (метод полярографії). Крім останніх показників та
Т75, про стан міркоциркуляції отримували інформацію з результатів
біомікроскопії кон’юнктиви, яка була виконана у 84 хворих (щілинна лампа
“Zeiss”, Германія) [Малая Л.Т. и др., 1981]. Дослідження агрегатного
стану артеріальної та венозної крові включало визначення вмісту
фібриногену, агрегаційних властивостей еритроцитів (з фібриногеном –
0,01 г/л) та тромбоцитів (з АДФ – 0,01 мг/мл). Аналізували швидкість та
ступінь агрегації еритроцитів (ШАЕа, ШАЕв та САЕа, САЕв), швидкість та
ступінь агрегації і дезагрегації тромбоцитів (ШАТа, ШАТв, САТа, САТв та
ШДТа, ШДТв, СДТа, СДТв) [Грицюк А.И. и др., 1994].

З метою оцінки активності генералізованих альтеративних процесів та
структурно-функціонального стану клітинних мембран в артеріальній і
венозній крові досліджували основні ланки системи ВРО (продукцію АФК,
інтенсивність перекисного окислення ліпідів /ПОЛ/, антиоксидантну
активність /АОА/ крові), склад ліпідного компоненту еритроцитарних
мембран, рівень R-білків – продуктів деградації клітинних рецепторів та
(2-мікроглобуліну ((2-МГ) – мембранасоційованого білка всіх ядерних
клітин, проникність еритроцитарних мембран, а також енергетичний статус
еритроцитів. Процес генерації АФК за інтактних умов та після додавання
3% розчину Н2О2 вивчали на модифікованому хемілюмінометрі ПХЛ-01. При
цьому аналізували рівень спонтанного світіння, світлосуму швидкого
спалаху (Smax), світлосуму світіння протягом 5 хвилин після додавання
Н2О2 (S5) та час зниження амплітуди швидкого спалаху на 50% (Т1/2).
Інтенсивність ПОЛ оцінювали за накопиченням в еритроцитах вторинних
тіобарбітурат-активних продуктів (ТБК-АП) за умов неініційованої та
НАДФ(Н – індукованої (І) ліпопероксидації (Стальная И.Д., Гаришвили
Г.Г., 1977). Активність каталази (АК) визначали за методом М.А. Королюк
и др. (1988). Аналіз жирнокислотного спектру фосфоліпідів та вмісту
неестерифікованого холестерину (ХС) в еритроцитарних мембранах проводили
методом газової хроматографії [Брюзгина Т.С. и др., 1992] з вирахуванням
відносного сумарного вмісту насичених, ненасичених та поліненасичених
жирних кислот (НЖК, НеЖК, ПНЖК). Плазмову концентрацію (2-МГ визначали
радіоімунним методом, рівень R-білків (у 35 хворих) – за методикою А.Я.
Кульберг, Г.О.Бакунц (1989). Неселективну проникність клітинних мембран
оцінювали за часом сечовинного гемолізу еритроцитів (ЧГЕ) згідно методу
В.Н. Колмакова, В.Г. Радченко (1982). Концентрацію АТФ, АДФ та АМФ в
еритроцитах визначали методом високовольтного електрофорезу [Губский
Ю.И. и др., 1987] з розрахунком сумарного вмісту аденілнуклеотидів
((АН), аденілатного енергетичного заряду (АЕЗ) та співвідношення діючих
мас аденілаткіназної реакції (ДМак).

Для оцінки стану гуморального імунітету визначали вміст в сироватці
крові Ig А, М, G, циркулюючих імунних комплексів середнього та крупного
розмірів (ЦІКс та ЦІКк) методом преципітації відповідно 3,75% та 3%
ПЕГ-6000, активність комплементу за 50% гемолізом еритроцитів барана
(СН50) [Когосова Л.С., Чернушенко Е.Ф., 1992], рівень IgG-антитіл
(IgG-AT) до синовію, судинної стінки, РНК, нДНК, дДНК та нирки [Грицюк
А.И. и др., 1985] та високоавідних антитіл до нДНК та дДНК (анти-нДНК,
анти-дДНК) імуноферментним методом (ELISA). Дослідження стану
клітинного імунітету включало визначення кількості Т-лімфоцитов та
В-лімфоцитів в реакціях розеткоутворення (відповідно Е-РУК, ЕАС-РУК),
теофілінчутливих (Етфч-РУК), теофілінрезистентних (Етфр-РУК) та активних
Т-лімфоцитів (Еа-РУК), функціональної активності лімфоцитів в реакції
бластної трансформації (РБТ) з ФГА, КонА та мітогеном лаконоса (МЛ)
радіоізотопним методом. Фагоцитарну активність нейтрофілів (ФАН)
оцінювали за величинами фагоцитарного числа та фагоцитарного індекса (з
латексом) та результатами НСТ-тесту [Чернушенко Е.Ф., 1997].

Для порівняльного аналізу ефективності різних ЕМЛ за методом
випадкового добору було утворено 5 груп хворих на РА (всього 248 осіб).
В зв’язку з незадовільним результатом медикаментозного лікування в 4
групах хворих застосовували ЕМЛ: НГС на вугіллі марки СКН чи СУГС (2-3
сеанси з інтервалом в 3-5 днів при об’ємі перфузії 3,5-5 л за сеанс) – у
39 пацієнтів, дискретний контейнерний ПА (3-5 сеансів з 2-4 – денними
інтервалами при ексфузії 400-700 мл плазми за сеанс) – у 88, ЕС
(тривалість курсу – 10-12 днів) з використанням волокнистого вуглецевого
сорбенту ваулену (30-40 мг/кг маси тіла на добу) або синтетичного
неорганічного полімеру полісорбу (60-70 мг/кг) – відповідно у 44 (ЕСв)
та 31 (ЕСп) хворого. Додаткову групу склали 12 пацієнтів, що приймали
плацебо-ентеросорбент. Протягом періоду спостереження всі хворі
отримували незмінну стандартну медикаментозну терапію (без
внутрішньосуглобових ін’єкцій пролонгованих глюкокортикостероїдів
/ГКС/). Групу порівняння склали 46 хворих, в лікуванні яких ЕМЛ не
використовували. Сформовані групи суттєво не відрізнялись за статевим
складом, середнім віком, тривалістю захворювання, всіма класифікаційними
компонентами діагнозу, кількістю пацієнтів, які планово приймали ГКС, та
середніми величинами всіх досліджуваних показників. Результат лікування
хворих на РА оцінювали за величиною індекса ефективності лікування
(модифікована методика А.П. Бурдейного и др., 1992) з урахуванням
динаміки титру РФ, гострофазових показників, ранкової скутості, індексу
Річі, кількості запалених суглобів, сили стискання кисті, двомірного
індексу болю. При цьому вирізняли три результати: покращання (підгрупи
ГС/+/, ПА/+/, ЕСв/+/, ЕСп/+/), погіршення та відсутність ефекту
(об’єднані підгрупи ГС/-/, ПА/-/, ЕСв/-/, ЕСп/-/). Синдромом “рикошета”
вважали погіршення клінічного стану хворих, незалежно від динаміки
лабораторних даних, яке розвивалось протягом 2-3 тижнів після досягнення
позитивного ефекту.

З метою зниження активності СЧВ чи ліквідації деяких клінічних синдромів
(найчастіше – шкіряного чи нефритичного) на тлі антифлогістивної терапії
(в 94,4% випадків – ГКС) застосовували у 12 пацієнтів НГС, у 12 –
анти-ДНК-ІС, у 20 – ПА, у 19 – ЕСв і у 12 – ЕСп (всього 75 хворих).
Вивчення ефективності ІС в порівнянні з НГС у хворих з підвищеним рівнем
анти-нДНК проводили в умовах подвійного сліпого контрольованого
дослідження. Імуносорбент являв собою вугілля типу СКН чи СУГС з
імобілізованою на його поверхні нативною тімусною ДНК (не менше 0,5 мг
ДНК на 1 мл вугілля). Для аналізу кінетики сорбції циркулюючих імунних
реактантів відбирали проби крові перед початком кожного сеансу ГС, на
15-й та 30-й хвилинах перфузії перед колонкою та після неї і по
закінченню процедури. Методика застосування ЕМЛ суттєво не відрізнялась
від такої у хворих на РА. У всіх групах дози ГКС та цитостатичних
імуносупресантів (ЦІС; у 42 хворих) за час обстеження не змінювались, за
винятком компенсації відомих втрат препаратів під час ГС та з
ексфузованою плазмою. Групу порівняння склали 45 хворих. Cуттєвих
відмінностей між групами за статевим складом, середнім віком, тривалістю
хвороби та її перебігом не було.

Крім того, в двох рандомізованих групах хворих (23 хворих на СЧВ та 5
хворих на РА з системними проявами; по 14 осіб в групі), які мали Ш
ступінь активності запального процесу і були рефрактерними до
стандартного протизапального лікування, проводили порівняльне
дослідження ефективності пПТ та вПТ. В основній групі протягом трьох
днів поспіль метилпреднізолон (МП) /Solu-Medrol/ призначався по 1000 мг
на день за один прийом внутрішньо з 100-150 мл питної води, а в
контрольній – внутрішньовенно в 200 мл 0,9% розчину хлориду натрію за
60-90 хвилин. Оцінка клінічної ефективності лікування у хворих на СЧВ
здійснювалась з урахуванням динаміки основних клінічних синдромів,
лабораторних критеріїв активності запалення, а також аналізів сечі,
включаючи добову протеїнурію.

Статистичну обробку результатів здійснювали на ПЕОМ з обчисленням
критеріїв Стьюдента, Вілкоксона, Манна-Уїтні, (2, Фішера, Пірсона. Межі
норми для всіх досліджених показників визначали за формулою М ( 2(.

Результати та обговорення. У хворих на РА виявлялась гіпоксія тканин,
обумовлена порушеннями на всіх етапах транспорту кисню – надходження
його в кров, транспортування еритроцитами, перфузії тканин, дифузії від
капіляра до клітин та засвоєння його внутрішньоклітинними ферментами.
Близькі до нормальних значення Р(А-а)О2 вказували на відсутність значних
дифузійних порушень в легенях, однак достовірне зниження РаО2 може
свідчити про наявність, принаймні у частини хворих, субклінічних уражень
легеневої тканини з вогнищами гіпоперфузії, гіповентиляції чи
артеріоло-венулярного шунтування. Погіршення сатурації Нв та зниження
рівня останнього приводило до падіння CaO2 на 17,2% (р0,05), СН50 /а/ – 33,2(1,4 (р0,05) і в
2,2 рази порівняно з Ш ст. акт. (р0,05), ЕСв/+/ –
10,3(1,9 (р>0,05), і найдовше після ЕСп/+/ – 17,6(3,0 тижні (р0,05). У
пацієнтів з невеликим стажем артриту виявилась гіршою переносимість
ЕСп: тривалість РА в підгрупі ЕСп/-/ була майже в 2 рази меншою в
порівнянні з ЕСп/+/ (5,2(1,5 і 10,1(1,2 року відповідно, р0,05). Для
ГС та ЕСв така закономірність не виявлялась. Хоча підгрупи з різною
ефективністю ЕМЛ відрізнялись за вихідними значеннями деяких
імунологічних показників (ЦІК, IgM, О-лімфоцити), однак статистичний
аналіз показав непридатність жодного з них для передбачення результату.

Застосування ЕМЛ супроводжувалось суттєвими змінами КЗТ, хоча жоден
метод не забезпечував повної нормалізації його параметрів. Найбільш
агресивний метод – ГС індукував, як видно з табл.1, лише підвищення
активності дихальних ферментів. В підгрупі ГС/+/, крім того, зростала
РаО2 – з 75,7(1,5 до 79,9(1,3 мм рт.ст. (рТаблиця 1Вплив ЕМЛ на деякі параметри кисневого забезпечення тканин хворих на РА (М(m)Показник Норма(n = 38) Метод лікуванняГС (n = 30) ПА (n = 49) ЕСв (n = 34) ЕСп (n = 31)ПО2, мл/хв(м2 118,2(4,8 121,2(3,2126,3(3,7 121,1(2,9129,8(3,11,4 122,7(4,7124,2(4,0 117,8(5,1117,1(4,9Р(А-а)О2,мм рт. ст. 17,4(0,9 18,8(1,220,5(1,01 20,3(0,8117,3(0,94 18,7(1,218,4(1,6 20,7(1,3117,0(1,24РаО2,мм рт. ст. 77,9(1,3 75,9(1,576,3(1,4 73,2(1,1276,6(1,04 75,9(0,876,7(1,1 74,6(1,376,9(1,6SaO2, % 92,1(0,4 89,9(0,4390,1(0,33 89,6(0,4391,2(0,35 90,7(0,4191,3(0,2 89,8(0,3390,0(0,43CaO2,мл/100 мл 16,72(0,21 13,61(0,16313,89(0,223 13,58(0,27313,57(0,253 14,34(0,36314,42(0,243 14,40(0,40314,18(0,413PvO2,мм рт. ст. 35,6(1,0 33,2(1,234,8(1,3 33,5(0,832,5(0,62 34,2(0,934,5(1,2 34,5(1,032,7(0,91SvO2, % 62,7(1,2 54,8(1,8356,0(2,12 56,8(1,1354,7(1,13 58,5(1,4158,3(1,51 57,5(1,6152,5(1,63,4P50,мм рт. ст. 28,8(0,4 30,5(0,6130,9(0,61 29,5(0,329,6(0,4 29,9(0,429,5(0,4 30,6(0,6131,4(0,53Ca-vO2,мл/100 мл 5,39(0,25 5,25(0,225,40(0,41 4,91(0,185,58(0,214 5,22(0,265,32(0,30 5,30(0,375,95(0,36ПКк,мл/хв(100 г 3,32(0,17 3,91(0,363,93(0,211 3,96(0,314,59(0,243 3,60(0,334,82(0,393,4 3,37(0,293,29(0,34ІТО2к, мл/хв(100 г 0,53(0,04 0,55(0,040,57(0,06 0,51(0,030,59(0,03 0,52(0,040,69(0,061,4 0,48(0,070,44(0,05ПО2к,мл/хв(100г 0,173(0,009 0,205(0,01310,212(0,0121 0,189(0,0080,257(0,0103,6 0,196(0,00710,249(0,0242,4 0,178(0,0110,191(0,016РтО2,мм рт. ст. 42,8(1,8 37,8(1,7136,0(1,42 34,7(1,5333,2(1,53 38,2(1,4135,4(1,23 35,5(1,1334,3(1,23Тл(, с 13,7(1,3 34,6(3,2322,4(3,91,4 38,7(3,5327,9(3,53,4 33,7(4,5322,2(2,92,4 34,2(4,8336,4(4,33КШУ1, хв-1 0,233(0,017 0,101(0,01130,137(0,0133,4 0,099(0,00830,106(0,0083 0,088(0,01130,097(0,0083 0,078(0,00930,088(0,0103Тл(, с 14,9(1,3 44,2(6,2331,3(6,31 45,9(4,6335,0(3,83 40,0(5,1341,9(5,83 45,0(6,4321,4(2,21,6Т75, с 117,7(9,1 171,9(9,33154,5(10,61 185,0(7,13157,4(7,52,5 166,6(9,43187,4(7,43 187,5(7,83143,1(8,41,6Примітки:в чисельнику – дані до лікування, в знаменнику – після лікування;достовірність відмінності порівняно з нормою: 1 - р проникності капілярно-тканинного бар’єру для кисню (зниження Тл( в 1,7-2,3 раза, р0,05).

Динаміка досліджуваних параметрів після застосування ЕСп принципово
відрізнялась від описаної вище. Тільки у цієї категорії хворих, поряд із
зниженням активності ПОЛ, нормалізувались вміст ХС в мембранах
червонокрівців та їх проникність. У пацієнтів з підгрупи ЕСп/+/
вірогідно знижувався (до рівня контрольної групи) вміст НЖК/а/ та
підвищувався вміст НеЖК/а/ та ПНЖК/а/ (переважно за рахунок С18:1 та
С18:2). На відміну від ГС/+/, вміст С20:4 в еритроцитарних мембранах не
знижувався. Аналогічні тенденції мали місце і в альтернативній підгрупі.
Характерно, що ЕСп виявилась єдиним методом, навіть за негативного
клінічного результату якого частка НеЖК суттєво не змінювалась, в той
час як в

Таблиця 2

Показники структурно-функціонального стану мембран еритроцитів
артеріальної та венозної крові у хворих на РА до і після застосування
ЕМЛ (М(m)

Показник Суди-на Норма (n=16) Метод лікування

ГС (n=22) ПА (n=41) ЕСв (n=16) ЕСп (n=17)

НЖК, % а 46,2(1 59,7(3,42

59,1(4,62 52,5(4,1

56,0(4,42 58,5(2,52

65,8(2,22,3 58,9(4,12

57,1(5,22

в 45,5(2,7 60,3(3,22

59,5(3,12 58,1(3,22

54,2(4,0 60,4(4,02

61,1(2,92 57,8(3,92

62,1(3,62

НеЖК, % а 53,8(1,0 40,3(3,42

40,9(4,62 47,5(4,1

44,0(4,42 41,5(2,52

34,3(2,22,3 41,1(4,12

42,9(5,22

в 54,5(2,6 39,7(3,22

40,6(3,12 41,9(3,22

45,8(4,0 39,6(4,02

38,9(2,92 42,2(3,92

37,9(3,62

ПНЖК, % а 28,2(1,0 20,6(3,12

14,1(3,12 24,7(6,2

12,5(1,52 26,5(2,7

16,7(0,82,3 19,8(3,62

22,5(4,3

в 31,4(3,0 19,4(1,82

17,5(3,22 18,0(4,32

22,7(2,31,2 25,2(7,2

19,8(3,02 20,5(3,52

12,5(3,22

ХС, мг/мл а 0,122(0,022 0,058(0,0082

0,067(0,0112 0,081(0,023

0,066(0,0082 0,106(0,043

0,077(0,023 0,082(0,013

0,127(0,019

в 0,145(0,027 0,074(0,0172

0,064(0,0112 0,077(0,0172

0,062(0,0122 0,105(0,026

0,097(0,022 0,069(0,0112

0,143(0,0313

ЧГЕ, с а 69,6(4,4 161,4(24,72

92,5(7,92,3 120,2(15,02

145,8(16,12 117,4(19,52

131,4(24,22 133,9(20,22

78,0(18,43

в 68,4(3,6 155,6(18,22

100,4(15,32,3 157,6(15,02

159,9(15,62 141,2(23,82

141,7(27,82 130,0(28,32

80,7(22,0

ТБК-АП,

мкмоль/л а 1,52(0,14 3,22(0,302

1,73(0,213 2,60(0,252

4,10(1,192 2,74(0,482

3,66(0,352 3,29(0,392

2,00(0,383

в 1,20(0,14 3,00(0,362

1,68(0,213 3,09(0,732

2,45(0,582 2,35(0,262

2,28(0,201,2 2,64(0,322

2,48(0,342

ТБК-АП І,

мкмоль/л а 7,86(0,46 11,41(0,402

9,70(0,682,3 12,75(0,722

10,15(0,752,3 10,64(1,032

10,35(0,822 10,35(0,702

8,72(0,82

в 7,62(0,27 11,78(0,382

9,70(0,702,3 13,03(0,602

9,10(0,682,3 10,72(1,102

9,62(0,862 10,98(0,622

8,64(0,533

АК,мкмоль/хв(л а 13,3(1,5 11,2(1,4

14,3(2,3 11,5(0,9

11,6(1,0 13,2(1,4

14,8(3,1 14,1(2,2

13,5(1,6

в 14,4(1,0 13,2(1,4

14,9(2,8 11,1(0,82

12,3(1,0 12,0(1,9

12,8(2,9 11,3(1,5

10,9(1,32

Примітки:

в чисельнику – дані до лікування, в знаменнику – після лікування;

достовірність відмінності (р0,05) та
підвищення – АМФ/а/ (на 62,9%, р0,05).

Дослідження кінетики сорбції анти-нДНК засвідчило, що зниження рівня
антитіл (на 28% від вихідного), досягнуте наприкінці 1-го сеансу ІС,
було обумовлене їх адсорбцією на колонці. При НГС антитіла на сорбенті
фіксувались лише на початку перфузії: градієнт концентрації ((С)
анти-нДНК на 15-й та 30-й хв. процедури в основній групі складав +0,5 і
+0,7 од., в контрольній – +0,4 і -0,3 од. Подібні тенденції
простежувались і протягом 2-го сеансу ІС. Під час процедур ІС та НГС
знижувався вміст в крові і низькоавідних IgG-АТ-нДНК і IgG-АТ-дДНК.
Проте, якщо (С30 мав позитивний знак, то на 15-й хв. спостерігалась
протилежна закономірність. Важливо відзначити, що (С15 IgG-АТ-нДНК для
1-го та 2-го сеансів ІС складав в середньому 97,4% порівняно з 229% для
НГС (р0,05). В обох групах нормалізація температури,
позитивна динаміка суглобового синдрому та міалгій реєструвалась вже
через 4-20 годин після першого сеансу ПТ. Як правило на 2-8 добу після
завершення ПТ спостерігався зворотній розвиток лімфаденопатіі,
дерматиту, васкуліту та вісцеритів. Протягом 2-3 тижнів практично була
відсутньою реакція на мега-дози МП синдрому Рейно (у всіх 7 хворих),
капіляритів долонь (у 7 з 8 хворих), уражень нервової системи (у 6 з 7
хворих). Стан однієї хворої на СЧВ під час курсу вПТ погіршився.
Рикошетний синдром розвивався у 4 хворих в кожній групі – зазвичай (в 7
випадках з 8) на 2-8 добу після завершення ПТ. Більшість побічних явищ
спостерігались лише в дні проведення ПТ і реєструвалась у 10 (71,4%)
хворих основної і 11 (78,6%) – контрольної групи. Серед них при вПТ
переважали вегетативно-судинні (20 випадків проти 14 в основній групі,
р>0,05), а при пПТ дещо частіше зустрічались гастроентерологічні розлади
(6 випадків проти 3 в контрольній групі, р>0,05).

Відповідно до високої клінічної ефективності ПТ реєструвалась позитивна
динаміка ряду лабораторних показників, причому ступінь та тривалість
змін деяких з них може свідчити про вищу ефективність пПТ. Зокрема, в
цій групі хворих більш суттєво знижувалась ШОЕ, зростала кількість
лейкоцитів в крові та, як відображення катаболічної дії високих доз ГКС,
більш стійко зменшувався рівень загального білка і підвищувався вміст в
крові сечовини (за незмінного рівня креатиніну). Про певну
гепатотоксичність прийнятих внутрішньо надвисоких доз МП може свідчити
короткочасне (тільки на 1-му тижні) асимптоматичне підвищення активності
АлАТ (на 34,7%, р0,05). Слід
підкреслити, що найбільш переконливий клінічний ефект спостерігався у
хворих з початково підвищеною проникністю еритроцитарних мембран (ЧГЕ
менше 40 с).

В обох групах в однаковій мірі знижувались рівень С-реактивного протеїну
та активність ВРО (Smax та інші показники хемілюмінограми). Внаслідок
пПТ зростала АОА і в артеріальній, і в венозній крові, а після вПТ –
лише в артеріальній, що може побічно свідчити про збереження в
останньому випадку більш високого рівня ВРО-процесів в тканинах. Після
пПТ і вПТ вже на 1-му тижні знижувався рівень (2-МГ/а/ (відповідно в 2,1
і 2,5 рази, р0,05) відображають часткову ліквідацію стресорного,
зумовленого підвищеною потребою запалених тканин у кровопостачанні,
навантаження на серцево-судинну систему. Оскільки ПКк, ІТО2к і Р50
суттєво не змінювались, то нормалізація поглинання кисню периферічними
тканинами (зростання Са-vО2 і ПО2к на 22,7%, рПА>ЕСв>ЕСп. При цьому
передбачити наслідки застосування методів, які базуються на використанні
в якості сорбуючого матеріалу активованого вугілля – ГС та ЕСв –
практично неможливо.

5. Незалежно від наявності РФ, стадії РА та вираженості змін
лабораторних ознак запалення у хворих з системними проявами захворювання
в разі незадовільного результату медикаментозного лікування найбільш
доцільно призначити курс ПА. Його не слід застосовувати у осіб з
відносно високою інтенсивністю тканинного дихання (для підшкірної
клітковини прогностично несприятливими є величини константи швидкості
утилізації кисню ( 0,090 хв-1).

6. Для всіх категорій хворих з активним, рефрактерним до
медикаментозного лікування РА, за винятком пацієнтів з короткою (до 2-3
років) тривалістю захворювання, найбільш безпечним методом еферентної
терапії є ЕСп. З метою зведення до мінімуму імовірності погіршення
перебігу хвороби цей метод доцільно призначати тільки хворим із зниженою
проникністю капілярно-тканинного бар’єру для кисню (полярографічний
показник Тл( більше 30 секунд) або погіршеною неселективною проникністю
мембран еритроцитів (час повного гемолізу еритроцитів в 1,8% розчині
сечовини більше 97 секунд). У випадках, коли величини цих показників не
перевищують вказаних граничних значень, варто розглянути питання про
призначення чи підвищення дози ГКС.

7. У хворих на СЧВ застосовувати неселективну ГС, ПА та ЕСв з метою
зниження активності хвороби недоцільно, позаяк ризик викликати
загострення хвороби співвідноситься з імовірністю позитивного
результату як 3,3:1 (для ГС) – 1,2:1 (для ЕСв). Метод ЕСп може
використовуватись як допоміжний засіб для лікування деяких клінічних
синдромів (шкіряного, інтоксикаційного) тільки у хворих із зниженою
проникністю мембранних структур.

8. Показаннями для проведення імуносорбції на сорбентах, що містять ДНК,
хворим на СЧВ є недостатня ефективність медикаментозного лікування,
підвищений титр антитіл до нДНК (за методом ELISA) та наявність
люпус-нефриту. За 1-2 тижні до або відразу після проведення імуносорбції
рекомендується проводити пульс-терапію метілпреднізолоном.

9. Пероральний варіант пульс-терапії (по 1000 мг розчину
метилпреднізолону внутрішньо три дні поспіль), як потенційно більш
ефективний порівняно з внутрішньовенним варіантом, може
використовуватись в лікуванні найбільш важкої категорії хворих на РА та
СЧВ, які не мають відомих протипоказань для прийому
глюкокортикостероїдів, насамперед – ерозивно-виразкових уражень
шлунково-кишкового тракту. Найбільш доцільно застосовувати пульс-терапію
у хворих з нормальною чи підвищеною інтенсивністю тканинного дихання та
проникністю мембран. Зниження останніх є критерієм ефективності
лікування та стабільності досягнутого результату.

СПИСОК ОСНОВНИХ ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тер-Вартаньян С.Х., Яременко О.Б., Худина В.С. Локальная
инъекционная терапия при поражениях суставов и периартикулярных тканей.
– К.: Книга-плюс, 1997. – 139 с.

Яременко О.Б., Тер-Вартаньян С.Х., Лопушенко Л.Г., Михальчук Г.А. 3міна
біохімічних показників крові за умов використання ентеросорбентів
ваулену та полісорбу // Укр. біохім. журн. – 1994. – T. 66, №3. – С.
110-113.

Яременко О.Б., Барташевич Л.Н. Являются ли молекулы средней массы
маркерами эндогенной интоксикации у больных ревматическими
заболеваниями? // Современные аспекты военной медицины. – К., 1995. –
С. 291-293.

Яременко О.Б. Эффективность энтеросорбентов ваулена и полисорба в
сравнении с плацебо в лечении больных ревматоидным артритом //
Современные аспекты военной медицины. – К., 1995. – С. 57-58.

Амосова К.М., Яременко О.Б., Тер-Вартаньян С.Х., Іващенко Н.А.
Плацебо-контрольоване дослідження ефективності діпроспану в порівнянні з
метіпредом-депо при лікуванні синовіту у хворих на ревматоїдний артрит
// Ліки. – 1996. – №2. – С. 93-97.

Яременко О.Б. Ефективність та механізми терапевтичної дії ентеросорбції
у хворих на ревматоїдний артрит // Ліки. – 1996. – №5-6. – С. 84-90.

Яременко О.Б. Можливості прогнозування ефективності еферентних методів
лікування у хворих на ревматоїдний артрит// Медичні
перспективи.–1997.–Т.2, №1.–С. 45-48.

Амосова Е.Н., Яременко О.Б., Снежкова Е.А., Дранник Г.В. Эффективность
иммуносорбции у больных системной красной волчанкой: двойное слепое
контролируемое исследование // Тер. архив. – 1997. – Т.69, №12. – С.
18-22.

Амосова К.М., Яременко О.Б., Потапков О.В., Іващенко Н.А. Порівняльна
оцінка ефективності пероральної і внутрішньовенної пульс-терапії
метилпреднізолоном при ревматичних захворюваннях // Лік. справа. – 1998.
– №7. – С. 48-52.

Яременко О.Б., Борткевич О.П. Состояние системы кровообращения у больных
ревматоидным артритом при применении различных эфферентных методов
лечения // Мед. новости. – 1998. – №11. – С. 43.

Яременко О.Б. Зміни деяких параметрів гомеостазу під впливом еферентних
методів лікування у хворих на системний червоний вовчак // Укр. кардіол.
журн. – 1998. – №12. – С. 77-82.

Амосова К.М., Яременко О.Б., Брюзгіна Т.С., Юрженко Н.М., Карпович Л.Г.,
Полтавець Н.І., Іващенко Н.А. Функціональний стан клітинних мембран у
хворих на ревматоїдний артрит // Укр. кардіол. журн. – 1998. – №12. – С.
72-76.

Яременко О.Б. Вплив еферентних методів лікування на кисневе забезпечення
тканин у хворих на ревматоїдний артрит // Архив клин. и экспер.
медицины. – 1998. – Т.7, №2. – С. 132-136.

Яременко О.Б. Кінетика сорбції на імуносорбенті циркулюючих імунних
реактантів з крові хворих на системний червоний вовчак // Лік. справа. –
1998. – №8. – С. 65-69.

Яременко О.Б. Вплив пульс-терапії метилпреднізолоном на кисневе
забезпечення тканин у хворих на ревматичні захворювання // Ліки. – 1998.
– №6. – С. 108-112.

Гичка С.Г., Брюзгина Т.С., Афонина Г.Б., Яременко О.Б., Рева С.Н.
Жирнокислотный состав липидов венозной и артериальной крови при
некоторых осложнениях острого периода инфаркта миокарда // Лік. справа.
– 1999. – №3. – С. 55-58.

Яременко О.Б. Дифференцированный подход к назначению методов интенсивной
терапии при ревматоидном артрите // Укр. кардіол. журн. – 1999. – №2,
вип. 2. – С. 87-91.

Гичка С.Г., Юрженко Н.М., Яременко О.Б. Особливості перекисного
окислення ліпідів артеріальної і венозної крові при ускладненому
перебігу інфаркта міокарда // Науковий вісник Ужгородського
університету. Серія “Медицина”. – 1999. – Вип. 7. – С. 108-111.

Пат. 21674А Україна, МКІ G 01 N 33/48. Спосіб діагностики вісцеральних
уражень при ревматоїдному артриті / О.Б. Яременко, О.П. Борткевич
(Україна). – №95031431; Заявл. 30.03.95; Опубл. 20.01.98; Офіц. бюл.
“Промислова власність”. – №2.

Яременко О.Б. Місце еферентних методів в лікуванні ревматичних
захворювань // Питання діагностики та лікування: Зб. наук. статей. –
Київ, 1995. – С. 85-87.

Яременко О.Б. Состояние центральной и периферической гемодинамики у
больных системной красной волчанкой // Тез. докл. научно-практ. конф.
“Актуальные проблемы ревматологии”. -Хмельницкий, 1989. – С. 64-67.

Яременко О.Б., Барташевич Л.Н., Голубчук Н.В. Артерио-венозное различие
иммунологических показателей у ревматологических больных // Тез. докл.
межвуз. симпоз. “Проблемы экспериментальной легочно-сердечной
недостаточности”. – К., 1992. – С. 46-47.

Амосова К.М., Яременко О.Б. Кисневий режим тканин як критерій
ефективності лікування серцево-судинних захворювань // Тези ІУ
Конгресу світової федерації українських лікарських товариств.
–Харків,1992. – С. 131-132.

Яременко О.Б. Энтеросорбция как метод повышения биодоступности
лекарственных средств //Междунар. конф. по проблемам медицины катастроф.
– К.: АМООК, 1992. -Т. Ш.– С. 93-95.

25. Яременко О.Б. Гібернація тканинного кисневого обміну при ревматичних
захворюваннях: обгрунтування поняття та клінічне значення // Тези доп. І
Конгресу ревматологів України. – К., 1993. – С. 145.

26. Яременко О.Б. Молекулы средней массы при эфферентных методах лечения
у больных ревматическими заболеваниями // Мат. симпоз. “Актуальные
вопросы внутренней медицины, медицинской этики и образования”. – К.,
1994. – С. 131.

27. Яременко О.Б. Сродство гемоглобина к кислороду в периферической и
смешанной венозной крови у больных инфарктом миокарда и ревматическими
заболеваниями // Тез. докл. Ш Республ. съезда кардиологов Беларуси и
СНГ. – Минск, 1994. -Ч. І. – С. 202.

Яременко О.Б. Вікові відмінності формування гіпоксії тканин у хворих на
ревматоїдний артрит // Тези доп. П нац. конгресу геронтологів і
геріатрів України. -Київ, 1994. – Ч. 1. – С. 703.

Яременко О.Б. Волокнисті вуглецеві та кремній-кисневі сорбенти в
лікуванні ревматоїдного артриту та системного червоного вовчаку // Мат.
Другого Нац. Конгресу ревматологів України. – К., 1997. – С. 31-32.

Яременко О.Б., Брюзгина Т.С. Жирнокислотний склад фосфоліпідів
еритроцитів і плазми артеріальної і венозної крові у хворих на
ревматоїдний артрит // Тези доп. УП Українського біохімічного з’їзду. –
К, 1997. – Ч.Ш. – С. 102-103.

Яременко О.Б. Інтенсивна терапія в ревматології: зміст та шляхи
удосконалення // Мат. наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми кардіології і
ревматології”. – К.,1998. – С.173-174.

Amosova K., Yaremenko O., Lasar A. Beta-2-microglobulin, circulating
immune complexes and complement activity in systemic lupus erithematosus
with skin vasculitis // Clinical Rheumatology. – 1994. – Vol. 13, N 2. –
P. 366.

Yaremenko O., Amosova K. Immunologic indices of patients with rheumatoid
vasculitis in arterial and venous blood // Clinical Rheumatology. –
1994. – Vol. 13, N 2. – P. 372.

Рlасеbо-соntrolled investigation of the enterosorption efficiency in RA
patients // Rheumatology in Europe. – 1995. – Vol. 24,N 3. – P. 220.

Amosova K.N., Yaremenko O.B., Snegkova E.A., Ter-Vartanyan S.H., Pavlova
L.I., Drannik G.V. Extracorporal anti-DNA antibodies specific clearence
in SLE patients:a double-blind controlled investigation / Rheumatology
in Europe. – 1995. – Vol. 24, N 3. – P. 365.

АНОТАЦІЯ

Яременко О.Б. Клініко-патогенетична гетерогенність та шляхи оптимізації
лікування ревматоїдного артриту та системного червоного вовчаку:
значення змін кисневого забезпечення тканин та визначаючих його
процесів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальністю 14.01.12 – ревматологія. – Інститут кардіології ім. акад.
М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 1999.

Дисертацію присвячено проблемі підвищення ефективності та безпеки
застосування методів інтенсивної терапії у хворих на ревматоїдний артрит
та системний червоний вовчак. В дисертації розроблено новий напрямок в
побудові індивідуалізованої лікувальної тактики, який грунтується на
об’єктивізації гетерогенності хворих за параметрами кисневого
забезпечення тканин і стану клітинних мембран. Встановлено, що перебіг
захворювань і результат застосування еферентних методів і пульс-терапії
значною мірою залежать від інтенсивності тканинного дихання, швидкості
дифузії кисню в тканини і проникності мембран еритроцитів.

Ключові слова: ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, кисень,
мембрани, інтенсивна терапія.

ANNOTATION

Yaremenko O.B. Clinicopathogenetic heterogeneity and ways of
optimization of treatment rheumatoid arthritis and systemic lupus
erythematosus: importance of changes of oxygen maintenance of tissues
and processes, determining it. – Manuscript.

Thesis for a doctor’s degree by speciality 14.01.12 – rheumatology. –
Institute of Cardiology named after acad. N.D. Strazhesko of the
Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 1999.

The dissertation is devoted to a problem of increase of efficiency and
safety of application of methods of intensive therapy in rheumatoid
arthritis and systemic lupus erythematosus. In the dissertation the new
direction in construction of individualized medical tactics based on
objectivisation of heterogeneity of the patients on parameters of oxygen
maintenance of tissues and condition of cellular membranes is developed.
Is established, that current of diseases and result of treatment largely
depend on intensity of tissue breathing, speed diffusion of oxygen in a
tissue and permeability of erythrocyte membranes.

Key words: rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, oxygen,
membranes, intensive therapy.

АННОТАЦИЯ

Яременко О.Б. Клинико-патогенетическая гетерогенность и пути оптимизации
лечения ревматоидного артрита и системной красной волчанки: значение
изменений кислородного обеспечения тканей и определяющих его процессов.
– Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальноси 14.01.12 – ревматология. – Институт кардиологии им. акад.
Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев, 1999.

Диссертация посвящена проблеме повышения эффективности и безопасности
применения методов интенсивной терапии у больных ревматоидным артритом
(РА) и системной красной волчанкой (СКВ). В диссертации разработано
новое направление в построении индивидуализированной лечебной тактики,
основанное на объективизации гетерогенности больных по параметрам
кислородного обеспечения тканей и структурно-функционального состояния
клеточных мембран.

Установлено, что для больных с различной длительностью, клинической
формой и активностью РА и СКВ характерна значительная неоднородность
механизмов формирования гипоксии тканей с преобладающей ролью на
определенных этапах болезни диффузионных нарушений, артерио-венозного
шунтирования крови или ферментативного гипоэргоза. Продемонстрирована
более высокая информативность исследования активности
мембранодеструктивных процессов, энергетического обмена эритроцитов в
артериальной крови по сравнению с венозной. На этой основе разработаны
способы диагностики висцеральных поражений у больных РА.

Доказано, что в основе наибольшей среди всех эфферентных методов лечения
(ЭМЛ) стабильности лечебного эффекта и безопасности применения
энтеросорбции полисорбом лежит способность этого метода оказывать
положительное влияние на структурно-функциональную организацию
мембранных структур с уменьшением их сопротивления диффузии кислорода.
Вследствие этого у больных РА с исходно сниженной проницаемостью мембран
значительно улучшается кислородное обеспечение тканей без стимуляции
тканевого дыхания и других звеньев кислородтранспортной системы.
Инвазивные же ЭМЛ (гемосорбция, плазмаферез) и энтеросорбция вауленом не
изменяют или ухудшают состав липидного компонента мембран и
энергетическое состояние клеток, стимулируют интенсивность тканевого
дыхания и увеличивают напряженность функционирования механизмов доставки
кислорода, что сопровождается более частыми обострениями болезни или
развитием рикошетного синдрома.

Неудовлетворительные клинические результаты применения неселективных
ЭМЛ у больных СКВ в значительной мере связаны с выраженным
мембраноповреждающим действием этих методов и ухудшением оксигенации
тканей. В двойном слепом контролируемом исследовании доказана
эффективность анти-ДНК-иммуносорбции у больных с люпус-нефритом и
разработана рациональная схема проведения такого лечения. Показана
допустимость применения пероральной пульс-терапии метилпреднизолоном и
ее потенциально большая эффективность по сравнению с внутривенной. На
основании анализа показателей кислородного обеспечения тканей и
функционального состояния клеточных мембран у больных РА и СКВ з
различными результатами лечения разработаны критерии дифференцированного
применения и оценки эффективности ЭМЛ и пульс-терапии.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, системная красная волчанка,
кислород, мембраны, интенсивная терапия.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ І СКОРОЧЕНЬ

АДФ – аденозиндифосфорна кислота;

АЕЗ – аденілатний енергетичний заряд;

АК – активність каталази;

АМФ – аденозинмонофосфорна кислота;

АН – аденілові нуклеотиди;

Анти-дДНК – антитіла до денатурованої ДНК, що визначались
імуноферментним методом;

Анти-нДНК – антитіла до нативної ДНК, що визначались імуноферментним
методом;

АОА – антиокислювальна активність;

АТФ – аденозинтрифосфорна кислота;

АФК – активні форми кисню;

ВРО – вільнорадикальне окислення;

вПТ – внутрішньовенна пульс-терапія;

Вср – вираженість спастичної реакції мікросудин;

ГКС – глюкокортикостероїди;

ГС – гемосорбція;

ДМак – співвідношення діючих мас аденілаткіназної реакції;

ЕМЛ – еферентні методи лікування;

ЕСв – ентеросорбція вауленом;

ЕСп – ентеросорбція полісорбом;

ІС – імуносорбція;

ІТО2к – індекс транспорту кисню до тканин кінцівки;

КЕО2 – коефіцієнт екстракції кисню;

КЗТ – кисневе забезпечення тканин;

КШУ – константа швидкості утилізації кисню;

МП – метилпреднізолон;

НГС – неселективна гемосорбція;

НеЖК – ненасичені жирні кислоти;

НЖК – насичені жирні кислоти;

ПА – плазмаферез;

ПКг – питомий пульсовий кровотік гомілки;

ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти;

ПО2к – поглинання кисню тканинами кінцівки;

ПОЛ – перекисне окислення ліпідів;

пПТ – пероральна пульс-терапія;

РА – ревматоїдний артрит;

РФ – ревматоїдний фактор;

САЕ – ступінь агрегації еритроцитів;

САТ – ступінь агрегації тромбоцитів;

СДТ – ступінь дезагрегації тромбоцитів;

СЧВ – системний червоний вовчак;

ТБК-АП – ТБК (тіобарбітурова кислота) – активні продукти за умов
неініційованого ПОЛ;

ТБК-АП І – ТБК–активні продукти за умов ініційованого ПОЛ;

Тср – тривалість спастичної реакції мікросудин;

ХС – холестерин;

ЦІКк – крупні циркулюючі імунні комплекси;

ЦІКс – середні циркулюючі імунні комплекси;

ЦІС – цитостатичні імуносупресанти;

ЧГЕ – час гемолізу еритроцитів;

ШАЕ – швидкість агрегації еритроцитів;

ШАТ – швидкість агрегації тромбоцитів;

ШДТ – швидкість дезагрегації тромбоцитів;

2,3-ДФГ – 2,3-дифосфогліцерат;

СаО2 – вміст кисню в артеріальній крові;

Са-vО2 – артеріо-венозна різниця вмісту кисню;

СН50 – загальна гемолітична активність комплементу;

С16:0 – пальмітинова кислота;

С18:0 – стеаринова кислота;

С18:1 –олеїнова кислота;

С18:2 – лінолева кислота;

С20:4 – арахідонова кислота;

IgG-АТ – імуноглобулін G – антитіла, що визначались методом
рідкофазового імуноаналізу;

Р(А-а)О2 – альвеоло-артеріальна різниця парціальної напруги кисню;

РаО2 – парціальна напруга кисню в артеріальній крові;

РvО2 – парціальна напруга кисню в венозній крові;

РтО2 – парціальна напруга кисню в тканинах;

Р50 – парціальна напруга кисню, при якій гемоглобін насичений ним на
50%;

SaO2 – насичення гемоглобіну киснем в артеріальній крові;

Smax – світлосума швидкого спалаху хемілюмінограми;

SvO2 – насичення гемоглобіну киснем в венозній крові;

Тл( – латентний період зниження РтО2 при ішемічній пробі;

Тл( – латентний період підйому РтО2 в постішемічному періоді;

Т75 – час досягнення 75% приросту РтО2 в постішемічному періоді;

(2-МГ – (2-мікроглобулін.

PAGE 1

PAGE 31

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2019