МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

Пелехова Ольга Леонідівна

УДК 616.832-004-036-097-073.7

Клініко-імунологічні та магнітно-резонансно-томографічні співставлення
при різних типах перебігу розсіяного склерозу

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України.

Науковий керівник:

кандидат медичних наук, професор Яворська Валентина Олексіївна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор
кафедри невропатології та нейрохірургії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дзяк Людмила Антонівна, Дніпропетровська
медична академія МОЗ України, завідуюча кафедрою нервових хвороб та
нейрохірургії факультету післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна, Інститут
неврології, психіатрії та наркології АМН України, керівник відділу
нейроінфекції та патології вегетативної нервової системи

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка.

Захист відбудеться “24” 06 2004 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 при Харківській медичній
академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м.Харків, вул.
Корчагінців,58).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м.Харків, вул.
Корчагінців,58).

Автореферат розісланий “21” 05 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент ________________ В.Г. Марченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розсіяний склероз (РС) належить до найбільш
розповсюджених хронічних захворювань центральної нервової системи (ЦНС).
За поширеністю РС посідає четверте місце після гострого порушення
мозкового кровообігу, епілепсії та паркінсонізму, а у молодому віці –
друге місце після епілепсії [С.М Віничук, 2000; В.І. Головкін; 2003,
Є.І. Гусєв, 1997; Л.І. Соколова, 2002; І.Д. Столяров, 2002; W.B.
Matthaws, 1991].

Важливість клініко-патогенетичного дослідження РС визначається такими
медико-соціальними аспектами: полігенне успадковування і
мультифакторіальність патогенезу, ураження всіх регулюючих систем
організму і необхідність багаторівневої та перманентної терапії для
редукування захворювання, необхідність починати лікування якомога раніше
та здійснювати його довічно; висока захворюваність (30 чоловік на 100000
населення), частота госпіталізації (10% усіх неврологічних ліжок),
інвалідизація осіб переважно молодого працездатного віку (33 % інвалідів
до 30 років), великі витрати держави на забезпечення “життя без бар’єру”
для інваліда з розсіяним склерозом [С.М. Віничук, 2002; Н.П. Волошина,
2002; І.А. Григорова, 2003; Е.І. Гусєв, 2002; С.К. Євтушенко, 1993; І.А.
Завалішин, 2002; Т.І. Негрич, 2002; Т.Е. Шмідт, 2003; M.P. Barnes, 2001;
Duquette, 1992; F. Henricsson, 1998].

На сьогодні діагноз РС залишається, насамперед, клінічним, оскільки не
вдається виявити його вірогідні специфічні параклінічні маркери, в тому
числі магнітно-резонансно-томографічні (МРТ)-ознаки. Втім, використання
методу МРТ у вивченні органічних захворювань значно полегшило завдання
ранньої діагностики РС, особливо в осіб молодого віку [В.В Брінар, 2002;
С.К. Євтушенко, 2000; В.Я. Макдональд, 2003; І.Н. Пронін, 2003; В.О.
Яворська, 1997; F. Barkhof, 1997; D.N. Miller, 1998; I.W. Thorpe, 1996].

З огляду на складність і багатогранність патогенезу РС, успіх у
вирішенні проблеми його лікування залежить від досягнень у
фундаментальних дослідженнях, пов’язаних із вивченням патогенезу даного
захворювання [В.П. Бархатова, 2002; О.Ю. Баришніков, 2002; Г.Н. Бісага,
2002; Л.А. Дзяк, 2002; І.А. Завалішин, 2003; C. Bjartmar, 2002, R. Gold,
1997].

Зокрема, створення легко керованої моделі експериментального алергічного
енцефаломієліту підтвердило імунну природу РС і прискорило дослідження
імунопатогенезу даного захворювання. Однак, незважаючи на значні успіхи
у вивченні стану імунної системи при РС, результати багатьох досліджень
мають суперечливий характер, іноді протирічать один одному, що,
безумовно, відбивається на виборі адекватної імунотерапії [О.Н. Бойко,
2003; Є.І. Гусєв, 2000; Н.І. Лісяний, 2003; М.М. Одінак, 2000; Л.І,
Соколова, 2000; С.Б. Чекнєв, 2001; С.С. Bernard, 1992; Dal Canto, 1996].

При цьому недостатню увагу приділяють вивченню імунного статусу хворого
залежно від типу перебігу захворювання і стадії його розвитку [Г.Л.
Дьоміна, 1997; Н.І. Лісяний, 2003; М.М. Одінак, 2001; В.І. Головкін,
2000; S.L. Baker, 1996; N. Link, 1997; M.R. Sharief, 2002]. Крім того,
існує дуже обмежена кількість робіт, присвячених зіставленню даних МРТ
та імунологічних особливостей у хворих на РС [І.Г. Нікіфорова, 2003;
K.J. Lamers, 1998; P. Prat, 2000; P. Rieckmann, 1998].

Отже, обґрунтування вибору адекватної тактики лікування на основі
поглибленого вивчення клініко-імунологічних особливостей перебігу РС у
зіставленні з даними МРТ є актуальним завданням, розв’язання якого
сприятиме підвищенню ефективності комплексної терапії РС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри
невропатології та нейрохірургії Харківської медичної академії
післядипломної освіти та Інституту неврології, психіатрії і наркології
АМН України щодо обгрунтування лікувальної тактики на підставі вивчення
автоімунних реакцій, які призводять до формування осередків
демієлінізації в центральній нервовій системі (№ держреєстрації
0100U0016330).

Мета роботи.

Визначити клінічні, імунологічні та магнітно-резонансно-томографічні
особливості при різних варіантах перебігу розсіяного склерозу для
обґрунтування вибору адекватної тактики лікування.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клініко-неврологічний статус хворих із ремітуючим та
прогредієнтним типами перебігу розсіяного склерозу.

2. Дослідити показники клітинної і гуморальної ланок імунітету при
ремітуючому та прогредієнтному типах перебігу розсіяного склерозу.

3. Установити взаємозв’язок імунологічних показників у хворих із
ремітуючим та прогредієнтним типами перебігу розсіяного склерозу.

4. Оцінити характер структурних змін головного мозку за даними
МРТ-дослідження у хворих з ремітуючим і прогредієнтним типами перебігу
розсіяного склерозу.

5. Вивчити зв’язок імунологічних порушень з даними
магнітно-резонансно-томографічного обстеження у хворих з ремітуючим і
прогредієнтним типами перебігу розсіяного склерозу.

6. Науково обґрунтувати вибір адекватної терапії у залежності від
клінічних, магнітно-резонансно-томографічних та імунологічних даних.

Об’єкт дослідження – розсіяний склероз.

Предмет дослідження – імунологічне дослідження крові та МРТ дослідження
головного мозку у хворих на розсіяний склероз.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети у роботі
використовувалися клінічні, імунологічні, магнітно-резонансні та
статистичні методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі даних комплексного
клінічного, магнітно-резонансно-томографічного та імунологічного
обстеження хворих на РС вперше були виявлені особливості імунологічного
статусу при ремітуючому і прогредієнтному типах перебігу.

Уперше встановлено, що при ремітуючому типі перебігу РС існує прямий
зв’язок між кількістю осередків демієлінізації розмірами до 10 мм і
кількістю Т-хелперів/індукторів (CD4), а також рівнем експресії
рецептора активації HLA-DR2, що вказує на значну роль імунної системи у
запуску формування осередків демієлінізації. При прогредієнтному типі
перебігу РС цей кореляційний зв’язок не встановлений, що свідчить про
перехід патологічного процесу на якісно новий рівень, обумовлений
грубими метаболічними порушеннями.

На підставі загальної оцінки результатів імунологічного дослідження, яке
включало показники основних субпопуляцій і рецепторів активації
лімфоцитів, уперше встановлено, що в процесах спонтанної ремісії у
хворих із ремітуючим типом перебігу РС головну роль відіграє збереження
супресорної функції гуморальних механізмів відносно цитотоксичних, а
також готовність до апоптичного знищення активованих клітин, про що
свідчить підвищення експресії маркера апоптозу (CD95). При
прогредієнтому типі перебігу відзначається підвищення рівня експресії
рецептора до інтерлейкіну-2 (CD25) і підвищення кількості натуральних
кілерів (CD16), що свідчить про активацію цитолітичних процесів.

Практичне значення отриманих результатів.

На підставі отриманих результатів було виділено комплекс імунологічних
показників, що дозволяють визначити збереження компенсаторних механізмів
імунної системи і на цій основі вибрати адекватну тактику лікування, що
свідчить про важливість проведення розширеного дослідження
імунологічного статусу із використанням моноклональних антитіл у хворих
на розсіяний склероз, із визначенням не тільки традиційних параметрів
клітинної та гуморальної ланок імунітету, але й таких його специфічних
показників, як рівень маркера рецептора апоптозу (CD95), вміст у крові
активованих лімфоцитів із рецептором до інтерлейкіну — 2 (CD25) та
активовані клітини, які експресують рецептор активації (HLA-DR2).

Доведено, що призначення імуномодулюючої терапії при ремітуючому типі
перебігу розсіяного склерозу, зокрема Лаферону, що активує збережені
авторегуляторні механізми, є патогенетично обгрунтованою тактикою
лікування, що призводить до клінічного поліпшення і подовження термінів
ремісії. При прогредієнтному типі перебігу призначення імунномодулюючої
терапії є недоцільним, і акцент у лікуванні слід робити на метаболічну,
антиоксидантну та нейропротективну терапію.

Особистий внесок дисертанта. Автором сформульовані мета, завдання
дослідження, проведений аналіз наукової літератури,
клініко-неврологічного, імунологічного дослідження, МРТ-дослідження
головного мозку, проведений аналіз отриманих результатів і обґрунтовані
наукові висновки.

Апробація результатів дисертації.

Результати дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на 2-му
Національному Конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України
“Психоневрологія XXI сторіччя” (м. Харків, 11-14.06.2002 р.), на
підсумковій міжвузівській науковій конференції молодих учених “Нові
технології у медицині” (м. Харків 21.11.2002 р.). Апробація результатів
дисертації відбулася 20 лютого 2004 р. на міжкафедральному засіданні
кафедри невропатології та нейрохірургії та кафедри невропатології і
дитячої неврології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Публікації. Основні положення дисертації викладені в 10 наукових працях:
серед них 3 статті (одна самостійна) у фахових медичних журналах, 7
статей в збірниках наукових праць і тези наукових і науково-практичних
конференцій (з них 2 самостійних), подана 1 заявка на винахід
№2004021039.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках
машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, опису
матеріалів і методів дослідження, розділів, присвячених описові
результатів власних досліджень, заключення та висновків. Текст
дисертації проілюстрований 10 малюнками і 7 таблицями. Список літератури
включає 257 джерел, з них – 145 робіт іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для реалізації поставлених завдань було
обстежено 60 хворих із вірогідним діагнозом розсіяний склероз за
критеріями С. Poser (1983) і McDonald et al. (2001).

Для аналізу і порівняльної характеристики даних клініко-імунологічних
методів дослідження і МР — томографії хворі були розділені на 2 групи:

1 група – хворі із ремітуючим типом (РТ) перебігу РС (26 чол.);

2 група – хворі із прогредієнтним типом (ПТ) перебігу РС (34 чол.).

До 2 групи увійшли хворі як з первинно-, так і з вторинно-прогресуючим
розсіяним склерозом. Правомірність об’єднання цих двох типів перебігу у
прогресуючий РС підтверджена роботами ряду авторів на підставі
подібності деяких клінічних показників і швидкості наростання
неврологічного дефіциту [Г.Н. Бісага 2001, A.J. Thompson 1991].

Клінічне обстеження хворих проводилося за єдиною схемою дослідження і
включало збирання та оцінювання скарг, даних анамнезу, об’єктивного і
лабораторного обстеження. До плану клінічного обстеження всіх хворих
входили додаткові методи дослідження: аналізи крові та сечі,
вірусологічне обстеження крові, електрофізіологічні методи, консультація
окуліста, отоневролога.

Для визначення імунного статусу хворих на розсіяний склероз проводилося
імунологічне дослідження крові з використанням панелі моноклональних
антитіл (МКА або СD-маркери) “Клоноспектр”, виконаних під керівництвом
акад. Баришнікова О.Ю. в Російському онкологічному центрі. Дослідження
імунологічного статусу включало визначення: вмісту субпопуляції
лімфоцитів до антигенів CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16, CD45RA,
HLA-DR, CD56, CD95, CD16, CD25. Для визначення імуноглобулінів класів
A,M,G використовували твердофазний метод імуноаналізу.

Магнітно-резонансну томографію проведено на магнітно-резонансному
томографі “Образ-1”, із резистивним магнітом з індукцією основного
магнітного поля 0,12 тесла. Методика МРТ-обстеження включала проведення
скануючих режимів спін- ехо, мультиспін-ехо, інверсія відновлення
товщини зрізу 8–10 мм в аксіальній і сагітальній площинах.

Статистичний аналіз даних проводили за допомогою пакету
“Statistica 5.0”.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХНЄ ОБГОВОРЕННЯ

У результаті проведеного клініко-неврологічного обстеження хворих був
установлений характерний початок захворювання в молодому віці, клінічний
поліморфізм, що відображає особливості багатоосередкового
демієлінізуючого процесу з ураженням пірамідних шляхів, мозочка та його
зв’язків, провідників чутливості, черепних нервів, з порушенням функції
тазових органів, що підтверджує дані інших авторів [Є.І. Гусєв, 1997;
Т.В. Негреба, 2003].

Серед загальної кількості хворих переважали жінки (63,3%). В групах
також відзначена перевага пацієнтів жіночої статі – 76,9% при РТ і 52,9%
при ПТ. Тривалість захворювання на момент огляду в 1-шій групі складала
від 1 до 20 років, у середньому 6,85±1,1 року; у 2-гій групі від 1 до 32
років, у середньому 11,7±1,6 року.

Порівняльний клініко-неврологічний аналіз по групах показав, що при
прогредієнтному типі перебігу РС відзначається більш пізніший початок
захворювання 28,7±1,4 року, ніж при ремітуючому РС 25,7±1,5 року. У
дебюті прогредієнтного РС частіше розвиваються пірамідні (50,0%),
мозочкові (32,4%) і чутливі порушення (26,5%), а при ремітуючому РС –
ураження черепних нервів (42,3%).

У більшості випадків на початку захворювання відзначалася
моносимптоматика – тільки рухові або чутливі розлади, або можочкові
порушення, симптоми ураження черепно-мозкових нервів. Дебют захворювання
із симптомами ураження 2-х і більше функціональних систем частіше
відзначався при прогредієнтному РС – 26,4%, тоді як при ремітуючому РС –
у 19,2%.

У структурі провідних клінічних синдромів при прогредієнтному РС у
порівнянні з ремітуючим РС переважають пірамідні, чутливі, сфінктерні
розлади, ураження зорового нерву, тоді як частота ураження мозочка й
інших черепно-мозкових нервів істотно не відрізняються. Для
прогредієнтного перебігу РС характерне більш грубе порушення рухових
функцій, статики, ходіння, координації, тазових функцій, що остаточно
призводить до більш вираженої інвалідізації пацієнтів при цьому типі
перебігу захворювання.

Ступінь тяжкості захворювання оцінювали за загальноприйнятою розширеною
шкалою Куртцке (EDSS). У хворих із прогресуючим перебігом захворювання
середній індекс EDSS вірогідно перевищує показник хворих із ремітуючим
перебігом (р<0,001), що свідчить про більш тяжку інвалідизацію при прогредієнтному типі РС. На працездатність і соціальну адаптацію хворих багато в чому впливають нейропсихологічні порушення, зокрема “синдром постійної втоми”. У 3 (11,5%) хворих із ремітуючим перебігом розсіяного склерозу спостерігалася атипова форма плину РС. У 2 (7,7%) хворих відзначався інсультоподібний розвиток загострення захворювання. В одного хворого (3,8%) спостерігався сприятливий (“м'який”) варіант перебігу РС із тривалістю захворювання 20 років і мінімальними неврологічними симптомами, ступінь тяжкості за шкалою Куртцке склала 1,5 бала. Імунологічне обстеження було проведено 50 хворим: 25 хворих із ремітуючим перебігом розсіяного склерозу (1–група), 25 хворих із прогредієнтним перебігом (2– група). Показники імунного статусу в досліджуваних хворих порівнювалися з референтними нормами, розробленими для Східної Європи академіком О.Ю. Баришніковим. При зіставленні даних у групах хворих із прогредієнтним і ремітуючим перебігом хвороби найбільш виразним було зниження загальної кількості лімфоцитів (р<0,05) в обох групах, зрілих Т-лімфоцитів із фенотипом (CD3) при РТ (53,56±10,11)%, і при ПТ (53,72±11,42)%, а також їх субпопуляцій – CD4+, більш виражене в групі з ПТ (34,16±6,78)% у порівнянні з РТ (37,±7,05)%. Була виявлена тенденція до зниження супресорних клітин CD8 при ПТ (20,64±2,56)%, тоді як при РТ РС цей показник був у межах норми (23,08±3,86)%. Стан імунологічного дисбалансу підтверджується зміною співвідношення регуляторних Т-клітин CD4 і CD8. За нашими даними індекс співвідношення цих клітин як при РТ (1,61±0,26)%, так і при ПТ (1,65±0,28)% був зниженим, однак при ПТ цей показник залишився трохи вищим. При дослідженні гуморальної ланки імунітету виявлене незначне зниження як при РТ (9,80±3,65)%, так і при ПТ (8,76±2,65)% РС В-лімфоцитів (CD-20), більш виражене в другій групі. Важливим критерієм оцінки функціонування В-системи імунітету є дослідження рівня імуноглобулінів. При проведенні даного дослідження було виявлено збільшення всіх трьох класів в обох групах, кількість Ig A і Ig M була підвищеною у 2 рази. На підставі цього можна стверджувати, що, незважаючи на зменшення відносної кількості В-лімфоцитів, їхня функція залишається підвищеною. Слід зазначити, що у хворих із РТ РС було виявлене вірогідне зниження неактивних Т-лімфоцитів (CD45RA) (31,80±8,41)%, а також природних кілерів з фенотипом CD56 (2,56±1,64)% і натуральних кілерів з фенотипом CD16 (8,14±4,31)%. Аналогічні результати отримані й у хворих із ПТ РС – вірогідно знижена кількість неактивних Т-лімфоцитів (CD45RA) (33,68±8,61)%; хоча і менш виражена, ніж у пацієнтів із РТ РС; виявлено вірогідне зниження рівня природних кілерів з фенотипом CD56 (2,24±1,23)%, більш виражене, ніж у хворих першої групи; кількість натуральних кілерів з фенотипом CD16 (13,16±5,36)% на відміну від хворих із РТ була вищою. Оскільки вважають, що кілерні клітини здійснюють імунне спостереження над клітинами, ураженими вірусом, зниження цієї функції, очевидно, пов'язане з можливо ймовірною персистенцією вірусу або іншого внутрішньоклітинного патогенну [Н.І. Лісяний, 2003]. Слід особливо підкреслити зниження кількості кілерних клітин із фенотипом CD16 при РТ РС, тоді як їхня кількість залишалася підвищеною при ПТ РС. Очевидно, підвищення кількості натуральних кілерів, тобто клітин із цитотоксичними функціями, відбиває перехід у більш несприятливу фазу перебігу РС, що характеризується грубими деструктивними змінами речовини мозку. Зниження кількості клітин з експресією рецептору ізоформи антигену лімфоцитів (CD45RA), виявлене у проведених дослідженнях, відзначено й у роботах інших авторів, що в поєднанні з високим показником рецептору активації є підтвердженням клінічно активної фази РС [L.M. Rose, 1988; M. Zaffaroni, 1990]. Вміст активованих клітин, які експресують рецептор активації HLA-DR, залишався в межах норми у хворих із РТ РС (12,56±3,06)% і незначно підвищувався у пацієнтів із ПТ захворюванням (13,52±3,71)%. Кількість лімфоцитів із рецептором до ІЛ-2 (CD25) у досліджуваних групах була вірогідно підвищеною в порівнянні з нормою (р<0,05), і в два рази вищою при ПТ у порівнянні з РТ РС, що свідчить про активацію імунної системи, більш виражену при ПТ РС, і компенсаторне збільшення кількості клітин, які відповідають на ІЛ-2 на фоні зниження CD3,CD4,CD8. Рівень маркера рецептора апоптозу (CD95) вірогідно перевищував в обох групах хворих (р<0,05) показники норми, однак у пацієнтів із РТ цей показник перевищує в 1,5 разу відповідні параметри 2-гої групи, що означає активацію процесів апоптозу. Це вказує на готовність до апоптичного знищення активованих клітин-індукторів і пояснює можливість ремісії у хворих 1-шої групи. З огляду на дискретність і мобільність імунітету, характеристика його окремих параметрів далеко не завжди відбиває його дійсний стан. Цей стан ймовірніше відбиватимуть взаємозв'язки, що виникають або існують у даний момент часу між окремими компонентами. Зважаючи на це ми використовували кореляційний аналіз для виявлення взаємозв'язків між різними параметрами імунітету в кожній групі. Кореляційний аналіз взаємозв'язків між 151 парою імунологічних показників виявив розбіжності в їх кількості і характері для двох груп хворих. , . ? ¶ o ?????th???? , \ ^ , ? ¶ oooccccccccccocccccccccccc AEACAeCAECECRETEVEXEZE\E?EoEoERIiiaeiiiiiiiiaeiOiiOCOOCCi При РТ РС виявлені взаємозв'язки між основними компонентами імунної системи, що відповідають функціонуванню імунної системи в умовах будь-якого патологічного процесу. Дані кореляційного аналізу наведені на рисунках 1 і 2. Наявність при РТ позитивних кореляційних зв'язків між відносною кількістю лімфоцитів CD3 і кількістю Т- хелперів/індукторів, кількістю Т-цитотоксичних/супресорів CD8, а також кореляційних зв'язків між неактивними CD45RA лімфоцитами і Т- хелперами (СD4), а також Т-цитотоксичними (CD8) при різко зниженій кількості CD45RA вказує на виражене диференціювання неактивних клітин в активовані Т-клітини, причому в бік переваги Т-хелперів, що вказує на постійний перебіг в організмі автоімунного процесу. Виявлений позитивний кореляційний зв'язок між T-лімфоцитами CD4 і відносним вмістом активованих клітин (HLA-DR) вказує на підвищену активність Т-хелперів/індукторів, завдяки чому підтримується постійний патологічний процес у центральній нервовій системі. Наявність кореляційних зв'язків між CD4 і CD8 свідчить про перевагу Т-хелперної відповіді 1-го типу у хворих на РС, а кореляційний зв'язок між CD4 і СD20, при високому рівні Ig, відбиває переключення на T-хелперну відповідь 2-го типу, у зв'язку зі специфічністю антигенного стимулу, і з цих позицій є частиною супресорного механізму, спрямованої проти надмірної Тh1-відповіді. Високий позитивний коефіцієнт кореляції між CD20 і IgG свідчить про високу специфічність антигену, який модифікує автоклітину і провокує вироблення IgG. Рис.1. Характеристика кореляційних зв'язків при ремітуючому типі РС. Рис. 2. Характеристика кореляційних зв'язків при прогредієнтному типі РС. Таким чином, при РТ РС відзначається активація гуморальної ланки імунітету, спрямованої на пригнічення занадто активної цитотоксичності. Водночас експресія рецептора апоптозу на периферичних лімфоцитах при достатньому рівні їхньої активації, про що свідчить підвищення рівня HLA-DR і CD25, вказує на готовність до апоптозу автореактивних імунних клітин, що можна розглядати як компенсаторну реакцію на активний автоімунний процес. При ПТ РС практично відсутні кореляційні зв'язки, характерні для хворих із РТ, що свідчить про напружений стан і глибоке розбалансування важливої гомеостатичної системи – імунної. При ПТ виявлений позитивний кореляційний зв'язок між клітинами з маркером рецептора апоптозу (CD95) та HLA-DR і немає кореляції з кількістю клітин, які є потенційними носіями рецептора CD95, що побічно вказує на відсутність захисної дії апоптозу при ПТ РС. Наявність кореляційних зв'язків між CD45RA і CD4, CD3 і CD4, а також між CD4 і CD8 і відсутність їх між CD4 і CD20 свідчить про перевагу Т-хелперної відповіді I типу, що демонструє активацію цитотоксичних реакцій, які підсилюють процеси демієлінізації без ознак ремієлінізації. При прогредієнтному типі перебігу розсіяного склерозу практично відсутні кореляційні зв'язки, характерні для фізіологічного функціонування імунної системи, що також свідчить про перехід на якісно новий рівень патологічного процесу, обумовленого глибокими метаболічними порушеннями, при цьому імунні порушення, які розвинулися первинно, відходять на другий план. Таким чином, проведене розширене дослідження імунологічного статусу з використанням моноклональних антитіл у хворих на розсіяний склероз дозволило визначити збереженість компенсаторних механізмів імунної системи при ремітуючому типі перебігу. Отже, активація цих механізмів за допомогою імуномодулюючої терапії є патогенетично обгрунтованною тактикою лікування, яка призводить до клінічного поліпшення: подовження термінів ремісії, зниження неврологічного дефіциту й імунологічного ефекту. При прогредієнтному типі перебігу призначення імунної терапії є недоцільним. Виявлені зміни осередкового ураження речовини головного мозку у хворих із ремітуючим і прогредієнтним типами перебігу в цілому відповідали критеріям D.Paty et al, і F. Fazekas et al. Відсотковий розподіл розташування осередків демієлінізації за локалізацією наведений на рисунках 3 і 4. Рис. 3. Розподіл осередків демієлінізації за локалізацією за даними МРТ при ремітуючому типі РС. Рис. 4. Розподіл осередків демієлінізації за локалізацією за даними МРТ при прогредієнтному типі РС. При проведенні МРТ головного мозку було виявлено як при РТ, так і при ПТ РС найбільшу кількість осередків у білій речовині – у перивентрикулярній ділянці та семіовальних центрах, однак їхнє відсоткове співвідношення було меншим при ПТ (61,4%), ніж при РТ (72,09%), за рахунок більшого розташування осередків демієлінізації в інших галузях головного мозку, а саме у інфратенторіальній ділянці (13,21%) у хворих 2-ої групи і (2,72%) у пацієнтів 1-ої групи відповідно. Розміри осередків були представлені у великому діапазоні від 3 – 4 мм до 2 см у діаметрі. Найбільша кількість осередків розмірами від 6 до 10 мм була зареєстрована у хворих 1-ої групи (55,7%), а в пацієнтів 2-ої групи найбільша кількість осередків мала розміри до 6 мм (47,7%). Однак кількість осередків розмірами від 10 до 15 мм і понад 15 мм у хворих із ПТ РС склала (12,8%) і (4,1%) відповідно, що практично в два рази перевищує кількість осередків даного розміру у хворих із РТ РС (5,9%) і (1,5%). У 15,4 % хворих із РТ РС були відсутні ознаки зовнішньої гідроцефалії, і в 57,7% не було виявлено розширення шлуночкової системи, що, ймовірно, позв'язано з меншою кількістю субкортикальних осередків. У всіх 100% пацієнтів із ПТ РС були ознаки як внутрішньої, так і зовнішньої гідроцефалії і переважали хворі з помірно вираженою як зовнішньою (55,9%), так і внутрішньою гідроцефалією (61,8%). Це свідчить про більш виражені дифузійні атрофічні явища головного мозку і призводить до розвитку системного дегенеративного процесу в ЦНС. Для більш детального вивчення механізмів нейродегенерації ми провели дослідження кореляційних зв'язків між даними МРТ та імунологічними показниками. Була виявлена наявність позитивних кореляційних зв'язків у хворих із РТ РС між кількістю осередків розмірами до 10 мм і кількістю Т-лимфоцитів хелперів- індукторів (CD4) та вмістом активованих клітин з фенотипом (HLA-DR) у сироватці крові. Це підтверджує першорядну роль імунної системи у процесах демієлінізаціїї, оскільки саме активовані Т- лімфоцити хелпери/індуктори є ініціаторами каскаду імунопатологічних реакцій, що призводять до ушкодження мієліну й олігодендроцитів з подальшим формуванням осередків демієлінізаціїї в ЦНС. У хворих із прогресуючим типом перебігу розсіяного склерозу встановлена відсутність взаємозв'язку між цими показниками, що, ймовірно, пояснюється переходом на якісно новий рівень патологічного процесу, обумовленого грубими метаболічними порушеннями, а імунологічні реакції, які розвинулися первинно, відходять на другий план. ВИСНОВКИ 1. У дисертації здійснене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання – визначення клінічних, імунологічних і магнітно-резонансно-томографічних особливостей при різних варіантах перебігу розсіяного склерозу для обґрунтування вибору адекватної тактики лікування. 2. Для прогредієнтного типу перебігу РС у порівнянні з ремітуючим характерні більш пізній початок захворювання, перевага грубих порушень рухових функцій, статики, ходіння, координації, тазових функцій, що призводить до більш вираженої інвалідизації пацієнтів. 3. У всіх хворих була виявлена активність імунопатологічних реакцій, більш виражена при прогредієнтному типі перебігу, про що свідчило значуще підвищення активованих лімфоцитів із фенотипом CD25 . 4. При ремітуючому перебігу розсіяного склерозу встановлена експресія рецептора апоптозу на периферичних лімфоцитах при достатньому рівні їхньої активації, про що свідчить підвищення рівня HLA-DR і CD25. Це вказує на готовність до апоптозу автореактивних імунних клітин, що можна розглядати як компенсаторну реакцію на активний автоімунний процес. При ПТ немає кореляції маркера рецептора апоптозу з клітинами, які є його потенційними носіями, що посередньо вказує на відсутність захисної дії апоптозу при ПТ РС. 5. Для хворих із ремітуючим перебігом розсіяного склерозу характерна наявність позитивного кореляційного зв'язку між Т- лімфоцитами хелперами/індукторами (CD4) і В-лімфоцитами (CD20) (r=0,5; p<0,01), при високому показнику Ig G (15,11(3,49 г/л), що свідчить про активацію гуморальної ланки імунітету, спрямовану на пригнічення занадто активної цитотоксичної, і є сприятливим чинником. Для прогредієнтного перебігу захворювання дана кореляція не характерна, це свідчить про активацію цитотоксичних реакцій без компенсаторного підключення гуморального імунітету, чим і пояснюється відсутність ремісії у даних хворих. 6. За даними МРТ більша кількість осередків демієлінізації з діаметром більш ніж 10 мм і розташуванням їх в інфратенторіальній області характерно для прогредієнтного типу перебігу у порівнянні з ремітуючим типом перебігу. 7. При ремітуючому типі перебігу розсіяного склерозу виявлений взаємозв'язок між кількістю осередків розмірами до 10 мм, кількістю Т- лімфоцитів хелперів/індукторів (CD4) і вмістом активованих клітин (HLA-DR) у сироватці крові, що вказує на постійну поточну поліклональну активацію імунокомпетентних клітин, що призводить до збільшення розмірів осередків демієлінізаціїї і появи нових осередків. У хворих із прогресуючим типом перебігу захворювання встановлена відсутність взаємозв'язку між цими показниками, що, можливо, пояснюється переходом на якісно новий рівень патологічного процесу, обумовленого грубими метаболічними порушеннями, а імунологічні реакції, які розвиваються первинно, відходять на другий план. 8. При ремітуючому типі перебігу розсіяного склерозу доцільне призначення імуномодулюючих препаратів, зокрема Лаферону, які активізують авторегуляторні механізми і приводять до клінічного й імунологічного поліпшення. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Пелехова О.Л. Применение Лаферона при лечении больных рассеянным склерозом// Український вісник психоневрології. – 2003. – Т.11, вип. 1(34). – С. 63-66. 2. Пелехова О.Л. Клинико-иммунологические показатели при рассеянном склерозе// Українский вісник психоневрології. – 2002. – Т.10, вип. 1(30) . – С. 107. 3. Яворская В.А., Пелехова О.Л. Магнитно-резонансная томография у больных рассеянным склерозом// Проблеми медичної науки та освіти. – 2003. - №3. – С. 23-26. (Здобувачем проведено літературний огляд та взята участь у зібранні матеріалу й обробці отриманих даних, підготовлено до друку роботу). 4. Яворская В.А., Пелехова О.Л. Иммунопатогенетические различия при ремиттирующем и прогредиентном типах течения рассеянного склероза// Українский вісник психоневрології. – 2003. – Т.11, вип. 4(37). – С. 36-39. (Здобувачем проведено літературний огляд, зроблено аналіз первинного матеріалу і проведена обробка отриманих даних, взята участь в аналізі матеріалу). 5. Пелехова О.Л. Зміна імунних реакцій при розсіяному склерозі // Матеріали підсумкової наукової конференції молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Нові технології у медицині”. – Харків: ХМАПО, 2002. – С. 44. 6. Яворская В.А., Пелехова О.Л. Диагностические критерии рассеянного склероза// Матеріали науково-практичної конференції неврологів „Нейроиммунология”. – Спб: 2002. – С. 310-312. (Здобувачем проведено інформаційний пошук та огляд літератури, зібрано матеріал і проведено обробку отриманих даних, узято участь в аналізі матеріалу, підготовлено до друку роботу). 7. Пелехова О.Л., Кривчун В.М., Чернышова Т.И. Диагностика ранних форм рассеянного склероза в практике семейного врача // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції „ Сімейна медицина – досягнення і перспективи”. – Харків: ХМАПО, - 2002. – С. 116 (Здобувачем проведено літературний огляд зібрано матеріал і проведено обробку отриманих даних, взята участь в аналізі матеріалу та підготовці до друку). 8. Яворская В.А., Пелехова О.Л. Иммунологические показатели при прогредиентном и ремиттирующем течении рассеянного склероза// Матеріали науково-практичної конференції неврологів „Нейроиммунология”. – Спб: 2003. – С. 163-164. (Дисертантом проведено інформаційний пошук та огляд літератури, зібрано матеріал і проведено обробку отриманих даних, підготовлено до друку роботу). 9. Пелехова О.Л., Бондаренко Л.В. Лечение больных рассеянным склерозом лафероном//Матеріали 7-го міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених. – Тернопіль: 2003. – С. 171. (Здобувачем зібрано матеріал, проведено обробку отриманих даних та аналіз матеріалу, підготовлено до друку). 10. Яворская В.А., Пелехова О.Л., Гребенюк А.В., Кривчун С.А., Бондаренко Л.В. Герпетический энцефаломиелит, дебютирующий синдромом рассеянного склероза // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції “Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых”. – Донецк-Славяногорск: 2003. – С. 270-272. (Дисертантом проведено інформаційний пошук та огляд літератури, зібрано матеріал і проведено обробку отриманих даних, взята участь в аналізі матеріалу, підготовлено до друку роботу). Анотація Пелехова О.Л. Клініко-імунологічні та магнітно-резонансно-томографічні співставлення при різних типах перебігу розсіяного склерозу. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15 – нервові хвороби. – Харківська медична академія післядипломної освіти. – Харків, 2004. Дисертація присвячена комплексному клініко-неврологічному, імунологічному і магнітно-резонансно-томографічному обстеженню хворих на розсіяний склероз із ремітуючим та прогредієнтним типами перебігу захворювання. У результаті проведених досліджень було виявлено, що у хворих із ремітуючим перебігом у процесах спонтанної ремісії головну роль відіграє збереження супресорної функції гуморальних механізмів відносно цитотоксичних, а також готовність до апоптичного знищення активованих клітин. При прогредієнтному типі перебігу отримані дані, що свідчать про активацію цитолітичних процесів, які можуть розглядатися як прогностично несприятливий фактор. При ремітуючому типі перебігу РС існує прямий зв'язок між кількістю осередків демієлінізації розмірами до 10 мм і кількістю Т-хелперів/індукторів, а також рівнем експресії рецептору активації HLA-DR2, що вказує на значну роль імунної системи в запуску формування осередків демієлінізації. При прогредієнтному типі перебігу РС цей кореляційний зв'язок не встановлений, що свідчить про перехід патологічного процесу на якісно новий рівень, обумовлений грубими метаболічними порушеннями. Виділено комплекс імунологічних показників, що дозволяють визначити збереження компенсаторних механізмів імунної системи і на підставі цього вибрати адекватну тактику лікування. Ключові слова: розсіяний склероз, імунологічне дослідження, магнітно-резонансна томографія, нейродегенеративні процеси, імунотерапія. Аннотация Пелехова О.Л. Клинико-иммунологические и магнитно-резонансно-томографические сопоставления при различных типах течения рассеянного склероза. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 – нервные болезни. – Харьковская медицинская академия последипломного образования. – Харьков, 2004. Диссертация посвящена комплексному клинико-неврологическому, иммунологическому и магнитно-резонансно-томографическому обследованию больных рассеянным склерозом с ремиттирующим и прогредиентным типами течения заболевания. Цель данной работы – определить клинические, иммунологические и магнитно-резонансно-томографические особенности при различных вариантах течения рассеянного склероза для обоснования адекватной тактики лечения. Обследование проводилось у 60 больных с достоверным диагнозом рассеянный склероз в возрасте от 19 до 58 лет. Обследованные были разделены на 2 группы: 1-я группа – больные с ремиттирующем типом течения РС - 26 чел.; 2-я группа – больные с прогредиентным типом течения РС - 34 чел. В результате проведенных исследований было выявлено, что у больных с ремиттирующим течением в процессах спонтанной ремиссии первостепенную роль играет сохранность супрессорной функции гуморальных механизмов по отношению к цитотоксическим, а также готовность к апоптическому уничтожению активированных клеток. При прогредиентном типе течения получены данные, свидетельствующие об активации цитолитических процессов, которые могут рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор. При сопоставлении данных МРТ у больных с ремитирующим (РТ) и прогредиентным типами (ПТ) течения выявлены общие характеристики, касающиеся локализации. Формы и процента встречаемости очагов демиелинизации, однако, детальный анализ показывает, несмотря, на однотипность качественных изменений, количественные показатели внутри каждой группы различные. Так прогрессирующий тип течения РС характеризуется как большим количеством очагов демиелинизации, так и увеличением количества очагов с диаметром более 10 мм. Несмотря на то, что как при РТ, так и при ПТ РС, наибольшее количество очагов располагалось в белом веществе головного мозга, а именно, в перивентрикулярной области и семиовальных центрах, у больных с ПТ их процентное соотношение было меньше чем при РТ, за счет большего расположения очагов демиелинизации в других областях головного мозга, а именно в инфратенториальной области. Редкой локализацией как при РТ так и при ПТ РС явилось поражение серого вещества головного мозга. Преобладание частоты и выраженности наружной гидроцефалии при ПТ РС связано с большим количеством субкортикальных очагов, а выраженность внутренней гидроцефалии говорит о более грубых трофических явлениях головного мозга при данной патологии. При ремиттирующем типе течения РС существует прямая связь между количеством очагов демиелинизации размерами до 10 мм и количеством Т-хелперов/индукторов, а также уровнем экспрессии рецептора активации HLA-DR2, что указывает на значительную роль иммунной системы в запуске формирования очагов демиелинизации. При прогредиентном типе течения РС эта корреляционная связь не установлена, что свидетельствует о переходе патологического процесса на качественно новый уровень, определяемый грубыми метаболическими нарушениями. Выделен комплекс иммунологических показателей, позволяющих определить сохранность компенсаторных механизмов иммунной системы и на основании этого выбрать адекватную тактику лечения. Ключевые слова: рассеянный склероз, иммунологическое исследование, магнитно-резонансная томография, нейродегенеративные процессы, иммунотерапия. Summary Pelekhova O.L. Clinical immunological and magnetic resonance tomography comparison at various types of disseminated sclerosis. – Manuscript. Dissertation for a Candidate’s of medical Sciences degree by speciality: 14.01.15. - nervous disease. – Kharkiv Medical Academi of Postgraduate Edication. – Kharkiv, 2004. Dissertation presents the complex clinical neurological immunological and magnetic resonance tomography examination of the patients with multiple sclerosis (MS) with relapsing-remittent (RR) and progradient course (PC). The research revealed that the patients with PC in the processes of spontaneous remission the conserved suppression function of humoral mechanisms in correlation with cytotoxic ones plays the prime role and prepared condition to the apoptosis of activated cells. At PC we have got the data on the activation of cytolytic processes which may be considered the infavorable prediction factor. At RR there is a direct correlation between the number of demyelinization foci up to 10 mm and the number of T-helpers/inductor as well as the HLA-DR2 activation receptor expression level. It demonstrates the importance of immune system in the triggering of demyelinization foci formation. At PC this correlation has not been revealed that demonstrated the new qualitative level of pathological process determined by gross metabolic disorders. The was revealed a complex of immunological parameters which allow to conserve the compensatory mechanisms of the immune system and on the basis to choose the adequate of the treatment, Key words: multiple sclerosis, immunological examination, magnetic resonance tomography, neurodegenerative processes, immune therapy. Підписано до друку 18.05.2004. Формат 60х90/16 Ум. друк. арк. 0,9. Замов. № Тираж 100 прим.. Надруковано: PAGE 1 48,45% 23,64% 8,14% 15,12% 1,94% 0,39% 1,55% 0,78% перивентрикулярно семіовальні центри субкортикально мозолясте тіло базальні ганглії ніжки мозку вароліїв міст мозочок 42,75% 18,65% 9,59% 14,51% 1,30% 2,33% 4,66% 1,30% 4,92% перивентрикулярно семіовальні центри субкортикально мозолясте тіло базальні ганглії ніжки мозка вароліїв міст довгастий мозок мозочок

Похожие записи