МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ПРУНЧАК СВІТЛАНА ІВАНІВНА

УДК: 616.248-053.2-097:577.1

Клініко-імунологічна характеристика бронхіальної астми в дітей з різними
типами ацетилювання

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі педіатрії та дитячих інфекційних хвороб
Буковинського державного медичного університету МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Безруков Леонід Олексійович,

Буковинський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Беш Леся Василівна,

Львівський національний
медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ
України,

професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії;

доктор медичних наук, професор

Банадига Наталія Василівна,

Тернопільський державний медичний університет

імені І.Я.Горбачевського МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: Одеський держаний медичний університет МОЗ
України,

кафедра пропедевтики дитячих хвороб, м.Одеса

Захист дисертації відбудеться “ 16 ” червня 2007 р. о 11 год. на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 35.600.04 при Львівському
національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою:
79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

Із дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного
медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою:
79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розіслано “ 12 ” травня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
А.І. Попович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма у дітей є важливою та актуальною
проблемою, що зумовлена, зокрема, зростанням числа летальних випадків,
екстрених госпіталізацій хворих, погіршенням якості життя та поширенням
інвалідізації дитячого населення (Ласиця О.Л., 2003; Беш Л.В., 2006;
Yawn B.P.,2006). Найчастіше це пов’язано з тяжкою формою захворювання,
яка визначається генетичними особливостями організму та несприятливим
впливом навколишнього середовища (Волосовець О.П., 2001; Bousquet J.,
2004; Altmuller J., 2005). З цього погляду актуальним та перспективним
завданням медицини є пошук доступних, неінвазивних та інформативних
параклінічних критеріїв ризику виникнення тяжкої бронхіальної астми та
варіантів її розвитку (Огородова Л.М., 2004; Беш Л.В., 2005). Одним із
подібних маркерів можна визнати генетично детермінований тип
ацетилювання у хворих на бронхіальну астму, особливо в поєднанні з
групами крові (Гавалов С.М., 2000; Chen Y.L., 2005). Ці дослідження
набувають особливої актуальності та перспективності у зв’язку з тим, що
всі сучасні протоколи лікування бронхіальної астми базуються на
визначенні тяжкості захворювання (Наказ МОЗ України №767 від 27.12.2005;
GINA –2004; Kwok M.Y., 2006). Водночас слід визнати, що критерії
тяжкості, представлені в сучасних протоколах лікування бронхіальної
астми, залишаються нечітко вираженими, особливо у хворих, які отримують
протирецедивну контролюючу терапію. Незважаючи на чисельні дослідження,
присвячені можливості оцінки ризику розвитку тяжкої бронхіальної астми
на основі визначення типу ацетилювання та груп крові хворих, одержані
результати вражають своєю суперечливістю та низькою інформативністю
(Макарова С.И., 2000; Bottini N., 2005). З урахуванням цього,
використання багатофакторного аналізу результатів комплексного
обстеження хворих на бронхіальну астму з урахуванням типу ацетилювання
та груп крові, на нашу думку, є більш перспективним стосовно визначення
як критеріїв тяжкості захворювання, так і особливостей патогенезу
бронхіальної астми, що дозволить, у свою чергу, підвищити ефективність
лікування хворих, особливо за рахунок обгрунтування індивідуалізованих
лікувально-профілактичних рекомендацій.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри
педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного
медичного університету на тему „Особливості бронхіальної астми у дітей
раннього віку” (номер державної реєстрації Р.Н. 0102U004229. 2001–2006
рр.). Роль автора полягає у вивченні активності N-ацетилтрансферази,
стану клітинного та гуморального імунітету, груп крові, клінічних
особливостей перебігу бронхіальної астми у пацієнтів з різними
генетичними маркерами та оптимізації лікувальних заходів у дітей шляхом
підбору медикаментозних засобів з урахуванням активності перебігу
метаболічних процесів.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування бронхіальної астми у
дітей шкільного віку на підставі вивчення генетичних маркерів, які
визначають різні варіанти перебігу захворювання.

Завдання дослідження.

Дослідити клініко-параклінічні особливості перебігу бронхіальної астми у
дітей з різними типами ацетилювання.

Вивчити клініко-параклінічні особливості перебігу тяжкої форми
бронхіальної астми у дітей зі швидким та повільним типами ацетилювання
та їх залежність від груп крові.

Створити математичну модель тяжкої персистуючої бронхіальної астми у
пацієнтів із різними генетичними маркерами.

Розробити діагностичні критерії тяжкого перебігу та тяжкого нападу
бронхіальної астми у дітей шкільного віку.

Розробити та оцінити ефективність запропонованих варіантів лікування
бронхіальної астми в дітей з різною активністю N-ацетилтрансферази та
групами крові.

Об’єкт дослідження – особливості перебігу бронхіальної астми у хворих з
повільним та швидким типами ацетилювання.

Предмет дослідження – тип ацетилювання, групи крові за системами АВО,
MN, резус, стан специфічного та неспецифічного імунітету, показники
алергічної реактивності організму.

Методи дослідження – загальноклінічні, біохімічні, імунологічні,
алергологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше було показано, що
наявність фенотипу повільних ацетиляторів вірогідно підвищує ризик
розвитку тяжких нападів бронхіальної астми (деклараційний патент на
винахід №11976 від 16 січня 2006 р. Бюлетень №1), а в дітей зі швидким
типом ацетилювання характерним є виникнення захворювання в ранньому
віці.

Встановлено, що повільний тип ацетилювання корелює з нейтрофільним типом
запального процесу, а для пацієнтів зі швидким типом ацетилювання
характерне переважання еозинофільного компоненту запального процесу
дихальних шляхів.

Доведено, що в дітей із повільним типом ацетилювання та наявністю А(ІІ),
Rh (+), N антигенів крові зростає ризик розвитку тяжкої персистуючої
бронхіальної астми та виразнішої обструкції бронхів під час нападу
астми.

У роботі з’ясовано, що хворим на бронхіальну астму зі швидким типом
ацетилювання притаманною є атопічна реактивність організму порівняно з
пацієнтами з повільним ацетиляторним фенотипом.

Уперше створено математичну модель тяжкої персистуючої бронхіальної
астми у дітей із різним типом ацетилювання для обгрунтування
індивідуальних лікувально-профілактичних заходів.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі результатів
комплексного обстеження хворих на бронхіальну астму запропоновано
діагностичну таблицю, яка дозволяє виявляти тяжку персистуючу форму
захворювання у дітей шкільного віку. Розроблено також діагностичні
критерії та показники ризику еозинофільної та нейтрофільної тяжкої
бронхіальної астми, що дозволить підвищити ефективність базисного
лікування дітей шляхом призначення індивідуальних схем протизапальної
терапії і вдосконалити комплексні заходи в період загострення
захворювання.

Для покращення прогнозування виникнення тяжкого нападу бронхіальної
астми у дітей запропоновано визначення типу ацетилювання на підставі
вивчення вмісту ацетильованого сульфадимезину в сечі. Дане нововведення
внесено до Державного реєстру галузевих нововведень ( випуск 24-25,
№120/25/06. – К., 2006) та дозволило індивідуалізовано призначати
лікувально-профілактичні заходи дітям, хворим на бронхіальну астму,
зменшити необґрунтоване використання кортикостероїдних препаратів.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею
автора. Усі результати дослідження розроблено самостійно. Зокрема,
опрацьовано дані літератури з проблеми, що вивчалася, разом із
керівником обрана тема науково-дослідної роботи, визначені мета та
завдання дослідження, розроблені програма та методологія дослідження.
Автор приймала участь в курації та особисто лікувала більшість
обстежених дітей шкільного віку, хворих на бронхіальну астму,
досліджувала швидкість ацетилювання, визначала групи крові за антигенами
АВО, MN, резус.

Автором самостійно оцінювалися результати комплексного
клініко-лабораторного обстеження дітей груп спостереження та проводився
математичний аналіз отриманих даних, на підставі якого підготовлені до
друку всі наукові праці, написані розділи дисертації, розроблені
практичні рекомендації, які впроваджені в практику роботи дитячих
лікувальних закладів України різного рівня.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та
практичні рекомендації доповнювалися та обговорювалися на науковій
конференції “Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку
(проблеми супутньої патології)” (Чернівці, 21–22 квітня 2004 р.), X
конгресі СФУЛТ (Чернівці, 26–28 серпня 2004 р.), 11-му з’їзді педіатрів
України (Київ, 1–4 березня 2005 р.), науково-практичній конференції
“Актуальні проблеми ведення тяжкохворих дітей у стаціонарі” (Чернівці,
21–22 квітня 2005 р.), VIII ювілейному з’їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ,
21–22 квітня 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання дитячої алергології” (Запоріжжя, 11–12 жовтня
2005р.), підсумкових науково-практичних конференціях співробітників
Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2005–2006
рр.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 робіт, з них 5
самостійних статей у фахових журналах, що відповідають вимогам ВАК
України, 5 тез доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій,
конгресів та з’їздів різного рівня, отримано 1 деклараційний патент на
винахід. Оформлено 1 нововведення до галузевого реєстру нововведень.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 188 сторінках
машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та
методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів і висновків, списку використаної літератури,
який містить 267 джерела на 24 сторінках. Робота ілюстрована 47
таблицями та 16 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети дослідження та
вирішення поставлених завдань проведене комплексне обстеження 118 дітей
шкільного віку від 6 до 14 років, хворих на бронхіальну астму.
Сформовано 2 клінічні групи спостереження. Першу, основну, клінічну
групу склали 68 дітей, хворих на бронхіальну астму з низькою активністю
N-ацетилтрансферази (повільний тип ацетилювання). Другу клінічну групу,
порівняння, сформували 50 хворих зі швидким типом ацетилювання. Групи
формувалися за принципом простої випадкової вибірки. Серед пацієнтів І
клінічної групи було 79,4% хлопчиків та 20,6% дівчат, а в ІІ групі таке
співвідношення становило 82,0% та 18,0% відповідно. Середній вік
обстежених хворих в І групі становив 11,8 років (95% ДІ:10,9 – 12,7), а
в групі порівняння – 11,7 років (95% ДІ: 10,8 – 12,6). У клінічних
групах невідзначено суттєвих відмінностей за віком дітей, коли виникала
бронхіальна астма. Так, у І клінічній групі початок захворювання у віці
до 3 років спостерігався у 23,6±5,6 % випадків, від 3 до 6 років – у
38,2±6,5% та після 6 років – у 38,2±6,5 % спостережень. У хворих ІІ
клінічної групи початок захворювання у вказані вікові періоди
спостерігався із такою частотою: 36,0±7,3%, 28,0±5,0%, та 36,0±7,3 %
(p>0,05) відповідно.

Тяжкість перебігу бронхіальної астми у дітей груп спостереження
оцінювалася за міжнародними рекомендаціями GINA–2004 та наказом МОЗ
України №767 від 27 грудня 2005 року. Так, у І клінічній групі
інтермітуюча, персистуюча: легка, середньотяжка і тяжка форма
бронхіальної астми відмічалися у 2,9±1,1%, 4,5±1,3%, 44,1±6,0% та
48,5±6,8% пацієнтів відповідно. Серед представників ІІ клінічної групи
розподіл за тяжкістю перебігу захворювання виявився наступним: 14,0±3,8%
(p<0,05), 4,0±1,2%, 50,0±7,0% та 32,0±6,6% випадків (p>0,05).

Випадки тяжкої бронхіальної астми реєстрували у 49 обстежених пацієнтів.
Для виявлення особливостей перебігу тяжкої персистуючої бронхіальної
астми у дітей залежно від типу ацетилювання було сформовано третю та
четверту клінічні групи порівняння. ІІІ групу склали 33 хворих з тяжким
персистуючим перебігом бронхіальної астми та повільним фенотипом
ацетилювання. До ІV клінічної групи порівняння увійшли 16 пацієнтів,
хворих на тяжку персистуючу форму захворювання, проте зі швидким типом
ацетилювання. Частка хлопчиків та середній вік пацієнтів в ІІІ групі
становили: 72,7% та 11,1 роки (95% ДІ:9,8 – 12,4), а в IV групі – 81,2%
та 12,4 роки (95% ДІ:10,8 – 13,9).

Дизайн досліджень передбачав виявлення відмінностей у проявах
бронхіальної астми в дітей шкільного віку з повільним і швидким типами
ацетилювання та у пацієнтів із тяжким персистуючим перебігом
захворювання. Окрім того, за результатами вивчення взаємозв’язків між
основними характеристиками захворювання проводили багатофакторний
конвергуючий аналіз із метою створення математичної моделі тяжкої
бронхіальної астми та виявлення тих показників комплексного обстеження,
які доцільно використовувати в популяційних дослідженнях для верифікації
тяжкого перебігу захворювання, оцінки ризику розвитку тяжкого нападу,
обгрунтування індивідуального лікування й оцінки його ефективності.

Усім дітям проводили комплексне обстеження, що включало
загальноклінічні, біохімічні, імунологічні та алергологічні дослідження.

Тип ацетилювання визначали за методом Пребстинг та Гаврилова в
модифікації Тимофєєвої (1971). Після вживання тест-препарату –
сульфадимезину в дозі 10 мг/кг per os – проводили забір сечі протягом
доби. В основі методу лежить отримання забарвленої речовини в результаті
взаємодії діазотированого сульфаніламіду та резорцину, інтенсивність
забарвлення визначали за допомогою фотоелектроколориметра. Оцінку
результатів здійснювали наступним чином: хворих із вмістом
ацетильованого сульфадимезину менше 75% відносили до повільних
“ацетиляторів”, а більше 75% – до швидких (Єрмакова Т.М., 1983).

Групову належність крові за системами АВО, MN, резус-фактором проводили
за загальновизнаними методиками.

Для оцінки показників імунітету та активності еозинофільних та
нейтрофільних гранулоцитів крові , було використано низку тестів, що
включали визначення кількісного вмісту Т-лімфоцитів (як за методом
розеткоутворення, так і з використанням моноклональних антитіл — CD),
проведення гістохімічних реакцій з нітросинім тетразолієм нейтрофільних
та еозинофільних лейкоцитів крові, визначення фагоцитарної активності та
фагоцитарного числа вказаних гранулоцитів, оцінку вмісту в сироватці
крові загального імуноглобуліну Е та інтерлейкіну-4 методом ІФА.
Імуноглобуліни класів A, G, M визначалися методом радіальної
імунодифузії за Manchini G. et al. (1965).

Всі дослідження проводились у сертифікованих лабораторіях із
використанням реактивів, що мали сертифікати фірм-виробників. Уся
апаратура, задіяна в комплексному обстеженні, пройшла своєчасний
метрологічний контроль.

Отримані результати дослідження аналізувалися з використанням
параметричних та непараметричних методів обчислення, а також із
застосуванням методів біостатистики та клінічної епідеміології.
Математичний “образ” тяжкості бронхіальної астми серед пацієнтів з
повільним та швидким типами ацетилювання, представлений у вигляді
констеляційної діагностичної таблиці, створеної з використанням
інформативних та діагностичних коефіцієнтів за Кульбаком (Гублер Е.В.,
1978). Дослідження проводили з врахуванням основних принципів
Гельсінської декларації з біомедичних досліджень та положень GCР ICH із
дотриманням принципів білетики.

Результати дослідження та їх обговорення. При аналізі анамнестичних
характеристик перебігу захворювання у пацієнтів груп порівняння
відзначено, що початок розвитку захворювання в ранньому віці виявлений у
кожної третьої дитини зі швидким ацетиляторним фенотипом. Водночас, у
хворих із повільним типом ацетилювання початок розвитку астми частіше
припадав на дошкільний вік, що відображено у наступних показниках
ризику: відносний ризик (ВР) дорівнював 1,4 [95% ДІ:1,0 – 1,8], при
відношенні шансів (ВШ) — 1,6 [95% ДІ:0,8 – 3,3] та співпадає з
літературними даними. При цьому, слід відзначити, що з одного боку в
дітей із повільним типом ацетилювання при ранньому початку захворювання
зростає ризик розвитку тяжкої бронхіальної астми та є вірогідним
збереження симптомів астми і в дорослому віці. З другого боку, розвиток
повторних проявів бронхообструкції в більш старшому віці, з великою
ймовірністю, заперечуює її транзиторний характер та повинен оцінюватися
лікарем як можливий розвиток бронхіальної астми.

Поряд з цим, ймовірність розвитку симптомів астми певною мірою залежить
від наявності обтяженого сімейного алергологічного анамнезу. Так, серед
пацієнтів груп спостереження більш виражена спадкова схильність
пов’язана з повільним типом ацетилювання, де майже в два рази частіше, а
саме в 20,5% випадків, в анамнезі у хворих цієї групи відзначали
наявність атопічних захворювань у двох і більше родичів, а у пацієнтів
групи порівняння таку обтяжену спадкову схильність відмічали у 12,0%
спостережень. Таким чином, більш часта наявність атопічних захворювань у
пацієнтів з повільним типом ацетилювання, можливо, пояснюється спадковою
схильністю до повільнішого виведення алергенів із організму, що в
кінцевому результаті сприяє його сенсибілізації та формуванню атопічної
реактивності.

Водночас розвиток супутньої алергічної патології у вигляді алергічного
риніту, атопічного дерматиту тощо виявлений у кожного другого хворого зі
швидким типом ацетилювання та лише близько третини випадків серед
пацієнтів з повільним ацетиляторним фенотипом. Ці результати дослідження
загалом співпадають з літературними даними. Так, більш часте виникнення
атопічного дерматиту в дітей зі швидким типом ацетилювання узгоджується
з думкою одних авторів, а більш рідкі прояви харчової алергії у
повільних ацетиляторів протиречить даним інших.

Причини формування атопічної реактивності, на думку деяких авторів, слід
шукати в періоді раннього дитинства, у вигляді протективного або навпаки
сприяючого впливу “фонових” станів. Однак пацієнти груп спостереження за
частотою розвитку рахіту, анемії не відрізнялись. Водночас відзначено,
що частота використання коров’ячого молока в харчуванні дітей І
клінічної групи на першому році життя (35,1%) була вищою, ніж у
пацієнтів групи порівняння (18,4%). Окрім того, показники ризику
розвитку в подальшому тяжкої бронхіальної астми у хворих з повільним
типом ацетилювання порівняно з пацієнтами групи порівняння при наявності
переходу на штучне вигодовування становили: ВР=2,5 [95% ДІ: 0,8 – 5,6],
при ВШ=3,1 [95% ДІ:1,1 – 6,7]. При цьому, як показують наші дані, ці
діти не обов’язково здійснюють “алергічний марш” у вигляді
дермато-респіраторного синдрому, можливо, за рахунок первинного
формування патологічних змін в бронхах, які виступають у цьому випадку в
ролі органа-мішені.

За результатами наших досліджень виявлено, що у хворих із повільним
типом ацетилювання порівняно зі швидкими “ацетиляторами” майже втричі
частіше відмічали наявність хронічних вогнищ інфекції в носоглотці, а
саме у 27,9% та 10,0% випадків відповідно. Так, відзначено, що в
пацієнтів із повільним типом ацетилювання порівняно з пацієнтами групи
порівняння показники ризику виникнення хронічного аденоїдиту становили:
ВР=2,2 [95% ДІ:1,5 –3,2] при відношенні шансів 2,4 [95% ДІ:1,7 – 3,4], а
для хронічного тонзиліту вони дорівнювали: ВР=4,5 [95% ДІ:3,2 – 6,4] та
ВШ=4,7 [95% ДІ:0,6 – 38,4]. Розвитку атопічної реактивності та
гіперсприйнятливості бронхів у пацієнтів з повільним типом ацетилювання,
окрім дії вогнищ хронічної інфекції, ймовірно, сприяли повторні гострі
респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ). Так, відзначено, що частота
епізодів ГРВІ у пацієнтів із повільним типом ацетилювання була вірогідно
вищою, ніж у хворих групи порівняння, що знайшло відображення у
відповідних показниках ризику: ВР=2,0 [95% ДІ:1,5 –2,7] при ВШ=2,6 [95%
ДІ:1,1 – 6,3]. Проте в дітей із швидким ацетиляторним фенотипом
виникнення респіраторних інфекцій частіше супроводжувалось
бронхообструктивним синдромом (БОС) та, порівняно з повільними
“ацетиляторами”, показники ризику його розвитку становили: ВР=1,3 [95%
ДІ: 0,7 – 2,4] при ВШ=2,6 [95% ДІ: 0,8 – 8,6].

Слід відзначити, що ГРВІ частіше виступали тригерним фактором у розвитку
загострень астми в групі повільних “ацетиляторів”, показники ризику
тригерного ефекту ГРВІ в цих хворих становили: ВР=1,4 [95%ДІ: 0,9 – 1,9]
при ВШ=1,5 [95% ДІ:0,6 – 3,8]. Поряд з цим, у цієї групи пацієнтів
порівняно зі швидкими “ацетиляторами” провокуюча роль аероалергенів
виявилася менш значущою, показники ризику становили: ВР=0,6 [95% ДI:0,3
– 1,0] і ВШ=0,5 [95% ДI:0,2 –1,4]. Можливо, вплив ГРВІ у цих хворих
сприяв як посиленій сенсибілізації до аероалергенів, особливо в дітей зі
швидким типом ацетилювання, так і безпосередньому впливу на атопічну
реактивність у пацієнтів з повільним ацетиляторним фенотипом.

Вивчення клінічних особливостей перебігу бронхіальної астми в обстежених
пацієнтів дозволили відзначити, що в певної категорії хворих із
повільним типом ацетилювання відмічалися часті загострення захворювання,
що потребували стаціонарної допомоги. Так, відносний ризик 10 і більше
нападів за рік у хворих І групи порівняно з дітьми ІІ клінічної групи
становив 1,7 [95% ДI:1,2 – 2,4] при відношенні шансів 1,9 [95% ДI:0,6 –
5,8]. При цьому відносний ризик трьох та більше епізодів госпіталізацій
за вказаний період у пацієнтів із повільним типом ацетилювання становив
2,2 [95% ДI:1,6 – 3,0] при ВШ=2,6 [95% ДI:0,9 – 7,7]. Слід відзначити,
що при надходженні до стаціонару впродовж перших чотирьох діб тяжкість
обструкції бронхів була виразнішою у хворих із повільним ацетиляторним
фенотипом, ніж у пацієнтів групи порівняння. Водночас, перебіг нападу
астми в дітей зі швидким типом ацетилювання виявився лабільнішим та
характеризувався найбільшими темпами дезобструкції впродовж перших
трьох діб лікування, а в хворих із повільним ацетиляторним фенотипом —
наприкінці першого тижня лікування. Прогностична діагностична значущість
повільного типу ацетилювання щодо розвитку тяжких нападів бронхіальної
астми представлена в таблиці 1.

Таблиця 1

Показники ризику та діагностичної значущості повільного ацетиляторного
фенотипу стосовно швидких “ацетиляторів” для прогнозування розвитку
тяжких нападів БА

Клінічна оцінка тяжкості нападу Діагностична цінність, % Показники
ризику

чутливість специфічність передбачувана

цінність відносний

ризик,

[95% ДІ] відношення

шансів,

[95% ДІ]

позитивна негативна

БОС1

>20 балів 82 46 17 95 3,4 [2,4 – 4,8] 3,9 [0,9–7,5]

Таким чином, відзначено, що визначення типу ацетилювання є доцільним з
метою проспективної оцінки можливості тяжкого нападу та дозволить більш
раціонально підійти до призначення дезобструктивної терапії.

Аналіз результатів лабораторного дослідження дітей клінічних груп
спостереження в цілому давав підстави вважати, що для хворих із
повільним типом ацетилювання була характерною участь у патологічному
процесі нейтрофільних лейкоцитів, а для пацієнтів зі швидким
ацетиляторним фенотипом – еозинофільних гранулоцитів крові. Так,
відзначено, що в хворих із повільним типом ацетилювання відмічались
вірогідні зв’язки тяжкості нападів астми та відносного вмісту
паличкоядерних лейкоцитів у крові (r=0,3, p<0,05). У пацієнтів зі швидким типом ацетилювання відмічений вірогідний зв’язок вмісту еозинофільних лейкоцитів крові та тяжкості нападу астми (R=-0,3, p<0,05), а також наявності супутніх алергічних захворювань (r=0,4, p<0,05). Аналіз показників клітинного імунітету показав, що у пацієнтів груп спостереження відзначено загальну тенденцію до переважання Т-хелперів над Т-супресорами. Водночас, у дітей з повільним ацетиляторним фенотипом підвищення рівня CD4 в крові було пов’язано з більш раннім початком захворювання (r=-0,4, p<0,05) та з високою частотою виникнення бронхообструктивного синдрому на фоні ГРВІ (r=0,3, p<0,05). Цей взаємозв’язок, ймовірно, відображав дисбаланс у субпопуляції Т-лімфоцитів, який або сприяв ранньому формуванню бронхіальної астми на фоні повторних респіраторних захворювань, або виникав під їх впливом. Також про переважну участь нейтрофільних гранулоцитів крові в розвитку бронхіальної астми в дітей із повільним типом ацетилювання свідчила наявність вірогідного кореляційного зв’язку показників негативного резерву киснезалежного метаболізму цих гранулоцитів та тяжкості перебігу астми (r=-0,34,p<0,05), що відповідало даним літератури стосовно залучення цих гранулоцитів у разі тяжкого перебігу астми. У дітей зі швидким типом ацетилювання відмічався вірогідний взаємозв’язок показників киснезалежного метаболізму еозинофілів крові та частішим розвитком тяжких нападів бронхіальної астми, які вимагали госпіталізації (r=-0,32, p<0,05). При цьому, слід відзначити, що в дітей із повільним типом ацетилювання наявність негативного респіраторного резерву еозинофілів крові звичайно асоціювала з розвитком тяжких нападів, які характеризувались низькою ефективністю лікування в перші дні госпіталізації. Ця відносно виразніша резистентність до загальноприйнятої дезобструктивної терапії, можливо, припускала наявність механізмів обструкції бронхів, які відрізнялися від власне еозинофільного типу запалення. @ n ® ae Oe >

> @ ® e ^

O

Oe

??????????

???????

??????

????

??? ??????? ???

??????????

\Окрім того слід відзначити, що у категорії пацієнтів зі швидким
ацетиляторним фенотипом стосовно хворих із повільним типом ацетилювання
відносний ризик розвитку шкірної гіперчутливості до небактеріальних
алергенів, оцінений як різко позитивний, становив 1,7 [95% ДІ:0,8 – 5,9]
при відношенні шансів 2,2 [95% ДІ:1,1 – 6,8]. Поєднання спадкової
схильності до алергічних захворювань (бронхіальна астма, атопічний
дерматит, поліноз) із різко вираженою чутливістю шкіри до вказаних
алергенів виявлялось частіше в осіб із повільним типом ацетилювання, що
відображено у таких показниках ризику наявності подібної комбінації:
ВР=2,9 [95% ДI:1,4 – 5,8] при ВШ=10,1 [95%ДI: 2,0 – 50,0]. Отримані дані
дають можливість припустити, що у дітей зі швидким типом ацетилювання
розвиток атопії визначався, в цілому, факторами, які мають набутий
характер, а для хворих з повільним ацетиляторним фенотипом – спадковий.

Непрямим підтвердженням цього можна вважати вищий вміст у сироватці
крові дітей ІІ клінічної групи IL-4 та наявність вірогідного зворотного
зв’язку між вмістом у крові IL-4 та частотою нападів упродовж останнього
року спостереження (r=-0,4, p<0,05), що, можливо, відображало участь даного цитокіну в розвитку рецидивів захворювання. Окрім того, нами відмічено, що у дітей зі швидким типом ацетилювання існував позитивний вірогідний зв’язок вмісту IL-4 та показниками спонтанного (R=0,4, p<0,05) та стимульованого (R=0,4, p<0,05) варіантів НСТ-тесту еозинофілів крові, які, ймовірно, брали участь у реалізації хронічного запалення бронхів. У хворих із повільним ацетиляторним фенотипом такий зв’язок виявився негативним та невірогідним. Виявлені особливості бронхіальної астми більш чітко проявлялись у хворих на тяжку форму захворювання за наявності в них повільного (ІІІ клінічна група) та швидкого (ІV група порівняння) фенотипу ацетилювання. Так, відмічено, що показники ризику початку захворювання в ранньому віці серед пацієнтів IV клінічної групи (ВР=2,1 [95% ДІ:1,1 – 2,9], ВШ=3,4 [95% ДІ:1,0 – 11,3]) та більш пізнього початку розвитку симптомів астми у хворих ІІІ клінічної групи (ВР=1,6 [95% ДI:0,9 – 2,6], ВШ=3,4 [95% ДI:0,9 – 11,8]) були приблизно рівноцінними. Це давало змогу вважати, що в дітей раннього віку з повторними епізодами БОС при розвитку гострих респіраторних захворювань та за наявності в них швидкого типу ацетилювання існував реальний ризик виникнення бронхіальної астми, яка при персистуванні в старшому віці характеризувалась тяжким перебігом захворювання. Аналіз анамнестичних даних показав, що в пацієнтів зі швидким ацетиляторним фенотипом наявний вірогідний зв’язок тяжкості нападів астми та сезону їх виникнення, коли спостерігається підвищення концентрації в повітрі пилку рослин (r=0,6, p<0,05). Це непрямо підтверджувало тригерну роль аероалергенів у цих хворих у провокації нападів бронхіальної астми. Слід відзначити, що в дітей із повільним типом ацетилювання такий зв’язок виявився невірогідним та негативним (r=-0,01, p>0,05). При цьому в них пік загострень бронхіальної астми
співпадав із холодним періодом року, коли більшого значення як тригерні
фактори набувають гострі респіраторні вірусні інфекції та метеорологічні
фактори.

При дослідженні значення генеалогічних факторів у розвитку тяжкого
перебігу астми нами відзначено, що у хворих ІІІ клінічної групи виявлено
зворотну залежність між спадковою схильністю до розвитку алергічних
захворювань та віком, в якому виникла бронхіальна астма (r=-0,4,
p<0,05). Це припускало спадкову зумовленість тяжкої бронхіальної астми у цих хворих, яка виникала тим раніше, чим виразніша спадкова схильність до цього захворювання. Серед представників IV групи такий зв’язок був невірогідним, що, ймовірно, свідчило про залучення інших механізмів до формування атопії. Зауважимо, що хоча в хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму з повільним типом ацетилювання в анамнезі частіше виникали ГРВІ (ВР=2,7 [95% ДI:1,1 – 2,3], при ВШ=3,5 [95% ДI: 0,7 – 17,3]), проте вони супроводжувалися БОС переважно в дітей зі швидким ацетиляторним фенотипом (ВР=1,3 [95% ДI: 0,7 – 2,4], ВШ=3,5 [95% ДI: 0,8 – 8,6]). Ці дані підтверджували значну роль ГРВІ в розвитку тяжкої бронхіальної астми в дітей з повільним ацетиляторним фенотипом та відображували їх тригерну роль у пацієнтів зі швидким типом ацетилювання. Вивчення клінічних особливостей перебігу нападу тяжкої астми показало, що незважаючи на те, що в перші два дні стаціонарного лікування пацієнти клінічних груп за тяжкістю бронхообструкції не відрізнялися, все ж торпідніший перебіг спостерігався у хворих із повільним типом ацетилювання. Ймовірно, це зумовлено переважанням нейтрофільного типу запалення дихальних шляхів при тяжкому перебігу астми, про що непрямо свідчив як вірогідний взаємозв’язок вмісту в периферичній крові паличкоядерних нейтрофілів та частоти інфекційно зумовленої форми астми (r=0,4, p<0,05), а також частоти її нападів (r=0,4, p<0,05), так і стимуляція цих лейкоцитів крові (ВР=2,2 [95% ДІ:1,1 – 4,6], при ВШ=2,6 [95% ДІ:1,3 – 5,2]). Важливо відзначити, що підвищення вмісту паличкоядерних лейкоцитів у пацієнтів груп порівняння, ймовірно, зумовлювалося не стільки впливом вогнищ хронічної інфекції, скільки пов’язувалося з їх участю в розвитку запалення бронхів. Це підтверджувалося відсутністю вірогідних зв’язків відносного рівня паличкоядерних лейкоцитів та наявності вогнищ хронічної інфекції та проявів гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей ІІІ і ІV клінічних груп. У хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму зі швидким типом ацетилювання спостерігалося вірогідне зростання еозинофільних гранулоцитів крові, що, можливо, пов’язане з переважним використанням штучного вигодовування (r=0,6, p<0,05) на першому році життя дитини та відображало виникнення захворювання в більш ранньому віці (R=-0,5, p<0,05). Активація цих гранулоцитів крові, за даними НСТ-тесту, підвищувала ризик розвитку тяжкої бронхіальної астми у цих хворих (ВР=1,7 [95% ДІ:1,1 – 2,8], ВШ=2,3 [95% ДІ:1,1 – 3,9]), непрямо відображаючи їх роль у розвитку захворювання. На користь реагін-залежної бронхіальної астми у цих хворих свідчила наявність вірогідного взаємозв’язку вмісту в крові загального IgE та розвитку тяжких нападів астми (R=0,6, p<0,05), а також сезону загострень захворювання, які характеризувались цвітінням рослин (R=0,7, p<0,05). Поряд з цим, переважний розвиток реагінового типу запалення, із вірогідно вищим вмістом IL-4, було виявлено у хворих зі швидким ацетиляторним фенотипом. Це давало можливість припустити, що у хворих зі швидким ацетиляторним фенотипом розвиток тяжкої бронхіальної астми переважно пов’язаний із підвищенням рівня загального IgE та IL-4 в крові. Дійсно, одночасне підвищення в крові цих медіаторів алергічного процесу збільшувало ризик формування в них тяжкої бронхіальної астми (ВР=3,2 [95% ДІ:2,0 – 4,9] і ВШ=12,4 [95% ДІ:6,3 – 24,6]). Окрім того, в цих хворих значно підвищувався ризик реагін-зумовлених шкірних реакцій на небактеріальні, а саме епідермальні, алергени ( ВР=2,9 [95% ДI:1,3 – 6,7] і ВШ=12,5 [95% ДI:2,3 – 18,0]). Поряд з цим, відзначено адитивний ефект повільного типу ацетилювання та А(ІІ), Rh(+), N антигенів стосовно тяжкого перебігу бронхіальної астми. Взаємозв’язок цього типу ацетилювання з В(ІІІ), Rh (+), M фенотипами крові виявилася характерною для хворих із тяжким перебігом нападів бронхіальної астми. Проведена оцінка діагностичної цінності клініко-анамнестичних та параклінічних характеристик бронхіальної астми в пацієнтів із різними генетичними маркерами показала, що жоден із наведених критеріїв не володів достатньою діагностичною цінністю стосовно виявлення тяжкої бронхіальної астми. Це давало підставу припустити, що для виявлення тяжкої бронхіальної астми ці показники виправдано використовувати в комплексі, представивши цей варіант перебігу захворювання у вигляді математичної моделі. Виходячи із створеної моделі тяжкої бронхіальної астми у хворих із повільним типом ацетилювання, можливо стверджувати, що в розвитку цього варіанту захворювання переважна роль належить активації нейтрофільних гранулоцитів крові, участі ГРВІ як тригерних факторів, сенсибілізуючому впливові штучного вигодовування, наявності шкірної гіперчутливості до побутових алергенів. У пацієнтів зі швидким типом ацетилювання основними компонентами тяжкої бронхіальної астми були активація еозинофільних лейкоцитів, ранній початок захворювання, підвищення рівня загального IgE та різкопозитивні шкірні реакції на епідермальні алергени. Враховуючи результати багатофакторного аналізу комплексного обстеження хворих на тяжку бронхіальну астму, нами побудовано констеляційну діагностичну таблицю для визначення цього варіанту перебігу захворювання в дітей із різними типами ацетилювання та вибору тактики лікувально-профілактичних заходів. Аналіз ефективності дезобструктивної терапії загострень бронхіальної астми у дітей груп спостереження показав, що в пацієнтів зі швидким ацетиляторним фенотипом найчастіше досягнення ефекту здійснювалося за допомогою монотерапії сальбутамолом. Однак при неефективності даної терапії використовували поєднання інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) та в2-агоністів короткої дії, що співпадало з думкою багатьох авторів відносно доцільності їх комбінацій для підвищення протизапального ефекту кортикостероїдів. У таблиці 2 наведено результати ефективності комплексного використання ІГКС порівняно з монотерапією в2-агоністами короткої дії, що виявилися вищими у представників зі швидким ацетиляторним фенотипом за рахунок зменшення еозинофілопосередкованого варіанту запалення бронхів. Таблиця 2 Показники ефективності використання ІГКС в комплексній терапії у пацієнтів груп спостереження Клінічні групи Зниження ризику, % мінімальна кількість хворих, [95% ДІ] атрибутивного відносного, [95% ДІ] І 12,5 33,3 [95%ДІ:4,7 – 43,0] 8,0 [95% ДІ: 3,3 – 13,3] ІІ 33,3 66,6 [95%ДІ:4,0 – 92,0] 3,0 [95% ДІ:0,8 – 12,5] Порівняно з пацієнтами з повільним типом ацетилювання застосування інгаляційних кортикостероїдів у комплексі лікувальних заходів у хворих зі швидким типом ацетилюявання виявилося більш ефективним (зниження атрибутивного ризику (ЗАР) дорівнювало 13,2%, зниження відносного ризику (ЗВР) становило 59,2% [95% ДІ:8,9 – 87,6] при мінімальній кількості хворих, яких необхідно пролікувати для отримання позитивного результату (МКХ) – 7,5 [95% ДІ:2,2 – 11,3].), ніж включення у терапевтичний план еуфіліну (ЗАР=12,5%, ЗВР=29,9% [95% ДІ:5,2 – 51,6] при МКХ=8,0 [95% ДІ:2,9 – 12,3]. У свою чергу, напади астми в пацієнтів із повільним типом ацетилювання виявилися резистентнішими до призначеної терапії та вимагали вірогідно частішого використання найбільш “агресивного” лікувального комплексу: системні кортикостероїди+еуфілін+в2-агоністи. Торпідність перебігу нападів астми у даних пацієнтів, на нашу думку, пов’язувалася із розвитком нееозинофільного типу запалення в бронхах або можливою резистентністю до кортикостероїдних засобів. Враховуючи відомості про те, що в2-агоністи відновлюють чутливість глюкокортикостероїдних рецепторів, а метилксантини знижують хемотаксис нейтрофілів, дана комбінація, при виникненні тяжкого нападу астми, виявилася, на нашу думку, набільш раціональною та ефективною в пацієнтів із повільним ацетиляторним фенотипом (ЗАР=29,8%, ЗВР=47,0% [95% ДІ:6,8 – 78,9], МКХ=3,3 [95% ДІ: 1,1 – 8,4]) порівняно з хворими зі швидким ацетиляторним фенотипом (ЗАР=23,8%, ЗВР=41,6% [95% ДІ:6,1 – 69,3], МКХ=4,2 [95% ДІ:1,6 –9,2]). Оцінка ефективності базисного протирецидивного лікування обстежених хворих показала, що використання ІГКС виявилося найбільш ефективним у дітей зі швидким ацетиляторним фенотипом порівняно з пацієнтами, які увійшли в групу повільних “ацетиляторів”, що знайшло відображення у зниженні атрибутивного ризику частоти госпіталізацій цих хворих на 11,0%, та зниженні відносного ризику на 25,0% [95% ДІ:9,8 – 36,7], при мінімальній кількості хворих, яких необхідно пролікувати для отримання позитивного результату, - 9,1 [95% ДІ:2,1 – 16,4]. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі теоретично обґрунтувано новий підхід у вирішенні актуального завдання педіатрії щодо підвищення ефективності лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, на підставі вивчення доступних та інформативних генетичних маркерів, які визначають різноманітність характеру захворювання в шкільному віці. Для бронхіальної астми в дітей із повільним типом ацетилювання порівняно зі швидкими “ацетиляторами” є характерними: початок захворювання у дошкільному віці (відносний ризик=1,4, відношення шансів=1,6), обтяжений сімейний алергологічний анамнез (відносний ризик=2,5, відношення шансів=2,7), штучне вигодовування на першому році життя (відносний ризик=2,5, відношення шансів=3,1), наявність хронічних вогнищ інфекцій в носоглотці (відносний ризик=2,2, відношення шансів=2,4). У хворих зі швидким типом ацетилювання частіше реєструються супутні алергічні захворювання та реакції (відносний ризик=1,3, відношення шансів=1,6) і переважання тригерної ролі небактеріальних аероалергенів. У хворих із повільним типом ацетилювання спостерігається підвищений ризик тяжкої бронхіальної астми (відносний ризик=1,5, відношення шансів=2,0), яка характеризується виразнішими та затяжними нападами обструкції бронхів (відносний ризик=3,4, відношення шансів=3,9) порівняно з дітьми зі швидким ацетиляторним фенотипом. Для тяжкого персистуючого перебігу бронхіальної астми у хворих зі швидким типом ацетилювання характерним є посилення киснезалежного метаболізму еозинофілів крові (відносний ризик=1,7, відношення шансів=2,3), підвищення вмісту загального IgE та IL-4 у сироватці крові (відносний ризик=3,2 і відношення шансів=12,4) та гіперчутливість шкіри до небактеріальних алергенів (відносний ризик=2,2, відношення шансів=4,5). Дітям із тяжкою бронхіальною астмою та повільним типом ацетилювання притаманне посилення киснезалежної мікробоцидності нейтрофільних лейкоцитів (відносний ризик=1,7, відношення шансів=3,4), а також наявність А(ІІ), Rh(+), N еритроцитарних антигенів. У хворих зі швидким типом ацетилювання порівяно із повільними “ацетиляторами” використання в нападному періоді бронхіальної астми комбінації в2-агоністів короткої дії та інгаляційних глюкокортикостероїдів знижує атрибутивний ризик тяжкості бронхообструкції на 13,2% та відносний ризик на 59,2%, а в порівнянні з монотерапією сальбутамолом даний комплекс знижує атрибутивний ризик збереження тяжкості бронхіальної обструкції на 33,0% та відносний ризик на 66,6%. Включення до комплексної терапії еуфіліну не підвищує її ефективності (зниження атрибутивного ризику тяжкості обструкції бронхів=12,5% та зниження відносного ризику=29,9%). За умови тяжкого нападу бронхіальної астми у дітей з повільним типом ацетилювання застосування в комплексному лікуванні в2-агоністів короткої дії, еуфіліну разом із одноразовим введенням системних глюкокортикостероїдів знижує абсолютний ризик тяжкої обструкції бронхів на 29,8% та відносний ризик на 47,0%. Призначення в періоді ремісії хворим зі швидким типом ацетилювання порівняно з повільними “ацетиляторами” інгаляційних глюкокортикостероїдів призводить до зниження атрибутивного ризику повторних госпіталізацій на 11,0% та відносного ризику на 25,0%. РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ РЕЗУЛЬТАТІВ Для підвищення ефективності дескалаційної терапії шляхом виявлення тяжкого перебігу астми в дітей із різними типами ацетилювання рекомендується використовувати запропоновану констеляційну таблицю. Робота з таблицею полягає у послідовному додаванні діагностичних коефіцієнтів: при досягненні порогу (+) 13 балів приймається рішення про тяжкий перебіг захворювання, а при досягненні порогу (-) 13 балів – вказана тяжкість астми заперечується. За наявності підвищенного вмісту IL-4 в сироватці крові більше 14,6 пг/мл та загального IgE вище за 570 МО/мл діагностується тяжкий перебіг бронхіальної астми в дітей зі швидким ацетиляторним фенотипом, що зумовлює доцільність використання інтенсивніших режимів терапії, які включають в2-агоністи тривалої дії та інгаляційні глюкокортикостероїди. За умови тяжкого нападу бронхіальної астми у хворих із повільним ацетиляторним фенотипом як стартову терапію слід застосовувати в2-агоністи короткої дії у поєднанні з метилксантинами, та при їх неефективності – використовувати впродовж 1–2 днів системні глюкокортикостероїди. Використовувати інгаляційні кортикостероїдні препарати як базисне протирецидивне лікування більш доцільно у дітей, хворих на бронхіальну астму зі швидким типом ацетилювання. ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Прунчак С.І. Імуногенетична характеристика бронхіальної астми в дітей шкільного віку // Запорожский медицинский журнал. – 2005. – №5. – С.109-110. Прунчак С.І. Клініко-імунологічні особливості перебігу бронхіальної астми залежно від типу ацетилювання в пацієнтів шкільного віку // Буковинський медичний вісник. – 2005. – Т. 9, №3. – С.112-115. Прунчак С.І. Генетичні маркери атопічної реактивності в дітей, хворих на бронхіальну астму // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т. ІV, №3. – С.82-85. Прунчак С.І. Клініко-імунологічна характеристика важкої форми бронхіальної астми у дітей з різною активністю N-ацетилтрансферази // Львівський медичний часопис. – 2006. – Т. ХІІ, №1.- С.25-29. Прунчак С.І. Особливості лікування нападного періоду тяжкої форми бронхіальної астми в дітй шкільного віку залежно від типу ацетилювання // Буковинський медичний вісник. – 2006. – Т.10, №1. – С.61-64. UA, Деклараційний патент №11976, МПК51: Н03К 17/00 А61В 5/00 G01N 33/52 A61P 11/06 “Спосіб прогнозування тяжкого перебігу нападу бронхіальної астми у дітей шкільного віку” / Прунчак С.І., Колоскова О.К., Власик Л.І. (Україна). – БДМУ. – Опубл.16.01.2006. – Бюл. №1. Заявка № u200507089 від 18.07.2005. Особистий внесок дисертанта: інформаційний пошук, підбір хворих, опрацювання методик дослідження, статистична обробка даних. Прунчак С.І. Особливості перебігу бронхіальної астми в дітей із різними метаболічними характеристиками // Х Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (СФУЛТ) . – Чернівці – Київ – Чикаго, 2004. – С.194. Прунчак С.І. Клініко-імунологічна характеристика бронхіальної астми у дітей з різними типами ацетилювання // Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі: Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України. – Київ, 2005. – С.212-213. Прунчак С.І. Взаємозв’язок між типом ацетилювання та особливостями перебігу бронхіальної астми у дітей // Ювілейний VIII з’їзд ВУЛТ (Всеукраїнського Лікарського товариства). – Івано-Франківськ, 2005. – К., 2005. – С.54-55. Прунчак С.І. Тип ацетилювання та клініко-імунологічні особливості бронхіальної астми у дітей // Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку (проблеми супутньої патології): Матеріали науково-практичної конференції. – Чернівці, 2004. – С.54-56. Прунчак С.І. Тип ацетилювання – стартовий маркер в інтенсивній терапії бронхіальної астми // Актуальні проблеми введення тяжкохворих дітей у стаціонарі: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю. – Чернівці, 2005. – С.63-64. АНОТАЦІЯ Прунчак Світлана Іванівна. Клініко-імунологічна характеристика бронхіальної астми в дітей з різними типами ацетилювання. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.10 – педіатрія. – Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України. – Львів, 2007. Вивчення у 118 дітей, хворих на бронхіальну астму, клініко-анамнестичних особливостей перебігу захворювання, ознак атопії та характеристик запального процесу дихальних шляхів показало їх відмінності залежно від типу ацетилювання та груп крові. На підставі цього визначена діагностична цінність та показники ризику повільного ацетиляторного фенотипу щодо прогнозування тяжкого перебігу нападу астми. На підставі багатофакторного аналізу розроблено математичну модель тяжкого персистуючого перебігу бронхіальної астми у пацієнтів із повільним та швидким типами ацетилювання та запропоновано діагностичну констеляційну таблицю для виявлення цього варіанту перебігу захворювання у дітей з різними ацетиляторними фенотипами. Результати комплексного обстеження хворих дозволили виділити та обґрунтувати індивідуалізований підхід як при визначенні лікувально-профілактичних заходів у дітей залежно від типу ацетилювання в період загострення захворювання, так і при призначенні базисної протирецидивної терапії, а їх ефективність оцінена за зниженням атрибутивного та відносного ризику з урахуванням мінімальної кількості хворих, яких необхідно пролікувати для отримання позитивного результату. Ключові слова: діти, бронхіальна астма, тип ацетилювання, групи крові, атопія, діагностика, лікування. АННОТАЦИЯ Прунчак Светлана Ивановна. Клинико-иммунологическая характеристика бронхиальной астмы у детей с разными типами ацетилирования. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого МЗ Украины. – Львов, 2007. Проведено комплексное обследование 118 детей, больных бронхиальной астмой. Изучались особенности течения заболевания у детей в зависомости от наличия таких генетических меркеров как тип ацетиляторвания и группы крови. Всем детям проведено комплексное иммунологическое и аллергологическое обследование. Было показано, что наличие медленного типа ацетилирования с достаточной чувствительностью (82%) и отрицательной предсказательной ценностью (95%) позволяет прогнозировать тяжелое течения приступа бронхиальной астмы. При анализе результатов комплексного обследования отмечено, что для детей с медленным типом ацетилирования характерно: начало заболевания в дошкольном возрасте (относительный риск=1,4, соотношение шансов=1,6), отягощенный семейный аллергологический анамнез (относительный риск=2,5, соотношение шансов=2,7), превалирование исскуственного вскармливания на первом году жизни (относительный риск=2,5, соотношение шансов=3,1), наличие хронических очагов инфекции в носоглотке (относительный риск=2,2, соотношение шансов=2,4). Для больных с быстрым типом ацетилирования более характерним было наличие сопуствующих аллергологических заболеваний (относительный риск=1,3, соотношение шансов=1,6) и выраженой тригерной роли небактериальных аэроаллергенов. Анализ параклинических показателей выявил ассоциацию быстрого типа ацетилирования и активации эозинофильных гранулоцитов крови (относительный риск=1,7, соотношение шансов=2,3), повыщение уровня общего IgE и IL-4 в сыворотке крови (относительный риск=3,2 и соотношение шансов=12,4) и наличия кожной гиперчувствительности к небактериальным аллергенам (относительный риск=2,2, соотношение шансов=4,5), что наиболее выражено при тяжелом течении заболевания. У детей с медленным типом ацетилирования характерным была активация нейтрофильных гранулоцитов крови (относительный риск=1,7, соотношение шансов=3,4), а сочетание даного ацетиляторного фенотипа и наличие А(ІІ), Rh(+), N эритроцитарных антигенов ассоциировало с тяжелым персистирующим течением бронхиальной астмы. На основании результатов комплексного обследования детей с разными типами ацетилирования, больных бронхиальной астмой создана математическая модель тяжелого персистирующего течения заболевания, а также разработана диагностическая констеляционная таблица этого варианта течения заболевания у детей с медленным и быстрым типом ацетилирования для повышения эффективности лечения пациентов как в приступном периоде, так и в периоде ремиссии. Результаты комплексного обследования больных позволили избирательно и индивидуально назначать лечебно-профилактические мероприятия детям с разными типами ацетилирования. Так, у детей с быстрым типом ацетилирования по отношению к медленным “ацетиляторам” наиболее эффективным в периоде обострения заболевания оказалось использование в комплексной терапии ингаляционных кортикостероидов (снижение атрибутивного риска=13,2%, снижение относительного риска = 59,2%). В тоже время при тяжелом приступе бронхиальной астмы у детей с медленным ацетиляторным фенотипом использование в комплексном лечении в2-агонистов короткого действия, эуфиллина вместе с однократным введением системных глюкокортикостероидов снижает абсолютный риск тяжелой обструкции бронхов на 29,8% и относительный риск на 47,0%. В работе показано, что наиболее рациональным представляется использование в периоде ремиссии у детей с быстрым типом ацетилирования по сравнению с медленными “ацетиляторами” ингаляционных кортикостероидов, которое приводит к снижению атрибутивного риска повторных госпитализаций на 11,0% и относительного риска на 25,0%. SUMMARY Prunchak Svitlana Ivanivna. Clinico-immunologic characteristic of bronchial asthma in children with different types of acetylation. – Manuscript. Thesis for obtaining the academic degree of a Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.10 – Pediatrics. – L’viv National Medical University by Danilo Halitskyj of Ukraine’s MHP. – L’viv, 2007. A study of the specific characteristics of the disease course, signs of atopy and characteristics of an inflammatory process in the respiratory tracts in 118 children afflicted with bronchial asthma has shown their distinctions, depending on the type of acetylation and blood groups. Owing to this the diagnostic value and risk indices of the slow acetylated phenotype has been evaluated as far as prognosticating a severe course of asthmatic attacks is concerned. On the basis of the multivariate analysis a mathematical model of a severe persisting course of bronchial asthma has been developed in patients with slow and rapid types of acetylation and a diagnostic constellation table to detect this disease course variant in children with different acetylating phenotypes has been proposed. The results of the patients’ multimodality examination have made it possible to single out and substantiate an individualized approach, when determining remedial – preventive measures in children, depending on the type of acetylation at the time of the acute condition of the disease and while instituting basic antirelapsing therapy and its efficacy is evaluated on the basis of a decrease of an attributive and relative risk, taking into account a minimum number of patients that should be treated in order to obtain a positive result. Key words: children, bronchial asthma, acetylating type, blood groups, atopy, diagnostics, treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ БОС – бронхообструктивний синдром ВР – відносний ризик ВШ – відношення шансів ГРВІ – гострі респіраторні вірусні інфекції ДІ – довірчий інтервал ІГКС – інгаляційні глюкокортикостероїди ЗАР – зниження атрибутивного ризику ЗВР – зниження відносного ризику МКХ – мінімальна кількість хворих IgE – імуноглобулін Е IL-4 – інтерлейкін - 4 PAGE 9

Похожие записи