МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

імені П.Л. Шупика

Гдаль Володимир Аркадійович

УДК 616. 37 – 008. 64 – 085. 355

Клінічна ефективність різних ферментних препаратів в лікуванні
зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Національному медичному університеті імені О.О.
Богомольця МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Передерій В’ячеслав Григорович,

Національний медичний університет

імені О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської терапії №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Заремба Євгенія Хомівна, Львівський
національний медичний університет імені Данила Галицького, завідувач
кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор Христич Тамара Миколаївна, Буковинська
державна медична академія, професор кафедри сімейної медицини

Провідна установа:

Івано-Франківська державна медична академія, кафедра шпитальної терапії
№1, МОЗ України, м. Івано-Франківськ

Захист відбудеться “ 15 ” червня 2004 р. о 11 год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 в Київській медичній академії
післядипломної освіти імені ПЛ. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “ 12 ” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні десятиріччя в усьому світі, в тому числі й
в Україні, відмічається значний ріст захворювань підшлункової залози
(ПЗ), які призводять до порушення її зовнішньосекреторної функції
(Хазанов А.И., 1997; Губергріц Н.Б., Христич Т.М., 2000; Buchler M.W.,
1999).

Це, в першу чергу, панкреатити, як гострі, так і хронічні, а також
цукровий діабет I і II типу, жовчнокам’яна хвороба, муковісцидоз,
синдром Швахмана та інші захворювання і травми ПЗ (Багненко С.Ф., 2000;
Вашетко А.Д., 2000; Харченко Н.В., 2000; Hardt P.D., 2000).

В той же час діагностика зовнішньосекреторної недостатності підшлункової
залози (ЗНПЗ) на ранніх, початкових стадіях захворювання, залишається
проблематичною, у зв’язку з чим виникають труднощі в її корекції
(Kataoka K, 1999; Walkomiak K.J., 2000).

В даний час у провідних гастроентерологічних клініках світу розроблені,
експериментально обґрунтовані та застосовуються в клінічній практиці
дихальні тести для визначення порушень ЗНПЗ. Принципово новим
високочутливим методом визначення ЗНПЗ є

13С-тригліцеридний дихальний тест (13С-ТДТ). Цей метод не лише
високочутливий, але й, що дуже важливо, високоспецифічний для пацієнтів
зі стеатореєю саме панкреатичного, а не кишкового походження (Передерій
В.Г., 2001; Vantrapen G.R., 1989).

На передові позиції в діагностиці ЗНПЗ виступає також визначення
фекальної панкреатичної еластази-1. Тест має максимальну чутливість і
специфічність (більше 90%), і дозволяє визначити легкий ступінь ЗНПЗ.
Позитивні результати спостерігаються в 80% випадків (Ивашкин В.Т., 2002;
S. Caronna, 1997). Впровадження їх в клініку дозволить контролювати
результати лікування, підбирати адекватні дози ферментних препаратів
(ФП).

Однак, у практичній роботі, навіть останніх років, у діагностиці,
лікуванні та профілактиці ЗНПЗ використовуються в основному, традиційні
підходи. Незважаючи на численні дослідження і постійне збільшення
кількості ФП, проблема корекції ЗНПЗ залишається ще невирішеною і
полягає, перш за все, у виборі раціональної замісної терапії.

Ця терапія, незважаючи на великий вибір ФП, має свої вади, тому що
традиційно використовувані ФП мають низку технологічних і
фармакологічних недоліків (Lankish P.G., 2001).

Наявні в науковій літературі дані не дають вичерпної відповіді на
питання, яким ФП з великої кількості тих, що є на фармацевтичному ринку,
надати перевагу при лікуванні ЗНПЗ. При призначенні ФП та їх дозуванні
необхідно оцінити форму випуску, склад та активність компонентів,
особливості рН у дванадцятипалій кишці (ДПК), наявність ефективної
моторики в кишечнику (Lankish P.G., 2001). В зв’язку з тривалим
застосуванням ФП вони мають бути нетоксичними, вміщувати достатню
кількість активних травних ферментів, добре переноситися пацієнтами, не
мати побічних ефектів, оптимально діяти при рН (5,0-7,0), бути стійкими
до дії соляної кислоти і пепсину, мати оптимальні терміни зберігання
(Григорьев П.Я., 2001). Більшість ФП, які в даний час знаходяться на
фармацевтичному ринку і широко застосовуються в практиці, не
відповідають, як мінімум, чотирьом основним вимогам (Губергріц Н.Б.,
2000).

Таким чином, проблема ефективної діагностики та лікування ЗНПЗ
залишається актуальною. Враховуючи постійне збільшення кількості хворих
на ЗНПЗ, тривалі терміни непрацездатності та значну вартість лікування,
дана проблема є одною з пріоритетних в Україні. Це й визначило
спрямованість наших досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є частиною НДР №0100U002638 “Удосконалення діагностики, лікування
та профілактики захворювань травного каналу, печінки та підшлункової
залози”, що виконується кафедрою факультетської терапії №1 Національного
медичного університету імені О.О. Богомольця.

Мета роботи: удосконалення лікування хворих з різними ступенями ЗНПЗ на
основі поглибленого порівняльного вивчення різних ФП і визначення
найбільш ефективних з них шляхом кількісного та якісного підбору їх
адекватних доз.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити стан зовнішньосекреторної функції підшлункової залози у
хворих на хронічний панкреатит та інші захворювання із ЗНПЗ за допомогою
визначення фекальної еластази-1.

2. Уточнити характер та ступінь порушення зовнішньосекреторної функції
підшлункової залози у хворих на хронічний панкреатит та інші
захворювання за допомогою 13С-ТДТ.

3. Визначити можливість застосування 13С-ТДТ для розмежування
панкреатичної та непанкреатичної стеатореї.

4. Вивчити можливість застосування 13С-ТДТ та фекальної еластази-1 для
підбору оптимального ФП, його дози та контролю за результатами замісної
терапії.

5. Провести порівняльні дослідження клінічної ефективності різних ФП у
хворих з різними ступенями ЗНПЗ. Розробити оптимальні схеми корекції та
контролю за результатами лікування хворих із ЗНПЗ.

Об’єкт дослідження: хворі зі ЗНПЗ.

Предмет дослідження: процес корекції ЗНПЗ ФП.

Методи дослідження. Для верифікації ЗНПЗ використовувались
клініко-анамнестичне, сонографічне, ендоскопічне дослідження. В якості
неінвазивних методів діагностики ЗНПЗ проводили імуноферментне
дослідження калу (еластаза-1), 13С-ТДТ і копрограма. Для контролю за
ефективністю лікування і підбору дози ФП використовували 13С-ТДТ.
Безпека препаратів досліджувалась за допомогою клініко-анамнестичного
методу, інструментального та лабораторного досліджень. Вірогідність
отриманих результатів доводили статистичними методами.

Наукова новизна. Вперше в Україні проведено порівняльне дослідження
діагностичної цінності сучасних методів визначення ЗНПЗ: фекальної
еластази-1 і 13С-ТДТ.

Вперше обґрунтовано більш високі функціональні параметри дослідження
ЗНПЗ за допомогою фекальної еластази-1 і 13С-ТДТ на ранніх стадіях
захворювання.

Вперше показано можливість застосування 13С-ТДТ для розмежування
стеатореї панкреатичного та кишкового генезу.

Патогенетично, клінічно та економічно обґрунтовано необхідність змін в
стратегії діагностики, лікування та профілактики ЗНПЗ.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені нові методи
діагностики дозволяють виявляти ЗНПЗ на ранніх стадіях захворювання.
Імуноферментний метод визначення фекальної еластази-1 слід
використовувати у практичній роботі як стандарт неінвазивної діагностики
ЗНПЗ. Для об’єктивного контролю за результатами замісної терапії ФП з
високою інформативністю може використовуватись 13С-ТДТ.

Розроблений новий метод контролю за результатами замісної терапії ФП
13С-ТДТ може використовуватись в практичній роботі.

За економічними показниками найбільш ефективним методом ранньої
діагностики ЗНПЗ є неінвазивний імуноферментний метод визначення
еластази-1.

Розроблена нова оригінальна схема лікування ЗНПЗ та контролю за
результатами лікування на основі комплексного використання нових
неінвазивних методів.

Основні положення дисертації впроваджені в лікувальний та навчальний
процеси кафедри факультетської терапії №1 Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця, в лікувальний процес
гастроентерологічного і терапевтичного відділень міської клінічної
лікарні №18 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Автор проаналізував вітчизняну та закордонну
літературу з проблеми, що вивчалася, особисто планував мету роботи та
завдання дослідження. Всі дослідження виконувалися автором самостійно.
Підбір, клінічне та параклінічне обстеження хворих, вивчення
ефективності схем замісної терапії ФП, контроль за результатами
лікування за допомогою еластази-1 і 13С-ТДТ виконані автором самостійно.

Автором проведений аналіз результатів досліджень із застосуванням пакету
сучасних статистичних програм, на підставі чого були підготовлені до
друку наукові праці, та дана дисертація до захисту.

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідались на
міжнародній конференції “Новий Креон – нові можливості” (м. Київ,
Україна, 2002 рік), на ІХ конгресі Світової Федерації Українських
Лікарських Товариств (СФУЛТ) (м. Луганськ, Україна, 2002 рік).

Публікації за темою дисертації. За темою кандидатської дисертації
опубліковано 15 наукових праць, в тому числі 5 статей у наукових фахових
виданнях, рекомендованих ВАК України (у тому числі 2 самостійні).
Отримано 2 деклараційні патенти України на винахід, надруковано 5
наукових оглядів та тези 3 доповідей.

Структура та зміст. Дисертація складається з вступу, огляду літератури,
опису матеріалів та методів, власних спостережень, обговорення отриманих
даних, висновків та практичних рекомендацій. Список літератури
складається з 345 джерел. Дисертація викладена на 185 сторінках
машинопису, ілюстрована 47 рисунками і 29 таблицями.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. Для досягнення мети дисертаційної роботи
і вирішення поставлених задач нами протягом 1999-2002 років, у
гастроентерологічному і терапевтичному відділеннях клінічної лікарні
№18, які є клінічною базою кафедри факультетської терапії №1 НМУ, було
обстежено 156 хворих віком від 28 до 65 років, з яких методом випадкової
вибірки була відібрана основна група зі 120 хворих із ЗНПЗ (табл. 1).

Для визначення ступеня ферментативного дефіциту ПЗ за допомогою
еластази-1 обстежено 156 хворих, серед яких 82 були з діагнозом ХП
(чоловіків – 46, жінок – 36 віком від 28 до 65 років; середній вік – 41
рік) і 23 з клінічними ознаками ЗНПЗ внаслідок інших захворювань: 3 з
кістозним фіброзом (муковісцидозом), 5 хворих з пухлинами ПЗ, 6 – після
операції на ПЗ, 9 – після оперативних втручань на шлунку (субтотальна
резекція по Більроту-1 чи Більроту-2, стовбурова ваготомія з
пілоропластикою). Крім того, було обстежено 51 пацієнта з цукровим
діабетом 1-го та 2-го типів різного ступеня важкості. В якості контролю
були 18 практично здорових осіб віком від 16 до 32 років. Основною
причиною захворювання у 50-ти пацієнтів було – зловживання алкоголем, у
32-х – біліарна патологія. У 52-х хворих в анамнезі були атаки ГП
різного ступеня важкості, з приводу яких вони лікувалися в стаціонарних
умовах.

Таблиця 1

Розподіл хворих за статтю, віком і тривалістю захворювання

Хворі на

ЗНПЗ

(n=120) Стать Вік (роки) Тривалість захворювання

ч ж до 25 від 26 до 40 від 41

до 55 понад

55 до 1

року від 1 до 5 від 6

до 10 понад

10

Абс. 57 63 8 21 39 52 17 30 41 32

% 47, 5 52, 5 6, 6 17, 5 32, 5 43, 4 14,2 25 34, 2 26, 6

Критеріями діагнозу ХП та інших захворювань з ЗНПЗ служили: ознаки даної
патології за Марсельсько-Римською класифікацією (1988), а також
відповідно до класифікації, що запропонована Я.С. Циммерманом (1995) зі
змінами Н.Б. Губергріц (2002), характерного болю в проекції ПЗ, ГП в
анамнезі за останні 5 років, типової локалізації болю при пальпації
живота, приймання алкоголю більше 80 г чистого етанолу на добу протягом
5 і більше років, жовчнокам’яної хвороби в анамнезі, симптомів
екзокринної і/або ендокринної панкреатичної недостатності (зниження маси
тіла, стеатореї, мальабсорбції), наявності кальцинатів в ПЗ, ознак
збільшення ПЗ і/або розширення протоків за даними УЗД або КТ, наявності
цукрового діабету 1 і 2 типів, зниження вмісту еластази-1 і показників
13С-ТДТ, результатів копрограми.

В залежності від важкості ХП і ступеня ЗНПЗ хворих розділили на 3 групи:
1 група (28 хворих) – з легким ступенем ЗНПЗ; 2 група (36 хворих) – із
ЗНПЗ середнього ступеня важкості; 3 група (18 хворих) – з тяжкою формою
ХП і ЗНПЗ. У кожного пацієнта визначався рівень фекальної еластази-1 за
допомогою імуно-ферментного аналізу “ELISA” з використанням двох
моноклональних антитіл до людської еластази (Schebo-Tech, Gissen,
Germany). Відповідно до міжнародних стандартизованих показників,
нормальним рівнем еластази-1 в калі вважається рівень 200 мкг/г і
більше, рівень 100-200 мкг/г свідчить про легкий, 50-100 мкг/г – про
середній, а менше 50 мкг/г – про тяжкий ступінь зовнішньосекреторної
недостатності.

Результати досліджень та їх обговорення. У контрольній групі в усіх
обстежених рівень еластази-1 виявився вище 200 мкг/г (в середньому
264±32 мкг/г), що відповідає міжнародним стандартизованим показникам
норми. У хворих з ХП середнього ступеня важкості та важкою формою цього
захворювання показник рівня елеастази-1 був достовірно нижче норми
(Р<0,01), в той час, як при легкій формі ХП він, хоч і був знижений, достовірно від норми не відрізнявся. При муковісцидозі, пухлинах ПЗ, після операцій на ПЗ і шлунку рівень еластази-1 був значно зниженим у порівнянні з нормою (р<0,01). Легкий ступінь ЗНПЗ виявлено у 20-ти із 28-ми хворих з легкою формою ХП, і у двох із 36-ти – з середнім ступенем важкості ХП; середній ступінь – у 30-ти із 36 хворих із середнім ступенем тяжкості ХП; важкий ступінь – у 17-ти із 18-ти хворих з важкою формою і одного хворого – з середнім ступенем тяжкості ХП. Таким чином, чутливість методу у виявленні легкого ступеня ЗНПЗ при ХП складає 76,9%, середнього – 88,8%, важкого – 94,5%. Загальна чутливість методу у виявленні ЗНПЗ при ХП складає 85,4%, що співпадає з багатьма дослідженнями. На другому етапі дослідження обстежено в динаміці і проліковано 120 хворих із ЗНПЗ у віці від 17 до 72 років. З наведених даних видно, що серед наших хворих переважну більшість складають хворі жінки. У контрольній групі було 10 жінок і 10 чоловіків у віці від 18 до 50 років. Вміст еластази-1 у калі 120 хворих, яким призначались ФП, був наступним: при легкому ступені ЗНПЗ (п=42) в середньому 158±21 мг/г, при середньому (п=48) – 80±11 мг/г, при важкому (п=30) – 25±12 мг/г і в групі контролю (п=20) – 338±65 мг/г (рис. 1). Рівень еластази-1 у хворих із ЗНПЗ був достовірно нижчий (р<0,05), ніж в контрольній групі. В даний час визначення еластази-1 у калі використовується в багатьох клініках в якості “золотого стандартного” методу дослідження функції ПЗ. Однак визначення еластази-1 є інтегральним показником і відображає сумарну ферментну недостатність. По цьому показнику не можливо судити про інтрадуоденальну активність окремих ферментів. В першу чергу це стосується одного з найважливіших панкреатичних ферментів – ліпази, за рівнем якої розраховують необхідну дозу замісної ферментної терапії. Для цього в останні роки використовується 13С-ТДТ. За допомогою даного тесту обстежено 45 хворих з ЗНПЗ (чоловіків – 20, жінок – 25) віком від 27 до 72 років (середній вік – 54 роки), також в якості контрольної групи 10 пацієнтів зі стеатореєю непанкреатичного генезу, 5 хворих без ЗНПЗ і 10 практично здорових осіб у віці 18-32 років. Рис. 1. Рівень показників еластази-1 при ЗНПЗ і контрольної групи (р<0,05 у порівнянні з групами хворих). Усім пацієнтам проведений 13С-ТДТ на інфрачервоному спектрометрі (Wagner Analysen, Germany). Панкреатичну екзокринну недостатність, яка супроводжується дефіцитом ліпази, виявляли шляхом аналізу кривої, яка відображає концентрацію 13СО2 в дихальних пробах (максимальна концентрація між 150 і 210 хвилинами дослідження та сумарна концентрація після 360 хвилини дослідження). Отримані результати показали, що при наявності ЗНПЗ (за клінічними даними і рівнем еластази-1) показники 13С-ТДТ (зниження активності інтрадуоденальної панкреатичної ліпази при максимальній концентрації між 150 і 210 хвилинами дослідження менше 8% 13СО2 і сумарної концентрації в кінці 360 хвилини – менше 23% 13СО2.). З отриманих результатів 13С-ТДТ, виявлено зниження максимальної концентрації 13СО2 (5,2%) між 150 і 210 хвилинами дослідження і сумарної концентрації 13СО2 (14,3%) в кінці 360 хвилини у підгрупі хворих з ЗНПЗ, яка отримувала фестал. У підгрупі хворих, які отримували ФП мезим-форте, максимальна концентрація 13СО2 (4,9%) між 150 і 210 хвилинами дослідження та сумарна концентрація 13СО2 (13,7%) в кінці 360 хвилинами були знижені. У підгрупі хворих, які отримували ФП креон, максимальна концентрація 13СО2 (5,8%) між 150 і 210 хвилинами дослідження і сумарна концентрація 13СО2 (16,8%) в кінці 360 хвилини. також були знижені в порівнянні з нормою. При непанкреатичній стеатореї максимальна концентрація 13СО2 (10,5%) між 150 і 210 хвилинами дослідження та сумарна концентрація 13СО2 (27,7% ) в кінці 360 хвилини дослідження були в межах норми. У хворих без ЗНПЗ максимальна концентрація 13СО2 (9,9%) між 150 і 210 хвилинами дослідження та сумарна концентрація 13СО2 (26,2%) в кінці 360 хвилини. не відрізнялися від норми. У контрольній групі максимальна концентрація 13СО2 (10,4%) між 150 і 210 хвилинами дослідження та сумарна концентрація 13СО2 (28,9%) в кінці 360 хвилини не відрізнялися від норми. Таким чином у хворих із ЗНПЗ показники 13С-ТДТ були достовірно знижені (р<0,05) у порівнянні з іншими групами (рис. 2). Рис. 2. Показники 13С-ТДТ у хворих з ЗНПЗ (ряд 1, 2), у хворих з непанкреатичною стеатореєю (ряд 3, 4), у хворих без ЗНПЗ (ряд 5, 6) і контрольної групи (ряд 7, 8). Окрім визначення наявності і ступеня ЗНПЗ, 13С-ТДТ дозволяє оцінити адекватність замісної терапії, точно підібрати дозу ФП. Перед початком дослідження всім хворим проводилось УЗД ПЗ. Статистично достовірні позитивні зміни (р<0,05), які характеризують зменшення запального процесу ПЗ, мали місце у трьох підгрупах. Відмічено зменшення розмірів ПЗ після курсу лікування у підгрупі пацієнтів, які приймали фестал – з 11 (27,5%) до 4 (10%) хворих; у хворих, які приймали мезим-форте – з 10 (25%) до 3 (7,5%) і в підгрупі хворих, які приймали креон – з 10 (25%) до 2 (5%) хворих. Кількість хворих першої підгрупи, які мали вищерблення контуру ПЗ, зменшилась – з 19 (47,%) до 13 (32,5%); в другій підгрупі – з 20 (50%) до 11 (27%) і у третій підгрупі – з 17 (42,5%) до 8 (20%) хворих. Нормалізація розмірів протоки ПЗ після лікування в першій підгрупі відмічалася з 8 (20%) до 5 (12,5%) хворих, у другій – з 10 (25%) до 4 (10%) хворих, у третій – з 11 (27,5%) до 4 (10%). Інші УЗД-ознаки, які спостерігались у пацієнтів до лікування, залишилися без змін. За даними копрологічного дослідження, стеаторея за рахунок нейтрального жиру виявлена у 81 (67,5%) хворого. Стеаторея за рахунок жирних кислот – у 67 (55,8%) і надлишкова кількість мил в копрограмі – у 57 (47,5%) пацієнтів. Креаторея мала місце в 52 (43,3%) пацієнтів (м’язові волокна, які втратили свою смугастість і свідчать про порушення перетравлення білків). Перетравлена клітковина мала місце в 42 (35%) пацієнтів. Підвищена активність амілази спостерігалася в 53 (44,5%) пацієнтів, активність діастази – в 41 (34,5%) пацієнта. Таким чином, найбільш важкі лабораторні зміни, які також включають “феномен відхилення ферментів” і зниження екзокринної функції ПЗ, спостерігалися у хворих з відповідними клінічними проявами – абдомінальним болем і стеатореєю. Динаміка лабораторних тестів до і після проведеного лікування демонструє їх статистично значущі зміни (р<0,05). Так, спостерігалося зменшення кількості пацієнтів, які мали стеаторею за рахунок нейтрального жиру – 32 (26,6%), стеаторею за рахунок жирних кислот – 19 (15,8%), стеаторею за рахунок мил – 7 (5,8%), перетравлену клітковину – 6 (5%), креаторею – 8 (6,6%), підвищення активності амілази крові – 4 (3,3%), та активності діастази сечі – 6 (5%). Такі результати свідчать про певну ефективність застосування мезим-форте та особливо ефективність креону для лікування ЗНПЗ. Основна група хворих на ЗНПЗ (120 осіб) була поділена на 3 підгрупи. Хворі першої підгрупи (40 осіб, 33,3% випадків) отримували ФП фестал по 2 драже 3 рази на добу під час приймання їжі, фірми Aventis pharma. Він являє собою комбінований панкреатинвміщуючий препарат, одне драже якого містить: 192 мг панкреатину з ферментативною активністю: а-амілази – 4500 Од. FIP, ліпази 6000 Од. FIP, протеази – 300 Од. FIP, (FIP – Міжнародний союз фармацевтичних федерацій); а також екстракт бичачої жовчі – 25 мг; геміцелюлази – 50 мг. Хворі другої підгрупи (40 осіб 33,3% випадків) отримували ФП мезим-форте 3500 (фірми Berlin-chemie AG), по 2 табл. 3 рази на добу під час приймання їжі. Хімічна назва: панкреатин. Одна таблетка, що покрита оболонкою, вміщує: панкреатин, який відповідає мінімальній активності амілази – 4200 ОД Ph. Eur., ліпази – 3500 ОД Ph. Eur., протеаз – 250 ОД Ph. Eur. (рис. 3). Рис. 3. Клінічні ознаки ЗНПЗ до початку лікування. @ X ? 2 N t ? oe TH , . 0 2 4 6 8 : < >

@

X

Z

\

^

`

b

d

f

h

j

l

?

?

N r t ? oe < „ Ue TH j6 ?? ?? «®®?±A±*?,??NJOAOOU&YLssPss?ss?ssoooooooeeeaeoooeoooo*IAe Креон 10 000 (150 мг панкреатину) складається: ліпаза – 10 000 Од. Ph. Eur., амілаза – 8 000 Eur. Ph., протеаза – 600 Eur. Ph. Креон 25 000 (300 мг панкреатину) складає: ліпаза – 25 000 Eur. Ph., амілаза – 18 000 Eur. Ph., протеаза – 1000 Ph. Eur. Лікування всіх хворих проводилось на фоні дієти, яка відповідала наступним вимогам: приймання невеликої кількості їжі 6-8 разів на добу (2500-3000 ккал), вживання жирів (менше 60 г/добу), білків – 80-120 г на добу (320-480 ккал), вуглеводів – 300-400 г на добу (1200-1600 ккал), відмова від алкоголю. Вивчення отриманих результатів через сім днів лікування ФП показало наступне. Приймання фесталу сприяло зменшенню больового синдрому з 33 (82,5%) випадків до 20 (72,5%). Відповідно приймання мезим-форте – з 31 (77,5%) до 17 (42,5%). Найкращий ефект був після лікування креоном, больовий синдром зменшився з 34 (85%) випадків до 12 (30%). Блювота зменшилась при лікуванні фесталом з 8 (20%) випадків до 3 (7,5%). При лікуванні мезим-форте з 7 (17,5%) випадків до 2 (5%). Найкращий ефект мав місце після приймання креону – блювота зникла в 9 (22,5%) пацієнтів із 10 (25%). Частота випорожнень більше 4-х разів на добу при лікуванні фесталом зменшилась з 24 (60%) випадків до 14 (35%), при лікуванні мезим-форте – з 23 (57,5%) до 13 (32,5%), після лікування креоном – з 25 (62,5%) до 10 (25%). Тобто, креон виявився самим ефективним ФП. Найбільш позитивна динаміка мала місце в зменшенні диспептичного синдрому. Так, при лікуванні фесталом кількість хворих з диспептичними розладами зменшилась з 37 (92,5%) до 15 (37,5%), при лікуванні мезим-форте – відповідно з 38 (95%) до 13 (32,%), при лікуванні креоном – з 38 (95%) до 10 (25%). Ефективність проведеного лікування через три тижні після приймання ФП фесталу, мезим-форте і креону, оцінювали по показниках: зникнення больового синдрому, нормалізація випорожнень і суб’єктивного покращання самопочуття, зменшення метеоризму та покращання апетиту (рис. 4). Рис. 4. Клінічні ознаки ЗНПЗ після 21 дня лікування При лікуванні фесталом больовий синдром зменшився з 33 (82%) до 14 (35%) випадків, після трьохтижневого лікування, що вказує на малу ефективність фесталу, особливо при середньому і важкому перебігу ЗНПЗ. Більш ефективним виявився мезим-форте, після курсу лікування яким больовий синдром зменшився з 31 (77,5%) випадку до 11 (27,5%). Препарат особливо ефективний при легкому і середньому перебігу ЗНПЗ. Самим ефективним ФП для лікування ЗНПЗ виявився препарат в мінімікросферах креон, ефективність якого мала місце в 29 (72,5%) випадках з 34 (85%). В 5 (12,5%) випадках залишались незначні болі в лівому підребер’ї та епігастрії. Диспептичні розлади після приймання ФП фестал зменшились з 37 (92,5%) випадків до 12 (30%), після мезим-форте – з 38 (95%) до 9 (22,5%). Після приймання креону лише в трьох пацієнтів із 38 (95%) залишились незначні диспептичні розлади. Після лікування фесталом в одного хворого залишалась блювота, яка зникла після приймання мезим-форте і креону. Метеоризм залишився в 11 (27,5%) хворих, які приймали фестал, у 8 (20%) – при прийомі мезим-форте і у 2 (5%) хворих, які приймали креон. Частота випорожнень більше 4-х разів на добу при прийманні фесталу зменшилась з 24 (60%) випадків до 7 (17,5%), при мезим-форте – з 23 (57,5%) до 3 (7,5%) і при прийманні креону – з 25 (62,5%) випадків до 1 (2,5%), що вказує на високу ефективність препарату при ЗНПЗ. Після 21- денного лікування фесталом хворих з легкою формою ЗНПЗ, біль у животі залишився в 2 хворих, нудота – в 1, відрижка та печія відповідно в 2 і 3 хворих. Отже, лікування ФП фестал, при легкому перебігу ЗНПЗ є досить ефективним. Після 21-денного лікування мезим-форте при легкій формі ЗНПЗ, лише в 1 (7,1%) хворого залишалась відрижка, в 2 (14,2%) – печія. ФП мезим-форте є ефективним при лікуванні ЗНПЗ. Найбільш ефективним ФП виявився креон, після вживання якого вже через 7 днів зникли основні симптоми ЗНПЗ. Таким чином, для лікування легкого ступеня ЗНПЗ можна використовувати як комбінований ФП фестал, так і більш ефективний мезим-форте. Креон вже через 7 днів припиняє ЗНПЗ при легкому перебігу. Після 21 денного лікування фесталом, у хворих зі середнім ступенем ЗНПЗ, біль у животі залишився в 4 (25%) хворих, відповідно при лікуванні мезим-форте – у 4 (25%), при прийманні креону – в 2 (12,5%) хворих. Нудота залишилася в 4 (25%) хворих, які приймали фестал, у 2 (12,5%) хворих після лікування мезим-форте і лише в одного хворого, який приймав креон. Випорожнення більше 4 разів на добу виявлено в 2 (12,5%) хворих, які приймали фестал, в 1 (6,25%), який приймав мезим-форте і зникли в усіх хворих, які приймали креон. Погіршання апетиту залишилося в 3 (18,7%) хворих, які приймали фестал, в 2 (12,5%) – після мезим-форте. У всіх хворих, які приймали креон апетит покращався. Метеоризм залишився в 3 (18,7%) хворих, які приймали фестал, і в 3 (18,7%) після прийому мезим-форте. Метеоризм зник у всіх хворих, які приймали креон. Після 21 денного лікування фесталом хворих з важким перебігом ЗНПЗ біль у животі залишився в 8 (80%) хворих, при лікуванні мезим-форте – в 6 (60%) хворих, а при прийманні креону – в 3 (30%) хворих. Нудота залишилася в 6 (60%) пацієнтів, які приймали фестал, в 5 (50%), які приймали мезим-форте і лише в 2 (20%), які приймали креон. Випорожнення більше 4 разів на добу залишилися в 5 (50%) хворих, які приймали фестал, в 2 (20%), які приймали мезим-форте і в 1 (10%), який приймав креон. Погіршання апетиту залишилося в 8 (80%) хворих після фесталу, в 5 (50%) – після мезим-форте і в 2 (20%) – після креону. Метеоризм залишився в 6 (60%) хворих, які приймали фестал, в 4 (40%) пацієнтів, які приймали мезим-форте і в 2 (20%), які приймали креон. Загальна слабкість залишилася в 8 (80%) хворих, які приймали фестал, у 6 (60%) хворих, які приймали мезим-форте і в 3 (30%), які приймали креон. Через 21 день замісної терапії у 8 (6,1%) хворих з важким ступенем ЗНПЗ (5 хворих з підгрупи, які приймали фестал; 2 мезим-форте і 1 – креон) і в 3 (2,5%) хворих з середнім ступенем ЗНПЗ (2 хворих, які приймали фестал) результати лікування були неефективними, залишились основні симптоми ЗНПЗ – випорожнення більше 4 разів на добу, біль, метеоризм, схуднення. Ефективність лікування ФП оцінювали після 21 дня замісної терапії: ФП фестал був ефективний у 64,5% хворих; ФП мезим-форте – у 76,3% хворих; ФП креон – у 89,4% хворих (рис. 5). При легкому ступені ЗНПЗ ефективність ФП фесталу була в 78,6%; при середньому у – 76,1%; при важкому у – 39,2%. Ефективним лікуванням ФП мезим-форте при легкому ступені ЗНПЗ було в 86,4%; при середньому – в 81,3%; при важкому – в 60%. Ефективність лікування ФП креон при легкому ступені ЗНПЗ була 100%; при середньому – 91,7%, при важкому – 78,2%. Таким чином, найбільш ефективним ФП у лікуванні ЗНПЗ виявився ФП у мінімікросферах креон. Для уточнення діагнозу, тобто наявності саме панкреатичної причини мальабсорбції, а не кишкової і визначення рівня ліпази в просвіті ДПК, цим хворим було проведено 13С-ТДТ. Рис. 5. Ефективність лікування ФП в процентах. Результати тесту виявили зниження максимальної концентрація 13СО2 між 150 і 210 хвилинами (5,2% ±1,5) і сумарної концентрації 13СО2 в кінці дослідження (12,4% ±1,9) у всіх 11 хворих. Тому на другому етапі замісної терапії їм був призначений ФП в мікросферах креон в дозі 150 000 МО на добу. Результати замісної терапії оцінювались після трьох тижнів лікування. У всіх хворих зникли симптоми ЗНПЗ – нормалізувалися випорожнення, зник біль в епігастральній ділянці, значно зменшився метеоризм і хворі почали набирати вагу тіла. Результати 13С-ТДТ показали нормалізацію максимальної концентрації 13СО2 між 150 і 210 хвилинами (9,28%±0,9) і сумарної концентрації 13СО2 в кінці дослідження (23,2% ±0,8) у всіх 11 хворих. Динаміка результатів 13С-ТДТ тестів до і після лікування демонструє статистично значущі зміни (р<0,05). На другому етапі замісної терапії всім 42 хворим з легким ступенем ЗНПЗ протягом 21 дня призначали ФП фестал (по 2 др. 3 рази на добу під час прийняття їжі). Після 21 денного лікування фесталом при легкій формі ЗНПЗ біль у животі залишився у 2 (4,7%) хворих, нудота зникла в усіх хворих, відрижка мала місце у 2 (4,7%), печія – у 3 (7,1%) хворих. Метеоризм залишався у 4 (9,5%) і загальна слабкість у 3 (7,1%) хворих. Отже, лікування ФП фестал, при легкому перебігу ЗНПЗ є досить ефективним. ФП фестал був ефективний у хворих з гіпоацидними станами в зв’язку з тим, що жовчні кислоти покращують гідроліз ліпідів, активують панкреатичні ферменти, покращують всмоктування жирних кислот і холестерину, стимулюють панкреатичну секрецію. Фестал також показаний при метеоризмі, тому що геміцелюлаза полегшує розчеплення рослинних оболонок, при наявності біліарного осаду (сладжа), гіпомоторики, після холецистектомії, так як вміщує жовчогінні компоненти. Показанням для приймання фесталу є закрепи, так як жовчні кислоти викликають посилення кишкової перистальтики. Ферментний препарат мезим-форте ефективний при легкому і середньому ступенях ЗНПЗ. Сучасний ферментний препарат креон в кислотостійких мінімікросферах має оптимальний склад в фізіологічній пропорції, забезпечує ідеальну фармакокінетику препарату. Креон ефективний в лікуванні екзокринної недостатності підшлункової залози в усіх групах пацієнтів, незалежно від статі і віку. ВИСНОВКИ 1. Рання діагностика ЗНПЗ за допомогою нових неінвазивних високоінформативних методів (визначення фекальної еластази-1 та 13С-ТДТ) дає можливість виявляти початкові фази розвитку патологічного процесу, попереджати його прогресування та появу ускладнень шляхом призначення раціональної замісної терапії. 2. Визначення рівня фекальної еластази-1 з високою точністю дозволяє діагностувати наявність зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози та її ступеня. 3. 13С-ТДТ є високочутливим неінвазивним методом, що дозволяє оцінити рівень продукції панкреатичної ліпази та розмежувати стеаторею панкреатичного та непанкреатичного генезу. 4. Кількісні результати 13С-ТДТ та рівня фекальної еластази-1 дають можливість застосовувати найбільш оптимальний за складом ФП для лікування ЗНПЗ та об’єктивно контролювати результати лікування. 5. Клінічна ефективність різних ФП залежить від їх складу, форми випуску, ступеня важкості ЗНПЗ. Найбільш ефективним препаратом для замісної терапії при середньому і важкому ступенях ЗНПЗ є ФП в мінімікросферах з високим вмістом ліпази. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Для підвищення ефективності ранньої діагностики ЗНПЗ рекомендується застосовувати нові неінвазивні методи дослідження – визначення фекальної еластази-1 та 13С-ТДТ. 2. 13С-ТДТ рекомендується застосовувати як для діагностики ЗНПЗ, диференціальної діагностики панкреатичної та кишкової мальабсорбції, так і для підбору ФП з метою проведення замісної терапії. 3. 13С-ТДТ та визначення фекальної еластази-1 рекомендується застосовувати як методи об’єктивного контролю за результатами лікування ЗНПЗ. 4. Призначення ФП при ЗНПЗ слід проводити диференційовано, в залежності від ступеня важкості ЗНПЗ, стану шлункової кислотності та моторики, функціональних станів біліарної системи та тонкої кишки. 5. Препаратом вибору при середньому та важкому ступенях ЗНПЗ слід вважати ФП в мінімікросферах – креон, при лікуванні легкого та середнього ступенів ЗНПЗ – мезим-форте, при лікуванні легкого ступеня ЗНПЗ, особливо при наявності супутньої гіпоацидності, метеоризму, біліарних розладів та закрепів – ФП фестал. СПИСОК наукових праць, опублікованих за темою дисертації  Гдаль В. Креон в лікуванні зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // Ліки України. - 2002. - №7-8. - С. 15-16. 2. Гдаль В., Морозова З., Чичула Ю. Діагностика зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози при хронічному панкреатиті та цукровому діабеті // Ліки України. - 2001. - №10. - С. 52-54. 3. Гдаль В., Морозова З., Парунян Л., Чичула Ю. Огляд ферментних препаратів, які застосовуються в клінічній гастроентерології // Ліки України. - 2001. - №6. - С. 54 - 57, №7-8. - С. 61-62. 4. Передерий В.Г., Ткач С.М., Доготарь В.Б., Парунян Л.М., Гдаль В.А., Чичула Ю.В. Фекальная эластаза-1 как маркер внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. - 2002. - №1 (7). - С. 25-27. 5. Гдаль В., Морозова З., Чичула Ю. Ферментні препарати в лікуванні хворих із зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози // Ліки України. 2002. - №3. - С. 49-50. 6. Деклараційний патент на винахід №44633А, бюлетень №2 від 15.02.2002. Спосіб діагностики зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // Передерій В.Г., Ткач С.М., Чичула Ю.В., Гдаль В.А. 7. Деклараційний патент на винахід №51558 А, бюлетень №11 від 15.11. 2002. Спосіб оцінки ступеня зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // Передерій В.Г., Ткач С.М., Доготар В.Б., Парунян Л.М., Чичула Ю.В., Гдаль В.А. 8. Передерий В.Г., Швец Н.И., Ткач С.М., Клярицкая И.Л., Гдаль В.А., Передерий О.В., Швец О.В. Место дыхательных тестов в диагностике заболеваний органов пищеварения // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. - 2000. - №1. - С. 21-26. 9. Гдаль В., Морозова З. Лечебное питание при панкреатитах // Ліки України. - 2000. - №5. - С. 60-63. 10. Передерій В.Г., Ткач С.М., Парунян Л.М., Доготар В.Б., Гдаль В.А., Чичула Ю.В. Переваги і недоліки різних методів оцінки зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // Лабораторна діагностика. - 2002. - №4. - С. 3-6. 11. Гдаль В.А. Замісна терапія у разі зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - №1. - С. 36-40. 12. Ткач С.М., Парунян Л.М., Доготар В.Б., Гдаль В.А., Чичула Ю.В., Літинська Е.В., Передерій В.Г. Сучасні методи діагностики хронічного панкреатиту // Нова медицина. - 2003. - №2. - С. 38-41. 13. Гдаль В., Чичула Ю. Діагностика і лікування зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // Збірник наукових праць, присвячений 80-річчю Харківської медичної академії післядипломної освіти. - 2002. - С. 19. 14. Чичула Ю.В., Гдаль В.А. Діагностична цінність фекальної еластази-1 при хронічному панкреатиті // 57 науково-практична конференція студентів та молодих вчених НМУ імені О.О. Богомольця з міжнародною участю. Тези доповідей, Київ, 2002. - С. 132-133. 15. Гдаль В., Чичула Ю. Діагностика і лікування зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози // ІХ КОНГРЕС світової федерації українських лікарських товариств, присвячений 25-річчю СФУЛТ. Тези доповідей, Луганськ, 2002. - С. 241. Анотація Гдаль В.А. Клінічна ефективність різних ферментних препаратів в лікуванні зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Київська медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2004. Дисертація присвячена питанням ранньої діагностики ЗНПЗ і порівняльного лікування сучасними ФП хворих із різним ступенем ЗНПЗ і контролю за ефективністю лікування. Встановлено, що еластаза-1 є “золотим стандартом” серед багатьох методів діагностики ЗНПЗ. Визначення еластази-1 в динаміці дозволяє оцінювати результати ферментозамісної терапії. Також встановлено, що за допомогою 13С-ТДТ, як найбільш інформативного методу ранньої діагностики ЗНПЗ, який показує рівень ліпази в ДПК, можна підбирати дозу ФП, а також проводити диференційну діагностику панкреатичної стеатореї з кишковою. Порівняльне вивчення ФП показало, що найбільш ефективним препаратом для замісної терапії при легкому, важкому і середньому ступенях ЗНПЗ є ФП в мінімікросферах креон. ФП мезим-форте ефективний при легкому і середньому ступенях ЗНПЗ. ФП фестал ефективний при легкому ступені ЗНПЗ. Ключові слова: зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, ферментні препарати, еластаза -1, 13С-тригліцеридний дихальний тест. Аннотация Гдаль В.А. Клиническая эффективность различных ферментных препаратов в лечении внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Киевская медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2004. Диссертация посвящена вопросам усовершенствования ранней диагностики и лечения больных с разными степенями ВНПЗ и контроля за эффективностью лечения. На первом этапе было обследовано 156 больных в возрасте от 28 до 65 лет, с которых методом случайной выборки сформирована основная группа из 120 больных. В зависимости от степени тяжести ВНПЖ больные были разделены на три группы: 1 группа (42 больных) – с легкой степенью ВНПЖ; 2 группа (48 больных) – со средней степенью тяжести ВНПЖ; 3 группа (30 больных) – с тяжелой степенью ВНПЖ. У всех пациентов определялся уровень эластазы-1, который у пациентов с ВНПЖ был достоверно ниже (р<0,05), по сравнению с контрольной группой. Установлено, что эластаза-1 является “золотым стандартом” среди многих методов диагностики ВНПЗ. Определение эластазы-1 в динамике позволяет оценить результаты ферментозаместительной терапии. Концентрация этого фермента отражает истинную внешнесекреторную функцию ПЖ и не зависит от проводимой заместительной терапии. При лечении внешнесекреторного дефицита ПЖ динамический контроль за состоянием ее внешнесекреторной функции позволяет вовремя отменить или провести коррекцию ферментозаместительной терапии. В связи с тем, что эластаза-1 вырабатывается клетками ПЖ только у человека и не содержится в ферментных препаратах для заместительной терапии, отказ от их приема для проведения диагностического эластазного теста не обязателен. При помощи 13С-триглицеридного дыхательного теста обследовано 45 пациентов с ВНПЖ в возрасте от 27 до 72 лет, в качестве контрольной группы обследовано: 10 пациентов с непанкреатической стеатореей, 5 пациентов с отсутствующей ВНПЖ и 10 – практически здоровых людей в возрасте от 18 до 32 лет. Результаты 13С-триглицеридного дыхательного теста у больных с ВНПЖ были достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с другими группами. Также установлено, что при помощи 13С-триглицеридного дыхательного теста, как самого информативного метода ранней диагностики ВНПЖ, который показывает уровень липазы в двенадцатиперстной кишке, можно подбирать дозу ферментного препарата, а также проводить дифференциальную диагностику панкреатической стеатореи с кишечной. Подбор дозы ферментного препарата при заместительной терапии является едва ли не самым важным. Заместительная терапия при тяжелой ВНПЖ осуществляется только по количеству липазы, содержащейся в препарате. Увеличение разовых и суточных доз креона, мезим-форте и других препаратов возможно под контролем 13С-триглицеридного дыхательного теста. Заместительная терапия ферментными препаратами не только корригирует ВНПЖ, но и приводит к уменьшению болевого синдрома при обострении хронического панкреатита. После правильно подобранных ферментных препаратов у больных стабилизировалась или увеличивалась масса тела, прекращались диарея, метеоризм, боли в животе, исчезала стеаторея и креаторея. При восстановлении временной внешнесекреторной недостаточности после приступа острого панкреатита или обострения хронического панкреатита длительность заместительной терапии, как правило, не превышает 1-2 месяцев и должна контролироваться определением эластазы-1 и 13С-триглицеридным дыхательным тестом. При тяжелой степени внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы необходимо назначать ферментные препараты постоянно, пожизненно, но в оптимальных дозировках. Сравнительное изучение ферментных препаратов показало, что наиболее эффективным препаратом для заместительной терапии при тяжелой и средней степенях ВНПЗ является ферментный препарат в кислотоустойчивых минимикросферах креон. Он имеет оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции и обеспечивает идеальную фармакокинетику. Эффективен во всех группах пациентов не зависимо от пола и возраста. Ферментный препарат мезим-форте эффективен при легкой и средней степенях ВНПЗ. Ферментный препарат фестал эффективен при легкой степени ВНПЗ, особенно при сопутствующей билиарной патологии. Ключевые слова: внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, ферментные препараты, эластаза-1, 13С-триглицеридный дыхательный тест. SUMMARY Gdal W.A. Clinical efficacy of the different enzyme preparations in treatment of pancreatic exocrine insufficiency. – Manuscript. The dissertation is submitted for Candidate of Medical Science (PhD) degree, specialty 14.01.02. – internal diseases. – Kyiv Medical Academy for Postgraduate Education named after P.L. Shupik, Ukrainian Ministry of Public Health, Kyiv, 2004. The dissertation regards to the questions of early diagnostic of the pancreatic exocrine insufficiency (PEI) and comparative treatments with the contemporary enzyme preparations (EP) in different levels of PEI with the following control of the treatments’ efficacy. It was determined that elastase-1 is the “gold standard” among numerous tests of the PEI. The determination of elastase-1 in dynamic allows evaluating the results of enzymatic substitutive therapy. It was established that using of 13C-Triglyceride Breath Test as most factual tool of early diagnostic of PEI, which is indicating the level of lipase in duodenum, it’s possible to set the dosage of EP and differentiate between pancreatic and enteric steathorrea. The comparative study of the different EP showed that the most effective EP for substitutive therapy for severe and moderate PEI is EP in micro spheres – creon. Mezim-forte is effective in mild and moderate PEI. Festal is effective in mild cases. Key words: pancreatic exocrine insufficiency, enzyme preparations, elastase-1, 13C-Triglyceride Breath Test. Підписано до друку 05.05.2004 р. Формат 60(84/16. Обсяг 1,25 друк. арк. Зам. 168. Наклад 100 Друкарня НМУ, Київ – 57, проспект Перемоги, 34

Похожие записи