МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ФЕДОРОВ Юрій Володимирович

УДК 616.126 — 004.6 — 091- 092 — 07 — 08

Кальцинуюча хвороба клапанів серця: механізми розвитку,
морфо-функціональний стан серця, клінічний перебіг, діагностика та
підходи до медикаментозного лікування

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Івано-Франківськ — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені
Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант:: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук,
професор

АМОСОВА Катерина
Миколаївна,

Національний медичний
університет ім. акад. О.О.Богомольця,

кафедра госпітальної
терапії № 1, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук,
професор,

заслужений діяч науки і
техніки України

НЕТЯЖЕНКО Василь
Захарович,

Національний медичний
університет ім.акад.О.О.Богомольця,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор

ЛУТАЙ Михайло Ілларіонович,

Інститут кардіології АМН України ім. акад. М.Д. Стражеска, м. Київ,

відділ атеросклерозу та хронічної ІХС, завідувач відділу

доктор медичних наук, професор

ВАКАЛЮК Ігор Петрович,

Івано-Франківська
державна медична академія МОЗ України,

кафедра госпітальної
терапії № 1,професор кафедри

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України,

кафедра госпітальної
терапії № 1.

Захист дисертації відбудеться “11” травня 2004 року о 13 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при
Івано-Франківській державній медичній академії за адресою: 76000,
м.Івано-Франківськ, вул.Галицька, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської
державної медичної академії МОЗ України (76000, м.Івано-Франківськ.
вул.Галицька, 7).

Автореферат розісланий “ 8 ” квітня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор
М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Діагностика та лікування набутих вад клапанів серця є
однією з актуальних проблем сучасної медицини [К.М.Амосова та співавт.,
2002, Г.В.Дзяк та співавт., 2002, В.Н.Коваленко, 2001, М.І.Лутай. та
співавт., 2001, В.З.Нетяженко та співавт., 2003]. Дотепер залишаються
нез’ясованими причини виникнення та основні фактори, які сприяють
розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця (КХКС), недостатньо
досліджено патоморфогенез та зміни гемодинамічної функції серця, не
уточнено критерії диференціальної діагностики, можливості
консервативного лікування та профілактики цього захворювання, що має
важливе наукове і практичне значення [К.М.Амосова та співавт., 2003,
C.M.Otto et al., 2003]. Проводиться інтенсивне вивчення етіологічних
чинників та факторів ризику КХКС (артеріальної гіпертензії, ІХС,
дисліпідемії, латентних хронічних інфекцій, імунного запалення
кальцифікованих клапанів серця) [B.F.Stewart et al., 1997, C.M.Otto et
al., 2003]. Обговорюється участь у патогенезі КХКС остеопонтину,
ангіотензинперетворюючого ферменту та ангіотензину ІІ, ліпопротеїнів
низької густини та ліпопротеїну (а), імунного запалення.[C.M.Otto et
al., 1999, K.D.O’Brien et al., 2002]. Крім імунного запалення, при
аутопсії пошкоджених клапанів було виявлено Chlamydia pneumoniae у
69–83% випадків, при наявності цієї внутрішньоклітинної інфекції в
контролі тільки в 10–18% [J.Juvonen et al., 1997, C.Nystrom-Rosander, et
al., 1999].

Складною залишається диференціальна діагностика КХКС з іншими
захворюваннями, які зумовлюють розвиток набутих вад клапанів серця,
зокрема, з поширеними в Україні ревматичними вадами у хворих похилого
віку [О.В.Коркушко та співавт., 2000, В.З.Нетяженко,2001, І.П.Вакалюк та
співавт., 2002, Н.М.Середюк, 2004]. Не уточненими залишаються критерії
диференціальної діагностики початкового ушкодження клапанів серця при
КХКС із фізіологічним віковим потовщенням стулок клапанів. Власне,
якісна діагностика КХКС, яка особливо ускладнюється при значному
пошкодженні клапанів у хворих похилого та старечого віку, визначає
прогноз та вибір правильної тактики лікування [Г.В.Книшов та співавт.,
2004, C.M.Otto et al., 2003].

Відомі тільки поодинокі роботи, в яких вивчались окремі показники змін
функціонального стану міокарда при сформованих вадах аортального та
мітрального клапанів серця, які виникають унаслідок КХКС [S.J.Brener et
al., 1995, C.M.Otto, 1997]. В окремих роботах описано такі ускладнення
КХКС, як гостра та хронічна серцева недостатність, порушення ритму серця
та ушкодження провідної системи, вторинного інфекційного ендокардиту,
ішемічного інсульту внаслідок емболії кальцинатами або тромбами
[K.Miyatake et al., 1986, J.R.Therlink et al., 1997]. Формування
кальцинованого аортального стенозу також може ускладнюватись виникненням
коронарної недостатності та інфаркту міокарда за рахунок невідповідності
між масою гіпертрофованого міокарда та кровопостачанням, поширення
кальцинозу на війстя коронарів та “інжекторного” ефекту [К.М.Амосова,
1998]. Водночас дані про частоту цих ускладнень, які отримано за умов
обстеження значної кількості хворих на КХКС, є поодинокими, а в Україні
подібні дослідження не проводились.

Життєво небезпечний аортальний стеноз, недостатність мітрального клапана
при кальцинозі фіброзного кільця, повна атріовентрикулярна блокада, які
виникають унаслідок КХКС, в основному лікуються тільки хірургічно –
проводиться протезування пошкоджених клапанів штучним протезом клапана
серця, імплантується штучний водій ритму серця [Г.В.Книшов та
співавт.,2004]. Недоліками цих хірургічних методів лікування КХКС є їх
інвазивний характер, високий операційний ризик та висока вартість
[Я.А.Бендет та співавт.,2004, B. A.Carabello et al., 2002]. Тому
важливим є пошук таких видів медикаментозної терапії, які б загальмували
прогресуюче пошкодження клапанів і порушення функціонального стану
міокарда у хворих на КХКС, можливостей профілактики цього захворювання.
Є тільки поодинокі роботи з ретроспективного дослідження
медикаментозного лікування та вторинної профілактики КХКС [E.R.Mohler et
al., 2000, G.M. Novaro et al., 2001].

Для об’єктивізації оцінки динаміки патологічного процесу, ефективності
лікування КХКС необхідна розробка критеріїв визначення ступеня
пошкодження клапанів та стадійності розвитку цього захворювання,
рекомендацій стосовно яких практично немає. Для профілактики, раннього
виявлення й успішного лікування ускладнень КХКС необхідно розробити
рекомендації щодо диспансерного спостереження за цими хворими.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами.
Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт
Львівського національного медичного університета на тему:
“Імуно-ендотеліально-епітеліальнозалежні механізми в розвитку
гіперімунокомплексного синдрому в експерименті та клініці” (державний
реєстраційний номер – 010125009233). Здобувач є співвиконавцем даної
НДР.

Мета і завдання дослідження. Визначити основні фактори ризику розвитку
кальцинуючої хвороби клапанів серця, особливості патогенезу,
морфологічні та функціональні зміни клапанів і міокарду шлуночків серця,
оцінити особливості клінічного перебігу, розробити критерії
диференціальної діагностики цього захворювання з ревматичними вадами
серця і методи медикаментозного лікування та диспансерного спостереження
за цими хворими.

Завдання дослідження:

Провести скринінгове дослідження поширення КХКС серед кардіологічних
хворих, оцінити вплив на розвиток КХКС таких факторів ризику, як похилий
вік, стать, АГ, дисліпідемія та ІХС. З’ясувати роль хронічної
хламідійної, цитомегаловірусної, гелікобактерної інфекцій та імунного
запалення в розвитку КХКС.

Визначити механізми морфогенезу КХКС за даними аналізу некропсійного та
аутопсійного матеріалу.

Розробити критерії диференціальної діагностики початкового ушкодження
аортального та мітрального клапанів серця при КХКС у вигляді їх
патологічного склерозування з фізіологічним віковим потовщенням стулок.

Дати комплексну оцінку морфо-функціонального стану аортального і
мітрального клапанів, міокарда шлуночків серця за даними
допплерехокардіографії при різних варіантах перебігу КХКС і оцінити
значення виявлених змін у патогенезі серцевої недостатності на ранніх
стадіях розвитку цього захворювання.

Удосконалити диференціальну діагностику КХКС з ревматичними вадами
клапанів серця у хворих похилого віку.

Оцінити частоту й особливості формування пошкодження провідності серця
при КХКС та інших ускладнень цього захворювання.

Розробити систему комплексної оцінки ступеня пошкодження клапанів та
стадій розвитку КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних
показників і наявних ускладнень захворювання.

Удосконалити методи медикаментозного лікування КХКС шляхом застосування
комплексної терапії дилтіаземом, каптоприлом та макролідних антибіотиків
і оцінити її вплив на морфо-функціональний стан клапанів і міокарда,
розробити систему диспансеризації таких хворих.

Об’єкт дослідження – хворі на КХКС.

Предмет дослідження – поширення КХКС серед кардіологічних хворих,
фактори ризику, роль хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної
інфекцій, імунного запалення у розвитку КХКС, морфо-функціональний стан
серця, особливості диференціальної діагностики, ускладнення КХКС та
медикаментозне лікування цього захворювання дилтіаземом, каптоприлом і
макролідними антибіотиками.

Методи дослідження. Інструментальні методи: фонокардіографія,
рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія.
допплерехокардіографія, яку застосовували для визначення функції
клапанів серця, систолічної та діастолічної функції лівого і правого
шлуночків серця, маси міокарда лівого шлуночка. Імунологічні методи:
світлова мікроскопія, проточна лазерна цитометрія з кількісною оцінкою
популяцій і субпопуляцій лімфоцитів та їх функціональної здатності
(ранні та пізні активізаційні маркери, маркери проліферації та
апоптозу), імуноферментний аналіз для визначення рівня основних
прозапальних цитокінів та потенційних можливостей їх продукції,
специфічних досліджуваних протиінфекційних імуноглобулінів, а також
нефелометричний, спектрофотометричний та латексний методи. Біохімічні
методи: визначення показників ліпідного обміну: загального холестерину,
холестерину ліпопротеінів низької густини, холестерину ліпопротеїнів
високої густини, тригліцеридів. Морфологічні методи: дослідження
аутопсійного та некропсійного матеріалу за допомогою світлової
мікроскопії. з фарбуванням зрізів.

Наукова новизна одержаних результатів.

Уперше в Україні визначене поширення КХКС серед кардіологічних хворих і
роль у її розвитку таких факторів ризику як похилий вік, стать,
артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія та ІХС (післяінфарктний
кардіосклероз). Встановлено тісний зв’язок між розвитком КХКС з
пошкодженням як аортального, так і мітрального клапанів, та похилим
віком, наявністю АГ, асоціативний зв’язок КХКС з супутньою ІХС
(післяінфарктним кардіосклерозом). Віком від 40 до 55 років КХКС
вірогідно частіше розвивається у чоловіків, а віком понад 55 років у
період постменопаузи – у жінок.

Уперше в Україні вивчено зв’язок латентної хронічної хламідійної,
цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій, імунного запалення з
розвитком КХКС. Встановлено певну роль у підтриманні імунного запалення
та розвитку КХКС хронічної латентної інфекції, зумовленої Chlamydia
pneumoniae, виявлено підвищені рівні антитіл до цього
внутрішньоклітинного мікроорганізму, підвищені рівні таких маркерів
запалення, як СРП, IL-6, TNF-? порівняно з групою практично здорових
людей.

Уперше в Україні уточнено критерії диференціальної діагностики
патологічного склерозування клапанів серця з їх фізіологічним віковим
потовщенням.

Уперше в Україні поглиблено вивчено структурні особливості патогенезу і
морфогенезу КХКС, основою яких є вікова дистрофічна кальцифікація
фіброзного кільця та основ стулок аортального і мітрального клапанів, що
супроводжується хронічним запаленням. Показано їх відмінності від
патоморфогенезу ревматичних пошкоджень клапанів серця.

Уперше в Україні вивчено зміни систолічної та діастолічної функції
шлуночків серця, особливості їх ремоделювання на початковій стадії КХКС.
З’ясовано, що у хворих на початковій стадії розвитку “ізольованої” КХКС
без АГ та ІХС(ПІК) спостерігається суттєвіше, ніж у здорових осіб того ж
віку, погіршення діастолічної функції лівого шлуночка при незмінній
діастолічній функції правого шлуночка серця.

Уточнено інформативність діагностичних критеріїв КХКС та розроблено нові
критерії диференціальної діагностики цього захворювання з ревматичними
вадами серця та початкового ушкодження аортального та мітрального
клапанів серця при КХКС у вигляді патологічного склерозування з
фізіологічним віковим потовщенням стулок клапанів у хворих похилого
віку.

Уперше в Україні визначено частоту і клінічне значення різних ускладнень
КХКС, зокрема, порушень провідності. Уточнено критерії диференціальної
діагностики КХКС з ідіопатичним захворюванням провідної системи серця  –
хворобою Лева.

Уперше створено систему комплексної оцінки ступеня пошкодження клапанів
та стадій розвитку КХКС на основі клінічних, гемодинамічних,
імунологічних показників і наявних ускладнень цього захворювання.

Уперше запропоновано й апробовано в клініці новий метод медикаментозного
лікування КХКС із супутньою АГ за допомогою блокатора кальцієвих каналів
дилтіазему, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту каптоприлу та
макролідних антибіотиків (азитроміцину і доксицикліну). Встановлено
коригуючий вплив такого лікування на прогресування пошкоджень клапанів
при КХКС (патент на винахід № 55834 А).

Уперше розроблено систему диспансеризації хворих на КХКС та оцінено її
ефективність при семирічному спостереженні.

Практичне значення одержаних результатів.

Виявлені фактори ризику розвитку КХКС в українській популяції дозволяють
забезпечити раннє виявлення хворих і проведення вторинної профілактики
цього захворювання.

Розроблено критерії диференціальної діагностики КХКС з ревматичними
вадами клапанів серця, що дозволяє розпізнавати це захворювання з
інформативністю до 87%.

Розроблено критерії диференціальної діагностики такого частого
ускладнення КХКС як пошкодження провідності з ідіопатичними
захворюваннями провідної системи серця – хворобою Лева (інформативність
до 72% ), що дозволяє правильно вибрати подальшу тактику
медикаментозного лікування.

Метод оцінки ступеня пошкодження клапанів при КХКС за допомогою
допплерехокардіографії та стадій розвитку “ізольованої” КХКС на основі
клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень
сприяє об’єктивізації оцінки ефективності лікування та вторинної
профілактики цього захворювання.

Розроблено і впроваджено в практику новий метод консервативного
лікування КХКС за допомогою блокатора кальцієвих каналів – дилтіазему,
інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту – каптоприлу та
макролідних антибіотиків, що сповільнює прогресування пошкодження
аортального та мітрального клапанів при КХКС, поліпшує діастолічну
функцію лівого шлуночка серця, приводить до зменшення рівня фібриногену,
СРП та IL-6 через 3-4 місяці після лікування.

Розроблено і впроваджено в практику систему диспансеризації хворих на
КХКС, що дозволяє вчасно виявляти та лікувати таких пацієнтів.

Особистий внесок здобувача.

Уся дисертаційна робота виконана здобувачем самостійно: вибрано тему
роботи, проведено літературний пошук, освоєння і розробку методів
дослідження, набір матеріалу і виконання досліджень, опрацювання й
аналіз одержаних результатів, оформлення тексту роботи. Клінічний добір
хворих, аналіз результатів інструментально-лабораторних обстежень,
лікування, яке включало консервативне стаціонарне та амбулаторне
лікування, оперативне лікування хворих на КХКС, ускладнену повною
атріовентрикулярною блокадою, розробка та реалізація системи
диспансерного спостереження хворих, динамічне спостереження за
ефективністю лікування та амбулаторний контроль при диспансерному
спостереженні проводились самостійно. У наборі клінічного матеріалу
допомагали: академік АМН України, професор Даниленко М.В., академік АМН
України, професор Зербіно Д.Д., доцент Павлюк М.С, завідувач кафедри
сімейної медицини, професор Заремба Є.Ф., завідувач ревматологічним
відділенням Луцької міської клінічної лікарні, доктор медичних наук
Ягенський А.В., завідувач кардіохірургічним відділенням № 2 Львівської
обласної клінічної лікарні Бурковський О.Д., лікар Кондратюк О.А., лікар
Яремчук О.В., за що я їм глибоко вдячний.

Ехокардіографічні дослідження серця проводились в ехокардіографічному
кабінеті інфарктного відділення Львівської клінічної лікарні швидкої
медичної допомоги (лікар Кондратюк О.А.), у Львівському обласному
клінічному діагностичному центрі (лікар Яремчук О.В.), в Луцькій міській
клінічній лікарні (доктор медичних наук Ягенський А.В.). Імунологічні
дослідження проводились у лабораторіях Західноукраїнського регіонального
медичного центру клінічної імунології та алергології та кафедри
клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного
університету (завідувач кафедри, професор Чоп’як В.В.), патоморфологічні
дослідження проводились в Інституті клінічної патології Львівського
національного медичного університету під керівництвом академіка АМН
України, професора Зербіно Д.Д.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
заслухані та обговорені на V та VI конгресах кардіологів України (1997,
2000), ІІ та III національних конгресах ревматологів України (1997,
2001), VIII конгресі Світової федерації українських лікарських
товариств. (Львів, 2000), ІІІ національному конгресі геронтологів і
геріатрів України (2000), V Українській науково-практичній конференції з
актуальних питань клінічної імунології та алергології (2000), засіданні
терапевтичного товариства, м. Київ (2001), III міжнародній конференції з
питань електрокардіостимуляції (Санкт-Петербург, 1998), V конгресі
Російської асоціації клінічних імунологів та алергологів (Москва, 2002),
ІІІ та ІV конгресах кардіологів Польщі (Варшава, 1998, 2002), ХХV з’їзді
геріатрів Австрії (1996), на спільних засіданнях кафедр університету,
обласних науково-практичних семінарах, науково-практичних конференціях
лікарів.

Публікації. На тему дисертації опубліковано 28 статей у фахових наукових
виданнях, рекомендованих ВАК України (з них самостійних – 9), одна
стаття у збірнику, 20 тез матеріалів конференцій та з’їздів, один
інформаційний листок, отримано один патент України.

Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації 223 сторінки.
Робота містить 68 таблиць та 19 рисунків. Дисертація складається з
вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, шести
розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення їх результатів,
висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що
містить 201 джерело, з яких кирилицею – 44, латиною – 157.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. З метою вивчення
поширення КХКС ми провели скринінгове обстеження 3532 кардіологічних
хворих, середній вік 56,8 ( 8,4 років, які з різних причин були
скеровані на допплерехокардіографію. У роботі використано матеріали,
отримані при обстеженні 767 хворих (21,7%) на КХКС, із них було 448
чоловіків (58,4%,) середній вік 63,1 ( 9,4 років та 319 жінок (41,6%),
середній вік 67,7 ( 8,2 років, 607 хворих (17,2%) з патологічним
склерозуванням аортального та/або мітрального клапанів, середній вік
67,3 ( 9,7 років, з них 398 чоловіків (65,6%), середній вік 65,4 ( 9,3
років та 209 жінок (34,4%), середній вік 68,1 ( 10,3 років, 167 хворих
(4,7%) на ревматичне пошкодження клапанів серця, із них 69 чоловіків
(41,3%), середній вік 42,3 ( 13,5 років та 98 жінок (58,7%), середній
вік 47,1 ( 11,5 років, 28 хворих на ІХС (ПІК) та АГ, середній вік 64,9 ±
4,1 років, серед них було 16 чоловіків, середній вік 61,5 ± 4,3 років та
12 жінок, середній вік 68,3 ± 3,8 років, семи хворих на ідіопатичне
захворювання провідної системи серця – хворобу Лева, середній вік 61,4 ±
5,7 років, із них було троє чоловіків, середній вік 59,1 ± 8,7 років та
четверо жінок, середній вік 64,2 ± 7,1 років.

До контрольних груп увійшли 54 практично здорових особи
спортивно-оздоровчої групи “Здоров’я”. Першу групу обстежених становили
34 особи віком 30-44 роки, середній вік 37,2 ± 5,4 років, серед яких
було 19 жінок та 15 чоловіків, другу групу – 12 осіб віком 45-59 років,
середній вік 52,3 ± 6,2 років, серед яких було сім жінок та п’ять
чоловіків, третю групу – вісім осіб віком 60-78 років, середній вік 68,1
± 7,4 років, серед яких було п’ять жінок та троє чоловіків. Особи трьох
контрольних вікових груп не мали перенесеного інфаркту міокарда,
клінічних проявів стенокардії та факторів ризику розвитку ІХС,
артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших соматичних
захворювань.

Діагноз КХКС виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження,
даних двомірної допплерехокардіографії і рентгенологічного методу
обстеження. При обстеженні аортального та мітрального клапанів за
допомогою допплерехокардіографії візуально оцінювали мобільність та
потовщення стулок, визначали розташування кальцинатів, їх кількість та
площу. Еходенситивність стулок аортального та мітрального клапанів
оцінювали відповідно до градацій “сірої” шкали, порівнюючи зі щільністю
передньої стінки аорти та перикарда. Діагноз патологічного склерозування
аортального та мітрального клапанів серця виставляли на основі данних
допплерехокардіографії, при якій виявляли порушення мобільності,
ригідність, ділянки підвищеної еходенситивності та нерівномірне
потовщення стулок аортального клапана більше 3,2 мм, стулок мітрального
клапана більше 5,2 мм [Y.Sagashakul et al., 1998]. У спірних випадках
(18 хворих), для більш точної оцінки ступеня пошкодження АК та МК,
застосовували черезстравохідну допплерехокардіографію. Вищеперераховані
допплерехокардіографічні дослідження та оцінку систолічної та
діастолічної функцій шлуночків серця проводили за загальноприйнятими
методиками, згідно з рекомендаціями Американської асоціації з
ехокардіографії [C.M.Otto et al., 1997].

Діагноз ревматичного пошкодження клапанів також виставляли на основі
загальноклінічних методів обстеження згідно критеріїв Української
ревматологічної асоціації (1993р.) та Американської асоціації
кардіологів [R.O.Bonow et al., 1998], даних двомірної
допплерехокардіографії та рентгенологічного методу обстеження [Н.Шиллер
та співавт., 1993, С.Л.Дземешкевич та співавт., 2000]. При
допплерехокардіографії спостерігали характерні ознаки ревматичного
вальвуліта з пошкодженням та кальцифікацією вільних країв спаяних між
собою стулок аортального та мітрального клапанів. Ревматичне пошкодження
аортального та мітрального клапанів діагностовано в 167 хворих (16,9%),
у відношенні до загальної кількості обстежених – 3,1%.. Серед них було
69 чоловіків (41,3%), середній вік 42,3 ( 13,5 років та 98 жінок
(58,7%), середній вік 47,1 ( 11,5 років. Вада мітрального клапана
діагностована у 52 хворих (31,1%), вада аортального клапана – у 23
(13,8%), поєднана аортально-мітральна вада – у 87 (52,1%), поєднана
мітрально-трикуспідальна вада – у двох хворих (1,2%), поєднана
аортально-мітрально-трикуспідальна вада – у трьох хворих (1,8%).
Середній функціональний клас серцевої недостатності хворих з РПКС згідно
класифікації NYHA становив 2,61 ± 0,52.

Діагноз супутньої ІХС хворим на КХКС виставляли на основі
загальноклінічних методів обстеження, за даними міннесотського коду
згідно з опитувачем Роуза [E.Braunwald, 1997], даних двомірної
допплерехокардіографії [Н.Шиллер та співавт., 1993]. За показами
проводили проби з дозованим фізичним навантаженням (27 хворих) та
коронарографію (12 хворих). Післяінфарктний кардіосклероз (ПІК), як
критерій верифікації клінічно значущої супутньої ІХС діагностували на
основі анамнезу, даних медичної документації, наявності патологічного
зубця Q на ЕКГ та зон акінезії і/або гіпокінезії при ехокардіографії.

Диспансерне спостереження проводилось за 227 (29,6%) хворими на КХКС,
серед них був 91 чоловік, середній вік 61,7 ± 11,3 років та 136 жінок,
середній вік 62,4 ± 12,7 років. Середній функціональний клас серцевої
недостатності цих хворих згідно класифікації NYHA становив 2,27 ± 0,74.
Диспансерні огляди проводились у середньому кожні шість місяців.
Тривалість спостереження становила 6,23 ± 1,17 років. Крім
загальноклінічного обстеження, цим хворим проводили запис ЕКГ та
допплерехокардіографію, визначення показників ліпідного обміну, за
показами проводили рентгенографію та імунологічні дослідження. На основі
отриманих даних і з урахуванням клінічного варіанта та ускладнень
захворювання давали рекомендації щодо праці, фізичного навантаження,
режиму, дієти, медикаментозної терапії, визначали покази до хірургічного
лікування.

Ехокардіографію та допплерехокардіографію проводили на ультразвуковому
апараті «Sіemens SL-1» (Німеччина) за допомогою секторального
механічного датчика з частотою 3,5 МГц та «Toshiba SAL38D” (Японія) за
допомогою секторальних механічних датчиків з частотою 2,5 МГц, та 3,5
МГц згідно з рекомендаціями Американської асоціації з ехокардіографії
[C.M.Otto., 1995]. Еходенситивність пошкоджених структур серця оцінювали
у відповідності з градаціями “сірої” шкали ехокардіографа в межах від 1
до 10 балів, порівнюючи зі щільністю передньої стінки аорти та перикарда
[H.Hishida et al., 1999]. Визначали розташування кальцинатів на
клапанах, хордах, папілярних м’язах, в міокарді, їх кількість, при
можливості вимірювали площу кальцинатів, величину потовщення стулок АК
та МК, товщину та довжину звапнення кальцинованого фіброзного кільця при
масивній кальцифікації. Вимірювання площі звапнення проводилось шляхом
обведення курсором, товщини та довжини звапнення кальцинованого
фіброзного кільця МК та АК при значній кальцифікації проводили з
парастернального доступу в фіксованій першій та четвертій стандартній
позиції за короткою віссю серця. При можливості вимірювалась висота
звапнення з парастернального доступу в фіксованій першій стандартній
позиції за довгою віссю серця [M.Lindroos et al., 1993]. При обстеженні
АК з парастернального доступу в фіксованій першій стандартній позиції за
короткою віссю серця або при черезстравохідній ехокардіографії визначали
ступінь кальцифікації та мобільність стулок згідно з класифікаційною
схемою R.C.Bahler et al.., 1999. Для визначення ступеня патологічного
склерозування АК та МК ми застосовували критерії Y.Sahasakul et al.,
1998. Патологічне склерозування стулок клапанів серця діагностували при
наявності ригідності, порушеної мобільності, підвищеної локальної
еходенситивності та нерівномірного потовщення стулок більше 3,2 мм для
аортального та 5,2 мм для мітрального клапана при обстеженні з
парастернального доступу в фіксованій другій та четвертій стандартній
позиції за короткою віссю серця або при черезстравохідній
ехокардіографії.

Максимальну швидкість потоку крові у виносному тракті ЛШ вимірювали за
допомогою пульсуючої, а максимальну швидкість потоку крові через АК, за
допомогою постійної допплероехокардіографії з верхівки серця.
Вираховували середні результати цих величин після триразового
вимірювання і визначали площу АК за формулою Т.Skjaerpe et al., 1985,
визначали максимальний градієнт тиску на АК, індекс швидкості
кровоплину. Для визначення ступеня недостатності аортального клапана
дослідження проводили в п’ятикамерній позиції з верхівкового доступу,
ступеня недостатності мітрального та трикуспідального клапанів – в
чотирикамерній позиції з верхівкового доступу. Регургітацію на АК
оцінювали за допомогою допплерехокардіографії в пульсовому режимі за
чотирибальною шкалою, якщо зворотний потік крові поширювався до верхівки
передньої стулки мітрального клапана [C.M.Otto., 1995]. При
ехокардіографічному обстеженні МК також візуально оцінювали ступінь
потовщення стулок, розташування кальцинатів, визначали кількість
кальцинатів, їх площу, товщину та довжину звапнення мітрального кільця
при масивній кальцифікації. Площа лівого атріовентрикулярного отвору при
мітральній ваді визначалась планіметричним методом та за часом
напівспаду швидкості діастолічного трансмітрального потоку за L. Hatle
et al., 1979. Ступінь недостатності МК визначали при проведенні
допплерехокардіографії в пульсовому режимі за поширеністю потоку
регургітації в порожнині лівого передсердя за чотирибальною шкалою.
Розміри порожнин серця оцінювали з парастернального доступу за довгою
віссю серця. Вимірювали кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний
розмір лівого шлуночка, товщину МШП та задньої стінки ЛШ, предньо-задній
розмір лівого передсердя (ЛП) та правого шлуночка (ПШ). З верхівкового
доступу у чотирикамерній позиції обчислювались кінцево-діастолічний та
кінцево-систолічний об’єм ЛШ за формулою І. Mashiro et al., 1993:
Вимірювали площу порожнини ЛП та довжину від зімкнутих стулок
мітрального клапана до центральної частини верхньої стінки ЛП. Об’єм ЛП
вимірювали з верхівкового доступу у чотирикамерній позиції в момент його
максимального наповнення перед відкриттям мітрального клапана за
формулою S.J.Lester et al., 1999. Діастолічну функцію ЛШ визначали за
допомогою допплерехокардіографії в пульсовому режимі. Визначали
максимальну швидкість раннього (Елш) та пізнього (Алш) діастолічного
наповнення ЛШ, їх співвідношення, час сповільнення потоку раннього
діастолічного наповнення ЛШ (DесТлш). Для визначення відповідних
показників діастолічної функції правого шлуночка – Е пш, А пш, Е пш /А
пш, DесТпш реєстрували черезтрикуспідальний потік з парастернального
доступу за короткою віссю при розташуванні контрольного об’єму на рівні
стулок тристулкового клапана. З цього ж положення визначали потік через
клапан легеневої артерії. Реєстрували по три серцеві цикли на вдиху і на
видиху з визначенням середніх величин. Часові інтервали визначали шляхом
паралельного моніторування ЕКГ; IVRT пш – за обчисленням різниці між
часовими інтервалами від зубця R на ЕКГ до початку черезтрикуспідального
потоку і до закінчення потоку в легеневій артерії [Й.О.Жарінов та
співавт., 1999]. З парастернального доступу за довгою віссю ЛШ у
М-режимі визначали кінцево-діастолічний розмір ЛШ, товщину МШП і задньої
стінки ЛШ на рівні стулок мітрального клапана.. Масу міокарда ЛШ
вираховували за формулою R.B.Devereux et al., 1994.

При визначенні імунологічних показників у хворих на КХКС, ІХС (ПІК) для
диференціальної діагностики КХКС з ревматичним пошкодженням клапанів
серця, хворобою Лева застосовували імунологічні методи дослідження,
зокрема проточну лазерну цитометрію – для оцінки клітинного імунітету з
диференціацією лімфоцитів на СDЗ+-, СD22+-, СD16+/56+-, СD3+/4+-,
СD3+/8+- популяції і субпопуляції та функціональною їх оцінкою за
активізаційними маркерами CD HLA-DR, CD25, CD69, CD38, дослідження
проводились на цитометрі фірми “Bеckton Dikinson” тип “Sacs Calibur”
(США) з використанням тест-систем моноклональних антитіл “Dako” (Данія),
“Human”, “Colter” (США); імуноферментний метод для оцінки рівня IL-1,
IL-6, TNF-? в сиворотці крові, антихламідійних антитіл класу М та класу
G до Chlamydia pneumoniae, антихламідійних антитіл класу М та класу G до
комбінованого хламідійного антигену, антицитомегаловірусних антитіл
класу М та класу G до Cytomegalovirus, антигеликобактерних антитіл до
Helіcobacter pylori, дослідження проводились на апараті “Stat Fax 303
Plus” (США) з використанням одно- та 25-канальних аналізаторів (“Roche”,
Швейцарія); функціональний потенціал продукції цитокінів оцінювався
шляхом інкубації мононуклеарних лейкоцитів з ліпополісахаридом та
подальшим визначенням рівня тумор-некротичного фактору — ? в
культуральному середовищі; нефелометричний метод – для визначення рівнів
С3-компоненту комплемента, С-реактивного протеїну, загального
фібриногену; спектрофотометричний метод – для визначення преципітаційної
здатності циркулюючих імунних комплексів [N.R.Rose et al., 1997,
R.M.Nakamura et al., 1998].

Дослідження аутопсійного та некропсійного матеріалу проводилось за
допомогою світлової мікроскопії з фарбуванням зрізів гематоксиліном та
еозином, міокард та сполучну тканину додатково фарбували за методом
Вейгерт ван Гізона та трихромним методом Масона, еластичні волокна –
фукселіном у модифікації Харта.

Для оцінки достовірності кількісних показників застосовували t-тест
Ст’юдента і метод лiнiйної регресiї, для непараметричних даних — метод
рангової кореляцiї Спiрмена, для встановлення різниці між окремими
групами — метод множинних порівнянь, для оцiнки вiдмiнностей мiж
ранговими величинами — непараметричний критерiй Манна-Вiтнi при
порівнянні двох груп та критерій Крускала-Волліса при порівнянні трьох
чи більше груп. Для визначення взаємозв’язку якісних параметрів з іншими
показниками проводили попарний (уніваріантний) логістичний регресивний
аналіз, при наявності декількох чинників, які вірогідно асоціювались із
досліджуваним параметром, – множинний покроковий регресивний аналіз за
методом Вальда.

Отримані результати власних досліджень та їх обговорення. Із 3532
кардіологічних хворих у 991 (28,1%) було діагностовано набуті вади
клапанів серця, причому в 767 хворих (77,4%) вони виникли внаслідок КХКС
(таблиця 1) і тільки у 167 хворих ( 16,8% ) унаслідок ревматизму.

Таблиця 1

Частота виявлення кальцинуючої хвороби клапанів серця серед
кардіологічних хворих залежно від статі та віку

Вікові групи Жінки Чоловіки Разом

Кількість обстежених

хворих Хворі на КХКС (%) Кількість обстежених

хворих Хворі на КХКС (%) Кількість обстежених

хворих Хворі на КХКС (%)

11-20 р. 13 0 4 0 17 0

21-30 р. 62 0 62 0 124 0

31-40 р. 84 0 189 2 (1,1) 273 2(0,07)

41-50 р. 183 14 (7,7) 418 29 (6,9) 601 43(7,2)

51-60 р. 269 27 (10,0) 635 117 (18,4) 904 144(15,9)

61-70 р. 392 132 (33,7) 586 172 (29,4) 978 304(31,1)

71-80 р. 304 133 (43,8) 292 121 (41,4) 596 254(42,6)

81-90 р. 24 13 (54,2) 15 7 (46,6) 39 20(51,3)

Всього 1331 319 (23,9) 2201 448 (20,4) 3532 767(21,7)

Іншими причинами виникнення вад клапанів серця були: двостулковий АК без
значного пошкодження функції – у 21 (2,1%), пошкодження клапанів при
первинному інфекційному ендокардиті – в 17 (1,6%), при системних
захворюваннях сполучної тканини – в дев’яти (0,9%), при хронічній
нирковій недостатності з гіперкальціемією – у двох (0,2%), при
неспецифічному аорто-артеріїті – в одного (0,1%), відрив хорди
мітрального або трикуспідального клапана – у семи (0,7%): внаслідок
інфаркту міокарда – у трьох, післятравматичний – у трьох, ідіопатичний –
в одного. Тобто КХКС є найпоширенішою причиною виникнення набутих вад
клапанів серця в людей віком після 50 років, яка зумовлює 77,4%
виявлених набутих вад клапанів серця і виявляється при скринінговому
ехокардіографічному обстеженні в 21,7% (віком після 55 років – 31,7%)
кардіологічних хворих.

Наші досліження підтвердили, що КХКС найчастіше асоціюється з похилим
віком, АГ – у 76,7% та ПІК – у 56,5% (всі Р < 0,0001), незалежно від того, аортальний чи мітральний клапан пошкоджено патологічним процесом. Похилий вік та супутня АГ є основними факторами ризику розвитку КХКС (для віку відносний ризик – 1,075 на кожен рік збільшення віку, Р < 0,0001; для артеріальної гіпертензії відносний ризик – 3,870, Р < 0,0001). ІХС (ПІК) є захворюванням, яке асоціюється з КХКС у 56,5% випадків (Р < 0,0001). У 359 хворих на КХКС (46,8%) це захворювання поєднувалось з АГ та ІХС (ПІК), що свідчить про існування “поєднаного кардіального кальцинуючого синдрому” [Roberts W.C., 1986]. Від 40 до 55 років КХКС частіше розвивається в чоловіків (відносний ризик – 1,759, Р < 0,027), віком понад 55 років у період постменопаузи – в жінок (відносний ризик – 1,806, Р < 0,03). У віці 31-50 років КХКС діагностована у 45 хворих (5,9%), що обумовлює настороженість щодо виникнення цього захворювання як причини пошкодження клапанів уже з цього віку. Найбільш контраверсійним чинником, який, можливо, сприяє виникненню КХКС, залишається дисліпідемія [M.Lindroos et al., 1993, B.F.Stewart et al., 1997]. Серед обстежених нами 27 хворих на “ізольовану” КХКС без АГ та ІХС(ПІК) був вищий рівень загального холестерину на 25,8 % (Р < 0,05) та холестерину ЛПНГ – на 22,4 % (Р<0,05) порівняно зі здоровими. У групі хворих на КХКС із супутнім ПІК рівень загального холестерину був також вищий на 24,5 % (Р < 0,05), а холестерину ЛПНГ – на 29,6 % (Р<0,02), порівняно зі здоровими. Ми не знайшли вірогідної різниці між хворими на “ізольовану” КХКС і хворими на КХКС з супутнім ПІК за усіма досліджуваними показниками ліпідного обміну. Таким чином, дисліпідемія з підвищенням рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ можливо відіграє певну роль у розвитку КХКС, сприяючи ліпоїдозу стулок АК та МК. Тобто, КХКС асоціюється з підвищенням рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ незалежно від наявності чи відсутності ПІК, що може свідчити, що КХКС і атеросклероз мають деякі подібні етіологічні фактори. При КХКС, на відміну від ревматизму, вірогідно частіше спостерігається пошкодження АК (89,5%), ніж МК (54,7%, Р < 0,001), з урахуванням поєднаного пошкодження клапанів, незалежно від наявності таких супутніх захворювань, як АГ та ІХС (ПІК). Патологічне склерозування клапанів серця діагностовано в 607 хворих (щодо загальної кількості обстежених хворих – 17,2%, рис.1).З них було 398 чоловіків (65,6%) і 209 жінок (34,4%), тоді як перша стадія КХКС діагностована в 299 хворих (8,5%), з них було 205 чоловіків (63,2%) і 94 жінки (36,8%). У обох випадках ці патологічні пошкодження клапанів частіше виникали у чоловіків (Р < 0,01). З 607 хворих на ПСКС патологічне склерозування АК було виявлено в 390 хворих (64,3%), МК – у 68 хворих (11,2%), АК і МК – у 149 хворих (24,5%), тоді як при першій стадії КХКС пошкодження АК спостерігалось у 232 хворих (77,6%), причому виникнення початкового аортального стенозу – в 179 хворих (77,1%), аортальної недостатності — в 19 (8,3%), комбінованої аортальної вади – в 34 (14,6%), пошкодження МК з виникненням його недостатності – в 44 хворих (14,7%), поєднана вада АК і МК – у 23 хворих (7,7%). Тобто як при ПСКС, так і при І стадії КХКС частіше пошкоджувався АК, ніж МК (Р < 0,001). Факторами ризику розвитку патологічного склерозування АК і МК був похилий вік (відносний ризик – 1,036 на кожен рік збільшення віку, Р < 0,0001), чоловіча стать (відносний ризик – 1,408, Р < 0,001), АГ (відносний ризик – 3,991, Р < 0,0001). ІХС (ПІК) є асоційованим фактором ризику розвитку ПСКС і зустрічалась у 28,6% цих хворих (Р < 0,001). Отримані дані підтверджують, що наявність ПСКС передує розвитку КХКС. Разом з тим, серед 1033 хворих на АГ та ІХС (ПІК) похилого та старечого віку тільки у 326 хворих (31,6%) була виявлена КХКС і у 248(24,0%) – ПСКС, тоді як 707 хворих (68,4%) цієї групи не мали КХКС, а 785 (76,0%) – ПСКС, не зважаючи на наявність суттєвих факторів ризику розвитку цієї патології. Загалом 574 хворих з АГ та ІХС (ПІК) (55,7%) мали КХКС та ПСКС, тоді як 458 хворих з АГ та ІХС (ПІК) (44,3%) не мали пошкодження клапанів унаслідок цієї патології. Крім того, у 72 хворих (9,4%) діагностована тільки “ізольована” КХКС без супутніх АГ та ІХС (ПІК). Ці дані свідчать про невизначеність причин виникнення КХКС. Враховуючи те, що внутрішньоклітинна бактеріальна інфекція Chlamydia pneumoniae була визнана можливим фактором ризику розвитку КХКС [J.Juvonen et al., 1997, C.Nystrom - Rosander et al., 1999], також виявлявся Cytomegalovirus на пошкоджених клапанах у 23% хворих на КХКС [W.Radke еt al., 2002], а роль Helicobacter pylori в розвитку цього захворювання не досліджувалась, хоча є роботи із виявлення патогенетичної ролі цих мікроорганізмів у розвитку супутньої ІХС [В.З.Нетяженко та співавт., 2003. A.R.Folsom et al., 1998], ми провели дослідження зв’язку маркерів хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій з розвитком КХКС. Як показали результати імунологічних досліджень у 76 хворих на КХКС із супутньою АГ без клінічно значущої ІХС (ПІК), у 37 (48,3%) хворих було виявлено прогресуюче підвищення рівнів антихламідійних антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG понад 0,35 соv (у розведенні понад 1:32 згідно з даними J.L.Anderson et al., 1999, та G.Torgano et al., 1999.) при подвійному обстеженні протягом одного місяця. Серед них було 22 жінки, середній вік 65,8 ± 9,3 років та 15 чоловіків, середній вік 62,1 ± 8,6 років. Крім того, імунологічні дослідження та імуноферментний аналіз на виявлення специфічних маркерів хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій були проведені 21 хворому на “ізольовану” КХКС І-ІІ ст. та з серцевою недостатністю І класу NYHA без порушення функції клапанів та без клінічних проявів ІХС і супутньої АГ, 25 хворим на КХКС І-ІІ ст. без порушення функції клапанів, яка поєднувалась з післяінфарктним кардіосклерозом та АГ з серцевою недостатністю І класу NYHA, 12 хворим на КХКС ІІІ-ІV ст. з СН ІІІ-ІV класу NYHA. Для порівняння також обстежили 28 хворих на ІХС з СН І класу NYHA, які мали в анамнезі АГ та перенесений інфаркт міокарда (ПІК), і 18 практично здорових осіб. Особи контрольної групи та досліджуваних груп були порівняні за статтю (Р > 0,05) та віком (Р > 0,05).

Із 76 хворих на КХКС у 37 (48,3%) протягом місяця спостерігалось
прогресуюче наростання, вірогідно вищого, ніж у здорових, вмісту в крові
антитіл класу G до Chlamydia pneumoniae і таких показників запалення, як
С-реактивний протеїн, інтерлейкін-6, стимульований TNF-( та абсолютної
кількості CD 38+- лімфоцитів та CD 69+- лімфоцитів. Це може свідчити
про певну роль у патогенезі КХКС колонізації Chlamydia pneumoniae
пошкоджених дистрофічним процесом клапанів і роль системного запалення в
їх пошкодженні та кальцифікації. За рівнями антитіл класу G до
Cytomegalovirus та антитіл до Helicobacter pylori різниці між хворими на
КХКС та здоровими нами не виявлено, що може свідчити про особливу роль
Chlamydia pneumoniae при КХКС. Дані про підвищену частоту серологічних
ознак цієї інфекції у хворих на ІХС та інфаркт міокарда [E.Gurfinkel et
al., 1998, J.L.Anderson et al., 1999] частково можуть пояснювати
підвищену частоту асоціації КХКС та ІХС.

Проведені імунологічні дослідження дали можливість оцінити вміст у крові
гуморальних факторів імунної системи, кількісних та функціональних
маркерів лімфоцитів у групах хворих: на “ізольовану” КХКС, на КХКС з ІХС
(ПІК) та АГ (“поєднаний кардіальний кальцинуючий синдром”), і порівняти
їх з такими у хворих на ІХС (ПІК) та АГ та у здорових. Встановлено, що
хворі на “ізольовану” КХКС відрізняються від здорових підвищенням рівнів
СРП на 52,6% (Р < 0,05), IL-6 – на 33,02% (Р < 0,05), стимульованого TNF-( – на 41,3% (Р < 0,05), у них також спостерігається збільшення кількості клітин з експресією проліферативного маркера лімфоцитів СD69 на 40,1% (Р < 0,02) та кількості клітин з апоптичним маркером CD38 – на 28,9% (Р < 0,01). Ці дані свідчать про присутність млявого запалення в хворих на “ізольовану” КХКС з активацією клітинних лімфоцитарних механізмів, які вірогідно пов’язані з кальційзалежними проліферативними та ранніми апоптичними процесами в організмі, а також про наявність у цих хворих ранньої активації Т-лімфоцитів. Особливу увагу було приділено групі хворих на КХКС з супутніми ІХС (ПІК) та АГ у зв’язку з тим, що ці дві патології з підвищеною частотою асоціюються з КХКС. Середні рівні всіх вивчених нами гуморальних факторів імунної системи вірогідно відрізнялись від відповідних показників інших груп обстежених, крім рівня С3-компонента комплементу. У хворих на КХКС з ІХС (ПІК) та АГ імунологічні зміни були більш виражені, у порівнянні з хворими на “ізольовану” КХКС без супутньої АГ та ПІК, притому рівень СРП був підвищений на 51,2% (P < 0,01), рівні спонтанного TNF-( – на 46,4% (P < 0,05), стимульованого TNF-( – на 27,6% (P < 0,01), середніх ЦІК – на 35,6% (P < 0,05). Зниження показників клітинного імунітету у хворих на КХКС з ІХС (ПІК) та АГ (абсолютної кількості CD3+-, CD3+/CD4+- лімфоцитів) порівняно з хворими на “ізольовану” КХКС вказує на формування вторинного імунодефіцитного синдрому за клітинним типом, що послаблює, у першу чергу, противірусний та антибактеріальний нагляд у цих хворих. Це відповідає більшому пошкодженню стулок клапанного апарату серця при КХКС і стінок коронарних артерій атеросклерозом при ІХС. Хронічне імунне запалення цих ділянок з інфільтрацією мононуклеарними лейкоцитами, можливо, створює умови для їхньої колонізації інфекційними агентами типу Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus тощо [Н.Т.Ватутин, 2000]. Аналіз результатів проведених імунологічних досліджень у хворих на ІХС (ПІК) в поєднанні з АГ засвідчив, що в цій групі теж спостерігаються ознаки імунного запалення, що підтверджують підвищені гуморальні показники запалення. Разом з тим, клітинні лімфоцитарні маркери у групі хворих на ІХС (ПІК) та АГ переключені на більш виражену стимуляцію активізаційних і функціональних поверхневих білків лімфоцитів – CD25 та CD HLA-DR. Це свідчить про можливість розвитку автоімунного компонента при хронічному запаленні у цих хворих, що відповідає даним літератури [В.З.Нетяженко та співавт., 2003, Є.В.Покровська, 2001]. Відповідно до прогресування “ізольованої” КХКС у хворих з ІІІ-ІV стадією захворювання, порівняно з хворими з І-ІІ стадією, спостерігалось зростання рівнів таких показників запалення, як фібриноген (на 29,2%, Р < 0,05), СРП (на 61,5%, Р < 0,01), спонтанного та стимульованого TNF-? (на 29,9%, Р < 0,05 і на 37,4%, Р < 0,01 відповідно), середніх ЦІК (на 54,1%, Р < 0,001) та відзначалось вірогідне збільшення кількості CD HLA-DR+-лімфоцитів (на 28,9%, Р < 0,01), що свідчить про посилення пізньої активації Т-лімфоцитів у цих хворих. В Україні, де захворюваність на ревматизм залишається високою, КХКС є маловивченою патологією. Тому метою нашого дослідження було з’ясування особливостей патогенезу та морфогенезу цієї хвороби в місцевих умовах і розробки інформативних критеріїв диференціальної діагностики КХКС з набутими вадами клапанів серця, які виникли внаслідок ревматизму. Матеріалом для патоморфологічних досліджень слугували 12 клапанів хворих на КХКС, середній вік 64,8 ± 7,2 років – вісім аортальних та чотири мітральних, які були отримані при аутопсії (8 хворих) та під час імплантації штучного протеза клапана (4 хворих). Причиною смерті в чотирьох хворих був інфаркт міокарда, у двох – прогресуюча застійна серцева недостатність, в одного – раптова смерть на тлі серцевої недостатності. Крім того, було досліджено сім клапанів хворих з їх пошкодженням унаслідок ревматизму – три аортальних та чотири мітральних, які були отримані при аутопсії та під час проведення імплантації штучного протеза клапана у п’яти хворих, середній вік 42,8 ± 5,7 років. Причиною смерті двох хворих була прогресуюча застійна серцева недостатність. Під час макроскопічного дослідження препаратів аортального та мітрального клапанів у хворих на КХКС виявляли значне, у середньому до 3,4 ± 0,87 мм, потовщення країв стулок АК (у нормі 1,42 ± 0,51 мм, Р < 0,02) та потовщення країв стулок МК, у середньому до 4,1 ± 0,91мм (у нормі 1,64 ± 0,87 мм, Р < 0,05). Стулки ущільнені, жовтуватого кольору, з ознаками ліпоїдозу, не спаяні між собою, з вкрапленнями дрібних зернистих кальцинатів, які найчастіше розміщувались на фіброзному кільці та переходили на основи стулок. Іноді спостерігали доволі масивні кальцинати розмірами до 5 – 6 мм, які деформували стулки, що призводило до утворення вираженого стенозу аортального клапана або недостатності мітрального клапана. При ревматичному пошкодженні клапанів стулки були білуватого кольору, зрощені між собою по комісурах, значно деформовані та кальцифіковані, спостерігались зрощення сухожильних хорд та значне потовщення стулок АК до 4,1 ± 1,34 мм (у нормі 1,42 ± 0,51 мм, Р < 0,02), стулок МК – у середньому до 5,6 ± 1,62мм, (у нормі 1,64 ± 0,87 мм , Р < 0,05). У деяких випадках комісури взагалі не визначались, а клапан був суцільним кальцинованим конгломератом. Під час рентгенологічного дослідження препаратів клапанів при КХКС спостерігався дрібнозернистий розсипчастий тип кальцинозу, який на початкових стадіях розвитку КХКС виникає на фіброзному кільці та в основах стулок. При пошкодженні клапанів унаслідок ревматизму при рентгенологічному дослідженні виявляються великі, чітко окреслені конгломерати кальцинатів. За даними патоморфологічного дослідження клапанів, пошкоджених унаслідок КХКС, кальцинати утворювалися однаково часто на аортальній та шлуночковій поверхні стулок. Cтупінь “зрілості” кальцинатів був різним: від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до великих кальцифікатів з ознаками осифікації з формуванням зрілої пластинчастої кісткової тканини. Кальцинати поширювалися з фіброзного кільця клапана в міокард уздовж колагенових волокон і були локалізовані на стулках, прикриті тонкою сполучнотканинною капсулою. Дрібні, зернисті кальцинати розміщувались під ендотеліальною поверхнею стулок АК, перебуваючи в межах фіброзного шару стулки або кільця клапана. Цікаво, що більш виражена кальцифікація спостерігалась у межах фіброзного кільця клапана, ніж у ділянці стулок. У одному випадку кальцинати розміщувались дещо вище від фіброзного кільця над аортальним клапаном. При пошкодженні МК унаслідок КХКС кальцинати містилися на задній частині фіброзного кільця у вигляді букви “С” у трьох із чотирьох мітральних клапанів. При мікроскопії у стулках пошкоджених клапанів виявлялись ознаки хронічного запалення у вигляді скупчення макрофагів та лімфоцитів. При порівнянні пошкоджень аортального та мітрального клапанів унаслідок розвитку КХКС особливостей та відмінностей патоморфологічних змін не виявлено, що свідчить про ідентичність цих пошкоджень. З 11 хворих на КХКС у двох були виявлені ізольовані кальцинати в медії коронарних артерій (кальциноз Монкеберга) без наявності в місцях пошкодження атеросклеротичних бляшок чи атероматозу. Під час патоморфологічного дослідження клапанів, пошкоджених унаслідок ревматизму, спостерігався набряк сполучної тканини стулок, вогнища фібриноїдної дегенерації та некрозу колагенових волоконець з їх фрагментацією та ознаками запалення: скупчення значної кількості макрофагів і лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів, характерних великих базофільних клітин полігональної форми. У двох випадках було виявлено субміліарні ревматичні гранульоми Ашоффа-Талалаєва. Дані наших досліджень свідчать, що існують значні патоморфологічні відмінності між КХКС та пошкодженням клапанів серця при ревматизмі. Пошкоджені клапани при КХКС мають характерні ознаки: кальцинати розміщені на фіброзному кільці і на основах склерозованих, потовщених по вільному краю стулок, які не спаяні між собою. При ревматичному пошкодженні клапанів вільні краї стулок зрощені між собою, значно деформовані та кальциновані. На відміну від КХКС, коли виявляються тільки ознаки незначного хронічного, з латентним перебігом запалення по периферії кальцієвих депозитів, при ревматизмі визначається значно виражений хронічний вальвуліт з характерними субміліарними ревматичними гранульомами і скопиченнями значної кількості макрофагів, лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів, базофільних клітин полігональної форми як у зонах кальцифікації, так і поза її межами. При КХКС виявляли тільки незначну інфільтрацію мононуклеарними лейкоцитами ділянок кальцифікації. Таким чином, патоморфологічною основою КХКС є вікова дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок аортального та мітрального клапанів, яка характеризується утворенням кальцинатів різного ступеня “зрілості” (від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до крупних кальцинатів та осифікації) і супроводжується помірним хронічним імунним запаленням на периферії кальцинатів. Поєднання вікової дистрофічної кальцифікації з хронічним супутнім запаленням можна розглядати як одну з найімовірніших причин виникнення КХКС. Відсутність відмінностей та будь-яких особливостей у патоморфологічній картині в разі пошкодження аортального і мітрального клапанів свідчить про те, що такі пошкодження є наслідком одного патологічного процесу – КХКС. Нами був проведений аналіз середніх величин рівня антихламідійних антитіл до Chlamydia pneumoniae класу М та G та антитіл до О-антигену ss-hаemolitic streptocoсcus A у крові хворих на КХКС, ревматичне пошкодження клапанів серця (РПКС) та здорових осіб. Середні рівні АХАТп IgM у трьох порівнюваних групах не відрізнялись один від одного. За рівнем специфічного АХАТпIgG хворі на РПКС вірогідно не відрізнялись від здорових (Р>0,05), а у хворих на “ізольовану” КХКС цей показник
становив 0,73 ± 0,08 cov, тобто був вірогідно вищим, ніж у групі
здорових на 58,9% (Р < 0,001) і у хворих на РПКС на 46,6% (Р < 0,001). Проведений аналіз титрів антистрептолізину О в досліджуваних групах засвідчив, що у хворих на РПКС він був вірогідно вищим, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС, на 45,1 % (P < 0,05) , а від здорових – на 58,1 % (Р < 0,01). У хворих на РПКС спостерігався вірогідно збільшений рівень загального фібриногену сироватки на 32,6% (Р < 0,02) порівняно зі здоровими. При порівнянні груп хворих на РПКС та “ізольовану” КХКС без АГ та ПІК за цим показником різниці не спостерігалось. Натомість середня концентрація СРП у хворих на РПКС була вірогідно вища, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС на 78,7% (Р < 0,001) а від здорових – на 93,0% (Р < 0,001). Показник СРП у групі хворих на “ізольовану” КХКС був меншим ніж у хворих на РПКС (Р < 0,05). Рівень середніх ЦІК у сироватці крові у хворих на “ізольовану” КХКС і особливо у групі хворих на РПКС був вірогідно вищий, ніж у здорових на 72,1% (Р < 0,001). Крім того, цей показник у групі хворих на РПКС теж був вірогідно вищий, ніж у хворих на “ізольовану” КХКС, на 52,2% (Р < 0,001). Середній рівень С3-компонента комплементу в крові хворих на РПКС був також вірогідно вищий, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС, на 27,1% (Р < 0,05), а у здорових – на 48,9% (Р < 0,05). У групі хворих на РПКС також визначалось підвищення рівнів IL-1 та IL-6 в крові порівняно зі здоровими та групою хворих на “ізольовану” КХКС на 47,9% (Р < 0,01) і 51,2% (Р < 0,01) відповідно. Аналіз рівня спонтанного TNF-( в досліджуваних групах засвідчив, що він був значно підвищеним у хворих на РПКС на 71,4% (Р < 0,001) порівняно зі здоровими. Рівень TNF-( був вірогідно вищим у групі хворих на РПКС на 59,8% (Р < 0,01) порівняно з “ізольованою” КХКС . Різниці за кількісними маркерами популяцій та субпопуляцій лімфоцитів за абсолютним та відносним числом СD3+-лімфоцитів (Т-лімфоцитів) між цими групами хворих не виявлено. Абсолютна кількість СD3+/4+-, CD3+/СD8+-, CD22+-, лімфоцитів у хворих на КХКС була меншою, ніж у хворих на РПКС, на 30,6%, на 28,1% і на 33,9% (всі Р < 0,05) відповідно. Водночас абсолютна кількість СD3+/8+- лімфоцитів у хворих на РПКС була вищою, ніж у здорових на 37,9% (Р < 0,05) та у хворих на КХКС – на 42,1% (Р < 0,05), що свідчить про більшу вираженість системного імунного запалення цитотоксичного характеру при РПКС, ніж при КХКС. Нами також було проведено порівняння рівнів активізаційних маркерів лімфоцитів між групами хворих на “ізольовану” КХКС, РПКС та практично здорових осіб. Встановлено, що у хворих на “ізольовану” КХКС та РПКС зростала кількість клітин з експресією ранніх проліферативних маркерів активації Т-лімфоцитів – СD69 порівняно зі здоровими як в абсолютних, так і у відносних числах, відповідно на 23,7% (Р < 0,001) і на 35,3% (Р < 0,05). Кількість клітин з активацією пізніх маркерів Т-лімфоцитів – CD HLA-DR була нижча, ніж у хворих на РПКС на 27,3% (Р < 0,05). У групі хворих на РПКС в порівнянні зі здоровими кількість цих клітин зростала як у відносних, так і в абсолютних числах, відповідно на 31,9% (Р < 0,05) і на 27,1% (Р < 0,02). Активізаційні маркери лімфоцитів СD25, СD38 у хворих на РПКС характеризувались збільшенням їх експресії на відповідних лімфоцитах у абсолютних числах порівняно зі здоровими відповідно на 33,9% (Р < 0,05) та на 29,1% (Р < 0,05). У хворих на “ізольовану” КХКС було встановлено лише збільшення експресії СD69 маркера на лімфоцитах у абсолютних числах на 25,7% (Р < 0,05), та CD HLA-DR – на 34,1% (Р < 0,05). Таким чином, більш виражені зміни рівнів абсолютної кількості CD HLA-DR+-, CD25+-, CD69+-, CD38+- лімфоцитів у хворих на РПКС, ніж у хворих на “ізольовану” КХКС, можуть слугувати додатковим критерієм диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Активізаційні маркери лімфоцитів у хворих на РПКС характеризуються більш активною їх експресією на ранніх та пізніх стадіях функціональної здатності лімфоцитів порівняно з хворими на “ізольовану” КХКС. Унаслідок значного поширення склерозу висхідної аорти в людей похилого та старечого віку і частого виявлення слабкого систолічного шуму в аортальній зоні, клінічна діагностика критичного аортального стенозу або мітральної вади, які виникають унаслідок КХКС, є складною [M.Lindroos, 1993]. Клінічні прояви при цих вадах клапанів серця в літніх людей слабо виражені, у більшості випадків не відповідають важкості пошкодження клапанів і дещо відрізняються від клінічних проявів при ревматичних пошкодженнях клапанів [Я.А.Бендет, 2004]. Допплерехокардіографія є достатньо надійним методом дослідження клапанів серця, але в більшості випадків виконується невчасно, є дорогою і залежною від технічного забезпечення. Тому ми вирішили докладніше зупинитись на особливостях клінічної діагностики КХКС. У нашому скринінговому обстеженні 3532 кардіологічних хворих проводилось порівняння результатів, отриманих при клінічному і допплерехокардіографічному обстеженні серця, і визначення чутливості та специфічності клінічних ознак аортального стенозу і мітральної недостатності ІІ–ІV ступеня у хворих на КХКС. При клінічному обстеженні хворих з набутими вадами клапанів серця, в першу чергу, ми звертали увагу на наявність ревматичного анамнезу та клінічних ознак ревматизму, а також такого основного фактору ризику розвитку КХКС, як АГ, супутньої ІХС, можливих ускладнень КХКС, таких як серцева недостатність ІІ – ІV ст. NYHA (55,3%) , набряк легень (8,5%), синкопальні стани (10,6%), миготлива аритмія (6,4%), повна атріовентрикулярна блокада (6,4%), наявність перенесених ішемічних інсультів унаслідок можливої емболії кальцинатами(8,5%), вторинного інфекційного ендокардиту (2,1%). При аускультації серця визначали наявність серцевих шумів і, зокрема, слабкого систолічного шуму на АК або МК, який виникає в ранню або середню фазу систоли і може свідчити про наявність КХКС. З 86 хворих на КХКС з аортальним стенозом ІІ-ІV ступеня у 27 (31,4%) спостерігався феномен Галлавардіна, при якому відзначається виникнення високочастотного компоненту систолічного шуму, який проводиться з аортальної ділянки на верхівку навіть при значному аортальному стенозі, імітуючи мітральну недостатність. У 34 хворих на КХКС з аортальним стенозом (39,5%) ми не виявили ослаблення другого тону на АК, ймовірно, унаслідок наявності супутньої АГ. У хворих на КХКС з І ступенем пошкодження АК і / або МК клінічних ознак захворювання практично не спостерігалось, тому в таких випадках ми діагностували КХКС тільки за допомогою ехокардіографії. У зв’язку з цим ми визначали специфічність, чутливість та предиктивне значення клінічних ознак тільки у хворих на КХКС з ІІ – ІV ступенем пошкодження клапанів. Унаслідок КХКС сформувався аортальний стеноз ІІ-ІV ступеня у 86 хворих (від загальної кількості хворих на КХКС – 11,2%, від загальної кількості обстежених хворих – 2,4%), мітральна недостатність ІІ-ІV ступеня – у 72 хворих (від загальної кількості хворих на КХКС – 9,4%, від загальної кількості обстежених хворих – 2,1%). У 12 хворих (від кількості хворих на КХКС з АC – 14%) виявлено критичний аортальний стеноз ІV ступеня (площа АК < 1,0 см2, градієнт тиску на АК > 50 мм. рт. ст., максимальна
швидкість через AK > 3,6 м/с), у двох хворих (від кількості хворих на
КХКС з МН – 2,8 %) було діагностовано пошкодження МК ІVступеня з
утворенням комбінованої мітральної вади з перевагою недостатності.

Aoiea?ae?ia?ao?/ia ea?oeia iioeiaeaeaiiy AE c ooai?aiiyi ai?oaeueiiai
noaiico a iniiaiiio a?aeiia?aeaea iayaiino? ??cii? ?ioaineaiino?
nenoie?/iiai ooio o ?? i?ae?aaa?’? c i?aaiai e?ath a?oaeeie. Aea
cacia/eii, ui i?e o?ceeaeueiiio ianoaaeaii? c 44 oai?eo ia EOEN o naie
oai?eo (15,9%) c? cia/iei ai?oaeueiei noaiicii (площа АК в межах 1,19 —
1,0 см2) і o?aeoe??th aeeeaeo iaiueoa 40%, ia aeneooiaoaaany nenoie?/iee
ooi, a a /ioe?ueio oai?eo (9,1%) aeneooiaoaaany o?eueee nenoie?/iee ooi
neaaei? ?ioaineaiino?. C 179 oai?eo c i?i?iaeueiei AN ca aeaieie
aeiiiea?aoiea?ae?ia?ao??, o 161 (89,9%) nenoie?/iee ooi ia ai?o? ia
aecia/aany. O aeaio oai?eo c oe??? a?oie (1,1%) ?a?no?oaaany nenoie?/iee
ooi na?aaeiuei? ?ioaineaiino?.

I?e o?ceeaeueiiio ianoaaeai? c 10 oai?eo ia EOEN c iaaeinoaoi?noth IE
???-?Vno., yea aoea ae?aaiinoiaaia i?e aeiiiea?aoiea?ae?ia?ao??, a
iaeiiai oai?iai (10%) ia aeneooiaoaaany nenoie?/iee ooi ia aa?o?aoe?
na?oey, a o aeaio oai?eo (20%) aeneooiaoaaany o?eueee nenoie?/iee ooi
neaaei? ?ioaineaiino?. ?acii c oei, c 44 ianoaaeaieo in?a, o yeeo i?e
aeiiiea?aoiea?ae?ia?ao?? aoea a?aenooiy eaeueoeeo?eaoe?y nooeie ?
o?a?iciiai e?eueoey, o 38 oai?eo (86,4%) nenoie?/iee ooi ia aa?o?aoe?
na?oey ia aecia/aany, aea a iaeiiai oai?iai c i?i?iaeueiith
iaaeinoaoi?noth IE (2,3%) ia aa?????????????????????????????????

Таким чином, така важлива клінічна ознака КХКС, як наявність
систолічного шуму в ІІ міжребер’ї з правого краю грудини в 15,9%
випадків або на верхівці серця – в 10% випадків не збігається з даними
ехокардіографії, яка є “золотим стандартом” діагностики аортального
стенозу або мітральної недостатності при цьому захворюванні. Тому для
раннього виявлення КХКС необхідне профілактичне проведення
допплерехокардіографії вже з 40-річного віку.

У зв’язку з тим, для визначення чутливості, специфічності та
предиктивного значення цієї та інших клінічних ознак вираженого
аортального стенозу або мітральної недостатності у хворих на КХКС,
діагностованих за допомогою допплерехокардіографії, ми провели
обстеження 160 хворих на КХКС, з яких 86 (53,8%) мали АС ІІ-ІV ступеня,
а 74 (46,2%)– мітральну недостатність ІІ-ІV ступеня, і отримані клінічні
дані порівняли з наявною ехокардіографічною картиною. Такі ознаки, як
помірно подовжений або сповільнений каротидний пульс, слабкий або
нечутний аортальний компонент ІІ тону при аортальному стенозі, слабкий
або нечутний І тон при мітральній недостатності, систолічне тремтіння на
основі серця при наявності аортального стенозу мали високу специфічність
– від 94% до 100% та позитивне предиктивне значення цих ознак від 64% до
98% при низькій чутливості – від 23% до 57%. Загалом, чутливість
клінічних ознак аортального стенозу та мітральної недостатності
зменшувалась при наростанні інтенсивності систолічного шуму, тоді як
специфічність та позитивне предиктивне значення зростало до 85%.

Нами також було проведено поглиблене дослідження систолічної та
діастолічної функції лівого і правого шлуночків серця у 15 хворих на
“ізольовану” КХКС І і ІІ ст. без АГ та клінічно значущої ІХС (ПІК) з
наявністю кальцинатів на фіброзному кільці АК та МК без пошкодження
функції клапанів, вік яких становив від 53 до 71 року, середній вік –
67,1 ± 7,6 років. Крім того, було обстежено 54 практично здорових особи.
Першу групу обстежених становили 34 особи віком 30-44 роки, середній вік
– 37,2 ± 5,4 років, серед яких було 19 жінок та 15 чоловіків, другу
групу – 12 осіб віком 45-59 років, середній вік – 52,3 ± 6,2 років,
серед яких було сім жінок та п’ять чоловіків, третю групу – вісім осіб
віком 60-78 років, середній вік – 68,1 ± 7,4 років, серед яких було
п’ять жінок та троє чоловіків. Група обстежених хворих на КХКС та третя
контрольна група здорових осіб були порівняні за статтю (Р > 0,05) та
віком (Р > 0,05).

Вірогідних відмінностей за показниками систолічної функції лівого
шлуночка між першою (35-49 років та другою (50-64 років віковими групами
здорових осіб, які досліджувались, не спостерігалось. Натомість у третій
віковій групі здорових (65-74р.) порівняно з першою віковою групою
визначались вірогідно більші такі показники діастолічної функції, як час
ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (IVRTлш) — 112.2 ± 14,1мс
проти 68,7 ± 9,2мс (Р < 0,02), швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Алш) – 0,76 ± 0,09м/с проти 0,51 ± 0,12м/с (Р < 0,02) і вірогідно менші показники швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка: (Елш) – 0,56±0,12м/с проти 0,82 ± 0,16 м/с, (Р < 0,05) і співвідношення Елш / Алш 0,73±0,17 проти 1,61 ± 0,18 (Р < 0,02). Вірогідної різниці між показниками товщини задньої стінки ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки, індексу маси міокарда ЛШ, розміру та об’єму лівого передсердя як при старінні, так і у хворих на “ізольовану” КХКС не спостерігалось. При порівнянні показників діастолічної функції ЛШ у групі хворих на “ізольовану” КХКС та у здорових осіб визначався вірогідно менший показник Елш 0,47 ± 0,29 м/с проти 0,56 ± 0,12 м/с (Р < 0,02), вірогідно більші показники Алш 0,93±0,11 м/с проти 0,76 ± 0,09 м/с (Р < 0,01) і співвідношення Елш/ Алш 0,52±0,08 проти 1,61 ± 0,18 (Р < 0,05) у хворих з I та II стадією розвитку цього захворювання, що свідчить про порушення процесу розслаблення ЛШ при “ізольованій” КХКС. Вірогідної різниці між показниками розміру та об’єму лівого передсердя, товщини задньої стінки ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки, індексу маси міокарда ЛШ як при старінні, так і у хворих на “ізольовану” КХКС не спостерігалось. При порівнянні показників діастолічної функції правого шлуночка у групи хворих на “ізольовану” КХКС та третьої контрольної групи здорових осіб вірогідної різниці між ними не було виявлено. Крім того, за цими показниками діастолічної функції ПШ не виявлено різниці між контрольними віковими групами. Таким чином, з проведеного дослідження випливає, що у хворих з початковими стадіями “ізольованої” КХКС погіршується тільки діастолічна функція ЛШ, що, можливо, зумовлено більш значним розвитком сполучнотканинного склерозу структур ЛШ, а не ПШ при цій патології. Крім того, у трьох контрольних вікових групах зі збільшенням віку також погіршується тільки діастолічна функція ЛШ, що зумовлено віковими фізіологічними змінами релаксуючої здатності ЛШ, тоді як, діастолічна функція ПШ при старінні у здорових людей не змінюється. Отримані дані свідчать про необхідність проведення лікування КХКС вже на початковій стадії її розвитку, щоб запобігти прогресуванню серцевої недостатності. Важливим завданням дослідження було створення методики комплексної оцінки даних вираженості ушкодження клапанів, змін систолічної та діастолічної функції серця, показників гіпертрофії міокарда, маркерів системного запалення для розробки концепції стадійності розвитку КХКС, зокрема “ізольованої” КХКС без супутніх АГ та ПІК. При обстеженні АК ступінь кальцифікації та мобільність стулок визначали за допомогою класифікаційної схеми R.C.Bahler et al., 1999, до якої входять чотири ступені кальцифікаціїї та чотири ступені мобільності стулок АК. Регургітацію на АК оцінювали від 1 до 4 балів по поширенню зворотнього потоку до верхівки передньої стулки мітрального клапана [C.M.Otto et al. 1995]. При обстеженні МК також оцінювали в балах ступінь патологічного склерозування стулок МК, ступінь їх кальцифікації та мобільності. Мітральну регургітацію оцінювали напівкількісним методом, як відношення площі мітрального потоку до площі лівого передсердя, у межах від 1 до 4 балів [K.Miyatake, 1986]. На основі отриманих даних визначали ступінь пошкодження МК унаслідок КХКС в балах: мінімальну, помірну, значну, критичну. Зіставляючи дані ступеня пошкодження АК та МК з клінічними проявами захворювання та даними лабораторних досліджень, ми розробили систему бальної оцінки стадії розвитку “ізольованої” КХКС. У цій системі, крім ступеня пошкодження АК і/або МК, враховували ступінь порушення систолічної та діастолічної функцій ЛШ за даними ехокардіографії, ступінь активності хронічного запального процесу, клінічні ознаки серцевої недостатності, відповідно до Нью-Йоркської класифікації (NYHA) та наявність ускладнень КХКС. На основі комплексного обстеження з визначенням ступеня пошкодження АК і/або МК було проведено визначення стадії розвитку в 46 хворих на “ізольовану” КХКС без ІХС (ПІК) та АГ. Визначення на основі розробленої нами системи бальної оцінки ступеня пошкодження АК і/або МК та стадії розвитку “ізольованої” КХКС з найбільшою об’єктивністю дозволяє оцінити стан хворого для визначення тактики терапевтичного чи оперативного лікування. Одним із значних ускладнень КХКС є порушення провідності та ритму. Для того, щоб виключити вплив ІХС на провідну систему серця, ми виділили групу з 334 хворих на КХКС без супутньої клінічно значущої ІХС (ПІК), яку діагностували за даними міннесотського коду згідно з опитувачем Роуза. Серед цих хворих повна атріовентрикулярна блокада (ПАВБ) та атріовентрикулярна блокада типу Мобітц II (2 : 1) діагностована в 14 хворих, біфасцикулярна блокада – у дев’яти, блокада лівої ніжки пучка Гіса – в 11 хворих. Таким чином, порушення провідності унаслідок КХКС діагностовано в 34 хворих (10,2%), притому 12 з них був імплантований постійний електрокардіостимулятор. Миготлива аритмія була діагностована у 26 хворих (7,8 %). На базі відділення хірургічного лікування порушень ритму серця Львівського міжобласного центру серцево-судинної хірургії Львівської обласної клінічної лікарні та кардіологічного центру Львівської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги було обстежено 218 хворих з хронічною повною атріовентрикулярною блокадою (ПАВБ) та 54 хворих з хронічними бі- та трифасцикулярними блокадами. Серед обстежених нами 218 хворих з ПАВБ післяінфарктний кардіосклероз був діагностований у 92 хворих (42,2%), КХКС – у 51 (23,4%), хвороба Лева – у дев’яти (4,1%), післяміокардитичний кардіосклероз – у 16 хворих (7,3%), хвороба Ленегра – у 14 (6,4%), ідіопатичний прогресуючий септальний фіброз – у семи (3,2%), спадкова хвороба провідної системи серця – у п’яти хворих (2,3%), природжена повна атріовентрикулярна блокада – у п’яти (2,3%), ревматичні вади клапанів серця – у шести (2,8%), дилатаційна кардіоміопатія – у п’яти (2,3%), ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз – у трьох (1,4%), системні захворювання сполучної тканини – у п’яти хворих (2,3%). Серед 54 хворих з бі- та трифасцикулярними блокадами післяінфарктний кадіосклероз був діагностований в 28 хворих (51,8%); КХКС – у шести (11,1%); хвороба Лева – у двох (3,8%); ревматичні вади клапанів серця – у чотирьох (7,2%); післяміокардитичний кардіосклероз – у чотирьох (7,3%); ідіопатичний прогресуючий септальний фіброз – в одного (1,8%); хвороба Ленегра - в одного (1,9%); дилатаційна кардіоміопатія – у двох (3,8%); системні захворювання сполучної тканини - в трьох (5,6%); ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз – в одного (1,9%); спадкова хвороба провідної системи серця – у двох хворих (3,8%). f j ? ? AE E b ¤ ue ?????? 4 ` b d f h j l ? E c ???????????? ??? e i ? ? ! 4 @ I I ???????????????????#???????????????????. у 1986 р., який спостерігався в 57 хворих (32,2%), або “поєднаний кардіальний кальцинуючий синдром” (КХКС + ІХС + АГ), який спостерігався у 48 хворих (27,1%). За нашими даними, ІХС була причиною виникнення повної атріовентрикулярної блокади в 42,2% випадків, тоді як КХКС – у 23,5%, тобто в 1,8 разу частіше. Серед хворих з пошкодженням внутрішньошлуночкової провідності ІХС була причиною виникнення пошкодження провідної системи серця у 51,8% випадків, а КХКС – в 11,1%, тобто в 4,6 разу частіше. При обстеженні хворих з пошкодженнями провідності доволі часто виникають труднощі в диференціальній діагностиці хвороби Лева з ускладненням КХКС, при якому спостерігається пошкодження провідної системи серця унаслідок поширення кальцинозу з фіброзних кілець АК і/або МК на міжшлуночкову перегородку (МШП). З метою визначення критеріїв діагностики цих захворювань ми провели ехокардіографічне дослідження 34 хворих на КХКС, ускладненою пошкодженням провідності, та семи хворих на ідіопатичне захворювання провідної системи серця – хворобу Лева. При КХКС спостерігалось розповсюджене пошкодження кальцинатами АК і/або МК із поширенням на фіброзні кільця клапанів і переходом на основи їх стулок, притому стулки були фіброзно ущільнені. При пошкодженні АК і МК унаслідок КХКС кальцинати переходили на МШП, пошкоджуючи ПСС. При хворобі Лева виявлявся кальциноз в ділянці МШП, причому в двох хворих (28,6%) спостерігалось локальне поширення кальцинозу з ПСС на фіброзне кільце МК і в одного (14,3%) – на АК. Супутнього пошкодження стулок клапанів не спостерігалось. З метою проведення диференціальної діагностики між “ізольованою” КХКС та хворобою Лева, для вирішення подальшої тактики лікування цих захворювань, ми проводили визначення маркерів запалення та рівня АХАТпIgG у 21 хворого на “ізольовану” КХКС без ІХС(ПІК) та АГ з пошкодженням провідності та в семи хворих на хворобу Лева. Середній вік хворих на “ізольовану” КХКС без ПІК та АГ становив 63,1 ± 4,7 років, серед них було 14 чоловіків та сім жінок. У групі обстежених хворих на хворобу Лева середній вік становив 61,4 ± 5,7 років, серед них було троє чоловіків та чотири жінки. Обидві групи були ідентичними за стадіями СН (І - ІІ клас NYHA). Контрольну групу становили 18 практично здорових осіб, серед яких було 10 чоловіків, середній вік 58,3 ± 3,8 років) та 8 жінок, середній вік 64,5 ± 4,1 років). Контрольна та досліджувані групи були порівняні за віком (Р >
0,05) та статтю (Р > 0,05). У хворих на “ізольовану“ КХКС спостерігались
вірогідно вищі, ніж у групі хворих на хворобу Лева, показники рівнів
АХАТпIgG – на 45,6% (Р < 0,001), С-реактивного протеїну – на 54,1% (Р < 0,05) та IL-6 – на 45,3% (Р < 0,001), що свідчить про існування системного запалення при “ізольованій” КХКС і може слугувати додатковим критерієм диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Вірогідних відмінностей за середніми значеннями досліджуваних показників між хворими на хворобу Лева та здоровими не виявлено (всі Р > 0,05).

Таким чином, пошкодження провідності є суттєвим ускладненням розвитку
КХКС. Серед 334 хворих на КХКС без ІХС(ПІК) пошкодження провідності були
діагностовані у 34 (10,2%), а серед 218 хворих з повною
атріовентрикулярною блокадою, які нами були обстежені раніше, КХКС була
причиною виникнення цього життєво небезпечного ускладнення у 23,4%
випадків, серед 54 хворих з біфасцикулярною блокадою – в 11,1% випадків.

Крім того, ми проаналізували ускладнення, які виникли у 47 хворих на
“ізольовану” КХКС без супутньої АГ та ІХС. Найчастішим ускладненням
“ізольованої” КХКС була серцева недостатність ІІ-ІV функціонального
класу NYHA, яка в чотирьох хворих (8,5%) супроводжувалась набряком
легень. Значні порушення ритму і провідності виникли в дев’яти хворих
(19,1%), притому порушення провідності були діагностовані в шести хворих
(12,8%), миготлива аритмія – у трьох (6,4%).

Враховуючи те, що КХКС на перших стадіях свого розвитку перебігає
безсимптомно, то поява ознак серцевої недостатності, порушення
провідності та ритму можуть бути одним з перших симптоматичних проявів
КХКС. Тому при появі аритмій у похилому та старечому віці необхідно
проводити диференціальну діагностику між ІХС та КХКС. Попередження цього
ускладнення КХКС є важливим завданням майбутніх досліджень.

Не зважаючи на те, що КХКС в осіб віком понад 50 років частіше, ніж при
ревматизмі, приводить до виникнення набутих вад клапанів серця і,
зокрема, важких аортальних стенозів, життєво небезпечних порушень
провідності та інших ускладнень, це захворювання залишається в Україні
недостатньо вивченим і лікується тільки хірургічно. Практично не
розроблено методів консервативного лікування та вторинної профілактики
цього захворювання.

Враховуючи виявлений нами тісний взаємозв’язок КХКС з такими факторами,
як АГ та хронічна інфекція, зумовлена Chlamydia pneumoniae, ми
запропонували спосіб лікування таких хворих діючи на відповідні
патогенетичні ланки цього захворювання (патент № 55834 А). При наявності
АГ у хворих на КХКС ми застосовували інгібітор ангіотензинперетворюючого
ферменту – каптоприл, який, крім гіпотензивного ефекту, має
антипроліферативну дію і знижує синтез колагену фібробластами
[J.H.Laragh et al., 1995]. Водночас призначали блокатор кальцієвих
каналів – дилтіазем, який, крім гіпотензивного ефекту, має
гіпокальцифікуючу дію і зменшував внутрішньом’язовий кальциноз у хворих
на системні захворювання сполучної тканини [G.Palmieri et al., 1995].

За даними J.L.Anderson et al., 1999 та G.Torgano et al., 1999 при
наявності підвищеного рівня антихламідійних антитіл класу Ig G до
Chlamуdia pneumoniaе лікування серопозитивних хворих на ІХС макролідними
антибіотиками після перенесеного інфаркту міокарда поліпшило клінічний
перебіг ІХС, вірогідно знизивши кількість повторних інфарктів міокарда
та випадків раптової смерті. Враховуючи ці дані, нам видається
обгрунтованим застосування у хворих на КХКС з прогресуючим підвищенням
середнього рівня антихламідійних антитіл класу Ig G до Chlamуdia
pneumoniaе азитроміцину або доксицикліну.

Ми дослідили ефективність запропонованого нами методу медикаментозного
лікування КХКС у 76 хворих на початкову КХКС I та II ст. із супутньою АГ
без клінічно значущої ІХС (ПІК). Сорока шести хворим на КХКС І–ІІст. з
пошкодженням АК або МК призначали каптоприл (“капотен” фірми
“Bristol-Mayers-Squibb”) в дозі 50–100 мг на добу (у середньому 76,8 ±
15,3 мг ); при відсутності порушення провідності та фракції викиду
більше 45% – дилтіазем (“діакордин” фірми “Leciva”) у дозі 120-360 мг на
добу (у середньому 246,4 ± 34,7 мг). У кожному випадку адекватна доза
цих препаратів визначалась шляхом титрування до нормалізації АТ під
контролем частоти серцевих скорочень та довжини інтервалу РQ. Тридцяти
хворим на КХКС контрольної групи застосовували для нормалізації АТ
клонідин (“клофелін” фірми “Галичфарм”) в дозі від 0,075 до 0,15 мг на
добу (у середньому 0,11 ± 0,23мг). Рандомізація хворих проводилась
залежно від включення їх в обстеження.

Комплексне обстеження хворих, яке включало клінічні, ехокардіографічні
та імунологічні методи дослідження, проводилось до та через 12 — 18
місяців лікування каптоприлом і дилтіаземом, у середньому через 15,3 ±
2,6 місяців, а при лікуванні азитроміцином або доксицикліном – через 3-4
місяці після лікування (в середньому через 3,51 ± 1,2 місяців).

За час лікування хворих на КХКС дилтіаземом та каптоприлом у них
зменшились головні болі, задишка при фізичному навантаженні,
нормалізувався АТ, притому систолічний та діастолічний АТ вірогідно
знизився в середньому на 29,8 ± 5,7 мм рт. ст. (Р < 0,05) і 17,6 ± 4,8 мм рт. ст. (Р < 0,02) відповідно. У шести хворих виник “сухий” кашель і їм було відмінено каптоприл (13.0%), чотирьох хворих непокоїло відчуття жару після прийому дилтіазему (8,7%), у трьох хворих з’явились набряки на ногах (6,5%). Цим хворим дилтіазем було відмінено. З п’ятьма хворими на КХКС (10,7%) контакт був утрачений, двоє хворих (4,3%) припинили прийом цих препаратів. У хворих на КХКС, лікованих клонідином, також зменшились головні болі, нормалізувався АТ, притому систолічний та діастолічний АТ вірогідно знизився на 21,3 ± 7,2 мм рт. ст. (Р < 0,01) і 12,4 ± 6,9 мм рт. ст. (Р < 0,05) відповідно. У семи хворих з’явилися скарги на сухість у роті (23,3%), двом хворим клонідин відмінили і вони були переведені на прийом каптоприлу і дилтіазему. Огляд хворих проводився у середньому один раз на три місяці. У групі хворих на КХКС з пошкодженням АК, лікованої дилтіаземом та каптоприлом, через 12-18 місяців лікування площа аортального клапану не змінилась, тоді як у третій групі хворих, лікованих клонідином, площа аортального клапану вірогідно зменшилась з 2,15± 0,02 см2 до 2,03 ± 0,05 см2, тобто на 0,12 ± 0,04 см2 (55,8%) (Р < 0,02), що привело до зростання максимальної швидкості кровоплину через АК з 123,7 ± 11,2м/с до 148,5 ± 10,7 м/с (Р < 0,01) та градієнту тиску на АК з 32.1 ± 6,8 мм.рт.ст. до 47,2 ± 7,1 мм.рт.ст. (Р < 0,01), тобто до погіршення функції АК. Систолічна функція ЛШ у групі хворих з пошкодженням АК, лікованих дилтіаземом і каптоприлом (n = 28), та у групі хворих, лікованих клонідином (n = 17), до і через 12-18 місяців лікування не змінилась, натомість спостерігалось поліпшення діастолічної функції ЛШ у групі хворих, лікованих дилтіаземом та каптоприлом. Це проявилось у вірогідному зменшенні IVRTлш з 135,8 ± 14,1 мс до 104,3 ± 9,7 мс (P < 0,05), хоча цей показник відрізнявся від аналогічного показника у здорових (83,1 ± 6,3 мс, P < 0,01). Також спостерігалось збільшення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Елш) з 0,43 ± 0,05 м/с до 0,65 ± 0,01м/с (P < 0,01), тоді як швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Алш) зменшилася з 0,69±0,04 м/с до 0,38±0,1 м/с (P < 0,01), за рахунок чого їх співвідношення Е/А збільшилось з 0,87±0,09 до 1,35±0,07 (P < 0,01) і не відрізнялось від цього показника у групі здорових. Час сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення (DесТлш) під впливом лікування дилтіаземом та каптоприлом зменшився з 221,6 ± 14,8 мс до 132,7 ± 13,4 мс (P < 0,02) і також нормалізувався. У групі хворих на КХКС з аналогічним пошкодженням АК, лікованих клонідином, вірогідного поліпшення діастолічної функції не спостерігалось. У хворих на КХКС з пошкодженням АК вірогідно зменшилась товщина задньої стінки ЛШ з 12,9 ± 1,3 мм до 10,1 ± 1,2 мм ( P < 0,05), товщина МШП з 12,3 ± 1,2 мм до 10,2 ± 0,9 мм та індекс маси міокарду ЛШ (ІММЛШ) з 167,9 ± 10,6 г/м2 до 138,9 ± 9, 2 г/м2, що свідчило про зменшення гіпертрофії ЛШ під впливом лікування каптоприлом та дилтіаземом, але нормалізації цих показників не спостерігалось. При лікуванні клонідином показники товщини задньої стінки ЛШ, товщини МШП та ІММЛШ вірогідно не змінились. У хворих на КХКС з пошкодженням МК, лікованих дилтіаземом та каптоприлом (n = 14), ступінь пошкодження МК не змінився. Водночас у групі хворих, лікованих клонідином (n = 10), площа мітрального клапану зменшилась з 1,83 ± 0,09 см2 до 1,57 ± 0,08 см2 (Р < 0,01), що свідчило про більш інтенсивне прогресування пошкодження МК. Під впливом лікування дилтіаземом і каптоприлом (n = 14) та клонідином (n = 10) у хворих на КХКС з пошкодженням МК систолічна функція ЛШ до і через 12-18 місяців лікування не змінилась. Разом з тим, у хворих на КХКС з пошкодженням МК без регургітації, лікованих дилтіаземом і каптоприлом спостерігалось поліпшення діастолічної функції ЛШ. Це проявилось у зменшенні IVRTлш з 141,2 ± 17,1 мс до 108,3 ± 12,4 мс (P < 0,02), хоча цей показник залишався вище від аналогічного показника у здорових (P < 0,01). Також спостерігалось збільшення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка з 0,37 ± 0,04 м/с до 0, 54 ± 0,07 м/с (P < 0,05), тоді як швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка зменшилась з 0,72 ± 0,05 м/с до 0,48 ± 0,09 м/с (P < 0,02), за рахунок чого їх співвідношення Е/А збільшилось з 0,51 ± 0,04 до 1,12 ± 0.05 (P < 0,01) і не відрізнялось від цього показника у групі здорових. DесТлш під впливом лікування зменшився з 227,5 ± 17,3 мс до 130,1 ± 11,9 мс (P < 0,05) і нормалізувався. У групі хворих на КХКС з аналогічним пошкодженням МК без недостатності клапана, лікованих клонідином, вірогідного поліпшення показників діастолічної функції ЛШ не спостерігалось. У групі хворих на КХКС з пошкодженням МК, лікованих каптоприлом та дилтіаземом, також зменшилась товщина задньої стінки ЛШ з 12,9 ± 1,2 мм до 10,2 ± 1,3 мм, товщина МШП з 12,5 ± 1,3 мм до 10,1 ± 1,1 мм та ІММЛШ з 154,4 ± 11,2 г/м2 до 128,2 ± 12,1 г/м2 (всі P < 0,05). У групі хворих на КХКС з пошкодженням МК зменшення гіпертрофії лівого шлуночка при лікуванні клонідином, як і у групі з пошкодженням АК, не спостерігалось. Таким чином, у хворих на КХКС з пошкодженням АК або МК під впливом лікування каптоприлом та дилтіаземом протягом 12-18 місяців функція клапанів вірогідно не змінилась, тоді як у контрольних групах хворих на КХКС, лікованих клонідином, спостерігалось зменшення площі отвору клапанів, тобто прогресування їх пошкодження. Крім того, у хворих на КХКС з пошкодженням АК або МК під впливом лікування каптоприлом та дилтіаземом нормалізувалась діастолічна функція ЛШ, спостерігалось зменшення товщини задньої стінки ЛШ, товщини МШП та ІММЛШ внаслідок зменшення гіпертрофії ЛШ. Аналогічного ефекту при лікуванні цих хворих клонідином не відзначено. При лікуванні цих хворих як каптоприлом і дилтіаземом, так і клонідином змін систолічної функції ЛШ також не спостерігалось. У 24 хворих, у яких при подвійному обстеженні протягом чотирьох місяців визначалось підвищення рівня АХАТп IgG, у комплексному лікуванні КХКС, крім каптоприлу та дилтіазему, ми застосовували антибактеріальну терапію макролідами. Для ерадикації Chlamydia pneumoniae 11 хворим на КХКС призначали азитроміцин (“сумамед” фірми “Pliva”) у дозі 500 мг один раз на день протягом п’яти днів двома курсами з інтервалом в три тижні, а 13 хворим – доксициклін (“доксициклін” фірми “Polfa”) у дозі 100 мг два рази на день протягом 14 днів. Досліджувані та контрольна групи були порівняні за віком, статтю, ступенем пошкодження клапанів ( І-ІІст.) та стадією КХКС (І-ІІст.), класом NYHA (І-ІІ клас) добовими дозами прийому каптоприлу та дилтіазему (всі Р > 0,05). Під час лікування у двох
хворих, лікованих доксицикліном, спостерігалась нудота. Азитроміцин усі
ліковані хворі переносили добре.

Для контролю ефективності лікування, крім рівнів АХАТп IgG, визначали
наступні показники запалення: рівні фібриногену, СРП, ЦІКс,
С3-компонента комплементу, TNF-?, IL-1 та IL-6. Дослідження проводились
до, після та у віддаленому періоді через 3-4 місяці після закінчення
антибактеріальної терапії.

Після лікування протягом місяця із застосуванням азитроміцину знизились
середні рівні TNF-? в сироватці крові на 32,2% (P < 0,05) та ЦІКс – на 27,9% (P < 0,05), але залишались вірогідно підвищені, порівняно зі здоровими, рівні фібриногену (P < 0,05), СРП (P < 0,01), IL-6 (P < 0,02) та АХАТп IgG (P < 0,05) без суттєвих змін порівняно з вихідними величинами цих показників. У віддаленому періоді через 3–4 місяці спостерігалось неочікуване зниження рівня фібриногену в сироватці крові на 28,5% (Р < 0,02), СРП – на 42,8% (Р < 0,01), TNF-? – на 36,3% (Р < 0,05), IL-6 – на 23,9% порівняно з середніми величинами цих показників відразу ж після лікування. Разом з тим, рівень, АХАТп IgG залишався стабільно підвищеним порівняно зі здоровими на 20,4% (Р < 0,05), хоча наростання рівня цих антитіл не спостерігалось. При обстеженні групи хворих на КХКС, в лікуванні яких був застосований доксициклін, середні рівні АХАТп IgG та досліджуваних показників запалення вірогідно не змінювались відразу після лікування порівняно з їх величинами до лікування (Р > 0,05). У віддаленому періоді
зберігалось, порівняно зі здоровими, підвищення рівнів таких показників
запалення, як фібриноген (P < 0,05), СРП (P < 0,01), TNF-? (P < 0,05), IL-1(P < 0,05) та АХАТп IgG (P < 0,05). Лікування доксицикліном серопозитивних хворих на КХКС знизило рівень СРП в сироватці крові на 26,4% (Р < 0,05), TNF-? – на 38,2% (Р < 0,05) відразу ж після лікування і не впливало на вираженість змін маркерів системного імунного запалення через 3-4 місяці після лікування. Середні рівні АХАТп IgG залишались вірогідно високими порівняно зі здоровими і не знижувались ні відразу ж після лікування, ні у віддаленому періоді. Таким чином, використання в лікуванні хворих на КХКС з пошкодженням АК або МК І-ІІ ст., збереженою систолічною функцією ЛШ і супутньою АГ дилтіазему та каптоприлу запобігає прогресуванню дисфункції АК та МК, поліпшує діастолічну функцію ЛШ. Рівні імунологічних показників системного запалення зменшуються лише при впровадженні в комплексну терапію серопозитивних хворих на КХКС макролідів.Лікування азитроміцином привело до зниження рівнів фібриногену в сироватці крові на 28,5% (Р < 0,02), СРП – на 42,8% (Р < 0,01), TNF-? – на 36,3% (Р < 0,05) та IL-6 – на 23,9% (Р < 0,02) і стабілізувало рівень АХАТп IgG у віддаленому періоді лікування. Лікування серопозитивних хворих на КХКС доксицикліном також стабілізувало рівень АХАТп IgG, знизило рівень СРП на 26,4% (Р < 0,05), TNF-? – на 38,2% (Р < 0,05) відразу ж після лікування і не впливало на вираженість змін маркерів системного імунного запалення у віддаленому періоді лікування. Відсутність подальшого зростання рівнів АХАТп IgG у цих хворих через 3-4 місяці лікування макролідами, також є позитивним наслідком. Отримані позитивні результати лікування у віддаленому періоді свідчать про ефективність лікування макролідами системного запалення, асоційованого з Chlamydia pneumoniae, і про можливість запобігання прогресуванню пошкодження клапанів при КХКС при застосуванні каптоприлу та дилтіазему. Для остаточного визначення ефективності запропонованого методу лікування КХКС необхідне проведення подальших, більш репрезентативних, подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Диспансерізація хворих на КХКС передбачала вчасне виявлення і лікування ускладнень КХКС і попередження прогресування цього захворювання. У зв’язку з тим, що спостерігається довготривалий латентний період компенсації до появи перших симптомів аортального стенозу, а період між появою симптомів і раптовою серцевою смертю дуже короткий [R.O.Bonow et al., 1998], усі асимптоматичні хворі з цією вадою повинні перебувати під спостереженням кардіолога для визначення оптимального часу протезування АК. Диспансерізацією було охоплено 227 хворих на КХКС, притому 45 (19,8%) з них були скеровані на хірургічне лікування (прооперовано 23 хворих, 51,1%). З них 11 хворим був імплантований штучний протез аортального клапана, 12 хворим – електрокардіостимулятор з приводу повної атріовентрикулярної блокади, 46 хворим (20,2%) проводили медикаментозне лікування КХКС каптоприлом, дилтіаземом та макролідами, решта хворих отримували традиційне лікування КХКС, ІХС та АГ. Таким чином, на основі представлених даних та проведених нами досліджень можна дійти висновку, що КХКС варто розглядати як захворювання, на виникнення якого на певних етапах розвитку впливають поєднання різних факторів ризику. Спочатку внаслідок розвитку патологічної вікової дистрофічної кальцифікації сполучнотканинної основи клапанів серця утворюються поодинокі дрібні кальцинати на фіброзному кільці АК та МК. При наявності дисліпідемії виникає ліпоїдоз стулок та при супутній АГ прискорюється склеродегенерація сполучнотканинного скелета серця. Гемодинамічний фактор також відіграє певну роль у прогресуванні КХКС, що підтверджується тісним зв’язком КХКС з АГ, яка сприяє механічному зношуванню сполучнотканинного скелета серця, АК та МК. Патоморфологічною основою КХКС є дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок АК та МК при патологічному старінні, що характеризується утворенням кальцинатів різного ступеня “зрілості” (від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до крупних кальцинатів та осифікації) і супроводжується помірним хронічним імунним запаленням пошкоджених стулок клапанів. Дистрофічна кальцифікація виникає в місцях найбільшого гемодинамічного навантаження, патологічну слабкість яких можна пояснити генетично та фенотипічно зумовленим процесом старіння сполучної тканини, виникненням артеріальної гіпертензії, яка прискорює її “зношування”, та ІХС, що приводить до ішемії сполучної тканини і сприяє ліпоїдозу стулок. Притому може спостерігатися патологічний синтез тканинного АПФ у стулках клапанів, який взаємодіє з ЛПНГ і зумовлює прогресування їх пошкодження при КХКС [K.D.O’Brien et al., 2002]. Під дією цих факторів виникає активне імунне запалення ушкоджених ділянок з концентрацією макрофагів, Т-лімфоцитів та виділенням прозапальних цитокінів, маркерів диференціації клітин. Це створює умови для прискореного патологічного апоптозу ендотеліоцитів та фібробластів, трансформації фібробластів і міофібробластів у преостеобласти, остеобласти та остеокласти, які продукують остеогенні білки (ВМР 2, ВМР 4 та ін.) [E.R.Mohler et al., 2001, N.J.Narula et al., 2003]. Прогресуюче ушкодження клапанів створює умови для подальшого ослаблення місцевого імунітету і можливої колонізації та персистенції хронічної інфекції, викликаної Chlamydia pneumoniae (або іншої млявої латентної внутрішньоклітинної інфекції), що може значно прискорювати розвиток вади АК і/або МК. Крім того, КХКС створює умови і для виникнення інфекційного ендокардиту при інфікуванні патогенними мікроорганізмами з високою вірулентністю. КХКС є основною причиною виникнення набутих вад клапанів серця в похилому та старечому віці, а за поширенням випереджає навіть АГ та ІХС, найчастіше серед інших етіологічних факторів (77,4%) приводить до виникнення життєво небезпечного аортального стенозу, мітральної недостатності, до розвитку серцевої недостатності ІІІ – ІV ст. NYHA (23,4%) та набряку легень (8,5%), ускладнюється миготливою аритмією (6,4%), атріовентрикулярною блокадою ІІ-ІІІ ступеня (10,6%) та синкопальними станами (10,6%), тромбоемболіями (8,5%), інфекційним ендокардитом (2,1%). Тому важливе проведення вчасного лікування та ефективної вторинної профілактики цього захворювання. Застосування інгібіторів АПФ, блокаторів кальцієвих каналів, макролідних антибіотиків запобігає прогресуванню дисфункції АК та МК, поліпшує діастолічну функцію ЛШ, дозволяє ефективно лікувати при КХКС системне запалення, асоційоване з Chlamydia pneumoniae. ВИСНОВКИ У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми – визначення механізмів патогенезу та морфогенезу, варіантів клінічного перебігу, оптимізації диференціальної діагностики та розробки нових підходів до медикаментозного лікування кальцинуючої хвороби клапанів серця. Кальцинуюча хвороба клапанів серця є найбільш частою причиною виникнення набутих вад клапанів серця у осіб віком понад 50 років в українській популяції (77,4%) і виявляється при скринінговому допплерехокардіографічному обстеженні у 21,7% кардіологічних хворих, віком понад 55 років – у 31,7% випадків. Похилий вік та супутня АГ (відносний ризик відповідно 1,075 на кожен рік збільшення віку та 3,87) є основними факторами ризику розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця. У віці 40 – 55 років ця патологія вірогідно частіше розвивається в чоловіків, у віці понад 55 років – у жінок: відносний ризик відповідно 1,759 та 2,01. ІХС (післяінфарктний кардіосклероз) асоціюється з розвитком кальцинуючої хвороби клапанів серця у 56,5% хворих. У 42,5% хворих кальцинуюча хвороба клапанів серця поєднується з артеріальною гіпертензією та післяінфарктним кардіосклерозом. Розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця передує патологічне склерозування аортального та мітрального клапанів, яке діагностується при збільшенні еходенситивності внаслідок нерівномірного склероза стулок зі значним потовщенням їх країв і виявляється при ехокардіографічному дослідженні у 17,2% хворих віком понад 41 рік з кардіологічними скаргами, віком понад 55 років – у 20,9% випадків. Факторами ризику розвитку патологічного склерозування аортального та мітрального клапанів є похилий вік, чоловіча стать та АГ: відносний ризик відповідно 1,036, 1,408 та 3,991. ІХС (післяінфарктний кардіосклероз) асоціюється з розвитком патологічного склерозування клапанів серця у 28,6% хворих. У 43,2% хворих патологічне склерозування клапанів серця поєднується з артеріальною гіпертензією та післяінфарктним кардіосклерозом. Патоморфологічною основою кальцинуючої хвороби аортального та мітрального клапанів серця є дистрофія сполучної тканини фіброзного кільця та основ стулок з наступною кальцифікацією, яка супроводжується їх хронічним запаленням у вигляді скупчення макрофагів та лімфоцитів, вогнищевим ліпоїдозом стулок і утворенням кальцинатів різного ступеня зрілості. У 18,2% випадків спостерігається кальцифікація медії аорти та коронарних артерій (кальциноз Монкеберга) при відсутності атеросклеротичних бляшок чи атероматозу. У хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця без порушення функції клапанів та систолічної функції лівого шлуночка спостерігається суттєвіше, ніж у здорових осіб того ж віку, погіршення діастолічної функції лівого шлуночка за релаксаційним типом при незмінній діастолічній функції правого шлуночка, що свідчить про необхідність проведення лікування цього захворювання вже на початковій стадії його розвитку. У хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця без артеріальної гіпертензії та клінічно значущої ішемічної хвороби серця (післяінфарктного кардіосклерозу) є прояви системного імунного запалення, яке характеризується підвищенням рівнів С-реактивного протеїну на 52,6 %, інтерлейкіну-6 – на 33,0%, стимульованого тумор-некротичного фактору-( – на 41,3% в сироватці крові. Це супроводжується збільшенням кількості СD69+-лімфоцитів на 40,2% та CD38+-лімфоцитів – на 28,9% і може свідчити про посилення проліферативної активності та раннього апоптозу лімфоцитів. Показники імунної реактивності у хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з ішемічною хворобою серця (післяінфарктним кардіосклерозом) та артеріальною гіпертензією характеризуються більшою активацією факторів запалення, ніж у хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця, що проявляється більш вираженим підвищенням рівнів С-реактивного протеїну на 51,2%, спонтанного тумор-некротичного фактору-( – на 46,4%, стимульованого тумор-некротичного фактору-( – на 27,6%, середніх циркулюючих імунних комплексів – на 35,6%. Зниження показників клітинного імунітету (абсолютної кількості CD3+-, CD3+/CD4+-лімфоцитів) у хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з ішемічною хворобою серця (післяінфарктним кардіосклерозом), порівняно з хворими на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця, вказує на формування в них вторинного імунодефіцитного синдрому. Відповідно до прогресування “ізольованої” кальцинуючої хвороби клапанів серця зміни показників імунної реактивності у хворих з ІІІ-ІV стадією захворювання, що характеризується значною дисфункцією клапанів, свідчать про більшу активацію факторів запалення, ніж у хворих з І-ІІ стадією без дисфункції клапанів, що проявляється у збільшенні рівнів фібриногену, С-реактивного протеїну, спонтанного та стимульованого тумор-некротичного фактору-?, середніх циркулюючих імунних комплексів (відповідно на 29,2%, 61,5%, 29,9%, 37,4% та 54,1%). Це супроводжується збільшенням кількості клітин з експресією проліферативного маркера CD HLA DR на 28,9%, що свідчить про посилення пізньої активації Т-лімфоцитів. Показники імунної реактивності у хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця, на відміну від хворих з ревматичним пошкодженням клапанів серця без ознак активного ревматизму, характеризуються меншою активацією гуморальних факторів запалення: тумор-некротичного фактору-?, інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-6, С-реактивного протеїну, середніх циркулюючих імунних комплексів (відповідно на 59,8%, 47,9%, 51,2%, 78,7% та 52,2%), меншою абсолютною кількістю CD3+/CD4+-, CD3+/СD8+-, CD22+-, СD HLA DR+- лімфоцитів (відповідно на 30,6%, 28,1%, 33,9% та 27,3%), вищим динамічним рівнем синтезу антитіл класу ІgG до Chlamydia pneumoniae (на 46,6%). Зміни цих показників можуть слугувати додатковими критеріями для диференціальної діагностики даних захворювань. У хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з аортальним стенозом помірно подовжений або сповільнений каротидний пульс, слабкий або нечутний аортальний компонент ІІ тону, систолічне дрижання на основі серця, а при мітральній недостатності слабкий або нечутний І тон мають високу специфічність (від 94% до 100%) та позитивне предиктивне значення (від 64% до 98% )при низькій чутливості (від 23% до 57%). Найчастішими ускладненнями “ізольованої” кальцинуючої хвороби клапанів серця є : серцева недостатність ІІ-ІV класу NYHA (55,3%), набряк легень (8,5%), порушення провідності (12,8%), синкопальні стани (10,6%), миготлива аритмія (6,4%), інфекційний ендокардит (2,1%). Показники імунної реактивності у хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця, порівняно з хворими на хворобу Лева, характеризуються підвищенням середніх рівнів таких гуморальних факторів запалення, як С-реактивний протеїн – на 54,1%, інтерлейкін-6 – на 45,3 % та динамічного рівня антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG – на 45,6%, що можуть слугувати додатковими критеріями диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Застосування для лікування початкової кальцинуючої хвороби клапанів серця І-ІІ ст. з супутньою АГ без післяінфарктного кардіосклерозу дилтіазему та каптоприлу протягом 12-18 місяців сприяє збереженню функції аортального та мітрального клапанів, поліпшує діастолічну функцію лівого шлуночка. Включення в лікування хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з прогресуючим наростанням рівня антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG азитроміцину, приводить через 3-4 місяці після лікування до зниження рівнів фібриногену, С-реактивного протеїну, тумор-некротичного фактору-? та інтерлейкіну-6, стабілізує рівень антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG. Лікування таких серопозитивних хворих доксицикліном також стабілізує рівень антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG, знижує рівень С-реактивного протеїну, тумор-некротичного фактору-? відразу ж після лікування, але не впливає на вираженість змін маркерів системного імунного запалення у віддаленому періоді. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ У зв’язку з частою асоціацією кальцинуючої хвороби клапанів серця з артеріальною гіпертензією та/або ішемічною хворобою серця усім таким хворим рекомендується щорічно проходити ультразвукове обстеження клапанів серця для ранньої діагностики і вчасного проведення вторинної профілактики цього захворювання. З урахуванням тісного зв’язку кальцинуючої хвороби клапанів серця з патологічним склерозуванням аортального та мітрального клапанів, яке передує їх кальцифікації і характеризується за даними ехокардіографії збільшенням еходенситивності та нерівномірним потовщенням стулок більше 3,2 мм для аортального та 5,2 мм для мітрального клапана, при виявленні патологічного склерозування клапанів серця рекомендується динамічне спостереження з щорічним проведенням допплерехокардіографії для ранньої діагностики кальцинуючої хвороби клапанів серця. У зв’язку з більшою вираженістю ознак системного імунного запалення у хворих похилого віку з ревматичним пошкодженням клапанів серця, порівняно з хворими на кальцинуючу хворобу клапанів серця, рекомендується в якості додаткових критеріїв для диференціальної діагностики визначати рівні тумор-некротичного фактору-?, С-реактивного протеїну, середніх циркулюючих імунних комплексів. Збільшення рівня цих показників відповідно понад 138,2 пг/мл, 55,7 мкг/мл, 177,4 од.опт.густ., вказує на наявність ревматичного пошкодження клапанів серця з інформативністю 81%. 74% та 63% відповідно. Для диференціальної діагностики кальцинуючої хвороби клапанів серця з пошкодженням провідності та хвороби Лева рекомендується проводити допплерехокардіографію: при кальцинуючій хворобі клапанів серця спостерігається розповсюджене пошкодження кальцинатами аортального і/або мітрального клапанів з поширенням на фіброзні кільця, основи склерозованих стулок і переходом на міжшлуночкову перегородку, при хворобі Лева кальциноз виявляється в ділянці міжшлуночкової перегородки іноді з локальним поширенням на фіброзне кільце мітрального (28,6%) або аортального (14,3%) клапана без пошкодження стулок. У якості додаткових критеріїв для диференціальної діагностики рекомендується визначати рівні С-реактивного протеїну та інтерлейкіну-6. Збільшення рівня цих показників понад 13,6 мкг/мл та 5,7 пг/мл вказує на наявність кальцинуючої хвороби клапанів серця з інформативністю 72% та 61% відповідно. З метою запобігання прогресуванню пошкодження аортального та мітрального клапанів та дисфункції міокарда лівого шлуночка, хворим на кальцинуючу хворобу клапанів серця з супутньою артеріальною гіпертензією і збереженою систолічною функцією лівого шлуночка рекомендується лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (каптоприлом) та дилтіаземом в максимально переносимих дозах впродовж не менше 12 місяців З урахуванням системного імунного запалення, як важливого фактору патогенезу кальцинуючої хвороби клапанів серця, що супроводжується підвищенням рівня антитіл до Chlamydia pneumoniae класу ІgG, при його збільшенні в динаміці таким хворим доцільно проведення антибактеріальної терапії азитроміцином по 500 мг один раз на день протягом 5 днів двома курсами з інтервалом в один місяць, що сприяє нормалізації маркерів запалення у віддаленому періоді та стабілізації рівня антихламідійних антитіл. З метою контроля за ефективністю медикаментозної терапії, вторинної профілактики та своєчасного скерування на оперативне лікування, рекомендується проведення диспансерного спостереження за цими хворими з інтегральною бальною оцінкою ступеня пошкодження аортального та мітрального клапанів серця щонайменше один раз на рік і стадії розвитку цього захворювання на основі даних допплерехокардіографії та імунологічних показників хронічного запального процесу за допомогою розробленого нами способу. . СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Федоров Ю.В. Патологічне склерозування як початкова стадія розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця, фактори ризику та критерії діагностики // Український кардіологічний журнал. - 2002. - №5. - С. 88-91. Федоров Ю.В. Зміни показників активізаційних маркерів лімфоцитів як критерій диференціальної діагностики кальцинуючої хвороби клапанів серця та ревматичного пошкодження клапанів серця // Вісник наукових досліджень. - 2002 . - №1 (25). - С. 33-35. Федоров Ю.В. Особливості діагностики та бальна система оцінки стадії розвитку “ізольованої” кальцинуючої хвороби клапанів серця // Буковинський медичний вісник. - 2002. - № 3. - С. 113-119. Федоров Ю.В. Специфічність, чутливість та предиктивне значення клінічних методів обстеження хворих при діагностиці кальцинуючої хвороби клапанів серця // Таврический медико-биологический вестник. - 2002.- Т. 5, №4.- С. 127-134. Федоров Ю.В. Теорії виникнення та патоморфогенез кальцинуючої хвороби серця (огляд літератури та власні дослідження) // Журн. АМН України.- 2003. - Т. 9, №3. - С. 452-464. Федоров Ю.В. Роль остеопонтину в розвитку кальцинуючої хвороби серця // Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології. - 1998.- №3. - С. 155-156. Федоров Ю.В. Етіологія, патогенез та патоморфологія кальцинуючої хвороби серця // Журн. АМН України. - 2000. - Т. 6, №1. - С. 54-64. Федоров Ю.В. Клініка, діагностика та лікування кальцинуючої хвороби серця // Журн. АМН України. - 2001, - Т. 7, №1. - С. 45-55. Федоров Ю.В. Особливості клініки та діагностики вторинних ідіопатичних пошкоджень провідної системи серця (огляд літератури та власні дослідження) // Таврический медико-биологический вестник.- 2001.- Т. 4, №1-2. - С. 92-99. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В, Ягенський А.В., Кондратюк О.А. До питання диференціальної діагностики кальцинуючої хвороби серця і ревматизму у хворих похилого та старечого віку // Вісник наукових досліджень. - 2000. - №4. - С. 10-12. Участь здобувача в написанні статті є основною оскільки він самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих на КХКС та ревматизм, статистичну обробку отриманих результатів, зробив висновки і написав статтю. Участь професора Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих та допомозі в узагальненні результатів. Участь Ягенського А.В., Кондратюк О.А. полягала в проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В, Ягенський А.В. Зміни показників запалення у хворих на кальцинуючу хворобу серця зі серологічними ознаками хронічної інфекції, спричиненої Chlamydia pneumoniae, при комплексному лікуванні із застосуванням макролідів // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2000. - №4. - С. 90-95. Участь здобувача в написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне ,частково, інструментальне обстеження хворих на КХКС та їх лікування, статистичну обробку отриманих результатів, зробив висновки, написав статтю. Участь професора Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих та допомозі в узагальненні результатів. Участь Ягенського А.В., Кондратюк О.А. полягала в проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. Федоров Ю.В., Ягенський В.В. Систолічна та діастолічна функції серця на початковій стадії розвитку кальцинуючої хвороби серця // Український ревматологічний журнал. - 2002. - №1. – С. 45- 48. Участь здобувача в написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих на КХКС та ревматизм, статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, зробив висновки і написав статтю. Участь Ягенського А.В. полягала у частковому проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. К.М.Амосова, Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Кондратюк О.А., Каганяк В.Й. Частота виявлення кальцинуючої хвороби серця та основні клінічні фактори ризику у хворих у кардіологічному стаціонарі // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 4. - С.103-108. Здобувач самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих на КХКС та ревматизм, статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, зробив висновки і написав статтю. Професор Амосова К.М. надавала консультативну допомогу в організації роботи та інтерпретації результатів дослідження. Участь Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих. Участь Ягенського А.В., Кондратюк О.А. полягала в частковому проведені ехокардіографічного обстеження хворих. Участь Каганяк В.Й. полягала в клінічному обстежені хворих та оформленні статті. К.М.Амосова, Федоров Ю.В., Чоп’як В.В. Зв’язок кальцинуючої хвороби клапанів серця з хламідійною, цитомегаловірусною та гелікобактерною інфекціями // Український кардіологічний журнал. - 2003. - №11. - С. 88-92. Здобувач самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз та узагальнення отриманих результатів, зробив висновки і написав статтю. Професор Амосова К.М. надавала консультативну допомогу в організації роботи, виборі методик дослідження та в узагальненні результатів досліджень. Участь професора Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих та в узагальненні результатів досліджень. Зербіно Д.Д., К.М.Амосова, Федоров Ю.В., Аксенова О.А. Кальцинуюча хвороба клапанів серця: результати патоморфологічних досліджень та сучасні уявлення про морфогенез // Український медичний часопис. - 2002. - №3. - С. 1- 4. Участь здобувача полягала в організації, та проведенні патоморфологічних досліджень, статистичній обробці та інтерпретації результатів, в написанні статті. Професор Зербино Д.Д. допомогав в організації патоморфологічних досліджень хворих на КХКС, в інтерпретації результатів. Професор Амосова К.М. надавала консультативну допомогу в організації роботи та інтерпретації результатів дослідження. Участь Аксенової О.А. полягала в проведенні патоморфологічних досліджень та оформленні статті. К.М.Амосова, Федоров Ю.В. Кальцинуюча хвороба клапанів серця як актуальна проблема сучасної кардіології (огляд літератури та власні дослідження) // Лікування та діагностика. - 2002. - №2. - С. 44-47. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів обробку результатів, сформулював узагальнення і висновки, написав статтю. Професор Амосова К.М. здійснювала загальне керівництво темою, допомагала у формулюванні висновків роботи. Федоров Ю.В., Павлюк М.С., Іванів Ю.А., Якобисяк М.,Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Бурковський А.Д., Кондратюк О.А. Особливості клініки та діагностики ідіопатичного прогресуючого септального фіброзу // Журнал АМН України. - 2002.- Т. 8, №2. - С. 282-290. Участь здобувача в написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих з ІПСФ та на КХКС, статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, зробив висновки і написав статтю. Професор Якобисяк М., професор Чоп’як В.В. провели імунологічні обстеження хворих, доцент Павлюк М.С. надавав консультативну допомогу в організації роботи та інтерпретації результатів дослідження. Участь Іваніва Ю.А., Кондратюк О.А. полягала в частковому проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. Участь Бурковського А.Д. полягала в клінічному обстеженні хворих та оформленні статті. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Кондратюк О.А. Особливості клініки та диференціальної діагностики кальцинуючої хвороби клапанів серця // Практична медицина. – 2003. - №2. - С. 80-89. Участь здобувача у написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих на КХКС, статистичну обробку отриманих результатів, зробив висновки, написав статтю. Участь професора Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих. Участь Ягенського А.В., Кондратюк О.А. полягала у проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Кондратюк О.А. Застосування дилтіазему та каптоприлу в лікуванні кальцинуючої хвороби серця // Ліки. - 2001. - №1-2. - С. 10-14. Участь здобувача в написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих на КХКС та їх лікування, статистичну обробку отриманих результатів, зробив висновки, написав статтю. Участь професора Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих та допомозі в узагальненні результатів. Участь Ягенського А.В., Кондратюк О.А. полягала в проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Кондратюк О.А. Застосування методу триплетної терапії (дилтіазем, каптоприл та макролід) у лікуванні кальцинуючої хвороби клапанів серця // Ліки України. - 2001. - №10. - С. 59-63. Участь здобувача в написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне і частково інструментальне обстеження хворих на КХКС та ревматизм, статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, зробив висновки і написав статтю. Участь професора Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих та допомозі в узагальненні результатів. Участь Ягенського А.В. полягала в частковому проведенні ехокардіографічного обстеження цих хворих. Федоров Ю.В., Чопяк В.В., Ягенский А.В., Кондратюк О.А. Идиопатические заболевания и повреждения проводящей системы сердца у людей пожилого и старческого возраста // Проблемы старения и долголетия. - 2000. - Т. 9, №4. - С. 364-373. Участь здобувача у написанні статті є основною, оскільки він самостійно провів клінічне частково інструментальне обстеження хворих на ІЗППСС та КХКС, статистичну обробку отриманих результатів, зробив висновки, написав статтю. Участь Чоп'як В.В. полягала в проведенні імунологічних обстежень хворих. Участь Ягенського А.В., Кондратюк О.А. полягала в проведенні ехокардіографічного обстеження хворих. Ягенський А.В., Федоров Ю.В., Нагребецький В.А, Рудик Я.Б. Стан діастолічної функції лівого шлуночка у хворих на недостатність аортального клапана // Буковинський медичний вісник. - 2000. - №3. - С. 165-170. Здобувачем самостійно зібраний клінічний матеріал, проведена обробка результатів, зроблені узагальнення та висновки стосовно стану діастолічної функції лівого шлуночка у хворих на КХКС. Участь Ягенського А.В. та Нагребецького В.А., Рудика Я.Б. полягала у дослідженні, обробці результатів, узагальненні та висновках стосовно хворих з аортальними вадами іншої етіології. Ягенський А.В., Федоров Ю.В., Нагребецький В.А. Вплив дилтіазему та верапамілу на частоту серцевих скорочень та толерантність до навантажень у хворих з тяжкою серцевою недостатністю та миготливою аритмією // Медичні перспективи. - 2000. - № 3. - С. 29-32. Здобувачем самостійно зібраний клінічний матеріал, проведено лікування дилтіаземом, проведена обробка результатів, зроблені узагальнення та висновки стосовно хворих на КХКС, ускладнену серцевою недостатністю та миготливою аритмією.Участь Ягенського А.В. полягала у дослідженні та проведені лікування дилтіаземом та верапамілом, обробці результатів, узагальненні та висновках стосовно хворих з серцевою недостатністю іншої етіології. Ягенський А.В., Федоров Ю.В., Нагребецький В.А. Особливості ремоделювання та діастолічна функція лівого шлуночка при аортальних вадах // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2000. - №2. - С. 532-535. Здобувачем самостійно зібраний клінічний матеріал, проведена обробка результатів, зроблені узагальнення та висновки стосовно хворих на КХКС, ускладнену аортальною вадою.Участь Ягенського А.В. та Нагребецького В.А. полягала у дослідженні, обробці результатів, узагальненні та висновках стосовно хворих з аортальними вадами іншої етіології. Ягенський А.В., Федоров Ю.В. Вплив дилтіазему (діакордину) на частоту скорочень серця та показники гемодинаміки у хворих із серцевою недостатністю та миготливою аритмією // Український кардіологічний журнал. - 2001. - №4. - С. 47-50. Здобувачем самостійно зібраний клінічний матеріал, проведено лікування діакордином, проведена обробка результатів, зроблені узагальнення та висновки стосовно хворих на КХКС, ускладнену серцевою недостатністю та миготливою аритмією.Участь Ягенського А.В. полягала у дослідженні та проведені лікування діакордином, обробці результатів, узагальненні та висновках стосовно хворих з серцевою недостатністю іншої етіології. Ягенський А.В., Федоров Ю.В., Духневич Л.П., Нагребецький В.А. Ренін-ангіотензинова система при серцевій недостатності: сучасні можливості корекції // Журнал АМН України. - 2001. - №3. - С. 536-549. Стаття оглядового плану, присвячена методам лікування серцевої недостатності. Здобувачем самостійно визначена ідея і мета статті, проведено аналіз літературних джерел. Співатори Ягенський А.В., Духневич Л.П., Нагребецький В.А. представили аналіз літературних джерел щодо методів дослідження та лікування хворих з серцевою недостатністю різної етіології. Вдовенко Е.В., Ягенский А.В., Федоров Ю.В., Нагребецкий В.А., Богун Л.В. Рестриктивный вариант диастолической дисфункции левого желудочка: частота и основные клинико-гемодинамические детерминанты при выраженной сердечной недостаточности различной этиологии // Медицина сьогодні і завтра. - 2000. - №2. - С. 27-30. Здобувач провів клінічне та інструментальне обстеження хворих на КХКС, ускладненою серцевою недостатністю та приймав участь у аналізі результатів. Співавтор Вдовенко Е.В. очолює напрямок вивчення серцевої недостатності різної етіології, провів загальне редагування статті. Участь Ягенського А.В., Нагребецького В.А., Богуна Л.В. полягала у дослідженні, обробці результатів, узагальненні та висновках стосовно хворих з серцевою недостатністю іншої етіології. Ягенський А.В., Федоров Ю.В. Миготлива аритмія у хворих з “дегенеративними” вадами клапанів серця: поширеність, клініко-гемодинамічні детермінанти, вплив на перебіг серцевої недостатності // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. - 2002. - Т. 138, часть 1. - С. 242-246. Здобувачем самостійно зібраний клінічний матеріал, проведена обробка результатів, зроблені узагальнення та висновки стосовно хворих на КХКС, ускладнену серцевою недостатністю та миготливою аритмією, тому його участь у підготовці статті до друку є основною. Участь Ягенського А.В. полягала у дослідженні та проведені лікування, обробці результатів, узагальненні та висновках стосовно хворих з серцевою недостатністю іншої етіології. Федоров Ю.В., Амосова К.М., Чоп’як В.В., Каганяк В.Й. Спосіб медикаментозного лікування кальцинуючої хвороби клапанів серця. Деклараційний патент на винахід 55834 А. Здобувач визначив ідею винаходу та провів аналіз літературних джерел, самостійно провів дослідження, статистичну обробку, аналіз та узагальнення результатів роботи, оформив патент. Професор Амосова К.М. здійснювала загальне керівництво роботою. Співавтори Чоп’як В.В., Каганяк В.Й. допомагали в проведенні досліджень та на етапі узагальнення даних. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Кондратюк О.А. Методика консервативного лікування кальцинуючої хвороби серця // Інформаційний лист. - Київ. - 2000. - № 42. Здобувач визначив ідею методики лікування КХКСта провів аналіз літературних джерел, самостійно провів дослідження, статистичну обробку, аналіз та узагальнення результатів роботи, оформив інформаційний лист. Співавтори Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Кондратюк О.А. допомагали в проведенні досліджень та на етапі узагальнення даних. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В. Підходи до лікування кальцинуючої хвороби серця в осіб похилого та старечого віку // Тези доповідей ІІІ Національного конгресу геронтологів та геріатрів України. Київ. - 2000р. - С. 70-71. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В. Кондратюк О.А. Ідіопатичні захворювання та пошкодження провідної системи серця як причина виникнення хронічних пошкоджень провідності у осіб похилого та старечого віку // Матеріали І Української науково-практичної конференції "Порушення ритму серця: вікові аспекти".- Київ.- 2000. - С. 35. Федоров Ю.В., Павлюк М.С. Системні захворювання сполучної тканини як причина виникнення повної АВ блокади серця // Матеріали ІІ-го з’їзду ревматологів України.- Київ.- 1997. - С. 58. Федоров Ю.В., Ідіопатичні пошкодження провідної системи, як причина порушень атріовентрикулярної та внутрішньошлуночкової провідності // Матеріали V-го з’їзду кардіологів. України.- Київ.- 1997. - С. 238. Федоров Ю.В., Павлюк М.С., Бурковский А.Д. Идиопатические повреждения проводящей системы сердца как причина возникновения полной атриовентрикулярной блокады // Тези III міжн. конф. з електрокардіостимуляції.Л.: - 1998. - С. 103. Федоров Ю.В., Павлюк М.С., Бурковский А.Д. Роль ИППСС в возникновении бифасцикулярных блокад // ІІІ міжнародний конгрес з електрокардіостимуляції та клінічної електрофізіології серця “Кардіостим–1998”.Л.: - 1998. - С. 132. Федоров Ю.В. Особливості діагностики ідіопатичних пошкоджень провідної системи серця // Тези конференції “Сучасні аспекти діагностики”. Львів. - 1998. - С. 34 Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Ягенський А.В., Синенький О.В. Хламідійна інфекція як фактор розвитку кальцинуючої хвороби серця // Тези симпозіуму “Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування хламідіозу”. Київ. - 2000. - С. 56. Федоров Ю.В., Чоп’як В.В., Гнатюк В.М., Гнатюк А.В., Ягенський А.В., Синенький О.В. Хламідійна інфекція як фактор ризику розвитку поєднаного кардіального кальцинуючого синдрому // Тези наукових доповідей VI конгресу кардіологів України.- Київ. - 2000. - С. 256. Федоров Ю.В., Бурковский А.Д. Болезнь Лева или синдром Лева? ІV міжнародний конгрес з електростимуляції та клінічної електрофізіології серця “Кардіостим–2000”.// “Вестник аритмологии”. - 2000. - №15.- С. 171-175. Федоров Ю.В. Роль хронической инфекции, вызванной Chlamydia pneumoniae, в развитии кальцинирующей болезни клапанов сердца: диагностические подходы и лечебная тактика // Сборник трудов 5 конгресса “Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии.- 12-14 ноября 2002.- С. 163. Ягенский А.В., Федоров Ю.В., Нагребецкий В.А. Сравнительная оценка состояния диастолической функции левого желудочка при его дилатации различной этиологии // Республіканська науково-практична конференція "Нове в етіології, патогенезі і терапії кардіоміопатій (дилатаційної та гіпертрофічної)". Харків. – 2000.- Тези наукових доповідей.- С. 52-53. Fedorov Yu.V., Lev’s disease in elderly patients // Abstr. of 25th Osterreichisher Geria-trienkongress. Bad Hofgasstein (Germany). - 1996. - P. 159. Fedorov Yu.V., Czopiak W.W., Brodyk O.W., Buraczynnski B.M., Kondratyuk O.A. Rola idiopatycznych uszkodzen ukladu przewodzacego serca w rozwoju bloku dwuwiazkowego // Abstr. of 2nd International Congress Polish Cardiac Society Katowice (Poland). - 1998. - Р. 119. Fedorov Yu.V., Pawluk M.S., Burkowski A.D., Brodyk O.W., Kondratyuk O.A. Idiopatyczne uszkodzenia ukladu przewodzacego serca i wystapienie calkowitego bloku przedsionkowokomorowego // Abstr. of 5th International Congress Polish Cardiac Society Warshawa (Poland). - 2000. - Р. 97. Yagensky A., Fedorov Yu., Dukhnevych L. Age-related changes in transmitral flow dispersion in healthy individuals: a pulsed Doppler study // Kardiologia Polska. - 1999. - Vol.51. Suppl. II. - P. 232. Yagensky A., Fedorov Yu., Dukhnevych L., Nahrebeckyi V. Internal carotid artery blood flow is redused in patients with dilated cardiomyopathy and aortic regurgitation // Kardiologia Polska. – 1999. - Vol. 51. Suppl. II. - P.205. Yagensky A., Fedorov Yu. Age-related changes in diastolic transmitral flow dispersion // Eur. J. Echocardiography. - 1999. - Abstr. Suppl. - P.S 6. Yagensky A. , Tseluiko V., Fedorov Yu., Dukhnevych L., Romaniv M. Intraventricular and intraatrial diastolic transmitral flow velocities distribution in patients with arterial hypertension // Abstracts of 11th European Meeting on Hypertension (Milan). – 2001. - P. S 301. Yagensky A.V., Tseluiko V.I., Fedorov Yu.V., Samborskyi T.G. Transmitral diastolic flow distribution in healthy individuals: influence of age // J. Heart Disease. - 2001. - Vol. 2. - P. 436. Yagensky A., Tseluiko V., Fedorov Yu., Kostyk S., Dukhnevych L. Atrial fibrillation in patients with clinical signs of heart failure due to arterial hypertension // Abstracts of 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, 12th European Meeting on Hypertension, Prague. – 2002. - P. S219. АНОТАЦІЯ Федоров Ю.В. Кальцинуюча хвороба клапанів серця: механізми розвитку, морфо-функціональний стан серця, клінічний перебіг, діагностика та підходи до медикаментозного лікування. На правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби.- Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2004 р. Дисертацію присвячено вивченню механізмів розвитку, факторів ризику, особливостей диференціальної діагностики, клінічного перебігу та лікування кальцинуючої хвороби клапанів серця (КХКС). Проведено скринінгове обстеження 3532 кардіологічних хворих, які були скеровані на ехокардіографію. Набуті вади клапанів серця були виявлені в 991 хворого (28,1%). Серед них КХКС діагностована в 767 (77,4%), ревматичне пошкодження клапанів серця – у 167 (16,9%), інші причини – у 57(5,8%).Патологічне склерозування клапанів серця (ПСКС) зі значним ущільненням стулок АК і МК та потовщенням їх вільних країв було діагностовано в 607 хворих (17,2%). Наше дослідження засвідчило, що в жінок віком понад 55 років КХКС виникає вірогідно частіше, ніж у чоловіків, тоді як до 55 років КХКС частіше виявляється в чоловіків. Похилий вік та АГ є основними факторами ризику розвитку КХКС. ІХС (ПІК) є захворюванням, яке асоціюється з розвитком КХКС. При патологічному склерозуванні клапанів серця (ПСКС) є залежність розвитку цієї патології від похилого віку, артеріальної гіпертензії та асоціація з ІХС (ПІК) , як і при КХКС. На початковій стадії розвитку КХКС спостерігається значніше порушення діастолічної функції лівого шлуночка, ніж у процесі фізіологічного старіння. Патоморфологічною основою КХКС є дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця з поширенням на основи стулок АК і МК при патологічному старінні, яка супроводжується хронічним запаленням, вогнищевим ліпоїдозом стулок і утворенням кальцинатів різного ступеня “зрілості” – від початкової розсіяної зернистості до великих сформованих кальцинатів з ознаками осифікації. У хворих на “ізольовану” КХКС без супутньої АГ та клінічно значущої ІХС (ПІК) є прояви системного імунного запалення. У хворих на КХКС з ІХС (ПІК) та АГ (“поєднаний кардіальний кальцинуючий синдром”) прояви імунного запалення більш виражені, формується вторинний імунодефіцитний синдром. У хворих з ІІІ-ІV ст. “ізольованої” КХКС прояви імунного запалення також зростають.Показники імунної реактивності у хворих на “ізольовану” КХКС, на відміну від хворих з РПКС, характеризуються меншою активацією гуморальних факторів запалення. Диференціальна діагностика між КХКС та хворобою Лева проводиться на основі ехокардіографічних даних та показників хронічного запалення –СРП та інтерлейкіну-6. Застосування для лікування КХКС І-ІІ ст. із супутньою АГ без ПІК дилтіазему та каптоприлу протягом 12-18 місяців сприяє збереженню функції АК та МК, поліпшує діастолічну функцію ЛШ. Тільки у хворих, лікованих азитроміцином, спостерігалося зниження рівня фібриногену, СРП та IL-6 через 3-4 місяці після лікування. Ключові слова: кальцинуюча хвороба клапанів серця, ревматичні вади клапанів серця, аортальний стеноз, імунна реактивність, Chlamydia pneumoniae, хвороба Лева, повна атріовентрикулярна блокада, дилтіазем, каптоприл, азитроміцин, доксициклін. АННОТАЦИЯ Федоров Ю.В. Кальцинирующая болезнь клапанов сердца: механизмы развития, морфо-функциональное состояние сердца, клиническое течение, диагностика и подходы к медикаментозному лечению. На правах рукописи. На получение научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2004 г. Диссертация посвящена вопросам изучения механизмов развития, факторов риска, особенностям дифференциальной диагностики, клинического течения и лечению кальцинирующей болезни клапанов сердца (КБКС). Проведено скрининговое обследование 3532 кардиологических больных, которые находились на стационарном лечении и были направлены на эхокардиографию. Приобретенные пороки клапанов сердца были обнаружены у 991 больного (28,1%). Среди них КБКС диагностирована у 767 (77,4%), ревматическое повреждение клапанов сердца (РПКС) – у 167 (16,9%), другие причини – у 57 (5,7%). Патологическое склерозирование клапанов сердца (ПСКС) со значительным уплотнением створок АК и МК и утолщением их свободных краев было диагностировано у 607 больных (17,2 %). У женщин в возрасте старше 55 лет КБКС развивается достоверно чаще, чем у мужчин, тогда как в возрасте до 55 лет КБКС достоверно чаще возникает у мужчин. Пожилой возраст и АГ являются основными факторами риска развития КБКС. ИБС (ПИК) является заболеванием, которое тесно ассоциируется с КБКС. При патологическом склерозировании клапанов сердца (ПСКС) мы также обнаружили достоверную зависимость развития этой патологии от пожилого возраста, наличия артериальной гипертензии и его ассоциацию с ИБС (послеинфарктным кардиосклерозом), также, как и при КБКС. На начальной стадии развития КБКС наблюдается более значительное нарушение диастолической функции левого желудочка, чем при физиологическом старении. Патоморфологической основой КБКС является дистрофическая кальцификация фиброзного кольца с распространением на основания створок АК и МК при патологическом старении, которая сопровождается хроническим воспалением, очаговым липоидозом створок и образованием кальцинатов разной степени “зрелости” – от начальной рассеянной зернистости до больших сформированных кальцинатов с признаками оссификации. У больних с “изолированной” КБКС без сопутствующей АГ и клинически значимой ИБС(ПИК) обнаруживаются признаки системного иммунного воспаления. У больных с КБКС с сопутствующими ИБС и АГ (“сочетанный кардиальный кальцинирующий синдром”) признаки иммунного воспаления более выражены. При прогрессировании “изолированной” КБКС у больных с ІІІ-ІV ст. признаки иммунного воспаления нарастают. Показатели имунной реактивности у больных с “изолированной” КБКС, в отличие от больных с РПКС, характеризуются меньшей активацией гуморальных факторов воспаления. Мы обследовали группу из 334 больных на КБКС без сопутствующей ИБС (ПИК и стенокардии). Среди этих больных полная АВ блокада и АВ блокада типа Мобитц II (2 : 1) диагностирована у 14 больных, бифасцикулярная блокада – у девяти, блокада левой ножки пучка Гиса – у 11. Таким образом, нарушения проводимости вследствие КБКС диагностированы у 34 больных (10,2%), причем 12 из них был имплантирован постоянный ЭКС. Кроме того, нами было обследовано 218 больных с полной атриовентрикулярной блокадой и 54 больных с хроническими би- и трифасцикулярными блокадами. Среди этих больных КБКС в 11,1-23,4% случаев была причиной возникновения нарушений проводимости. Дифференциальная диагностика между КБКС, осложненной повреждением проводимости с идиопатическим заболеванием проводящей системы сердца (болезнью Лева), проводится на основании данных эхокардиографии и показателей хронического воспаления – СРП и интерлейкина-6.. Мы провели медикаментозное лечение 46 больных КБКС I и II ст. с сопутствующей АГ, из которых 27 имели положительные возрастающие титры антихламидийных антител класса IgG. Применение для лечения КБКС І-ІІ ст. с сопутствующей АГ дилтиазема и каптоприла на протяжении 12-18 месяцев содействует сохранению функции АК и МК, улучшает диастолическую функцию ЛЖ. В соответствии с нашими данными, из 76 обследованых больных с КБКС у 37 (48,3%) наблюдалось прогрессирующее возрастание повышеного, уровня антител класса IgG к Chlamydia pneumoniae и показателей воспаления. Это может свидетельствовать об определенной роли в патогенезе КБКС колонизации Chlamydia pneumoniae поврежденных дистрофическим процессом клапанов. Поэтому у 16 больных с хронической латентной инфекцией дополнительно применяли доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в день на протяжении 14 дней, а 11 больным – азитромицин в дозе 500 мг один раз в день на протяжении пяти дней двумя курсами с интервалом в три недели. Только у больных, леченных азитромицином, наблюдалось снижение уровня фибриногена, СРП, TNF-? и IL-6 в отдаленном периоде через 3-4 месяца после лечения. Ключевые слова: кальцинующая болезнь клапанов сердца, ревматические пороки клапанов сердца, аортальный стеноз, иммунная реактивность, Chlamydia pneumoniae, болезнь Лева, полная атриовентрикулярная блокада, дилтиазем, каптоприл, азитромицин, доксициклин. SUMMARY Fedorov Yu.V. Calcific valvular heart disease: the mechanisms of development, morpho-functional peculiarities of the heart, clinic, diagnosis and approaches to medicamental treatment. On manuscript rights. Thesis for a doctor’s degree obtaining on a specialty 14.01.02 – internal diseases. Medical academy, Ivano-Frankivsk, 2004. There was carried out screening examination of 3532 cardiological patients who were at hospital treatment and were directed to echocardiography. Acquired heart valve failure was detected in 991 patients (28,1%). Among them сalcific valvular heart disease (CVHD) was diagnosed in 767 patients(77,4%), rheumatic valvular heart disease (RVHD) in 167 patients (16,9%), bicuspid aortic valve in 21 (2,1%), primary infectious endorcarditis in 17 (1,6%), systemic diseases of connective tissue in 9 (0,9%), chorda abruption of mitral or tricuspid valve in 7 (0,7%), chronic renal insufficiency with hypercalcemia in 2 (0,2%), non-specific arteritis in 1 (0,1%). In 607 patients there was diagnosed (17,2%) pathologic sclerosing of heart valves (PSHV) with considerable induration of AV and MV cusps and thickening of their free margins . Our examination showed the following: according to human ageing beginning with age 50 years old, the probability of CVHD increases irrespective of sex. In women at the age above 55 (postmenopause period), CHVD occurs probably more often than in men whereas CVHD occurs more often in men by the age of 55. Declining age, аrterial hypertension (AH), and may be coronary heart disease (postinfarction cardiosclerosis) [CHD (PIC)] are essential risk factors of CVHD development. In PSHV we also detected probable dependence of this pathology development on age, presence of hypertension and CHD (PIC) as well as in CVHD. At the primary stage of “isolated” CVHD without AH and CHD(PIC) development more essential failure of diastolic function is observed than in the process of physiological ageing that manifested in probable increasing of АLV (Р < 0,01), decreasing of ЕLV (Р < 0,05) due to the absence of difference according to the index myocardial mass of left ventricular (LV) that attest to increasing of myocardial stiffness of LV at the first and second stage of CVHD development. The results of our pathoanatomical examinations also confirm that combination of dystrophic calcification with chronic concomitant inflammation can be regarded as one of the most probable reason of CVHD. During the analysis of humoral indexes of immune system in patients with CVHD and with RVHD is clear that the manifestations of chronic inflammatory process due to CVHD are marked weaker and are characterized by the activation of TNF-? and IL-6, increasing of circulation immune complex level, C-reactive protein and fibrinogen in blood serum, increasing of absolute ammount CD HLA DR+, CD 25+, CD69+, CD38+- lymphocytes are cellular markers of chronic inflammation in these patients. Due to our data from 76 examined with CVHD in 37 (48,3%) was observed, probable higher than in the control and in patients with rheumatism, progressive elevation level of antichlamydia antibodies of IgG class to Chlamydia pneumoniae and such indexes of inflammation as fibrinogen, C-reactive protein, interleukin-6 and absolute ammount of CD 38+ and CD 69+ lymphocytes. It may attest to certain role in CVHD pathogenesis Chlamydia pneumoniae, which colonize of the damage valves by a dystrophic process. It was revealed that in patients with CVHD and AH more considerable elevations of С-reactive protein. TNF-?, and middle circulation immune complex in comparison with corresponding indexes of the patients with “isolated” CVHD and patients with CVHD and AH and CHD (PIC) (“united cardiac calcification syndrom”). These peculiarities can be explained by more considerable lesion of the cusps of heart valve apparatus as in CVHD and the walls of coronary arteries with atherosclerosis due to CHD, that is accompannied by chronic immune inflammation of these areas with by mononuclear leukocytes infiltration that may be provides the conditions for impaired areas by infectious agents like Chlamydia pneumoniae. We examined the group of 334 patients with CVHD without accompanying CHD(PIC). Among these patients complete A-V block and A-V block of Mobitz type II, (2 : 1) was diagnosed in 14 patients, bifascicular block - in 9 , left bundle branch block - in 11. Thus infringement of conduction as a result of CVHD was diagnosted in 34 patients (10,2%), 12 of them pacemaker was implanted. Besides we examined 218 patients with complete A-V block and 54 patients with chronic bi- and trifascicular blocks. Among these patients CVHD in 11,1-23,4% cases was the reason of conduction infringement appearing . We conducted medicamental treatment of 46 patients with CVHD of 1-st and 2-nd stages with accompanying AH, 27 from them had positive increasing titers of antibodies to Chlamydia pneumoniae of Ig G class more 1:32. Captopril was applied in the dose of 50 - 100 mg dayly and diltiazem in the dose of 120-360 mg dayly according to individual chosen regimen depending on the stage of accompanying arterial hypertension. In 16 patients with chronic latent chlamydia infection doxycyclin in the dose of 100 mg two times a day during 14 days additionally was administered, and 11 patients – azithromycin in the dose of 500 mg once a day during 5 days with two courses with the interval of three weeks. There was observed probable decreasing of C-reactive protein, fibrinogen, and interleukin-6 level only in patients treated with azithromycin in the remote period. Besides there was observed the improvement of aortic valve and mitral valve function, diastolic heart function under the influence of diltiazem and captopril. Applying of the computer system evaluation level of AV and/or MV defect and stage of CVHD development which we elaborated allowed us to evaluate with the most objectivity the condition of the patient and the possibilities of therapeutic and surgery treatment. The system of prophylactic medical examination of the patients with CVHD elaborated by us allowed us to sweep 227 patients with II-IV stage of CVHD and 45 (19,8%) of them were directed to surgery treatment, 12 patients (5,3%) of them pacemaker was implanted, 46 patients (20,3 %) followed medicamental treatment of CVHD. Thus CHVD is the main cause of acquired damage of aortic and mitral heart valves in declining and elderly age, which leads more often to occuring of life threatening aortic stenosis, rarely to mitral insufficiency, development of heart failure, can be complicated by A-V blockade of II-III st., atrial fibrillation, infectious endorcarditis, thromboembolisms. That is why it is important to conduct well-timed treatment and effective prevention of this disease. Administration of ACE inhibitors, calcium channels blockers, macrolid antibiotics in the treatment of CHVD is perspective and needs further studying. Key words: сalcific valvular heart disease, rheumatic valvular heart disease, aortic stenosis, immune system reactivity, Chlamydia pneumoniae Lev’s disease, complete atrioventricular block, diltiazem, captopril, azithromycin, doxycyclin ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АПФ – ангіотензинперетворюючий фермент АГАТ – антигелікобактерні антитіла АК – аортальний клапан АС – аортальний стеноз АГ – АГ ІХС – ІХС КХКС – кальцинуюча хвороба клапанів серця ЛШ – лівий шлуночок МК – мітральний клапан МН – мітральна недостатність ММЛШ – маса міокарду лівого шлуночка МШП – міжшлуночкова перегородка ПАВБ – повна атріовентрикулярна блокада ПІК – післяінфарктний кардіосклероз ПСКС – патологічне склерозування клапанів серця ПШ – правий шлуночок РПКС – ревматичне пошкодження клапанів серця ФВ – фракція викиду ХС – холестерин ХС ЛПНГ –холестерин ліпопротеїнів низької густини ХС ЛПВГ –холестерин ліпопротеінів високої густини А – швидкість пізнього діастолічного наповнення шлуночка АСМV IgG – антицитомегаловірусні антитіла класу G АТ – артеріальний тиск АХАТпIgG – антихламідійні антитіла до Chlamydia pneumoniae класу G Dec T – час сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення шлуночка Е – швидкість раннього діастолічного наповнення шлуночка IL-1 – інтерлейкін-1 IL-2 – інтерлейкін-2 IL-6 – інтерлейкін-6 IVRT – час ізоволюмічного розслаблення шлуночка TNF- ? – туморнекротичний фактор-альфа PAGE 33

Похожие записи