.

Характеристика порушень ритму серця та прогноз їх ускладнень у дітей (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 3927
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

ПШЕНИЧНА ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.12-008.318-06-036-053.2

Характеристика порушень ритму серця та прогноз їх ускладнень у дітей

14.01.10 – педіатрія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі педіатрії факультету інтернатури і
післядипломної освіти Донецького національного медичного університету
ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Нагорна Наталія Володимирівна

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України,
завідуюча кафедрою педіатрії факультету інтернатури і післядипломної
освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Прохоров Євген Вікторович

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України,
завідуючий кафедрою дитячих хвороб №1

доктор медичних наук, професор

Волосовець Олександр Петрович

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,
завідуючий кафедрою педіатрії № 2 з курсом медичної генетики та
неонатології

Захист дисертації відбудеться 16.01.2008 р. о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті
медичних проблем сім’ї Донецького національного медичного університету
ім. М. Горького (83003, просп. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького національного
медичного університету ім. М. Горького (83003, просп. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий 15.12.2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Структура серцево-судинної патології у дитячому віці
за останні десятиріччя набула суттєвих змін. Стало наявним, що проблема
порушень ритму серця (ПРС) є однією з актуальних і у той же час найбільш
складних у дитячій кардіології та педіатрії в цілому. Як свідчать
результати спостережень О.А..Мутаф’яна з співавт. (2003), за період з
1989 по 1999 рр. відбулося зростання розповсюдженості порушень ритму
серця у дітей більш ніж у чотири рази. За даними В.В. Бережного (1998),
50-70% дітей з кардіальною патологією госпіталізуються у зв’язку з
порушеннями ритму і провідності. На жаль епідеміологічні дослідження
щодо розповсюдженості аритмій у дітей відсутні. З другого боку,
практично немає захворювань, при яких би не могло б відбутися порушення
ритму серцевої діяльності. Раніше існувала думка, що аритмії у дітей
завжди мають сприятливий перебіг. Однак, в останні роки цей погляд
змінився. За даними Г.С. Сенаторової (2005), О.П. Волосовця (2006),
М.М. Каладзе (2006) та ін., аритмії спостерігаються у дітей всіх вікових
періодів життя, починаючи з внутрішньоутробного, характеризуються
різноманітністю видів від “безпечних” до життєзагрожуючих, пов’язаних з
високим ризиком раптової смерті.

Доведено, що при відсутності своєчасної діагностики та адекватної
терапії у ряду хворих порушення ритму серця набувають хронічного
перебігу, прогресують з формуванням стійких, незворотних порушень
функції міокарду з можливим розвитком ускладнень, серед яких синкопальні
стани, гостра та хронічна серцева недостатність, аритмогенна
кардіоміопатія, раптова смерть (В.Г. Майданник, 2002; В.С. Приходько з
співавт., 2005).

На жаль, нерідко ПРС вперше діагностуються лише при появі клінічних
ознак ускладнень, коли зміни, що відбулися, вже незворотні або
потребують тривалої комплексної медикаментозної терапії і є прогностично
несприятливими. У той же час особливістю аритмогенної кардіоміопатії є
її можливий зворотній розвиток при нормалізації ритму серця (М.А.
Школьникова с соавт., 1999; О.І. Дядик з співавт., 2001; Л.М. Макаров,
2006; B. Bozkurt et al., 2003). Доведений факт витоків ХСН дорослих в
дитячому віці при наявності ПРС визначає першорядне значення своєчасної
діагностики й початку профілактичних та лікувальних заходів, що є значно
більш ефективним, ніж у стадії стабілізації та органних уражень (Ф.Т.
Агеев с соавт., 2002; В.Ю. Мареев, 2003 та ін.).

Останніми роками з’явилися поодинокі відомості про можливу роль вірусних
інфекцій, зокрема, вірусів герпесу, у розвитку, зберіганні та
прогресуванні ПРС у дітей (Д.Ф. Егоров с соавт., 2007; A.L. Appleton et
al., 2003).

Не зважаючи на появу в дитячій кардіології останніми роками нових
технологій діагностики аритмій та їх ускладнень, зокрема, холтерівського
моніторування ЕКГ (ХМ), вони ще не знайшли широкого застосування в
педіатричній практиці, не відпрацьовані методики та залишаються досить
вузькими показання для його проведення у дітей, недостатньо
застосовуються дозовані проби навантажень під час тривалої реєстрації
ЕКГ. У літературі практично відсутні роботи, присвячені особливостям
клінічного перебігу ПРС у дітей, дослідженню ускладнень та можливостям
прогнозування їх розвитку. Відсутні також діагностичні ознаки раннього
ураження міокарду внаслідок аритмії. Вищеозначене й обумовило проведення
нашого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
згідно з планом НДР Донецького національного медичного університету ім.
М. Горького і є фрагментом наукової теми “Удосконалення діагностики
первинної артеріальної гіпертензії і порушень серцевого ритму у дітей”
(№ держреєстрації 0104U 010573).

Мета дослідження: удосконалення діагностики порушень ритму серця та
прогнозування їх ускладнень у дітей на підставі використання комплексу
клінічних, біохімічних і інструментальних методів дослідження.

Задачі дослідження:

Вивчити особливості клінічного перебігу ПРС у дітей.

Провести порівняльний аналіз електрокардіографічних змін за даними
стандартної ЕКГ і моніторування ЕКГ за методом Холтера у дітей з ПРС.

Оцінити вегетативний статус дітей залежно від виду ПРС.

Оцінити геометрію міокарду у дітей з ПРС.

Вивчити частоту інфікування дітей з ПРС збудниками внутрішньоклітинної
інфекції (ВКІ), а при її наявності – характер перебігу та цитокіновий
статус хворих.

Визначити плазмову концентрацію мозкового натрійуретичного пептиду (BNP)
у дітей залежно від виду ПРС, типу геометрії міокарду і стадії ХСН.

Розробити прогностичний алгоритм розвитку ускладнень ПРС у дітей та
оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження: порушення ритму серця та їх ускладнення у дітей від
0 до 18 років.

Предмет дослідження: види порушень ритму серця у дітей, особливості
клінічного перебігу аритмій, вегетативний статус, геометрія міокарду,
інфікування збудниками внутрішньоклітинної інфекції, цитокіновий статус,
плазмова концентрація мозкового натрійуретичного пептиду.

Методи дослідження: загальноклінічні (опитування, огляд, фізикальне і
рутинне лабораторне обстеження); інструментальні (стандартна
електрокардіографія, тривала реєстрація ЕКГ за методом Холтера,
доплерехокардіографія); лабораторні (плазмова концентрація мозкового
натрійуретичного пептиду); серологічні (специфічні імуноглобуліни до
Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Chlamydia
pneumonia); імуноферментні (інтерлейкіни 1, 2, 4, 6, 8, 10, фактор
некрозу пухлин б, ДНК Herpes simplex virus, Cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus, Chlamydia pneumonia); статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Рішення поставлених задач
дозволило отримати ряд нових даних про особливості перебігу порушень
ритму серця у дітей та можливості прогнозування їх ускладнень.

Встановлено структуру аритмій у дітей, частоту і особливості характеру
скарг, спадкової обтяженості за серцево-судинною патологією,
сполучнотканинної дисплазії серця, наявності органічних змін в міокарді.

Доведено перевагу тривалої 24-годинної реєстрації ЕКГ в діагностиці ПРС
у дітей.

Виявлено залежність характеру змін вегетативного статусу від виду
порушення ритму серця. Встановлено, що наявність гіперсимпатикотонії або
гіперваготонії, як показників зниження адаптаційного резерву, є
прогностично несприятливими щодо перебігу ПРС у дітей.

Вперше досліджена частота і характер аритмогенної кардіоміопатії і
хронічної серцевої недостатності як ускладнень ПРС у дітей. Вперше
вивчена геометрія міокарду у дітей з ПРС, встановлено залежність різних
типів ремоделювання міокарду від виду аритмії та тривалості аритмічного
анамнезу.

Вперше визначено частоту інфікованості дітей з ПРС збудниками
внутрішньоклітинної інфекції (Herpes simplex virus, Cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus, Chlamydia pneumonia) і при її наявності – характер
перебігу. Доведено прямий кореляційний зв’язок між наявністю
аритмогенної кардіоміопатії, видом ПРС, показниками активності
внутрішньоклітинної інфекції.

Вперше встановлено, що зміни геометрії міокарду у дітей з ПРС в умовах
активної стадії ВКІ супроводжуються дисбалансом прозапальних і
протизапальних цитокінів з переважанням активності останніх; при цьому
ступінь збільшення рівня інтерлейкінів прямо корелює з видом
патологічного типу ремоделювання серця.

Вперше доведено важливість вивчення плазмової концентрації мозкового
натрійуретичного пептиду у дітей з ПРС як показника ранньої
(доклінічної) стадії ХСН.

Вперше розроблено алгоритм прогнозування розвитку аритмогенної
кардіоміопатії у дітей з ПРС та оцінена його ефективність .

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати доводять
важливість проведення тривалої 24-годинної реєстрації ЕКГ для
діагностики ПРС у дітей. План обстеження пацієнтів з ПРС має складатися
з вивчення варіабельності ритму серця; оцінки геометрії міокарду і при
констатації патологічних її типів – плазмової концентрації мозкового
натрійуретичного пептиду; визначення інфікованості внутрішньоклітинними
збудниками і при її наявності – стадії інфекційного процесу, показників
цитокінового статусу. Запропоновані індекси прогнозу розвитку
аритмогенної кардіоміопатії у дітей, які дають змогу практичним лікарям
діагностувати розвиток ускладнення на ранньому етапі його формування.

Розроблений комплекс обстеження дітей з порушеннями ритму серця і
алгоритм прогнозу розвитку аритмогенної кардіоміопатії впроваджені в
роботу ряду лікувально-профілактичних установ України (відділення
дитячої кардіології і кардіохірургії Інституту невідкладної і відновної
хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, МДЛ № 6 м. Донецька, дитяча міська
клінічна лікарня № 6 м. Дніпропетровська,
комунальна застава “Міська клінічна лікарня № 3”, м.
Кривий Ріг, Обласна дитяча клінічна лікарня м. Харкова). Основні
результати дисертаційного дослідження використовуються в учбовому
процесі на кафедрі педіатрії ФІПО Донецького національного медичного
університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором виконано інформаційно-патентний
пошук, розроблена карта обстеження дітей. Здобувач самостійно проводила
клінічне обстеження і курацію дітей з ПРС, аналіз історій хвороби,
інтерпретацію клінічних, інструментальних і біохімічних показників.
Брала участь у заборі і підготовці матеріалу для визначення ряду
показників (цитокіновий статус, мозковий натрійуретичний пептид, IgG до
внутрішньоклітинних збудників, ДНК внутрішньоклітинних збудників).
Самостійно аналізувала записи ЕКГ, отримані при холтерівському
моніторуванні за 24 години, оцінювала варіабельність ритму серця у
обстежених. Створила комп’ютерну базу даних і провела статистичну
обробку результатів. Самостійно узагальнила отримані результати,
сформулювала висновки і розробила практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
доповідались на: III Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Євпаторія, 2004); III
Міжнародній конференції молодих учених “Актуальні питання невідкладної і
відновної медицини” (Ялта, 2004); VI Всеукраїнській науково-практичній
конференції “Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2004); IV
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої
кардіоревматології” (Євпаторія, 2005); Республіканській
науково-практичній конференції з міжнародною участю до 50-річчя кафедри
госпітальної педіатрії КДМУ “Невідкладні стани в кардіоревматології у
практиці терапевта і педіатра” (Феодосія, 2005); Міжнародній
науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Донецького
державного медичного університету ім. М. Горького “Внутрішньоклітинні
інфекції і стан здоров’я дітей у XXI столітті” (Донецьк, 2005);
Науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми
реконструктивної хірургії і реабілітації” (Шарм Ель Шейх, Єгипет, 2005);
VII Всеросійському симпозіумі “Діагностика і лікування порушень ритму і
провідності у дітей” (Санкт-Петербург, Росія, 2006); V Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої
кардіоревматології” (Євпаторія, 2006); Сьомій Всеросійській конференції
“Сучасні можливості холтерівського моніторування (Санкт-Петербург,
Росія, 2006); VI Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Євпаторія, 2007);
Всеросійському Конгресі “Неінвазивна електрокардіологія в клінічній
медицині”; 8-му Конгресі Російської спілки холтерівського моніторування
і неінвазивної електрофізіології (РСХМІНЕ) (Москва, 2007); науковому
симпозіумі “Серцева недостатність у практиці педіатрів”(Харків, 2007);
12 Congress International Society for Holter and Noninvasive
Electrocardiology (Athens-Greece, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 50 наукових робіт, з
яких 19 статей, у тому числі 12 – у виданнях, затверджених ВАК України;
25 тез, із них 5 – у виданнях країн СНД, 1 – у дальньому зарубіжжі.
Отримано 4 патенти на винахід, 7 раціоналізаторських пропозицій. Виданий
1 інформаційний лист, 1 методичні рекомендації.

Структура і об’єм роботи. Дисертаційна робота викладена на 208
сторінках, основний зміст – на 175 сторінках, і складається зі вступу,
огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел. Роботу ілюстровано 43
таблицями і 33 рисунками. Бібліографічний покажчик включає 237 джерел
(150 українсько- та російськомовних і 87 іноземних).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач було
проведено комплексне обстеження 196 дітей (105 хлопчиків, 91 дівчинка) у
віці від 0 до 18 років. Дослідження проводилося у відділенні дитячої
кардіології і кардіохірургії Інституту невідкладної і відновної хірургії
ім. В.К. Гусака АМН України (ІНВХ) і в міському спеціалізованому будинку
дитини “Наші діти” м. Донецька за період з 2003 по 2007
рр. В основну групу включено 161 дитину (84 хлопчики, 77 дівчаток) які
мали порушення ритму серця, що за якісною та кількісною характеристиками
були патологічними (Ю.В. Шубик, 2001; Л.М.
Макаров, 2003), в контрольну – 35 (21 хлопчик, 14 дівчаток) практично
здорових однолітків. Діагноз верифікували згідно з міжнародними
підходами відповідно до МКХ Х перегляду, Наказу № 54 Міністерства
охорони здоров’я України “Про затвердження класифікації захворювань
органів системи кровообігу”. Дослідження відповідає всім етичним нормам
до наукових робіт, про що свідчить висновок етичного комітету Донецького
національного медичного університету ім. М. Горького.

Комплекс обстеження складався з вивчення скарг, анамнезу захворювання і
життя, спадкової обтяженості з серцево-судинних захворювань,
загальноклінічних і лабораторних досліджень. Алгоритм діагностики ПРС
включав вивчення рівня гострофазових показників, антистрептолізину О,
рівня електролитів крові, гормонів щитоподібної залози, МВ-фракції
креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази. За показаннями пацієнти були
консультовані психоневрологом, ендокринологом, отоларингологом,
стоматологом.

Комплексну оцінку стану серцево-судинної системи проводили на підставі
даних клінічного огляду (пальпація, перкусія, аускультація), стандартної
електрокардіографії в 12 відведеннях, 24-годинного моніторування ЕКГ за
методом Холтера, доплерехокардіографії, рентгенографії органів грудної
клітки.

Рентгенографію органів грудної клітки виконували на апараті “Prestige
S.A.” (General Electric) у лівій прямій і лівій передній косих
проекціях.

Стандартну електрокардіографію проводили на електрокардіографах
“ЕКИТ-03М2”, “ЭКИТ-М2” фірми “Аксион” (Росія), MIDAC-ЕК1Т (Україна) в 12
загальноприйнятих відведеннях (стандартних, посилених від кінцівок і
грудних VI-V6). Оцінювали рівень водія ритму серця, ЧСС, ритмічність
діяльності серця, збудливість і провідність міокарду, процеси
реполяризації міокарду, наявність ознак гіпертрофії різних відділів
серця. За нормативи електрокардіографічних показників використовували
дані Л.М. Макарова (2002).

24-годинний моніторинг ЕКГ виконували за допомогою апаратів
“Кардиотехника 4000АД”, “Кардиотехника-04-8” “Кардиотехника-04-АД-3”
фірми “Инкарт” (Росія). Дослідження проводили в умовах звичайного режиму
життя дитини. Пацієнт та/або його батьки заповнювали щоденник
спостереження з відміткою дій і відчуттів обстежуваного, часу засипання
і пробудження, прийому їжі та інших фізіологічних актів, часу виконання
функціональних проб. Математичну обробку результатів моніторування
проводили комп’ютерними програмами для графічного виведення і
розшифровки результатів “Newmon”, “KT Result”. Аналізували максимальні,
мінімальні, середньодобові значення ЧСС за добу, день і ніч,
варіабельність ритму серця, циркадний індекс, порушення ритму серця з
кількісною та якісною характеристикою, зміни кінцевої частини
шлуночкового комплексу, взаємозв’язок цих характеристик між собою,
зв’язок виявлених змін з суб’єктивними відчуттями хворого. У ході
холтерівського моніторування проводили функціональне тестування з
використанням проби з дозованим фізичним навантаженням (проба на
велоергометрі, сходова проба).

Оцінку вегетативного гомеостазу проводили за показниками варіабельності
ритму серця (ВРС), яку вивчали на апаратах “Кардиотехника 4000АД”,
“Кардиотехника-04-8” “Кардиотехника-04-АД-3” фірми “Инкарт” (Росія).
Визначали спектральні показники серцевого ритму згідно з рекомендаціями
Європейської спілки кардіологів і Північно-американської спілки
електрокардіостимуляції й електрофізіології (1996). При аналізі ВРС
користувалися “короткими записами” протягом 5 хвилин (близько 256
кардіоциклів).

Ультразвукове дослідження серця проводили в “М”-режимі з використанням
датчика 3,5 мГц і кутом розгортки 80° на апараті “ACUSON” фірми “АSPEN”
(США) за стандартною методикою, рекомендованою Асоціацією фахівців з
ехокардіографії (1999).

Тип геометрії міокарду визначали за методикою R.V. Devereux et al., 1994
р. з урахуванням перцентильного розподілу індексу маси міокарду лівого
шлуночка (в г/м2,7) у здорових дітей і підлітків за S.R. Daniels.

Діагноз серцевої недостатності верифікували згідно з міжнародними
підходами відповідно до МКХ Х перегляду, класифікації, затвердженої на
VI національному конгресі кардіологів України (2000), методичними
рекомендаціями Л.Ф.Богмат з співавт. (2006).

Інфікованість внутрішньоклітинними збудниками (Herpes simplex virus,
Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Chlamydia pneumonia) і наявність
активності інфекційного процесу вивчали у 61 дитини основної та у 35
дітей контрольної групи:

методом імуноферментного аналізу (ІФА) – специфічні антитіла класу
імуноглобулінів G; діагностично значущими титрами IgG вважали 1:32;

методом полімеразної ланцюгової реакції – ДНК збудників.

Використовували реактиви ТОВ “Протеиновый контур” (Росія).

Дослідження цитокінового статусу включало визначення плазмової
концентрації інтерлейкінів (IL) 1, 2, 4, 6, 8, 10, фактора некрозу
пухлини б методом імуноферментного аналізу з використанням наборів
реактивів ТОВ “Протеиновый контур” (Росія). Оцінку результатів ІФА
проводили на аналізаторі фірми “Sanofi Diagnostics Pasteur” (Франція).

Кількісну оцінку концентрації мозкового натрійуретичного пептиду (нг/мл)
в плазмі крові проводили 107 хворим з ПРС і 35 дітям контрольної групи
методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням
моноклональних антитіл на апаратах “Wellwash 4 Mk 2”, “iEMS
Incubator/Shaker” і “MULTISKAN ASCENT” виробництва “LABSYSTEMS”
(Фінляндія) з використанням тест-системи EIA for BNP-32 (human)
Peninsula Laboratories Inc. (USA). Результати реакції враховували на
рідері при довжині хвилі 450 нм та обробляли за допомогою програми
“Ascent”. Статистичну обробку результатів проводили за програмою Stat
Soft.

Дані, отримані в результаті проведеного дослідження, оброблено за
допомогою методів варіаційної статистики. Для кожного параметра
обчислювали значення середньої арифметичної величини М,
середньоквадратичного відхилення у, середньої помилки середньої
арифметичної величини m. При порівнянні значень параметрів, отриманих у
різних групах обстежуваних дітей, обчислювали значення критерія
достовірності різниці величин Ст’юдента t. Величину довірчої помилки Р
визначали за таблицею значень критерія Ст’юдента для порівняння двох
розподілів. Відмінність між порівнюваними величинами вважали
достовірною, якщо значення довірчої вірогідності цієї відмінності
перевищувало 96% (р’AeEi. j Ae E - " $ & ( * , . 0 2 4 R T ‚ „ AeAEEi. j ??????? ???????????? AE $If`„a$ ? ? :. Звертало увагу, що активну стадію ВКІ мали всі діти з СССВ, 87,5% хворих з пароксизмальною суправентрикулярною тахікардією, 62,5% обстежених з шлуночковою екстрасистолією і 57,9% пацієнтів з суправентрикулярною екстрасистолією. У всіх пацієнтів з активною стадією ВКІ констатовано дисбаланс цитокінового статусу з достовірним підвищенням рівня прозапальних цитокінів ФНПб, ІL-1, ІL-2 і зниженням рівня протизапальних цитокінів ІL-8, ІL-10 (р 0,45 Розвиток концентричного ремоделювання міокарду

> 125

> 0,45 Розвиток концентричної гіпертрофії міокарду

> 125

Підписано до друку 10.12.2007 р. Папір офсетний. Друк різографія. Наклад 100 прим. Зам. № 1210-27 Надруковано ТОВ “Аналітичний Центр” м.Донецьк, б.Шевченка, 31 PAGE \* MERGEFORMAT 1

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020