МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л. Шупика

ЛІТОВЧЕНКО Тетяна Анатоліївна

УДК: 616.853-008.6-06[616.831-091.8-[616.853-085

Характер метаболічних порушень і обгрунтування принципів патогенетичної
терапії при епілепсії

14.01.15- Нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеню

доктора медичних наук

Київ – 2005 р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Деменко Василь Дмитрович

Харківська медична академя післядипломної

освіти МОЗ України, завідувач кафедри

невропатології та дитячої неврології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович — Київська медична
академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач
кафедри медицини невідкладних станів;

доктор медичних наук, професор Дзяк Людмила Антонівна — Дніпропетровська
медична академія МОЗ України, завідувач кафедри неврології і
нейрохірургії;

доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна — Інститут
неврології, психіатрії і наркології АМН України, завідувач відділу
нейроінфекцій і розсіяного склерозу.

Провідна установа:

Інститут геронтології Академії медичних наук України, відділ судинної
патології мозку, м. Київ.

Захист відбудеться “15” червня 2005 р. о_9_годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Київській медичній академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м.
Київ, Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України, 04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька 9.

Автореферат розісланий “14”_травня_2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О.Г. Усатенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епілепсія – одне з найбільш розповсюджених важких
захворювань нервової системи, що зустрічається в 10 разів частіше ніж
розсіяний склєроз та в 100 разів частіше ніж рухові захворювання. В
світі проживає 40-50 мільйонів хворих на епілепсію, в Європі 3,2-6,5
млн., в Україні біля 500000 осіб (Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко
А.Г., 2001; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Brodie M.J., 2003; Shorvon
S.D, 2002).

Соціальна значимість проблеми визначається розповсюдженістю епілепсії,
можливістю розвитку у 1/3 хворих змін особистості та психіки,
стигматизацією хворих, складними соціально-правовими та економічними
питаннями, що пов’язані з хворобою (Гехт А.Б., 2002; Карлов В.А.
1990-2004; Beghi E., Cornaggia C., 2002; Stephen L.J., Mohanraj R.,
Norrie J., 2003).

Всесвітня організація охорони здоров’я відмічає, що з 40-50 мільйонів
хворих адекватного лікування не отримують більш ніж 75% (Shorvon S.D,
2004). Передумовою для розробки ефективних лікувальних заходів є
вивчення механізмів епілептогенезу. Міжнародна антиепілептична Ліга дає
визначення, що: епілептогенез це комплексний динамічний процес значної
тривалості, що може бути результатом будь якого пошкодження головного
мозку і розвиватися через цілу низку, в більшості невстановлених
біохімічних процесів, що приводять до підвищенної нейрональної
збудливості (ILAE, 2003; Naritoku D.K., Darbin O.E., 2003).

Протягом останнього десятиріччя ряд фундаментальних та іноваційних
клінічних досліджень відкрили нові підходи до розуміння механізмів
епілептогенезу і терапевтичної стратегії (Волошин П.В., Мерцалов В.С.,
Дубенко А.Е., Волошина Н.П., 1996; Зозуля І.С., Карета С.О., 2002;
Зозуля Ю.П., Черченко А.П. 2002; Pedley N.F., 2001).

Нейрохімічні процеси складають невід’ємну частину епілептогенезу. Це
першочергово стосується порушень функціонування нейромедіаторних систем
(Крыжановский Г.Н. 1997-1999; Sperk G., 2004). Незважаючи на великий
обсяг досліджень нейромедіації дискутабельними залишаються зміни в
системі індоламінів (Сергиенко Н.Г., Мясоедов В.В. 1997; Голубков О.З.,
1990-2004; Stone T.W. 2001). Важливу роль відіграє і активація
вільнорадикальних процесів при епілепсії, що є на думку одних причиною,
а інших наслідком розвитку епілепсії (Дубенко А.Є., 1999-2001; Завалишин
И.А., Захарова М.Н. 1996; Ramsay R.E., 2004; Pitkanen A., 2002-2004).
Але дотепер остаточно не з’ясовано динаміку і обсяг вільнорадикальних
пошкоджень при різному клінічному перебігу епілепсії, їх зв’язок з
нейромедіаторними порушеннями, стан антиоксидантних систем в динаміці
розвитку захворювання.

Ряд досліджень свідчить, що окис азоту є універсальним патогенетичним
регуляторним фактором при ряді патологічних станів, пов’язаних з
нейродегенеративними захворюваннями, ішемією, мозковим інсультом,
епілепсією (Грицай Н.Н., Мищенко В.П., 2000; Garthwaite J., 2004). Одні
дослідники вважають NO нейропротектором, на відміну від інших, що
відводять окису азоту пошкоджуючої та епілептогенної дії (Орлова Е.В.,
1999; Раевский К.С., 1996-2001; El-Abhar H.S., 2003).

За умов зміни метаболізму мозку відповідно змінюється і кровопостачання
тканини мозку. Та більшість клінічних робот висвітлює порушеня
магістрального кровотоку та зміни під час епілептичного нападу (Дубенко
А.Є, 2001; Hufnagel A., Weber J., 2003), а не хронічні мікроциркуляторні
порушення, та не відображує співвідношення з біохімічними і
патогістологічними порушеннями.

Питання про характер морфологічних змін при епілепсії і до сьогодні не
вирішене, більшість досліджень останніх років суто експериментальна не
узгоджена з клінічними даними, одні автори реєструють
дегенеративно-дистрофічні зміни (Степаненко А.Ю., 1996-2000; Andermann
F., Dubeau F, 2003), інші відмічають загибель нейронів по типу апоптозу
(Болдырев А.А, 2002; Pitkanen A., 2003). Пошкодження клітинних мембран і
зміни їх функцій вважають ключовим патогенетичним механізмом епілепсії,
як і багатьох інших захворювань нервової системи (Семченко В.В.,
Степанов С.С., 1996-2002; Represa A., Epsztein J., Ben-Ari Y., 2004).
Але, характерні для епілепсії риси таких пошкоджень їх причини та умови
розвитку не окреслені.

Сучасна медицина має значні можливості у виборі лікування епілепсії
(Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И., 1999; Дзяк Л.А., Зенков Л.Р.,
Кириченко А.Г., 2003; Perucca E. 2000-2004). Однак, ніякі іновації
останнього сторіччя не досягли кінцевої мети – одужання. Терапія
залишається паліативною, спрямованою на пригнічення окремих симптомів
епілепсії, в основному епілептичних нападів. Встановлено, що пригнічення
епілептичних нападів за допомогою традиційної антиепілептичної терапії
не обов’язково супроводжується покращенням і нормалізацією нейрональної
функції, що може бути причиною формування фармакорезистентності та
когнітивних порушень в майбутньому (Карлов В.А., 2003; Easterford K.R.,
Clough P.H., 2003; Elger E.S., 2003).

Таким чином, за останні роки визначено ряд молекулярно-біологічних,
генетичних та патобіохімічних механізмів епілепсії, але їх
співвідношення і взаємодія в патогенезі епілепсії остаточно не
з’ясована. Більшість досліджень присвячена одній конкретній ланці
патогенезу і не бере до уваги інші механізми, не завжди експериментальні
дослідження знаходять адекватне співставлення з клінічними даними.
Відсутність єдиного комплексного підходу в теоретичних та клінічних
дослідженнях механізмів епілепсії на різних етапах її розвитку
призводить до протиріччя в застосуванні патогенетичного лікування
епілепсії, що і обумовило актуальність даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне
дослідження виконано відповідно до плану науково-дослідницької роботи
ХМАПО “Структурно-функціональні взаємовідношення при віддалених
наслідках черепно-мозкової травми у дорослих і дітей”, номер
держреєстрації 0198U002281; “Особливості епілептичних синдромів та інших
пароксизмальних порушень свідомості неепілептичного генезу при різній
локалізації і характері патологічного процесу у віддаленому періоді
закритої черепно-мозкової травми у дорослих і дітей”, номер
держреєстрації 0102U002555.

Мета дослідження. Розробити і обгрунтувати концепцію
мембранно-молекулярних механізмів епілепсії та оптимальну тактику
нейропротекторної терапії на основі комплексного дослідження
патогенетичних ультраструктурних та метаболічних механізмів розвитку і
перебігу хвороби.

Основні завдання дослідження.

Провести комплексну оцінку клініко-неврологічних, нейровізуалізаційних і
електрофізіологічних даних, що впливають на перебіг і прогноз епілепсії.

Визначити особливості порушення мозкової гемодинаміки в
міжпароксизмальному періоді у хворих на епілепсію в залежності від
клінічної картини захворювання.

Уточнити роль вільнорадикальних процесів в розвитку захворювання та їх
співвідношення з клінічними та іншими патобіохімічними порушеннями.

Дослідити показники структурно-функціонального стану клітинних мембран у
хворих на епілепсію на різних етапах розвитку захворювання.

Визначити порушення вітамінного балансу у хворих на епілепсію та їх
внесок в розвиток захворювання.

Дослідити роль генерації окису азоту в епілептогенезі.

Визначити динаміку змін обміну біогенних індоламінів (мелатоніну і
серотоніну) і кореляцію з клінічними проявами епілепсії. В експерименті
дослідити ультраструктурні зміни епіфізу.

На експериментальній моделі дослідити ультраструктурні зміни клітин
головного мозку та нейрональних мембран при епілептогенезі, дати оцінку
внеску цих порушень в патогенез захворювання.

З’ясувати кореляційні зв’язки між клініко-функціональними, метаболічними
та морфологічними змінами при епілепсії, оцінити іх питому вагу в
патогенезі і формуванні клінічних проявів епілепсії.

Розробити патогенетично обґрунтовану концепцію і тактику
нейропротекторної терапії епілепсії.

Об’єкт дослідження: патогенетичні механізми епілепсії.

Предмет дослідження: метаболічні, ультраструктурні та
морфо-функціональні порушення у хворих на епілепсію і у
експериментальних тварин (щури) з модельованою епілепсією та їх
терапевтична корекція.

Методи дослідження: клінічні, клініко-інструментальні,
нейровізуалізаційні, біохімічні, біофізичні, гістологічні,
експериментальні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. В дослідженні вперше проведене
комплексне вивчення цілого ряду метаболічних ланок при епілепсії і
виявлений їх зв’язок з клінічним перебігом захворювання,
нейрофізіологічними та гемодинамічними порушеннями, структурними та
ультраструктурними змінами головного мозку в клініці і експерименті.
Вперше на клінічних даних вивчена динаміка і роль мікроциркуляторних
порушень при епілепсії, встановлена їх кореляція з біохімічними змінами.
Визначені і уточнені роль вільнорадикальної патології в пошкодженні
клітинних структур при епілепсії, стан неферментної антиоксидантної
системи та вітамінного балансу в залежності від клінічних особливостей
захворювання. Доведена епілептогенна роль підвищеної генерації окису
азоту у хворих на епілепсію. Виявлений зв’язок підвищення окису азоту з
іншими біохімічними, морфологічними та клініко-функціональними змінами
при епілепсії.

Вперше на клінічному та експериментальному матеріалі визначена роль
гормону пінеальної залози – мелатоніну в патогенезі і формуванні
клінічних проявів епілепсії, обгрунтоване його використання в
комплексному лікуванні.

Встановлені основні ультраструктурні ознаки пошкодження нейронів,
підтверджена загибель нейронів при епілепсії як шляхом некрозу, так і
апоптозу. На основі морфологічних досліджень доведена ефективність
нейропротекторної терапії. Підтверджено, що патогенез епілепсії є
складним динамічним багатофакторним процесом, але чисельні
різноспрямовані патологічні зміни завжди приводять к ушкодженню
нейрональних мембранних структур та порушенню їх функцій. Отже,
нейропротекторна терапія повинна залучати цілий комплекс заходів,
спрямованих на захист та відновлення пошкоджених структур.

Доведено, що навіть успішне застосування традиційної терапії
антиконвульсантами не приводить до повного відновлення
структурно-функціонального стану нейронів і потребує додаткової терапії.
Запропонована і обґрунтована загальна концепція нейропротекторної
терапії і оптимальна лікувальна тактика епілепсії.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених
досліджень уточнені особливості нейрофізіології, гемодинаміки та
морфології епілепсії в залежності від клінічного перебігу захворювання.
Визначені і впроваджені в клінічну практику основні біохімічні
показники, що визначають нейрональне пошкодження на етапах розвитку
захворювання, впливають на тяжкість перебігу і прогноз епілепсії.
Доведена доцільність та ефективність застосування мелатоніну в лікуванні
хворих на епілепсію. Показана необхідність корекції мікроциркуляторних
порушень у хворих на епілепсію в міжпароксизмальному періоді. Розроблена
обґрунтована схема вітамінотерапії в комплексному лікуванні епілепсії. В
результаті проведених комплексних клініко-експериментальних досліджень
розроблена і обгрунтована тактика нейропротекторної терапіі хворих на
епілепсію, запропоновані найбільш оптимальні лікувальні схеми в
залежності від клінічного перебігу захворювання, доведена необхідність
диференційованої нейропротекторної терапії.

Результати досліджень впроваджені в клініко-діагностичний процес в
неврологічних та психіатричних відділеннях Центральної клінічної лікарні
Укрзалізниці (м.Харків), Харківської міської клінічної психіатричної
лікарні №15, Харківської обласної психіатричної лікарні, Київської
міської психоневрологічної лікарні №1 (ЛДНЦ “Епілепсія”), Інституту
неврології, психіатрії і наркології АМН України, Харківської обласної
клінічної лікарні, Луганської обласної клінічної лікарні.

Результати досліджень також використовуються в педагогічному процесі на
кафедрі невропатології та дитячої неврологіїї і кафедрі психотерапії
Харківської медичноі академії післядипломної освіти, кафедрі гістології,
цитології і ембріології Харківського державного медичного університету,
кафедрі неврології Львівського національного медичного університету,
кафедрі неврології Луганського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована вітчизняна
та іноземна наукова література по проблемі, визначені тема, мета і
завдання дослідження. Особисто проведене динамічне клінічне і
електрофізіологічне обстеження хворих, аналіз даних нейровізуалізаційних
досліджень, доплєрографії, сцинтіграфії. Проведені біохімічні і
біофізичні дослідження, оцінка і аналіз отриманих даних. Самостійно
здобувачем проводилися експерименти на тваринах, моделювання епілепсії,
виділення і забір морфологічного матеріалу для дослідження, підготовка
препаратів для електронно-мікроскопічного дослідження, описання і аналіз
отриманих результатів. Автором розроблений і обґрунтований
диференційований комплекс нейропротекторної терапії і доведена його
ефективність в лікуванні епілепсії. Статистична обробка і аналіз
результатів дослідження проведені автором особисто.

Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень
повідомлені о обговорені на Ш — VІІІ Міжнародних конференціях
Української протиепілептичної ліги (Киів, 1999-2004), на симпозіумах
Української протиепілептичної ліги (2000-2004), ІІІ Українській
науково-практичній школі-семінарі “Проблеми епілепсії 2002” (Київ,
2002), конференції молодих вчених Харківського державного медичного
університету (Харків, 2001), Ш Европейському конгресі по епілепсії
(Варшава, Польща, 1998), 24 Міжнародному конгресі по епілепсії (Буенос
Айрес, Аргентіна, 2001), ХХШ 24 Міжнародному конгресі по епілепсії
(Прага, Чехія, 1999), 12 Міжнародному Бетель-Клівленд клінічному
симпозіумі по епілепсії (Білефельд, Німеччина, 2001), 5 Конгресі
Європейської федерації неврологічних товариств (Копенгаген, Данія,
2000), 25 Міжнародному конгресі по епілепсії (Лісабон, Португалія,
2003), ХVІІ Всесвітньому конгресі неврологів (Лондон, Англія, 2001),
Всеукраїнській науковій конференції “Актуальні питання морфогенезу”
(Чернівці, 2001), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми
діагностики та лікування епілепсії” (Львів, 2004), Науково-практичних
конференціях Харківського обласного товариства неврологів і психіатрів
(Харків 1999, 2002, 2003).

Публікації. Результати і основні положення дисертації опубліковані в 58
друкованих працях, в тому числі 30 з них в наукових виданнях,
сертифікованих ВАК України (Згідно з переліком ВАК України), отриманий
один патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 316 сторінках
друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису
матеріалів і методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу
і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних
джерел, додатків. Матеріали дисертації ілюстровані 34 таблицями, 49
рисунками. Список використаної літератури включає 549 найменувань, з
яких 201 українських і країн СНД та 348 іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Аналіз клінічного матеріалу проведений на 256 хворих на епілепсію (52,3%
— чоловіки, 47,7% жінки), що мали історію епілептичних нападів не менше
одного року (в середньому – 8,69±0,59 років). Враховуючи контингент
обстежених, переважали симптоматичні епілепсії –75,68%, що розвивались
на основі перенесених органічних ушкоджень головного мозку. За
Міжнародною класифікацією епілепсії і епілептичних синдромів (ILAE,
1989) до локально-обумовлених (фокальних, парціальних) епілепсій
віднесено 58,4% хворих, до генералізованих – 30,7% і 11,9% становили
хворі, що не могли бути віднесені до локально-обумовлених або
генералізованих епілепсій. Оцінювали частоту нападів, тяжкість
захворювання і формалізований показник – “тяжкість епілептичних нападів”
за шкалою National Hospital Seizure Severity Scale (NHS3, 1996).
Середній вік обстежених – 34,64±6,86 років.

Контрольну групу склали 52 практично здорові особи, з них 27 (51,9%)
чоловіків і 25 (48,1%) жінок відповідного віку (середній вік 35,32±0,71
років).

Всім хворим проведений повний комплекс клінічних та інструментальних
досліджень. Електроенцефалографічні дослідження проведені всім хворим за
загальноприйнятною методикою на 16 канальному електроенцефалографі
(DX-4000, DX-6000 і “ExpertTM”, Україна) в динаміці. Використовували
стандартні провокаційні проби, депривацію сну, моніторинг. Дослідження
об’ємного кровоплину проводилися методом енцефалоангіосцинтіграфії
(ЕАСГ) на планарній Гама-камері МВ-9200 (Угорщина). Вивчення лінійного
кровотоку проводили методом транскраніальної доплерографії на апараті
“Sigma-iris 880” (Kontron, Франція). Реоенцефалографічне обстеження
проводили всім хворим на початку лікування і в динаміці на комплексі
“Regina” (“DX-системи”, Україна). Всім обстеженим хворим проведені
нейровізуалізаційні дослідження: комп’ютерна томографія і/або
магнітно-резонансна томографія.

Оцінку активності вільнорадикальних процесів проводили по вмісту
дієнових кон’югатів і малонового діальдегіду, що визначили за
загальноприйнятними методами, а також по інтегральному покажчику –
біохемілюмінісценції в динаміці.

Визначення фракційного складу ліпідів крові хворих проводилось методом
двомірної тонкошарової хроматографії на платівках “Silufol” (Чехія).
Дослідження фосфоліпідного складу клітинних мембран проводили на
еритроцитах, що в значній мірі відображують особливості стану
біохімічних систем головного мозку. Фракції фосфоліпідів ідентифікували
шляхом хроматографування аутентичних стандартів (Koch-Light
Laboratories, UK і “Sigma”, USA), а також за допомогою специфічних
кольорових реакцій. Кількісне визначення ФЛ проводили
спектрофотометричним способом.

Визначення вмісту вітамінів (А, Є, РР, В1, В2, В6, С) в крові хворих
проводилось по загальноприйнятим біохімічним методикам.

Окис азоту та NO-синтазну активність визначали по L-цитруліну і
L-аргініну, що оцінювали методом іонообмінної хроматографії на іонітах з
використанням автоматичного аналізатору амінокислот ААА-339 (Чехія); а
також по кольоровій реакції з реактивом Грису.

Визначення мелатоніну в сироватці крові проводилась модифікованим
флюориметричним методом по Cole i Crank з ортофталевим альдегідом.
Серотонін визначали спектрофлюориметричним методом.

Гістологічні дослідження проводились на білих щурах лінії Вістар, віком
5-6 місяців і середньою вагою 200 г. Тварини утримувались в стандартних
умовах віварію на звичайному раціоні. В експерименті використано 36
щурів, контрольну групу склали 10 аналогічних тварин. При маніпуляціях з
тваринами дотримувались “Правил робіт з використанням експериментальних
тварин” (Приказ МОЗ УССР № 32 от 22.02.1988). була обрана електросудомна
модель (Карамишев В.Д., 1991). Виведення з експерименту тварин проводили
шляхом передозування гексеналу. Виділяли шматочки дорзального гіпокампу,
скроневої кори і епіфіз, фіксацію і виготовлення ультратонких зрізів
проводили по стандартній методиці. Електронну мікроскопію проводили при
прискорюючий напрузі 75 кВ, збільшення підбиралось адекватне дослідженню
(20000-60000 крат). Для лікування експериментальних тварин
використовували стандартні фармацевтичні препарати в адекватних дозах,
що вводили per os.

Для всіх обстежених хворих і окремо для кожної групи обраховували
середні значення клінічних, нейрофізіологічних і біохімічних показників,
дисперсію, стандартну (середньоквадратичну) похибку середнього і
довірчий інтервал для середнього. Для біохімічних показників також
перевіряли гіпотезу про рівняння середнього значення нормі. Відмінності
між групами перевіряли за критерієм Фішера і за критерієм Ст’юдента.
Проводили обчислення методом групування і за рівнянням регресії.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На основі мультифакторного аналізу клінічних даних було виділено три
групи хворих, що різнились за тяжкістю симптоматики і перебігом
епілепсії і не мали суттєвих відмінностей по етіології захворювання,
статтевому і віковому складу:

1-а група – несприятливий прогредієнтний перебіг захворювання (132
хворих);

2-а група – сприятливий, стабільний перебігом захворювання (94 хворих);

3-я група – клінічний дебют епілепсії (31 хворий).

Порушення функціонального стану головного мозку відбиваються в першу
чергу на параметрах біоелектричної активності – ЕЕГ. Прогресування
епілепсії проявлялося не тільки більш вираженими епілептиформними
феноменами, а і ознаками дифузного пошкодження головного мозку такими,
як відсутність регулярної домінуючої активності і наявність поліморфної
активності, порушення нормальної організації ЕЕГ. Дифузні патологічні
коливання реєстрували в групі з несприятливим перебігом захворювання в
21,5% і значно рідше в 2-й (6,3%) і 3-й (10,4%) групах.
Електроенцефалографічні патерни низькочастотної, часто
високоамплітудної, повільнохвильової активності свідчили про вираженість
дегенеративно-дистрофічних процесів у хворих 1-ї групи. Характер
пароксизмальної активності відповідав типу епілептичних нападів. Значне
підсилення епілептиформної активності при функціональних пробах
спостерігалося переважно у хворих 1-ї групи і свідчило про виснаження
компенсаторних можливостей головного мозку.

У хворих на епілепсію встановлені різноспрямовані порушення мозкової
гемоциркуляції, що в значній мірі, залежать від перебігу захворювання,
типу, частоти, тривалості епілептичних нападів, електрофізіологічних
показників, ступеню епілептизації головного мозку. Найбільш інформативні
дані отримані при використанні енцефалоангіосцинтіграфії, що дає змогу
оцінити об’ємний мозковий кровоплин і мікроциркуляцію. Результати
транскраніальної доплерографії і реоенцефалографії в значній міру
підтверджують наявність таких порушень.

Спостерігалося уповільнення мозкового кровоплину з вірогідним (Р<0,001) збільшенням часу всіх його фаз. Внутрішньомозковий кровоплин (ТМК) сповільнений, в середньому, на 41%, час напіввиведення (Т1/2) - на 77%, венозна фаза (ТВ) на 38%, перфузія на 32%, час циркуляції (ТЦ) - на 26%, час позамозкового кровоплину (ТПК) – на 22%. Найбільш суттєво при епілепсії страждають показники, які відображують стан мікроциркуляції та венозні показники. Глибина порушень кровоплину відрізняється у хворих при аналізі по групам: в 1-групі з несприятливим перебігом захворювання уповільнення кровоплину для основних показників складає ТМК – на 50%, Т 1/2 – на 97%, ТВ – на 50%, перфузія – на 41%, ТЦ – на 34%, ТПК – на 26%; в 2-й групі уповільнення складає в середньому ТМК – на 36%, Т 1/2 – на 74%, ТВ – на 28%, перфузія – на 32%, ТЦ - на 23%, ТПК - на 24%, в 3-ї групі відмінність від контрольних показників є вірогідною для Т 1/2 (Р<0,05), а в 1-й і 2-й групах відмінності вірогідні для всіх показників. Аналіз результатів дослідження мозкового кровоплину і ряду клінічних ознак показало залежність гемодинамічних змін від типу та частоти епілептичних нападів, функціональний зв’язок цих змін з показниками фонової ЕЕГ. Це співвідноситья з положенням, що саме розвиток епілептичного процесу є чинником гемодинамічних порушень. Дисгемічні розлади були також тісно пов’язані з самими епілептичними нападами. Дослідження безпосередньо після епілептичного нападу у хворих 2-ї та 3-ї груп показало прискорення всіх фаз мозкового кровоплину, крім венозної, а 1-й групі після епілептичних нападів спостерігалось як незначне прискорення (на 5,5%), так і уповільнення мозкового кровоплину (на 22-28%), характерне для тривалих генералізованих судомних нападів з тяжкістю більше 15-16 балів. Епілептизація головного мозку супроводжується розвитком ряду циркуляторних порушень, в основному, на рівні мікроциркуляції та венозної фази, що підтверджується нашими експериментальними даними. Прискорення мозкового кровоплину, а особливо його мікроциркуляторної фази, ми вважаємо адекватним компенсаторним механізмом при епілептичних нападах для забезпечення підвищеного метаболізму “епілептичних” нейронів, що було характерним для хворих зі сприятливим перебігом та дебютом захворювання. Адекватна реактивність регуляторних гемоциркуляторних механізмів в цих групах хворих і може бути прогностичним показником сприятливого перебігу захворювання. Значне зниження всіх фаз мозкового кровоплину при несприятливому перебігу епілепсії є показником зриву механізмів компенсації. Незважаючи на складність причинно-наслідкових взаємовідносин між гематоваскулярними порушеннями і епілептичними нападами, на нашу думку, дефектність систем регуляції адекватної гемодинаміки є однією з важливих причин хронізації епілептичної хвороби та її прогресування. При нейровізуалізаційних дослідженнях (КТ, МРТ) в 77,4% випадків виявлені неспецифічні структурні ушкодження головного мозку, в основному, характерні для перенесених захворювань, що були провокуючими факторами розвитку епілепсії. Атрофічні і гіпотрофічні зміни можна розцінити і як причину, і як наслідок епілептичного процесу, зважаючи на те, що такі ознаки переважали у хворих з прогредієнтним перебігом захворювання. Нами встановлено, що розвиток епілепсії супроводжується неконтрольованим підсиленням вільнорадикальних процесів. Виявлено підвищення вмісту дієнових кон’югатів (ДК) в середньому на 18% - 2,774±0,023 нмоль/л, малонового діальдегіду (МДА) в 1,6 рази – 1,580±0017 нмоль/л, біохемілюмінісценції (БХЛ) в 1,4 рази – 1707,37±11,06 імп/с. Показовим є значне поглиблення патологічних змін у хворих з тяжким некомпенсованим перебігом захворювання (ДК – 3,052±0,023 нмоль/л, МДА – 1,783±0,009 нмоль/л, БХЛ – 1834,26±14,22 імп/с), що підтверджується виявленими кореляційними взаємовідносинами, а також, зв’язок біохімічних порушень з частотою, тяжкістю і типом епілептичних нападів. Підвищення БХЛ свідчить про присутність в крові хворих значного рівню вільнорадикальних з’єднань, основним ефектом яких є зниження плинності і пошкодження мембран. В клітинних мембранах окисленню підлягають головним чином поліненасичені жирні кислоти і рівень дієнових кон’югатів є чутливим тестом на появу гідроперекисів. В свою чергу дієни є токсичними з’єднаннями, що обумовлює вторинне пошкодження при умові неспроможності захисних компенсаторних систем. Але на стадії утворення первинних продуктів процес вважається ще зворотним. Значне підвищення малонового диальдегіду у хворих 1-ї групи свідчить про розвиток незворотних порушень, оскільки МДА вважається однією з критичних молекул “дистантної дії” що пошкоджує віддалені від її утворення клітинні структури. Таким чином, епілептизація головного мозку супрводжується підсиленням реакцій ПОЛ на всіх етапах захворювання, що пов’язані саме з клінічними проявами епілепсії, а несприятливий, прогредієнтний перебіг захворювання може пояснюватись розвитком незворотніх біохімічних та структурних пошкоджень клітин. У хворих на епілепсію порушується вміст окремих фракцій фосфоліпідів мембран еритроцитів і їхнього співвідношення порівняно з контролем. В еритроцитах хворих всіх груп спостерігається підвищення вмісту лізофосфатидилхоліну в 4 рази (4,401±0,061 мг%), а в 1-й групі в 4,7 рази (5,111±0,040 мг%), значне зниження фосфатидилетаноламіну (17,390±0,121 мг%), фосфатидилсеріну (7,177±0,047 мг%), сфінгомієліну (12,572±0,116 мг%), фосфатидилінозиту (6,790±0,041 мг%) Фракція фосфатидилхоліну була незначною мірою підвищена в 1-й (56,582±0,081 мг%) та 2-й (54,873±0,152 мг%) групах хворих Вміст кардіоліпіну (КЛ – 0,563±0,028 мг%) залишався майже в межах контрольних значень, але відмічена різниця цих покажчиків по групам хворих. Рівень лізофосфатидилетаноламіну (1,160±0,014 мг) також вірогідно не відрізнявся від норми, та відмінності в групах були статистично-вірогідними. При аналізі вмісту та співвідношень фосфоліпідів по групам хворих виявлені вірогідні відмінності, найзначніші порушення зареєстровані у хворих 1-ї групи. Кореляційні взаємовідносини змін пулу фосфоліпідів мембран еритроцитів та клінічних даних були найбільш значимі для частоти епілептичних нападів (коефіцієнт кореляції КК = 0,896) та перебігу захворювання (КК = 0,910), менше на стан фосфоліпідів впливають тяжкість епілептичних нападів (КК = 0,572) та тип нападів (КК = 0,304). Таким чином вторинній ефект вільних радикалів проявляється в значних змінах фосфоліпідного складу мембран, що відбивається на багатьох функціях клітин. Нами виявлено значне зниження сірковміщуючих сполук, що є потужними антиоксидантами: вмісту SH-груп в середньому до 54,48±0,32 мг% та глутатіону – до 8,37±0,093 мг%. Зміни поглиблювались у хворих 1-ї групи (глутатіон – 7,472±0,040 мг%, SH-групи – 51,624±0,149 мг%) і були помірні при дебюті (глутатіон – 11,748±0,241 мг%, SH-групи – 65,965±0,974 мг%). Основними чинниками, що були пов’язані з наявними біохімічними змінами були тип і частота нападів, перебіг захворювання, важкість епілептичних нападів. Найвищі коефіцієнти кореляції притаманні для частоти епілептичних нападів КК=0,764 та перебігу захворювання КК=0,800, важкість нападів впливає менше (КК=0,359), і ще менший вплив типу нападів (КК=0,213). Багатофакторний кореляційний аналіз підтвердив, що біохімічні зміни пов’язані із сукупністю клінічних факторів, які і формують клінічну картину захворювання. При епілепсії прогресує виснаження антиоксидантної системи, що проявляється зниженням вмісту SH-груп і глутатіону у хворих на епілепсію, що в кінцевому результаті призводить до подальшої активації вільнорадикальних процесів, порушення фізіологічних функцій та загибелі клітин. Проведені дослідження вмісту вітамінів в крові у хворих на епілепсію в міжпароксизмальному періоді показали порушення вітамінного балансу, що мали відмінності при аналізі даних в окремих групах. Важкий, прогредієнтний перебіг епілепсії супроводжується гіповітамінозом (Р<0,05) по всім визначеним вітамінам (В1, В2, В6, А, Є, С, РР); у хворих зі сприятливим стабільним перебігом захворювання вірогідне (Р<0,05) зменшення виявлене для вітамінів А, Є, В1, В6,і РР, а в 3-й групі з дебютом епілепсії вірогідно (Р<0,05) знижені жиророзчинні вітаміни А і Є, а інші показники мають значні розбіжності по групі. Динаміка пулу вітамінів на різних етапах захворювання підлягає лінійній кореляційній залежності і підтверджує наявність єдиного механізму таких порушень. Визначені кореляційні відносини показують, що на початкових етапах захворювання існує тісніший функціональний зв’язок між вмістом вітамінів та клінічними факторами (тип, тяжкість і частота нападів та перебіг захворювання), особливо це характерно для вітаміну В6 (КК=0,623), при прогресуванні хвороби зв’язок стає менш значимим і при несприятливому прогредієнтному перебігу залишається значимим тільки для вітаміну Є (КК=0,261). Такі зміни, скоріш за все, пов’язані з особливостями фізіологічної дії та метаболізму вивчених вітамінів, водорозчинні вітаміни включаються до систем захисту від пошкодження на начальних етапах, а жиророзчинні мають більш тривалу і повільну дію. Токоферол і аскорбінова кислота є одними з основних екзогенних неферментних антиоксидантів і їх зниження пов’язане з активацією вільнорадикальних процесів у хворих на епілепсію. Вірогідне зниження вмісту вітаміну в 1-й (19,75±0,29 мг/л) та 2-й (20,45±0,16 мг/л) групах і майже нормальні його значення в групі з дебютом захворювання (21,29±0,32 мг/л) свідчать про те, що такий гіповітаміноз є вторинним і відбувається в процесі розвитку епілептичної хвороби. Наявний гіповітаміноз вітаміну Є (Р<0,05) у всіх групах хворих: клінічна маніфестація епілепсії відбувається на фоні помірного зниження (2,33±0,10 мг/л) вітаміну Є, в 2-й групі – 2,16±0,04 мг/л, зниження вітаміну Є в 1,82 рази при важкому прогредієнтному перебігу епілепсії (1,62±0,03 мг/л). Зниження (Р<0,05) тіаміну (64,35±0,30 мкг/л) і рибофлавіну (53,20±0,32 мкг/л) свідчить про значні пошкодження метаболічних процесів в нервовій тканині: процесів біологічного окислення, вуглеводного обміну, трансфосфорилювання, а також про порушення молекулярних процесів синаптичної трансмісії, оскільки обмін тіаміну сполучений з функціями збудливих мембран. Зменшення нікотинаміду (109,03±2,88 мкг/л) та піридоксину (53,51±0,34 мкг/л), на нашу думку, обумовлене двома механізмами: активацією вільнорадикальних процесів і ПОЛ, недостатністю компенсаторно-захисних механізмів при епілепсії, так і дисфункцією гальмівної антиепілептичної системи. Зворотній зв’язок між вмістом вітамінів РР, В6 і вираженістю клінічних ознак та епілептиформних феноменів на ЕЕГ підтверджує патогенетичний зв’язок гіповітамінозу і розвитку хвороби. Таким чином, виявлений значний вітамінний дисбаланс у хворих на епілепсію, що корелює з основними клінічними проявами хвороби і прогресує по мірі поглиблення і декомпенсації. На нашу думку гіповітаміноз у хворих на епілепсію обумовлений двома механізмами: підвищеним витрачанням антиоксидантів процесах “гасіння” некомпенсованого ПОЛ, з одного боку, а з іншого дефіцит ряду вітамінів сприяє поглибленню дисфункції систем антиепілептичного захисту. Порушення гемодинаміки при епілепсії, ексайтотоксичний вплив нейромедіаторів, активація вільнорадикальних процесів на фоні зниження функції захисних систем спроводжується збільшенням генерації окису азоту. Комплексна оцінка NO і NO-синтазної активності у хворих на епілепсію виявила підвищення цих показників (Р<0,05). Попередник NO амінокислота L-аргінін була знижена в середньому на 26,4% (27,80±0,26нмоль/мл, Р<0,01), а підвищення L-цитруліну склало 84,6% (31,32±0,45 нмоль/мл, Р<0,001), що свідчить про підвищення NO-синтазної активності збільшення утворення NO. Це підтверджується підвищенням вмісту похідних окису азоту – нітритів (16,74±0,24, Р<0,01). Збільшення продукції окису азоту корелює з тяжкістю захворювання, частотою, типом і тяжкістю епілептичних нападів та вірогідно зростає у хворих з несприятливим перебігом (L-аргінін 24,69±0,19 нмоль/мл, L-цитрулін 37,35±0,26 нмоль/мл, нітрити 19,48±0,19 нмоль/л). Значне збільшення продукції NO при епілепсії на нашу думку має негативний нейротоксичний ефект. Вільнорадикальні похідні окису азоту активують перекисне окислення ліпідів. Надлишкові кількості NO стимулюють апоптозну загибель гіперактивних нейронів, є однією з причин осередкових змін кровотоку і біоелектричної активності при епілепсії. Рівень серотоніну в загальній групі хворих був знижений (Р<0,05) в середньому на 13,1%, але на різних етапах захворювання зміни мали різноспрямований характер (Табл. 1). В групі клінічного дебюту епілепсії цей моноамін варіював в досить широких межах, та в цілому був підвищений. При сприятливому і стабільному перебігу епілепсії спостерігається помірне зниження серотоніну, що збільшується при тяжкому перебігу (на 23,1%). Враховуючи переважно гальмівний вплив серотоніну на нейрони, його підвищення при епілепсії можна вважати адекватною компенсаторною реакцією антиепілептичної системи, а зниження на початкових стадіях захворювання предиктором несприятливого перебігу та прогресування хвороби, недостатності ендогенних механізмів захисту нервової системи. Певно домінуючою причиною зменшення серотоніну у хворих на епілепсію є конкурентна активація кінуренінового шляху метаболізму триптофану, а це в свою чергу приводить до збільшення рівню його метаболітів-конвульсантів. Таке положення знаходить підтвердження при дослідженні рівню мелатоніну. У всіх обстежених хворих на епілепсію виявлене вірогідне зниження ранкової секреції мелатоніну в середньому на 25,6% від показників в контрольній групі. Встановлено, що рівень мелатоніну досить суттєво відрізняється у хворих різних груп: найнижчі значення відмічені в 1-й групі хворих (зниження на 35,5%, Р<0,001), в 2-й групі дефіцит мелатоніну виражений менше (зниження на 22%, Р<0,001), а в 3-й не виявлено статистично вірогідної відмінності від контролю середніх показників (Табл. 1). Таблиця 1 Рівень серотоніну і мелатоніну в крові хворих на епілепсію (мкМ/л) Показники Групи хворих 1-а група 2-а група 3-я група Всі хворі Контроль Серотонін 3,087± 0,076* 3,570± 0,095** 4,137± 0,097** 3,527± 0,070** 3,950± 0,161 Мелатонін 0,491± 0,019* 0,581± 0,017* 0,753± 0,021 0,568± 0,032* 0,750± 0,022 * Р<0,001; ** Р<0,05 – вірогідність відмінності від контролю Виходячи з того, що серотонін є попередником мелатоніну, можна було б чекати паралельного зниження цих речовин, але така функціональна залежність зберігається тільки в 2-й групі хворих зі сприятливим перебігом епілепсії з досить високим коефіцієнтом кореляції (r=0,8). В третій групі рівень серотоніну незначно підвищений при майже нормальних значеннях мелатоніну, а в 1-й помірне зниження серотоніну супроводжується значним падінням рівню мелатоніну. Така невідповідність є свідченням метаболічного дефекту в ланках перетворення “серотонін—мелатонін” у хворих з прогредієнтним перебігом захворювання. Аналіз клінічних характеристик епілепсії і їх зв’язку зі змінами рівню мелатоніну дозволив виявити ряд характерних особливостей: тісний функціональний зв’язок типу нападів, частоти нападів, наявності “епілептиформних” електроенцефалографічних змін і динаміки рівню мелатоніну у хворих 1-ї та 2-ї груп (Табл.2). Таблиця 2 Значення кореляційних коефіцієнтів для типу, частоти епілептичних нападів та змін ЕЕГ і вмісту мелатоніну* Групи хворих Клінічні чинники Тип нападів Частота нападів Тип і частота нападів, ЕЕГ 1-а група всі 0,287 0,283 0,238 нічні 0,296 0,319 0,392 2-а група всі 0,262 0,211 0,232 нічні 0,286 0,299 0,372 * - кореляційні відношення в 1-й групі вірогідно вищі, ніж в 2-й Р<0,05 Вірогідні залежності встановлені і між зниженням серотоніну і мелатоніну та вираженістю психічних розладів в 1-й групі – при наявній психопатологічній симптоматиці рівень серотоніну був знижений до 2,541±0,149 мкМ/л (Р<0,01), а мелатоніну 0,476±0,009 мкМ/л (Р<0,05). Це підтверджує думку, що несприятливий, прогредієнтний перебіг захворювання, навіть при умові медикаментозного зменшення частоти нападів, супроводжується прогресуючою недостатністю серотонінергічної системи. В 1-й та 2-й групах хворих визначались значимі коефіцієнти кореляції між змінами рівню мелатоніну та інтенсивністю БХЛ, як інтегрального покажчика вільнорадикальних процесів: 0,327 і 0,266 відповідно. Також у хворих з епілептичними нападами пов’язаними з циклом сну рівень мелатоніну був вірогідно нижчим (Р<0,05) ніж в середньому по групам, спостерігалась дезорганізація добового ритму секреції (Рис.1). Значна варіабельність показників у хворих, відсутність чіткого зв’язку з тривалістю захворювання та етіологічними факторами, наявність змін ритму Рис. 1. Динаміка вмісту мелатоніну у хворих на епілепсію з нападами, пов’язаними з циклом сну, протягом доби. добової секреції, а також відсутність чіткого паралелізму його змін з біохімічним попередником – серотоніном, дає змогу вважати наявність первинного нейрохімічного дефекту в системі метаболізму індоламінів одним з патогенетичних механізмів розвитку епілепсії. Оскільки мелатонін, має високу проникність через гемато-енцефалічний бар’єр, на нашу думку, саме рівень мелатоніну є клінічно-значимим. Зниження секреції мелатоніну викликає дисфункцію не тільки цілої низки пов’язаних з ним метаболічних процесів, а і пригнічнення гальмівної антиепілептичної системи та порушення фізіологічної ритміки нейрональної активності. Морфологічним втіленням виявлених біохімічних та патофізіологічних порушень при епелепсії стає пошкодження та загибель нейронів головного мозку, а особливо найбільш “епілептогенних” зон: гіпокампу, скроневої кори. Проведене електронно-мікроскопічне дослідження нейронів гіпокампу і пірамідних клітин скроневої кори щурів з експериментальною епілепсією показало наявність декількох паралельних процесів перебудови субмікроскопічної архітектоніки. Значна кількість нейронів мають внутрішньоклітинні органели, які знаходяться в різних стадіях дистрофічного процесу з переходами його в фазу деструкції частин мембран, підвищується проникність цитоплазматичної і внутрішньоклітинних мембранних структур. Виявлені зміни ультраструктур, у вигляді набряку мітохондрій з просвітленням матриксу і зменшенням кількості крист, свідчать про порушення біоенергетики нейронів. Зниження синтетичної активності внутрішньоклітинних процесів проявляється змінами в структурі гранулярного ендоплазматичного ретикулуму (вакуолізація, втрата значної кількості рибосом, осередки деструкції мембран). Наявні осередкові деструктивні зміни дистальних відділів дендритів. Мікроциркуляторні зміни на ультраструктурному рівні проявляються пошкодженням субмікроскопічної організації ендотеліоцитів кровоносних капілярів. Деструктивні процеси в одних нейронах супроводжуються підсиленням функціональної активності частини інших нейронів, що структурно проявляється в гіперплазії мембран гранулярного ендоплазматичного ретикулуму, появою ділення мітохондрій і підвищенням кількості рибосом. Ці поцеси, певно, є наслідком включення резервних компенсаторних механізмів з одного боку, а з іншого є однією з ознак епілептизації нейронів. Оскільки тривала гіперактивність призводить до виснаження компенсаторно-відновлювальних можливостей нейронів і до активації механізмів апоптозу. Апоптоз частини нейронів: зморщення клітин і ядер при збережених мембранних структурах, утворення так званих “апоптозних тілець”; є також проявом збіднення нейронного пулу при епілепсії. Найзначніше такі зміни проявляються в класичних “епілептогенних зонах” – полях СА1 і СА3 гіпокампу. Виходячи з наших даних, про наявність біохімічних порушень в системі серотонін-мелатонін проведене вивчення ультраструктури епіфізу. Отримані результати свідчать про значне зниження функціональної активності епіфізу, виявлені дистрофічні зміни пінеалоцитів, що структурно проявляються в різкому набряку мітохондрій зі зміншенням кількості крист, частковою деструкцією зовнішніх мембран і крист мітохондрій, вакуолізацією цистерн агранулярної ендоплазматичної сітки, зменшенні кількості рибосом, просвітленням матриксу ядра. Порушення білковосинтезуючої функції пінеалоцитів підтверджується виявленою редукцією пластинчастого цитоплазматичного комплексу Гольджі. Ряд клітин мали апоптозні зміни з непошкодженими мембранами і функціонально-активними органелами, що забезпечували процеси утилізації цитоплазматичних структур. В препаратах групи тварин, що приймали АЕП терапію, зберігаються вищезазначені ультраструктурні зміни, без суттєвої динаміки. В наших дослідженнях у хворих на епілепсію виявлена ціла низка патобіохімічних змін: некомпенсована активація вільнорадикальних процесів на фоні зниження резервів антиоксидантної системи, гіповітаміноз, значні зміни ліпідного складу клітинних мембран та порушення їх функцій і структури, гіперпродукція NO. Такі процеси відбуваються на фоні зниження продукції гальмівних нейромедіаторів, системи біогенних індоламінів (серотонін-мелатонін). Метаболічний дефіцит приводить до порушення бар’єрних і фізичних властивостей нейрональних мембран і зміни їх функцій та пошкодження структури, дегенерації нейронів, розвивається некроз і апоптоз, збіднення нейронних популяцій з вторинною гіперактивацією. Визначені патологічні процеси тісно пов’язані між собою на різних рівнях і здатні до взаємної активації та підсилення, що сприяє прогресуванню патологічних змін і формуванню замкненої стійкої патологічної системи, основні етапи формування якої представлені на схемі (Рис. 2). Враховуючи, що епілепсія, як і ряд інших захворювань нервової системи, має тривалу преклінічну фазу і епілептичні напади маніфестують уже на фоні розвиненого структурно-метаболічного дефіциту, запропонована комплексна нейрометаболічна терапія, спрямована на різні ланки патологічного процесу, для компенсації та відновлення структурно-функціонального гомеостазу нейронів. Ефективність комплексу апробована в експерименті і підтверджена електронно-мікроскопічними дослідженнями. В групі експериментальних тварин, які отримували АЕП і комплексну нейрометаболічну терапію, спостерігаються позитивні зміни субмікроскопічної архітектоніки, в нейронів і капілярного русла. В відростках ендотеліоцитів з’являються численні мікропіноцитозні бульбашки, що є ознакою підвищення активності трансцелюлярного транспорту речовин через судинну стінку. Відбувається активація синтетичних метаболічних процесів в нейронах, ультраструктури яких добре розвинені, в цитоплазмі зростає кількість рибосом, зменшується вираженість деструкції внутрішньоклітинних мембранних структур, зникають ліпофусцинові включення. Крім того, в цій групі не виявлені апоптозні зміни. EHuy - ?????????????? " $ & ( * , . L z | h ? ???? ¶ ? ? a a @ Q–RRSASJU~V–]L_OecUeUeUeUe?––r––$ @ @ @ @ @ @ @ ????th????? (та його аналоги: пентилін, трентал). Призначення блокаторів потенціалзалежних іоноселективних кальцієвих каналів (німодипін, цинаризін) попереджує надлишковий тік Са+ в клітину та кальційзалежне пошкодження клітин, а також надає безпосередній спазмолітичний вплив на гладкі м’язи судин і покращує перфузію, знижує внутрішньоклітинний ацидоз, запобігає надмірній активації Са+-залежної NO-синтази та утворенню окису азоту, активації апоптозу. Як препарат комплексної дії, нейрометаболічної та судинної, призначали актовегін. Використовували жиророзчинні антиоксиданти (?-токоферол) повільної тривалої діїна клітинні мембрани і водорозчинні - аскорбінову кислоту (віт. С), що стабілізує вміст вітаміну Є, нейтралізує надлишок NO, є кофактором цілої Рис. 2. Комплекс дисметаболічних та деструктивних процесів при епілепсії низки монооксигеназ, гальмує апоптоз, швидко включається в метаболічні процеси. Враховуючи виявлену полівітамінну недостатність у хворих на епілепсію, а також властивості ряду вітамінів призначали вітаміни В1, В2, В6, РР. Крім прямої дії вищезазначених вітамінів в якості кофакторів, нікотинова кислота і піридоксин мають специфічні антиепілептичні властивості, активуючи ГАМК-ергічний контроль, обмін триптофану, глутамінової кислоти та ін. Для покращення функції мітохондрій, активації енергетичного метаболізму і окислювально-відновлювальних реакцій використовували структурний аналог ?-бутиробетаїну, попередника карнітину – “мілдронат”. Враховуючи наявність структурних пошкоджень клітинних мембран, зміни фосфоліпідного пулу ми застосовували препарати есенціальних фосфоліпідів (“Есенціалє”), які здатні безпосередньо відновлювати мембранні структури, нормалізувати їх плинність, енергетичний потенціал, проникність, відновлюють мембранні ферменти, інактивують вільнорадикальні процеси. Інгібітори синтезу NO не мають абсолютної нейропротекторної дії і в комплексному лікуванні не використовувались. Призначали пепарати мелатоніну, що має високу антиоксидантну потужність, нейропротекторну дію, регулює біоелектричну активність мозку та біологічні ритми організму, має м’яку диференційовану гальмівну дію на нейрони мозку, покращує мікроциркуляцію. На основі результатів клінічних досліджень, а також враховуючи позитивну дію нейрометаболічних препаратів доведену експериментально було розроблено варіанти нейропротекторної терапії в залежності від клінічного типу перебігу захворювання і наявних метаболічних та ультраструктурних змін (Табл. 3). Терапія скоригована з урахуванням основних патоморфологічних та патобіохімічних змін: 1-а група – виражений структурно-метаболічний дефіцит, Таблиця 3 Варіанти комплексної диференційованої нейропротекторної терапії 1-а група 2-а група 3-я група Антиоксиданти: віт. Є, С, Мілдронат Вітаміни В1, В6, В2, РР Вазоактивні препарати (пентоксифілін) Мелатонін Есенціальні фосфоліпіди Антиоксиданти: віт. Є, С, Мілдронат Вітаміни В1, В6, В2, РР Антигіпоксанти (актовегін) Блокатори Са+-каналів Вазоактивні препарати (пентоксифілін) Антиоксиданти: віт. Є, С Вітаміни В1, В6, В2, РР) Антигіпоксанти (актовегін) Курс 2-3 місяці Курс 1,5-2 місяці Курс 1-1,5 місяців зворотні і незворотні пошкодження нейронів, значні гемодинамічні порушення; 2-а група - розвиток вільнорадикальних процесів на фоні недостатності захисних систем, помірні гемодинамічні зміни, початкові прояви альтерації клітинних мембран, 3-я група – недостатність антиоксидантних систем і початкові гемодинамічні порушення. Використання комплексної нейрометаболічної терапії довело її ефективність при епілепсії на фоні адекватної терапії АЕП. В 1-й групі суб’єктивне покращення самопочуття відмічали 72,6% хворих, об’єктивно відмічалось зменшення частоти епілептичних нападів на 12,3% і зменшення тяжкості епілептичних нападів на 17,8%. Найбільш значима позитивна динаміка відмічалася в підгрупі хворих з нападами пов’язаними з циклом сну, що отримували в комплексі додаткової терапії препарат мелатоніну. У цій підгрупі зменшення частоти нічних нападів було в середньому вдвічі, а денних нападів на 16,7%. Крім того всі хворі відмічали покращення нічного сну, стабілізацію емоційного фону. В 2-й групі хворих проведення діференційованого нейрометаболічного лікування привело до суб’єктивного покращення стану в 91,9%, об’єктивно зменшення частоти нападів відмічалось на 22% і зменшення тяжкості епілептичних нападів на 24,1%. В 3-й групі у хворих з дебютом захворювання оцінка зміни частоти нападів не проводилась в зв’язку з малою тривалістю захворювання. Покращення самопочуття відмічали 81,8% обстежених, тяжкість епілептичних припадків зменшилась на 19,7%. Позитивна клінічна динаміка була підтверджена даними інструментальних методів дослідження. За даними РЕГ в 1-й групі хворих покращення венозного відплину відмічалось в 19% і судинного тонусу в 23,2% випадків, кровоприплин в порожнину черепу поліпшився у 11,6% хворих. В 2-й групі хворих покращення кровоприплину спостерігалося в 15,6% обстежених, судинного тонусу в 31,6%, венозного відплину в 25,3% випадків. В 3-й групі хворих покращення судинного тонусу і кровообігу зареєстровано у 58,2% обстежених. Повторне проведення транскраніальної доплерографії (32 хворих) підтвердило гемодинамічну позитивну динаміку: зменшення венозного застою в 16% та зменшення судинного спазму в 9,6% випадків без суттєвих відмінностей між групами. У всіх хворих відмічена редукція повільнохвильової активності в середньому вдвічі на фоновій ЕЕГ, а при гіпервентиляції найрезультативнішою була динаміка у хворих 2-ї і 3-ї групи, в 1-й групі - на 25,8%. Регрес повільнохвильової активності, а особливо відновлення фізіологічної реактивності на функціональні навантаження (гіпервентиляція) є показником зменшення епілептизації мозку і покращення його компенсаторних можливостей під впливом терапії. Виявлено зменшення дезорганізації ЕЕГ по індексу ?-?/?-? , як в фоні так і при гіпервентиляції (Табл. 4). Зменшення високочастотної активності склало в середньому на 29,5±2,8%. Частота виникнення розрядної епілептиформної активності за одиницю часу знизилася у всіх хворих. Але, в 2-й групі хворих Іпарокс. знизився в 1,6 рази, а в 1-й тільки в 1,3 рази. Таблиця 4 Динаміка індексу ?-?/?-? під впливом нейрометаболічної терапії (Р<0,001) Групи хворих Фонова ЕЕГ Гіпервениляція До лікування Після лікування До лікування Після лікування 1-а група 0,40 0,22 0,78 0,42 2-а група 0,16 0,09 0,34 0,17 3-я група 0,12 0,08 0,28 0,16 Всі хворі 0,24 0,12 0,52 0,28 В 3-й хворих в середньому зареєстроване найбільш виражене зменшення Іпарокс. в 1,8 рази, але звертає на себе увагу значне розсіювання значень Іпарокс. після лікування в цій групі. Хворі з епілептичними нападами, пов’язаними з циклом сну, що в якості нейропротекторної терапії отримували препарати мелатоніну проводили контрольне ЕЕГ-дослідження з депривацією сну. В результаті виявлене зниження Іпарокс. в 1,5 рази і виражене зменшення повільнохвильової активності на 37,2%, що вірогідно (Р<0,05) вище ніж у частини хворих 1-ї групи з аналогічними нападами, які не лікувались мелатоніном. Таким чином за даними ЕЕГ проведення диференційованої комплексної нейрометаболічної терапії сприяє стабілізації біоєлектричної активності, зменшенню дезорганізації і синхронізації ритмів ЕЕГ. Більш виражений позитивний вплив впроваджений спосіб лікування завдає на загальні показники порушення біоелектричної активності (зменшення повільнохвильової активності, нормалізація організації ЕЕГ) ніж на суто епілептиформні зміни. Доведена позитивна динаміка біохімічних змін, як результат проведеного лікування. Для оцінки біохімічних змін було виділено ряд маркерних показників, що можуть бути критеріями стану кожної з вивчених систем. Стан перекисного окислення ліпідів оцінювали за змінами БХЛ, вмісту МДА та дієнових кон’югатів. За інтегральним покажчиком стану вільнорадикальних процесів – БХЛ у всіх групах спостерігається вірогідне покращення (Р<0,05). В 1-й групі хворих зниження інтенсивності БХЛ становить в середньому 7,47%, в 2-й групі воно найзначніше – 8,78%, а в 3-й майже не відрізняється від першої – 7,65%. Але, при порівнянні середніх значень БХЛ з контрольною групою показово те, що у хворих 3-ї групи цей показник після лікування не відрізняється від контролю (1279,27±12,57 імп/с і 1223,10±19,29 імп/с відповідно, Р>0,05), а в 2-й
групі незначно підвищений, але така відмінність від норми не є
статистично вірогідною (1493,54±10,62 імп/с і 1223,10±19,29 імп/с в
контрольній групі, Р>0,05), у хворих 1-ї групи з інтенсивність БХЛ
залишається вірогідно вищою за контрольні показники (1697,61±5,36 імп/с
Р<0,01). Вміст малонового диальдегіду в крові хворих на епілепсію 1-ї групи після лікування не зазнав значних змін (до лікування - 1,783+0,009 нмоль/л, після - 1,727±0,013 нмоль/л), в 2-й групі знизився на 6,41% (до лікування – 1,442±0,019 нмольл, після 1,356±0,021 нмоль/л, Р<0,05), але не досягав рівню контрольної групи (Р<0,01), а в 3-й групі знизився на 11,86% і відповідав після лікування нормативним значенням (до лікування – 1.145±0,041 нмоль/л, після лікування – 0,979±0,054 нмоль/л, Р<0,01; контроль 0,980±0,052 нмольл). В 2-ї і 3-й групах після лікування відмічена нормалізація вмісту дієнових кон’югатів, а в 1-й групі хворих вміст дієнів в крові післі лікування знизився на 13,23% (до лікування 3,052±0,023 нмоль/л, після – 2,655±0,029 нмоль/л, Р<0,01). Позитивна динаміка показників ПОЛ свідчить про пригнічення надлишкових вільнорадикальних реакцій в організмі хворих на епілепсію під впливом застосованої терапії. Це, в свою чергу, є опосередуваним показником відновлення нормальних біохімічних процесів окислення в плазмі крові і в клітинних мембранах. Відмічається нормалізація фосфоліпідного складу мембран. У хворих 3-ї групи під впливом проведеної терапії фосфоліпідний склад мембран еритроцитів наближався до контрольних значень. В 2-й групі вміст фосфатидилінозиту, фосфадидилсеріну і кардіоліпіну суттєво не відрізнявся від показників в контрольній групі (Р>0,05), а по іншим
фракціям фосфоліпідів були наявні відмінності (фосфатидилетаноламін –
19,351±0,053 %, фосфатидилхолін – 51,732±0,186 %, сфінгомієлін –
14,164±0,068 %). Вміст лізофосфатидилхоліну знизився на 31,84%
(2,736±0,023%), що свідчить про відновлення процесів ресинтезу
фосфоліпідів. В 1-й групі хворих також спостерігаються позитивні зміни:
найсуттєвіше збільшився рівень фосфатидилетаноламіну (17,920±0,171%) і
сфінгомієліну (12,473±0,054%) і значно знизився вміст
лізофосфатидилхоліну (4,006±0,048%). В цій групі наявна тенденція до
відновлення ліпідного складу мембран. Але співвідношення фосфоліпідів
залишалося відмінним від контрольних значень, що пояснюється значними
пошкодженнями складу мембран і вираженою недостатністю
компенсаторно-відновлювальних процесів при несприятливому перебігу
захворювання.

Під впливом проведеної терапії відбувається активізація функцій
антиокислювальної системи, збільшується пул таких неферментних
антиоксидантів, як глутатіон і SH-групи. У хворих 1-ї групи підвищення
глутатіону і SH-груп в середньому склало 17% (глутатіон — 8,733±0,050
мг%) і 16,2% (SH-групи — 60,060±0,161 мг%), в 2-й групі 30,5% і 25,6%
(глутатіон – 11,103±0,294 мг%, SH-групи – 68,637±0,215 мг%), але не
досягало рівню в контрольній групі (глутатіон – 13,512±0,768 мг%,
SH-групи – 83,509±1,406 мг%). При статистичній обробці виявлені
вірогідні (P<0,001) відмінності між показниками до лікування і після лікування по групам. В 3-й групі вміст глутатіону збільшився на 12,1%, SH-груп на 8,7% (глутатіон – 13,186±0,318 мг%, SH-групи – 71,672±0,831 мг%). Але зважаючи на те, що в цій групі попередній рівень сірковміщуючих сполук був значно вищим ніж у інших хворих, ці показники після лікування досягли контрольних значень. Наведені дані свідчать, що проведене комплексне нейрометаболічне лікування приводить не тільки до зниження інтенсивності і нормалізації вільнорадикальних процесів, і а до відновлення активності ендогенної антиоксидантної системи. Приєднання до терапії комплексу нейрометаболічних препаратів надає позитивної опосередуваної дії і на NO-синтазну активність та знижує продукцію NO у обстежених хворих (Табл. 5), що виражається в зменшенні рівню нітритів в крові після курсу лікування, а також гальмуванні перетворення L-аргініну в L-цитрулін. Таблиця 5 Динаміка вмісту вільних плазмових амінокислот L-аргініну і L-цитруліну та азоту нітритів у хворих на епілепсію під впливом комплексної нейрометаболічної терапії Показники 1-а група 2-а група 3-я група До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після лікування L-аргінін нмоль/мл 24,68± 0,19 25,78± 0,17 30,37± 0,28 32,94± 0,32* 33,17± 0,71 36,14± 0,36* L-цит-рулін нмоль/мл 37,35± 0,26 30,59± 0,26** 26,30± 0,31 22,64± 0,43* 21,03± 0,78 19,16± 0,80* Нітрити нмоль/л 19,48± 0,19 17,90± 0,19* 14,54± 0,30 12,63± 0,49** 11,84± 0,57 9,81± 0,74** * - відмінності результатів по групам вірогідні Р<0,05; ** - Р<0,001. На нашу думку, одним з механізмів нормалізації надлишкового утворення окису азоту може бути покращення структури та проникності мембран, зменшення іх збудливості, покращення енергозабезпечення клітин. Оскільки в комплексному лікуванні хворих на епілепсію використовувалися вітамінні препарати і мелатонін, що могло бізпосередньо змінювати ці показники після лікування, статистична обробка результатів дослідження вітамінів та мелатоніну і серотоніну в крові хворих після лікування не проводилась. Таким чином, динаміка вивчених біохімічних показників підтверджує, що комплексне нейрометаболічне лікування клінічно ефективне і сприяє відновленню метаболізму у хворих на епілепсію. Стандартна антиепілептична терапія є фактично симптоматичною, спрямованою на пригнічення нападів і не може запобігти структурному та функціональному пошкодженню нейронів. Парадигма розвиненого епілептогенезу складається зі значної кількості ендогенних і екзогенних факторів і подій які, можливо роками, надавали структурних та функціональних змін ще до клінічної маніфестації нападів. Тому необхідний ранній початок нейропротекторної терапії. ВИСНОВКИ На основі комплексних досліджень клініко-функціональних, морфологічних і метаболічних змін при епілепсії запропонована структурна схема патогенезу епілепсії. Виявлений метаболічний дефіцит приводить до порушення бар’єрних і фізичних властивостей нейрональних мембран, зміни їх функцій та пошкодження структури, що веде до загибелі нейронів шляхом некрозу і апоптозу. Доведена необхідність застосування диференційованої нейропротекторної терапії на всіх етапах розвитку захворювання. Показано, що клінічний перебіг епілепсії обумовлений стабільністю функціонування ендогенних компенсаторно-захисних механізмів, а не специфікою етіологічних факторів, вираженістю неврологічної симптоматики, статі, віку, характером пошкодження і супроводжується прогресуванням специфічних “епілептиформних” і дифузних порушень біоелектричної активності головного мозку. Порушення мозкової гемоциркуляції, залежать від перебігу епілепсії, типу, частоти, тривалості епілептичних нападів, електрофізіологічних показників. Прискорення мозкового кровоплину є адекватним компенсаторним механізмом при епілептичних нападах для забезпечення підвищеного метаболізму. Показником несприятливого перебігу епілепсії і недостатності компенсаторинх механізмів є зниження мозкового кровоплину. Порушення кровопостачання головного мозку при епілепсії розвиваються переважно на рівні мікроциркуляції і поглиблюються по мірі прогресування хвороби. Розвиток епілепсії супроводжується підсиленням вільнорадикальних процесів, активацією перекисного окислення ліпідів. Інтенсивність перекисного окислення ліпідів пов’язана з клінічним перебігом епілепсії, збільшується по мірі прогресування хвороби. При дебюті епілепсії і сприятливому перебігу вільнорадикальна патологія частково компенсується захисними механізмами, а прогредієнтний характер хвороби і потяжчання стану хворих супроводжується недостатністю захисних антиоксидантних механізмів і розвитком незворотніх метаболічних порушень. У хворих на епілепсію відбуваються зміни фосфоліпідного складу клітинних мембран, які свідчать про активацію фосфоліпаз і порушення метаболічних процесів у пулі мембранних фосфоліпідів. Мембранна патологія корелює з клінічним перебігом епілепсії - прогредієнтний перебіг захворювання супроводжується вираженими незворотніми змінами фосфоліпідного складу мембран, що є віддзеркаленням порушенням їх структурно-функціональних властивостей. Прогресування епілепсії супроводжується поглибленням зниження вмісту відновленого глутатіону та SH-груп, що в кінцевому результаті призводить до активації вільнорадикальних процесів, пошкодження мембран. Значне зниження сірковміщуючих сполук (SH-груп в середньому до 54,48±0,32 мг% та глутатіону – до 8,37±0,093 мг%) є свідченням зниження активності антиокислювальної системи при епілепсії і корелює з клінічним перебігом захворювання, типом і частотою нападів, тяжкістю епілептичних нападів. Вітамінний дисбаланс при епілепсії є проявом загальної метаболічної дисфункції і поглиблюється при прогресуванні хвороби. Важкий, прогредієнтний перебіг епілепсії супроводжується гіповітамінозом по всім визначеним вітамінам (В1, В2, В6, А, Є, С, РР); у хворих зі сприятливим стабільним перебігом захворювання вірогідне зменшення виявлене для вітамінів А, Є, В1, В6,і РР, а в 3-й групі з дебютом епілепсії вірогідно знижені жиророзчинні вітаміни А і Є, а інші показники мають значні розбіжності по групі. Гіповітаміноз у хворих на епілепсію обумовлений підвищеним витрачанням антиоксидантів процесах “гасіння” некомпенсованих вільнорадикальних реакцій, з одного боку, а з іншого дефіцит ряду вітамінів сприяє поглибленню дисфункції систем антиепілептичного захисту. Динаміка пулу вітамінів на різних етапах захворювання підлягає лінійній кореляційній залежності, що підтверджує наявність єдиного механізму таких порушень. Підвищення NO-синтазної активності та продукції окису азоту тісно пов’язане з прогресуванням епілепсії і має негативний нейротоксичний ефект. На початкових стадіях розвитку захворювання ефекти підвищення окису азоту можуть мати тимчасовий захисний ефект, внаслідок стимуляції загибелі частини гіперактивних нейронів, при прогредієнтному перебігу епілепсії подальше збільшення окису азоту призводить до прогресуючої нейрональної загибелі, змін кровоплину, біоелектричної активності, активаціїї вільнорадикальної патології. У хворих на епілепсію дисфункція гальмівних нейромедіаторних систем проявляється різноспрямованими змінами вмісту серотоніну. Підвищення рівню серотоніну при дебюті захворювання є адекватною компенсаторною реакцією антиепілептичної системи на судомну активність, а зниження на початкових стадіях захворювання є предиктором несприятливого перебігу та прогресування хвороби. При сприятливому і стабільному перебігу епілепсії спостерігається помірне зниження серотоніну, яке стає значно більшим при тяжкому перебігу (на 23,1%, Р<0,05), що є проявом недостатності ендогенних механізмів захисту нервової системи. При епілепсії дефіцит рівню мелатоніну (в середньому на 25,6%, Р<0,001) корелює з клінічним перебігом захворювання (тяжкістю, типом і частотою нападів, добовим розподілом нападів) і електроенцефалографічними змінами та прогресує при прогредієнтному перебігу (до 35,5%, Р<0,001). Зниження продукції мелатоніну, на фоні структурно-метаболічної дезорганізації нейронів, обумовлює дисфункцію гальмівних систем, порушення нейрональної активності. Значна варіабельність показників у хворих, відсутність чіткого зв’язку з тривалістю захворювання та етіологічними факторами, наявність змін ритму добової секреції, дає змогу вважати наявність первинного нейрохімічного дефекту в системі метаболізму індоламінів одним з патогенетичних механізмів розвитку епілепсії. На ультраструктурному рівні зниження функціональної активності епіфізу проявляється дегенеративно-дистрофічними і апоптозними змінами пінеалоцитів. Встановлена наявність декількох паралельних процесів перебудови субмікроскопічної архітектоніки нейронів: дегенеративно-деструктивні зміни, апоптоз окремих нейронів та підсилення функціональної активності частини клітин, що відбивають структурні прояви збіднення нейронального пулу і епілептизації головного мозку. Зміни нейрональної архітектоніки супроводжуються дегенеративно-дистрофічними пошкодженнями мікроциркуляторного русла. Розвиток епілепсії представляє собою хронічний процес, що поступово поглиблюється, він має ряд етапів, які потребують диференційованого терапевтичного підходу. На початкових етапах захворювання (дебюті) наявні зворотні метаболічні зміни в основному у вигляді недостатності захисних механізмів, при сприятливому перебігу захворювання вираженість структурно-метаболічного дефіциту помірна, що обумовлює ефективне використання нейропротекторних засобів, при тяжкому прогредієнтному перебігу хвороби відбувається зрив механізмів компенсації і прогресування структурних і метаболічних змін. Запропонований диференційований лікувальний комплекс спрямований на відновлення структурно-функціональних пошкоджень: вазоактивні препарати, препарати комплексної нейрометаболічної дії, вітамінний комплекс (з антиоксидантною, нейропротекторною і антиепілептичною дією), антагоністи кальцію, препарати мелатоніну, есенціальні фосфоліпіди. Розроблені варіанти нейропротекторної терапії в залежності від клінічного перебігу захворювання. Ефективність комплексу підтверджена експериментально, клинічними, нейрофізіологічними і біохімічними дослідженнями. Доведена необхідність та адекватність використання препаратів нейрометаболічної дії в лікуванні епілепсії на всіх етапах, та найбільш ефективно на ранніх стадіях захворювання. СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Литовченко Т.А. Состояние антиоксидантной ферментативной системы у больных эпилепсией // Медицина сегодня и завтра. – 1999. - №2. – С. 12-14. Литовченко Т.А. Динамика содержания ряда витаминов и процессов перекисного окисления липидов у больных эпилепсией // Экспериментальная и клиническая медицина. – 1999. - №4. – С. 13-15. Літовченко Т.А., Жуков В. І., Гноєва О.І. Динаміка вмісту магнію у хворих на епілепсію // Український медичний альманах. – 1999. – Том.2, №4. – С. 52-53. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела біохімічні дослідження, аналіз даних, підготувала роботу до друку). Літовченко Т.А., Деменко В.Д., Момот Т.Г., Ярош В.А. Клініко-електроєнцефалографічні кореляції при йєрсиніозному енцефаліті з епілептичним синдромом // Экспериментальная и клиническая медицина. – 2000. - №1. – С. 21-24. (Дисертантом підготовлений літературний огляд, зібрані клінічні дані, взята участь в електроенцефалографічних дослідженнях і їх обробці, підготовлена робота до друку). Літовченко Т.А., Зінченко О.К., Гноєва О.І. Деякі аспекти порушення структурної організації клітинних мембран у хворих на епілепсію. // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2000. – Том. 9, № 2. – С. 254-255. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела лабораторні дослідження, аналіз даних, підготувала роботу до друку) Літовченко Т.А. Особливості ситуаційно обумовлених епілептичних нападів, спровокованих алкоголем // Медичні перспективи, 2000 – Том.У, № 2. – С. 67-69. Літовченко Т.А. Динаміка вмісту глутатіону і SH-груп в крові у хворих на епілепсію // Львівський медичний часопис, 2000. – Том УІ, № 3. – С. 11-13. Літовченко Т.А. Содержание витаминов группы В (тиамина, пиридоксина, рибофлавина) у больных эпилепсией // Український медичний альманах. – 2000. - №4. – С. 135-137. Овсянникова Н.В., Литовченко Т.А., Шевченко Л.М Возрастные аспекты эпилепсии // Экспериментальная и клиническая медицина. – Харьков, 2000. - № 4. – С.64-66. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних). Літовченко Т.А. Деякі аспекти клінічних проявів та лікування післятравматичної епілепсії // Проблеми військової охорони здоров’я. Збірник наукових праць Української військово-медичної академії, 2001, Випуск 8. – С. 109-112. Літовченко Т.А., Карамишев В.Д., Мірошниченко О.В., Степаненко О.Ю. Особливості ультраструктурних змін гіпокампу при експериментальній епілепсії // Буковинський медичний вісник. – 2001. – Т. 5, № 1-2. – С. 101-103. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь в експериментальних дослідженнях, самостійно проведений аналіз результатів) Літовченко Т.А., Зінченко О.К., Шептун А.М., ШевченкоЛ.М. Особливості порушення церебральної гемодинаміки при епілепсії // Укр. Радіологічний журнал. – 2001, №4. – С. 383-385. (Дисертантом підготовлений літературний огляд, зібрані клінічні дані, проаналізовані результати радіонуклідних досліджень, підготовлена робота до друку). Litovchenko T. Dynamics of contents of melatonin and serotonin in epileptic patients (англ.) //Український вісник психоневрології. – Том 9, вип.2(27), 2001.- С. 62-64 Літовченко Т.А. Применение препаратов нейрометаболического действия в комплексном лечении при эпилепсии //– Архів психіатрії. – Київ, 2001 – Т. 3(26) – С. 52-55. Литовченко Т.А., Зинченко Е.К. Применение Тимонила-ретард при лечении височных пароксизмов пробуждения // Український вісник психоневрології. – Том 9, вип.3(28), 2001.- С.64-65. (Дисертантом підготовлений літературний огляд, взята участь в підготовці клінічного матеріалу, проведений аналіз даних, підготовлена робота до друку). Литовченко Т.А., Шептун А.Н. Роль гемодинамических нарушений в развитии эпилепсии // Український вісник психоневрології. – Том 9, вип.3(28), 2001.- С. 65. (Дисертантом підготовлений літературний огляд, зібрані клінічні дані, проаналізовані результати радіонуклідних досліджень, підготовлена робота до друку). Литовченко Т.А Роль нарушения секреции мелатонина в развитии фотосенситивной эпилепсии. // Врачебная практика. - № 5, 2001. – С.96-100. Литовченко Т.А Эпилепсия и эпилептические пароксизмы при цереброваскулярных заболеваниях у лиц пожилого и старческого возраста // Врачебная практика, № 4. – 2002. – С. 64-66. Литовченко Т.А Роль оксида азота в патогенезе эпилепсии // Український вісник психоневрології.- Том 10, вип. 2 (31) – 2002. –С.52-54. Літовченко Т.А Ультраструктура пірамідних клітин кори головного мозку щурів з експериментальною епілепсією // Медичні перспективи. – 2002, Том VII, 2. – С. 34-37. Мирошниченко Е.В., Литовченко Т.А., Самосудова Л.В., Зайченко Л.А. Изменение ультраструктуры митохондрий нейронов гиппокампа при экспериментальной эпилепсии // Таврический медико-биологический вестник. – Том 5, № 3, 2002. – 117-118. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь в експериментальних дослідженнях, самостійно проведений аналіз результатів гістологічних досліджень). Літовченко Т.А., Зінченко О.К., Даценко І.Б. Клініко-патогенетичне значення мелатоніну в лікуванні епілепсії // Архів психіатрії – № 3 (30), 2002. – С. 128-130. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела біохімічні дослідження, аналіз даних, підготувала роботу до друку). Літовченко Т.А. Степаненко А.Ю. Апоптоз пірамідних клітин гіпокампу в патогенезі епілепсії // Медицина сегодня и завтра. - №2, 2002. – С. 23-25. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь в експериментальних дослідженнях, самостійно проведений аналіз результатів гістологічних досліджень, підготовлена до друку робота). Литовченко Т.А., Колей Л.И., Зинченко Е.К. Динамика показателей фосфоресценции при эпилепсии // Врачебная практика, 2002, №5. – С. 78-80. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалуі лабораторних дослідженнях, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Літовченко Т.А. Особливості ультраструктурних змін синапсів кори головного мозку щурів з експериментальною епілепсією // Вісник морфології, 2002, №2. – С. 264-265. Літовченко Т.А. Конвульсофін в якості АDD-ON терапії в лікуванні “відносно резистентних” епілептичних нападів // Вісник психоневрології. – 2003. – Том 11, вип.2 (35). – С. 21-23. Литовченко Т.А., Мирошниченко Е.В., Карамышев В.Д., Самосудова Л.В. Ультраструктурная организация микроциркуляторного русла гиппокампа при экспериментальной эпилепсии // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения / Труды Крымского ГМУ им. С.И. Георгиевского. – 2002. – Том 138, часть 3. – С. 61-63. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь в експериментальних дослідженнях, самостійно проведений аналіз результатів). Литовченко Т.А. Ультраструктурные изменения пинеалоцитов при развитии экспериментальной эпилепсии // Ультразвукова перинатальна діагностика. – 2002. - № 15. – С. 81-86. Літовченко Т.А., Базарний М.Ф., Меркулова О.Ю., Меркулова В.В., ГноєваО.І. Сучасні напрямки лікування епілептичного статусу // Проблеми медичної науки та освіти. – 2002. - №4 – С. 79-80. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Литовченко Т.А., Маркова Т.В., Малышева И.В. Анализ некоторых псевдоэпилептиформных” ЭЭГ-паттернов // Український медичний альманах, 2002. - №6. – С. 78-79. Деклараційний патент України на винахід А61К31/00, А61К38/22 “Спосіб комплексного лікування епілепсії”,. – №56053 А, Заявл.23.09.2003; Опубл. 15.04.2003 - Бюл.№4, 2003, -3с. Литовченко Т.А., Зинченко Е.К., Шевченко Л.М., Овсянникова Н.В. Эпилептический синдром у больного иерсиниозным энцефалитом (случай из практики) // Ш Міжнародна конференція Української протиепілептичної Ліги: Тези конф. – Київ. – 1999. – С. 32-33. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Литовченко Т.А. Содержание “антиоксидантных” ферментов – каталазы, пероксидазы и глутатионпероксидазы в крови больных эпилепсией // Там же. - Київ. – 1999. – С. 47. Litovchenko T. Neuroendocrine disturbance in interictal periods of patients with epilepsy // Epilepsia. – Philadelphia, New York. – 1998. – Vol. 39, Suppl. 2. – P. 26. Литовченко Т.А., Жуков В.И. Исследование фосфолипидного состава мембран эритроцитов у больных эпилепсией // Проблемы медицины. – Киев. – 1999. - №5 (9-10). – 49-50. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і біохімічних дослідженнях, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Litovchenko T., Jukov V.I. Biological role Mg in the epileptogenesis // Epilepsia. – Philadelphia, New York. – 1999. – Vol. 40, Suppl. 2. – P. 206. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і біохімічних дослідженнях, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Litovchenko T., Smolensky O.N. Vitamine balance of epileptic patients // Epilepsia. – Philadelphia, New York. – 1999. – Vol. 40, Suppl. 2. – P. 207. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і біохімічних дослідженнях, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Літовченко Т.А., Гноєва О.І., МіхедькоН.Г. Пароксизмальні розлади свідомості при гіпоглікемічних станах. // ІУ Міжнародна конференція УПЕЛ, Київ, 2000. – С. 54. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Litovchenko T. The role of melatonin in epileptogenesis. // European Journal of Neurology. - Vol. 7, Suppl. 3. – 2000. – P. 36. Zinchenko E.K., Litovchenko T.А., Gnoevaya O.I. The condition of cellular and humoral immunity on the first day after epileptic seizures// Epilepsia. 2000. Vol.41, Suppl. Florence. P. 61. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і аналіз даних). Litovchenko T.А., Zinchenko E.K. Peculiarities of epileptic paroxysms in elderly patients with cerebrovascular diseases // Epilepsia. 2000. Vol.41, Suppl. Florence. P. 60. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Зинченко Е.К., Литовченко Т.А., Широкова Н.О., Бокатуева В.В. Отдельные звенья иммунитета ликвора у больных, страдающих церебральными арахноидитами с эпиприпадками// Матеріали науково-практичної конференції “Нейроімунологія в неврології та нейрохірургії” – Київ 2000 – С. 33-35 (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і лабораторних дослідженнях, провела аналіз даних). Литовченко Т. А. , Степаненко А. Ю. Морфологические изменения в гиппокампе в условиях экспериментальной модели эпилепсии // Медицина третього тисячоліття Збірник тез конф. молодих вчених ХДМУ. – Харків, 2001. – С. 23. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь в експериментальних дослідженнях, самостійно проведений аналіз результатів, підготовка роботи до друку). Litovchenko T., Shirokova N., Zinchenko O. Peculiarities in manifestation of photosensitive epilepsy of girls of average ages T. // 12th International Bethel-Cleveland Clinic Epilepsy Symposium “Genetics of Epilepsies. Reflex Epilepsies”, Bielefeld, Germany, June 27- July 1, 2001. – P. 42. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Litovchenko T. Peculiarities of cerebral hemodynamic disbalance in epileptic patients. – Journal of the Neurological Sciences. Abstracts of the XVII World Congress of Neurology, London 17-22 June 2001. – Vol. 187, Suppl. 1, June 15 2001. – P. 297. Літовченко Т.А. Конвульсофін у лікуванні первинно генералізованих епілептичних нападів - Ліки України, № 11. – 2001. – С. 39-41. Литовченко Т.А., Зинченко Е.К., Меркулова В.В. Некоторые особенности дебюта фотосенситивной эпилепсии – Вісник епілептології - №1(1), 2002. – С. 72-73 . (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Литовченко Т.А. Основные принципы ЭЭГ-мониторинга при эпилепсии – Вісник епілептології - №1(1), 2002. – С. 73-74. Litovchenko T., Ladnay I., Zinchenko E The role of acupuncture in neurological rehabilitation of patients with epilepsy // 3rd World Congress in Neurological Rehabilitation, Venice, April 2-6, 2002. Abstracts Book. Edited by: B. Baganute, A. Leone, T. Battistin. – P. 404-405. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Дубенко А.Е, Литовченко Т.А. Концепция патогенетической терапии эпилепсии восстанавливающими энергетический обмен препаратами // Журнал неврологии и психиатрии. – 2002, №7. – С.25-31. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і аналізі даних, підготувала роботу до друку). Литовченко Т.А. Основные принципы нейропротекторной терапии в комплексном лечении эпилепсии. // Вісник епілептології, 2003 – 1 (3-4), - С. 6-12 Літовченко Т.А., Гноєва О.І., Міхедько Н.Г. Мелатонін в лікуванні епілепсії // Вісник епілептології, 2003 – 1 (3-4), - С. 69-70. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Дубенко А.Е., Литовченко Т.А. Пароксизмальные состояния неэпилептического характера у больных с верифицированной эпилепсией // Материалы V Восточно-Европейской конференции: “Эпилепсия и клиническая нейрофизиология”. – Украина, Ялта-Гурзуф, 2003. – С.179-180. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і аналізі даних, підготувала роботу до друку). Літовченко Т.А., Широкова Н.О., Шевченко Л.М., Овсяннікова Н.В., Міхедько Н.Г. Епілептичний синдром при йєрсиніозному енцефаліті // Мат. международной научно-практ. конф. “Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых. – Донецк-Святогорск, 2003. – С.260-262. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). Деменко В.Д., Зинченко Е.К., Экзархова А.И., Даценко И.Б., Литовченко Т.А., Харченко И.В. Юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца): случай из практики // Мат. международной научно-практ. конф. “Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых”. – Донецк-Святогорск, 2003. – С.260-262. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу і аналізі даних, підготувала роботу до друку). Литовченко Т.А Причины развития резистентности эпилепсии и основные принципы ее лечения // Здоров’я України – 2003, № 22 (83). – С. 19. Литовченко Т.А. Влияние ламиктала на динамику межприступной ЭЭГ у больных эпилепсией // Вісник епілептології. – 2003, № 2 (5-6). – С. 20-24. Литовченко Т.А., Гуменко Н.М., Маркова Т.В. Проблемы лечения эпилепсии у женщин в периоды гормональной перестройки. // Вісник епілептології. – 2004, № 1 (7-8). – С. 38-40. (Дисертант провела літературний огляд, взяла участь в підготовці клінічного матеріалу, провела аналіз даних, підготувала роботу до друку). АНОТАЦІЯ Літовченко Т.А. Характер метаболічних порушень і обгрунтування принципів патогенетичної терапії при епілепсії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.15. – нервові хвороби. – Київська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. – Київ, 2005 р. В дисертації на основі клініко-інструментальних, клініко-біохімічних і експериментально-гістологічних досліджень встановлено, що розвиток і клінічний перебіг епілепсії обумовлений рядом взаємопов’язаних ендогенних патологічних процесів: активацією вільнорадикальних процесів на фоні зниження компенсаторних резервів антиоксидантної системи і пулу вітамінів, змінами ліпідного складу клітинних мембран, гіперпродукцією окису азоту. Зниження рівню мелатоніну на фоні структурно-метаболічної дезорганізації нейронів є одним з патогенетичних механізмів епілепсії. Результатом метаболічного дефіциту при епілепсії є порушення функції та пошкодження мембран, дегенерація нейронів, некроз і апоптоз. Визначені патологічні процеси пов’язані на різних рівнях і здатні до взаємної активації та підсилення. Показано, що епілепсія представляє собою прогресуючий процес і має ряд етапів, які потребують диференційованого терапевтичного підходу. Запропонований комплекс патогенетичної терапії спрямований на відновлення структурно-функціональних пошкоджень, розроблені варіанти нейропротекторної терапії в залежності від клінічного перебігу захворювання, ефективність підтверджена експериментально, клинічними, нейрофізіологічними і біохімічними дослідженнями. Ключові слова: епілепсія, патогенез епілепсії, структурно-метаболічна дисфункція, ультраструктура нейронів, клітинні мембрани, патогенетичне лікування, нейропротекторна терапія. АННОТАЦИЯ Литовченко Т.А. Характер метаболических нарушений и обоснование принципов патогенетической терапии при эпилепсии. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.15. – нервные болезни. – Киевская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины. – Киев, 2005 г. Диссертация содержит данные о нейрофизиологических, гемодинамических и микроциркуляторных нарушениях, структурных и ультраструктурных изменениях головного мозга, структурно-функциональных изменениях клеточных мембран, динамике свободнорадикальных процессов, изменениях витаминного баланса и пула индоламинов, окиси азота; их причинно-следственных взаимосвязях с клиникой эпилепсии и роли в патогенезе заболевания. В диссертации на основе клинико-инструментальных, клинико-биохимических и экспериментально-гистологических исследований установлено, что развитие и клиническое течение эпилепсии обусловлено рядом взаимосвязанных эндогенных патологических процессов: активацией свободнорадикальных процессов (накопление диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, свободных радикалов, NO) на фоне снижения компенсаторных резервов антиоксидантной системы (снижение содержания глутатиона и SH-групп, гиповитаминоз), что приводит к изменениям липидного состава клеточных мембран (изменения фосфолипидного состава) и нарушениям их функции и структуры. Гиперпродукция NO при эпилепсии имеет негативный нейротоксический эффект: способствует дегенерации нейронов, влияет на сосудистый тонус, является индуктором апоптоза. Эти процессы развиваются на фоне снижения тормозных нейромедиаторов системы биогенных индоламинов (серотонин-мелатонин). Наличие первичного нейрохимического дефекта в системе метаболизма индоламинов со снижением уровня мелатонина на фоне структурно-метаболической дезорганизации нейронов обуславливает нарушения эндогенной ритмики и является одним из патогенетических механизмов эпилепсии. В результате метаболического дефицита при эпилепсии развивается повреждение мембран, дегенерация нейронов, некроз, апоптоз, обеднение нейронных популяций и изменение их функций. Метаболический дефект с одной стороны является следствием, а с другой причиной нарушений церебральной микроциркуляции, что приводит к вторичной клеточной гипоксии и углублению метаболической дисфункции. На нейрофизиологическом уровне эти изменения проявляются в виде общих нарушений биоэлектрический активности и прогрессирование эпилептиформных изменений. Выявленные патологические процессы тесно связаны между собой на разных уровнях и способны к взаимной активации и усиления, что способствует прогрессированию патологии. Показано, что развитие эпилепсии представляет собой прогрессирующий хронический процесс и имеет ряд этапов, которые требуют дифференцированного терапевтического подхода. Предложен дифференцированный комплекс патогенетической терапии, направленный на восстановление структурно-функциональных нарушений: вазоактивные препараты, препараты комплексного нейрометаболического действия, витаминный комплекс (с антиоксидантным, нейропротекторным и антиэпилептическим действием), антагонисты кальция, препараты мелатонина, эсенциальные фосфолипиды. Разработаны варианты нейропротекторной терапии в зависимости от клинического течения заболевания. Эффективность комплекса подтверждена экспериментально, клиническими, нейрофизиологическими и биохимическими исследованиями. Доказана необходимость и адекватность использования препаратов нейрометаболического действия на всех этапах, но наиболее эффективно на ранних стадиях заболевания. Ключевые слова: эпилепсия, патогенез эпилепсии, структурно-метаболическая дисфункция, ультраструктура нейронов, клеточные мембраны, патогенетическое лечение, нейропротекторная терапия. SUMMARY Litovchenko T.A. The character of metabolic discharges and substantiation of principles pathogenetical therapy of epilepsy. – Manuscript. Dissertation submitted for a scientific degree of Doctor of Medical Sciences on a speciality 14.01.15. - nervous diseases. - Kiev Medical Academy of Postgraduate Education Ministry of Health of Ukraine. - Kiev, 2005. In the dissertation on the basis of clinical- instrumental, clinical-biochemical and experimental-histological researches is established, that the development and clinical current of epilepsy is caused by a number interconnected of endogenous pathological processes: by activation of free-radical processes on a background of decrease of compensation reserves of antioxidant system and vitamins, changes of lipids’ structure of cells’ membranes, NO hyperproduction. The decrease of melatonin’s level on a background neuron’s structural-metabolic disorganization is one of pathogenetical mechanisms of epilepsy. Result of epileptic metabolic deficiency is the damage of membranes’ functions and structures, degeneration neurons, necrosis and apoptosis. These pathological processes are closely connected among themselves at different levels and are capable to mutual activation and amplification. Is shown that epilepsy represents progressing process and has a number of stages, which require of complex differential approach. The complex of pathogenetical therapies directed on restoration of structurally functional infringements is offered. The variants of neuroprotective therapy are developed depending on clinical current of disease, the efficiency is confirmed experimentally, clinical, neurophysiological and biochemical researches. Key words: epilepsy, pathogenesis of epilepsy, structural-metabolic dysfunction, ultra structure of neurons, cells membranes, pathogenetical therapy, neuroprotective therapy. Підписано до друку 10.05.2005. Формат 60х90/16. Папір офсетний. Друк офсетний. Умов. друк. арк. 1.9. Тираж 100 прим. Зам. № К-0505м. Надруковано в друкарні видавництва “Константа” 61145, м. Харків, вул. Космічна 26, к. 113. Тел. (057) 717-55-21 PAGE \* Arabic 38 Первинне пошкодження: нейрони, мікроциркуляця, метаболічні процеси Активація вільнорадикальних процесів, підсилення ПОЛ Вивільнення збуджуючих медіаторів Недостатність гальмівних нейро-медіаторних систем (серотонін-мелатонін) Недостатність антиоксидантних систем Накопичення внутрішньо-клітинного Са2+ Патологічна модифікація біоритмів ЦНС Накопичення продуктів ПОЛ, вторинне утво-рення вільних радикалів, пору-шення актив-ності ферментів Активація NOS, гіперпро- дукція NO Ліполіз, протеоліз Гіперактивація нейронів, деполя-ризація мембран, порушення гальмівного контролю Структурно-метаболічна дезорганізація клітин: деструкція мембран, цитоскелету, мітохондрій, рибосом, пошкоджен-ня ядра (ДНК). Формування стійкого метаболічного, патофізіологічного дефекту Дегенерація, загибель клітин: некроз і апоптоз Формування стійкої епілептичної системи. Загальний структурний та метаболічний дефіцит. Реалізація вторинних пошкоджень.

Похожие записи