Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

жданович олексій ігоревич

УДК 616.831-002.151-053.31-08-084:618.3:616.379-008.64

Геморагічний синдром у новонароджених, матері яких хворі на цукровий
діабет: патогенетичне обгрунтування і розробка системи
лікувально-профілактичних заходів

14.01.10 — Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ ( 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Знаменська Тетяна Костянтинівна

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ),
завідувач відділення неонатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

СулІма Олена Григорівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ
України (м.Київ), професор кафедри неонатології

доктор медичних наук, професор
Кривопустов Сергій Петрович,
Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України
(м.Київ), професор кафедри педіатрії № 2

доктор медичних наук, професор Клименко Тетяна Михайлівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти (м.Харків), завідувач кафедри
неонатології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія
(м.Дніпропетровcьк), кафедра госпітальної педіатрії № 2 і неонатології.

Захист дисертації відбудеться “ 12 ” квітня 2006 року о 13.00 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту
дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями
“Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “09 ” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В охороні здоров’я нації одним з основних
стратегічних напрямків є забезпечення реалізації політики пріоритету
охорони здоров’я дітей та жінок репродуктивного віку (Р.А.Моисеенко,
2004).

Несприятлива демографічна ситуація та незадовільні показники здоров’я
дитячого населення (Населення України 2004. Демографічний щорічник,
2005) визначають необхідність та актуальність наукових досліджень в
галузі педіатрії, в першу чергу в неонатології, що дозволить знизити
показники дитячої захворюваності, інвалідності та смертності і позитивно
відобразиться на якості життя дітей.

На здоров’я новонароджених безпосередньо впливає зниження рівня здоров’я
жінок. 28 % дітей в Україні мають відхилення вже при народженні,
зростає рівень дитячої захворюваності та інвалідності (Р.А.Моисеенко,
2004; А.А. Баранов і співавт., 2005).

Згідно сучасним даним, екстрагенітальні захворювання у вагітних жінок є
однією з головних причин перинатальної патології та смертності
(О.М.Лук’янова і співавт., 2001; Л.Б.Гутман і співавт., 2001;
В.Є.Дашкевич, 2002; G.Paradisiet et al., 2002). Найбільш суттєво
страждає плід та порушується стан новонародженого при цукровому діабеті,
перинатальна смертність при тяжких формах якого складає 200 — 250  ‰
(Н.И.Солонец, 1992; В.И.Медведь, 2004; Т.В.Авраменко, 2004;
Z.T.Bloomyarden, 2000).

Як свідчать наші дослідження і дані літератури, у цих дітей
порушується перебіг періоду новонародженості, погіршується постнатальна
адаптація, розвиваються респіраторні розлади, спостерігаються зміни
гемодинаміки та мозкового кровообігу, страждає функція печінки та
сечовидільної системи. Одним з найбільш тяжких ускладнень у
новонароджених від матерів з цукровим діабетом є геморагічний синдром,
частота якого за нашими спостереженнями досягає 25 % (Т.К.Знаменська і
співавт., 2000).

Не дивлячись на інтерес до проблеми „Стан плода і новонародженого при
цукровому діабеті у вагітної”, вкрай недостатньо вивчені фактори, що
сприяють виникненню геморагічних ускладнень. Не встановлені механізми
розвитку тромбо-геморагічного синдрому у дітей від жінок з цукровим
діабетом в залежності від тяжкості і перебігу захворювання у матері; не
визначена роль порушень системи гемостазу і судинного фактору в
патогенезі перинатальних ускладнень; не розроблені технології
прогнозування розвитку геморагічного синдрому та його профілактики ще в
антенатальному періоді. Існуючі методи лікування не забезпечують
суттєвого зменшення частоти та тяжкості перебігу геморагічного синдрому
у новонароджених, тому потребують удосконалення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний
напрямок роботи тісно пов’язаний з планом науково-дослідних робіт
Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України: дослідження
є фрагментами комплексних НДР „Прогнозування, профілактика та терапія
геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів з
екстрагенітальною патологією” (№ держ. реєстрації 01.96U006287);
«Науково обгрунтувати та розробити поетапну систему перинатальної
охорони плода при цукровому діабеті на основі вивчення змін в цілісній
системі мати-плацента-плід-новонароджений» (№ держ. реєстрації
01.96U006289) та НДР „Вивчення особливостей гемодинамічних порушень в
єдиній біологічній системі мати-плід-новонароджений та розробка
ультразвукових маркерів пристосувально-адаптаційних можливостей плода та
новонародженого при захворюваннях серцево-судинної та ендокринної
системи у вагітних” (№ держреєстрації 01.00U000145).

Мета дослідження – зниження перинатальної захворюваності та смертності
шляхом розробки нових технологій прогнозування і патогенетично
обгрунтованої профілактики та лікування геморагічних ускладнень у
новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет.

Задачі дослідження:

Визначити частоту і характер геморагічних ускладнень у новонароджених в
залежності від тяжкості і перебігу цукрового діабету та ускладнень
вагітності і пологів у матері за даними клініко-статистичного аналізу
історій пологів та карт розвитку новонароджених, матері яких лікувались
і розроджувались в клініках ІПАГ АМН України протягом 10 років
(1995-2004 рр.).

Провести аналіз ранньої неонатальної смертності при цукровому діабеті у
вагітних за даними секційного матеріалу, та визначити питому вагу
геморагічних ускладнень серед причин смерті новонароджених.

Встановити особливості перебігу періоду ранньої неонатальної адаптації
при геморагічних ускладненнях у новонароджених від матерів з цукровим
діабетом.

Оцінити стан різних ланок системи гемостазу (коагуляційної,
тромбоцитарної, фібрінолізу) у новонароджених від здорових матерів і
жінок з цукровим діабетом.

Визначити роль структурно-функціональних змін клітинних мембран в
патогенезі геморагічного синдрому у новонароджених від матерів з
цукровим діабетом на основі оцінки стану системи L-аргінін/оксид азоту
та зрушень в системі перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного
захисту

Оцінити стан центральної та периферичної гемодинаміки та структур
головного мозку, встановити зв’язок геморагічних ускладнень з їх
порушеннями.

Визначити фактори ризику розвитку геморагічних ускладнень у
новонароджених від матерів з цукровим діабетом.

Розробити критерії та алгоритми прогнозування геморагічних ускладнень у
новонароджених.

Науково обгрунтувати, розробити і впровадити в практику систему
організаційних, прогностично-діагностичних та лікувально-профілактичних
заходів, спрямовану на зниження частоти та тяжкості геморагічних
ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері, та вивчити
її ефективність.

Об’єкт дослідження – стан новонароджених від матерів з цукровим
діабетом.

Предмет дослідження – перебіг раннього неонатального періоду, частота і
структура геморагічних ускладнень, фактори ризику, стан системи
гемостазу, NO/L-аргінін, ПОЛ/АОСЗ, стан центральної та периферичної
гемодинаміки та структур головного мозку, функція печінки у
новонароджених з тромбо-геморагічним синдромом при цукровому діабеті у
матері.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні (в тому числі,
допплерометричні), морфологічні, біохімічні, математичні і статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в неонатології на основі
визначення анте-, інтра- та неонатальних факторів ризику розроблена
концепція розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від
матерів, хворих на цукровий діабет.

Вперше визначена частота, характер та структура геморагічних ускладнень
у новонароджених в залежності від ступеня тяжкості і стадії компенсації
цукрового діабету у матері, ускладнень вагітності і пологів; виявлені
фактори, що сприяють розвитку цієї патології у дитини, і визначена
питома вага тромбо-геморагічного синдрому серед причин ранньої
неонатальної смертності при діабетичній фетопатії.

На підставі комплексного дослідження у новонароджених системи гемостазу
(судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, фібринолітичної та
антизгортуючої ланки у їх взаємозв’язку) одержано нові дані про
особливості їх змін в динаміці раннього неонатального періоду та їх роль
в розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у дітей від матерів з цукровим
діабетом.

Доведена роль судинного фактору та порушення метаболічної адаптації і
функціонального стану печінки в розвитку геморагічних ускладнень.

Комплекс проведених досліджень дозволив з’ясувати основні патогенетичні
механізми розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених при
цукровому діабеті у матері, що дозволило створити математичну модель та
розробити алгоритм прогнозування ризику цих ускладнень.

Вперше в неонатології науково обгрунтована, розроблена і впроваджена в
практику 3-х етапна система організаційних, прогностично-діагностичних
та лікувально-профілактичних заходів, спрямована на зниження частоти та
тяжкості геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті
у матері.

Практичне значення одержаних результатів. Практичній охороні здоров’я
запропоновані критерії та алгоритми прогнозування геморагічних порушень
у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет.

Розроблено та впроваджено мікрометод оцінки стану різних ланок системи
гемостазу у новонароджених, який завдяки малій кількості крові може
застосуватись як експрес-метод раннього виявлення порушень в системі
гемостазу та для оцінки ефективності лікування.

Запропонована та впроваджена 3-х етапна диференційована система
прогнозування, діагностики, профілактики і лікування геморагічних
ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, що
буде сприяти зниженню перинатальної захворюваності та смертності.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів
дослідження складено клінічні протоколи — додаток до наказу МОЗ України
«Лікування геморагічної хвороби новонароджених» та „Ендокринопатії у
новонароджених. Діабетична фетопатія” (2005).

Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики і
лікування тромбо-геморагічних порушень у новонароджених від матерів з
цукровим діабетом впроваджено в практику роботи лікувальних закладів
м.Києва, Донецької, Полтавської, Одеської, Львівської та Тернопільської
областей.

Розроблений мікрометод оцінки системи згортання крові у новонароджених
впроваджено в практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Київської та
Полтавської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому
процесі кафедри акушерства, гінекології і перинатології Київської
медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та кафедри
педіатрії Інституту екології та медицини, а також на курсах інформації
та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній
патології вагітних” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології
АМН України, у роботі українсько-швейцарської школи-семінару
“Профілактика і лікування невиношування вагітності. Догляд і лікування
недоношених новонароджених”.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням. Внесок автора в отримання наукових даних є основним.
Автором особисто вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і завдання
дослідження, розроблено програму роботи. Особисто проведено аналіз
частоти, динаміки і структури геморагічних ускладнень серед причин
неонатальної смертності при цукровому діабеті, комплексне
клініко-параклінічне обстеження в динаміці раннього неонатального
періоду 200 новонароджених (100 дітей, у яких відмічені геморагічні
ускладнення та 100 – без цих ускладнень) і клініко-статистичний аналіз
400 історій пологів та карт розвитку новонароджених, матері яких хворі
на цукровий діабет. Особисто для встановлення структури провідних причин
смерті та визначення питомої ваги геморагічних ускладнень проаналізовано
217 патологоанатомічних протоколів розтину, з них 26 померлих дітей від
матерів з цукровим діабетом. За участю автора проведено патоморфологічні
дослідження 28 плацент та внутрішніх органів у 20 померлих
новонароджених при цукровому діабеті у матері. Біохімічні, морфологічні
та інструментальні дослідження виконані в лабораторіях інституту за
участю здобувача. За безпосередньою участю автора розроблено мікрометод
оцінки стану системи згортання у новонароджених. Автором теоретично
обґрунтовано і розроблено диференційовану систему
лікувально-профілактичних заходів при тромбо-геморагічних ускладненнях у
новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, і вивчена їх
ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування
тромбо-геморагічних ускладнень, проведено статистичну обробку первинного
матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі
положення, практичні рекомендації та висновки роботи, підготовлено до
друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на V
Міжнародному українсько-баварському симпозіумі „Медико-соціальна
реабілітація дітей з органічним ураженням нервової системи”. (Київ,
2001), конгресі педіатрів з міжнародною участю „Ребенок и общество:
проблемы здоровья, воспитания и образования” (Київ, 2001), ІІІ осінньому
засіданні Українського допплерівського клуба (Київ, 2001), ХІ з’їзд
акушерів гінекологів України (2001), науково-практичній конференції до
75-річчя О.Г.Суліми (Київ, 2001), ІХ Конгресі СФУЛТ, ЛДМУ (Луганськ,
2002), 10-му світовому конгресі з гінекологічної ендокринології (Польща,
2002), ІІ конгресі неонатологів України (Харків, 2002), регіональній
науково-практичній конференції „Актуальні питання неонатології та
дитячого харчування” (Вінниця, 2002), всеукраїнській науково-практичній
конференції з неонатології „Стан системи гемостазу у новонароджених:
норма і патологія” (Полтава, 2003), українсько-швейцарській
школі-семінарі “Профілактика і лікування невиношування вагітності.
Догляд і лікування недоношених новонароджених” (Київ, 2004),
науково-практичній школі-семінарі „Актуальні питання профілактики та
лікування респіраторного дистрес-синдрому” (Судак, АР Крим, 2004),
науково-практичній школі-семінарі „Сучасні принципи інтенсивної терапії
та виходжування новонароджених” (Судак, АР Крим, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 38 наукових робіт, в
тому числі 22 (з них 7 без співавторів) — у фахових виданнях, 17 – у
матеріалах наукових з’їздів і конференцій. У авторефераті наведено 27
наукових праць.

За матеріалами роботи отримано 3 патенти на винахід: „Спосіб оцінки
системи згортання у новонароджених” (1998); „Спосіб профілактики та
лікування геморагічних розладів у новонароджених, які народились від
жінок, хворих на цукровий діабет” (1998), «Спосіб діагностики стану
новонароджених від матерів з цукровим діабетом» (2002).

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 313 сторінках тексту,
складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 7 розділів
власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження,
висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 30 рисунками та
63 таблицями, що займають 6 сторінок. Список літератури містить 558
джерел і займає 61 сторінку.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань
проведено клініко-статистичний аналіз 400 історій пологів та карт
розвитку новонароджених від хворих на цукровий діабет матерів, які
лікувались і розроджувались в клініках ІПАГ АМН України протягом 10
років (1995-2004 рр.).

В динаміці раннього неонатального періоду проведено комплексне
клініко-параклінічне обстеження 250 новонароджених, з них 200 дітей від
матерів з цукровим діабетом, в тому числі 100 новонароджених з
геморагічними ускладненнями (1 група), 100 дітей – без проявів
тромбо-геморагічного синдрому (2 група). Контрольну групу склали 50
дітей без геморагічних ускладнень від здорових матерів.

Проаналізовано 217 протоколів патологоанатомічного розтину, з них 26
померлих дітей від матерів з цукровим діабетом. Проведено також
патоморфологічні дослідження 28 плацент та внутрішніх органів 20
померлих новонароджених.

Дослідження окремих ланок системи гемостазу (тромбоцитарної,
коагуляційної та фібринолітичної) проведено в динаміці неонатального
періоду (на 1 та 7 добу життя).

Для оцінки стану прокоагулянтної ланки гемостазу визначали:
протромбіновий час за методом A.J.Quick (1935), с; тромбіновий час за
методом R.M.Biggs, R.G.Macfarlane (1962), с; протромбіновий індекс за
A.J.Quick (1935), %; концентрацію фібриногена за методом Р.А.Рутберга
(1961), уніфікованим науково виробничою фірмою «Simko LTD», м.Львів,
(г/л); час згортання крові за уніфікованим методом В.Г.Сухарева (1960),
хв; вміст продуктів паракоагуляції — пробою на розчинний фібрин
(фіброноген В) за методом Cummine et Lyons (1948), (+, -).

Стан тромбоцитарної ланки системи гемостазу досліджували за допомогою
наступних методів: підрахунок кількості (х109/л) та морфометрія
тромбоцитів у мазках крові за Фоніо; визначення АДФ- індукованої
агрегації тромбоцитів з аналізом її індексу за Вайсом, %.

Стан фібринолітичної ланки геомостазу оцінювали за часом Хагеман —
залежного лізису еуглобулінового згустку за методом А.Г.Архипова та
Г.Ф.Еремина, хв; потенціальною активністю плазміногену (ПАП)
за методом А.И.Грицюка (1965), модифікованим науково-виробничою
фірмою «Simko LTD», м.Львів, %; вмістом розчинних фібрин-мономірних
комплексів, який визначали двома методами: етаноловим тестом за H.Godal
et al. (1971) в модифікації В.Г.Лычева (1975), (+, -) та
ортофенантроліновим тестом за В.А.Елыкомовым и А.П.Момотом (1987) (авт.
свид. № 137219), уніфікованим науково-виробничою фірмою «Simko LTD»,
м.Львів, (+, -).

Ланка інгібіторів згортання крові досліджувалась методом визначення
активності антитромбіну III (АТ-ІІІ) за допомогою антитромбінового тесту
в плазмі крові, створеного науково-виробничою фірмою «Simko LTD»,
м.Львів на основі методу В.А.Белицер, %.

Вищенаведені методи модифіковані нами як мікрометодика для
новонароджених (патент 31205).

Вивчення стану системи L-аргінін/NO в єдиному комплексі
«мати-плід-новонароджений» здійснювали шляхом визначення в крові
вагітних, пуповинній крові та сечі дитини вмісту нітратів та нітритів за
методом Гриса (1989). Вміст L-аргініну в крові аналізували за допомогою
фотометричного метода, в основу якого покладена реакція L-нафтола з
гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман, 1975).

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали по рівню дієнових
кон’югат (И.Д.Стальная, 1977), гідроперекисів ліпідів (Л.А.Романова,
И.Д.Стальная, 1977), малонового диальдегіду (И.Д. Стальная, 1977). Про
стан антиокислювальної системи захисту (АОСЗ) судили по рівню
редукованого глутатіону (J.Sedlak et al., 1968), активності каталази
(R.E.Beers et al., 1952), супероксиддисмутази (СОД) (Н.А.Переслигина,
1990) і антиокислювальної активності (АОА) (В.Б.Мартынюк и соавт.,
1991). Показники цих систем вивчали у вагітних жінок перед пологами та у
їх новонароджених в динаміці неонатального періоду.

Для оцінки функціонального стану печінки вивчали білковий та ліпідний
обмін і активність маркерних ферментів печінки за стандартними
методиками.

Для дослідження стану центральної гемодинаміки та функціональної
активності міокарду у новонароджених проводили ехокардіографію на
ультразвуковому апараті Medison SA-9900 з використанням кардіологічних
програм. Показник питомого периферичного опору судин (ППОС) визначали
розрахунковим методом.

Використовували кардіореспіраторний монітор «Датекс» та сфігмоманометр
ВР для визначення у новонароджених систолічного, діастолічного та
середньодинамічного артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та
вимірювання шкірної та ректальної температури тіла.

Для оцінки стану структур головного мозку новонароджених проведено
нейросонографічне дослідження на апараті Medison SA-9900. За допомогою
кольорового картирування в басейні середньої мозкової артерії визначали
кінетичні показники внутрішньомозкового кровотоку: пульсовий та
резистентний індекси. Розраховували індекс цереброваскулярного опору
(ІЦВО) (Ю.А.Росин, 2004).

Алгоритм прогнозування був створений на основі патометричної процедури
розпізнавання, розробленої Є.В.Гублером з співавторами. Оцінка
прогностичної інформативності показників (I(xi)) проводилась за
формулою дивергенцій С.Кульбака. Статистична обробка матеріалу
проводилась з використанням стандартних і спеціалізованих комп’ютерних
програм методами, прийнятими в біології і медицині (Лапач С.Н. та
співавт., 2000).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений
клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту тяжких геморагічних
ускладнень у вигляді гематом та кровотеч або навіть ДВЗ-синдрому у
новонароджених від жінок з цукровим діабетом (28,0 проти 6,0 % у
здорових матерів, p<0,05). Проте, якщо враховувати незначні прояви геморагічних ускладнень (петехіально-синячковий тип), то загальна їх частота досягає 46,0 % (проти 15 % у здорових жінок, p<0,05). Нами встановлено, що геморагічні ускладнення здебільшого (75,0 %) проявляються в період з кінця 1 доби (24 години) до початку 4 доби (72 години). Але найбільш критичним є проміжок часу з 24 до 48 години життя, коли відмічено появу 66,8 % усіх випадків геморагічних ускладнень. Проведений аналіз динаміки частоти тромбо-геморагічних ускладнень у дітей, що народились від матерів, хворих на цукровий діабет, за 10 років показав, що, починаючи з 1998 р., намітилась тенденція до зниження сумарної частоти геморагічних порушень (рисунок 1). Слід також відмітити зміну структури тромбо-геморагічних захворювань за рахунок зменшення питомої ваги тяжких форм – кровотеч та ДВЗ-синдрому. Такі позитивні зміни можна пояснити, зокрема, і впровадженням у клініках Інституту розробленого нами комплексу лікувально-профілактичних заходів щодо геморагічних ускладнень у новонароджених з діабетичною фетопатією. Наші дані свідчать про те, що частота та характер геморагічних ускладнень залежать від ступеня тяжкості діабету у матері. Так, при тяжкому перебігу діабету частота цих ускладнень зростає до 51,9 % (проти 25,0 % при середньому ступені, p < 0,05), в основному за рахунок тяжких форм (частота ДВЗ та кровотеч досягала 9,9 %). Декомпенсація цукрового діабету у матері супроводжується високою частотою геморагічних ускладнень у новонароджених (69,0 проти 42,9 % при субкомпенсації та 20,0 % при компенсації захворювання, p <0,05), при цьому тяжкі форми також зустрічаються майже в 2 рази частіше (14,0 проти 7,5 % відповідно, p < 0,05). Найвища частота геморагічних ускладнень у дітей відмічена при універсальній діабетичній ангіопатії у вагітної (84,7 % проти 29,0 % у жінок з помірними ангіопатіями), а кровотечі та ДВЗ-синдром зустрічаються в десять разів частіше (p < 0,001), що свідчить про суттєву роль судинних порушень у матері в розвитку геморагічного синдрому їх дітей. Проведений аналіз залежності частоти і характеру геморагічних ускладнень у новонароджених від ускладнень вагітності їх матерів, показав, що прееклампсія, яка негативно впливає на плід та новонародженого, сприяє виникненню геморагічних проявів у 51,5 % новонароджених (проти 34,3 % дітей від матерів без прееклампсії), при чому васкулярно-гематомний тип зустрічається майже у 2 рази частіше, а частота ДВЗ та кровотеч вища майже у 5 разів. Після перенесеної гіпоксії геморагічні ускладнення відмічено у 59,1 проти 20,5 % дітей без гіпоксії, ДВЗ та крововиливи - у 12,1 %, у дітей без гіпоксії – не зустрічались (p < 0,05). Суттєвим фактором розвитку геморагічних ускладнень є недоношеність. Так, кровотечі та ДВЗ-синдром відмічені лише у недоношених дітей, значно вища у них і частота васкулярно-гематомного типу (p < 0,05), тоді як частота петехіально-синячкового типу у доношених і недоношених дітей майже не відрізнялась. 32,6 % дітей з геморагічним синдромом народились у стані асфіксії тяжкого ступеня (проти 12,0 % дітей групи порівняння та 2,0 % - контрольної групи, p < 0,05), у задовільному стані відповідно 9,2 та 21,7 % проти 78,0 % в контролі (p < 0,05). Тяжкі форми геморагічного синдрому спостерігаються лише у дітей, що народилися з асфіксією (p < 0,001). Частота геморагічних ускладнень залежить і від маси тіла новонароджених. Так, при мікро- або макросомії вона більше ніж в три рази вища, ніж при нормосомії (p < 0,001). При цьому частота тяжких форм найвища при мікросомії (22,8 проти 11,3 % при макросомії та 0,5 % при нормосомії). Кількість петехіальних крововиливів достовірно вища при макросоміях (p < 0,05), васкулярно-гематомний тип геморагічного синдрому зустрічається у кожної третьої дитини при мікро- та макросоміях, в той час як при нормосомії показник не перевищує 10 %. Набряковий синдром супроводжував геморагічні порушення у 89,6 % новонароджених (проти 62,5 % у дітей без геморагічних порушень, p < 0,05). Вищою у дітей з проявами тромбо-геморагічних ускладнень була також частота респіраторного дистрес-синдрому (85,9 і 67,6 % відповідно, p < 0,05), гіпоксично-ішемічних порушень ЦНС (79,3 і 65,7 %, p < 0,05), розладів серцево-судинної системи (73,4 і 57,0 %, p < 0,05) та жовтяниць (58,7 і 39,8 %, p < 0,05). Встановлено, що рівень неонатальної смертності при цукровому діабеті за 14 років склав 88,5 ‰, причому в структурі перинатальної смертності на неї припадає 64,4 %. Відмічене з 1997 р. суттєве зниження рівня неонатальної смертності (з 120,0 до 20,0 ‰ у 2004 р.) можна пояснити впровадженням у акушерських клініках ІПАГ АМН України вдосконаленої системи перинатальної охорони плода і новонародженого при цукровому діабеті у жінки. Серед провідних причин смерті новонароджених у жінок з цукровим діабетом тромбо-геморагічні ускладнення посідають перше місце, в основному за рахунок крововиливів та гематом (34,6 проти 18,3 % у групі порівняння). Аналіз локалізації тромбо-геморагічних уражень за даними секційного матеріалу показав, що в основній групі найчастіше спостерігались крововиливи в мозок (епіндіма – 38,5 %, шлуночки – 30,8 %, паренхіма – 30,8 %). Та ж тенденція спостерігалась і у групі порівняння, в основному за рахунок субарахноідальних крововиливів (21,1 %), тоді як крововиливи в епіндіму, шлуночки та паренхіму зустрічались значно рідше (p < 0,05). Також в основній групі відмічена більш ніж у два рази вища частота крововиливів у плевру та епікард. Частота крововиливів в наднирники у новонароджених основної групи склала 26,9 проти 12,6 % у групі порівняння. Для з'ясування основних патогентичних механізмів розвитку тромбо-геморагічних ускладнень в динаміці неонатального періоду досліджено стан окремих ланок системи гемостазу: тромбоцитарної, коауголяційної та фібринолітичної. Виявлені зміни як кількісного, так і якісного характеру тромбоцитарної ланки системи гемостазу, а також функціональної активності тромбоцитів (таблиця 1). Так, у дітей з діабетичною фетопатією на першу добу життя відмічено зниження кількості тромбоцитів (p<0,05); у дітей 1 групи (з геморагічним синдромом) кількість тромбоцитів нижча, ніж у новонароджених без проявів геморагічних розладів (p<0,05). Паралельно спостерігався достовірно більший відсоток змінених форм тромбоцитів (11,9±2,2 % – у дітей 1 групи, 6,3±0,9 % - 2 групи, 2,3±0,2 % - в контрольній групі). Ці зміни супроводжувались зростанням їх функціональної активності, про що свідчить підвищення індексу АДФ-індукованої агрегації (p<0,05). Зменшення кількості тромбоцитів, на нашу думку, зумовлено підвищеним використанням їх в периферичному кровообігу; що призводить до викиду в кров'яне русло молодих форм тромбоцитів (функціонально менш зрілих). Поряд з цим відбувається підвищення їх агрегаційної функції, що клінічно проявляється множинними петехіями, високою частотою крововиливів. Такі зміни свідчать про напруження в цій ланці, яке при дії додаткових негативних чинників легко призводить до декомпенсації та її розбалансування. Деяка стабілізація тромбоцитарної ланки системи гемостазу у дітей з діабетичною фетопатією спостерігалась на сьому добу життя. Так, зниження агрегаційної функції у дітей 1 групи (з 72,1±4,5 до 62,7±3,9 %, p<0,05) призводить до зменшення споживання тромбоцитів в кров'яне русло, що підтверджується зменшенням кількості їх атипових форм з 11,9±2,2 до 6,4±1,3 % та зростанням загальної кількості. При аналізі стану коагуляційної ланки системи гемостазу у всіх обстежених новонароджених виявлено підвищений потенціал згортання крові, що відмічають і інші автори (В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, 2003; Баркаган Л.З., 1993). Однак у дітей з діабетичною фетопатією цей потенціал суттєво вищий, ніж у новонароджених контрольної групи. Так, на 1 добу життя у дітей з проявами геморагічного синдрому (1 група) відмічено підвищення протромбінового часу до 39,8±3,75 с проти 30,8±3,55 та 24,2±1,09 с у дітей 2-ої та контрольної груп відповідно (p<0,05). Також був підвищений показник тромбінового часу (p<0,05). На наявність гіперкоагуляції вказує і зниження протромбінового індексу (30,9±5,5; 35,6±5,0 та 47,5±3,8 % відповідно у дітей 1, 2 та контрольної груп, p<0,05). Наявність фібріногену В на 1 добу життя відмічено у 74,8 % дітей 1 групи, причому у 18,7 % - значення його було різко позитивним (+++) проти 3,6 % у дітей 2 групи (p<0,05). В той же час в контрольній групі реакція на фібриноген В була позитивною (+) лише у 10,0 % новонароджених. Про виражену гіперкоагуляцію на 1 добу життя свідчить також скорочення часу згортання, особливо у дітей 1 групи. Підвищення потенціалу згортання крові у дітей з геморагічними ускладненнями спостерігається і на 7 добу життя, що підтверджується високим протромбіновим часом та зниженим протромбіновим індексом (p<0,05) на фоні збереження значної частоти виявлення фібриногену В (у 49,9 % дітей проти 21,4 % новонароджених без геморагічних порушень), хоча різко позитивних значень (+++) на 7 добу вже не виявлено. Подовження протромбінового та тромбінового часу у обстежених новонароджених протягом всього періоду ранньої неонатальної адаптації може свідчити про накопичення в плазмі продуктів фібринолізу. На 7 добу концентрація фібриногену у дітей 1 групи підвищилась (2,4±0,29 проти 1,1±0,24 г/л у 1 добу, p<0,05), що при відносному зниженні тромбінового часу свідчить про гіперфібринемію, можливо, за рахунок зниження споживання фібриногену в кров'яне русло. Отже, до кінця неонатального періоду відбувається деяка стабілізація показників коагуляційної ланки системи гемостазу. Зміни антизгортуючої системи у дітей з діабетичною фетопатією на фоні вираженої гіперкоагуляції не завжди носять компенсаторний характер. В першу чергу, це стосується показника антитромбіну ІІІ, кількість якого повинна збільшуватись пропорційно підвищенню коагуляційного потенціалу, а нами визначено його зниження на 1 добу життя навіть у дітей 2 групи (71,1±3,91 проти 82,5±3,57 % у дітей контрольної групи). У дітей з геморагічними проявами при визначеній вище гіперкоагуляції значення цього показника були екстремально низькими (63,8±4,29 %), що свідчить про виражену декомпенсацію. Активація фібринолітичної ланки системи гемостазу при підвищенні активності коагуляційної ланки є проявом механізму зворотного зв'язку. На 1 добу життя відмічено наростання потенціальної активності плазміногену (35,1±3,88 хв. у дітей з геморагічним синдромом проти 24,3±2,93 хв. в контролі, p<0,05). Спостерігалось також підвищення Хагеман-залежного лізису (56,3±3,18 та 46,8±3,45 хв. – у дітей 1 та 2 групи відповідно проти 31,8±2,93 хв. у новонароджених від здорових матерів). Отже, у відповідь на гіперкоагуляцію, виявлену у дітей з діабетичною фетопатією, активація фібринолітичної ланки відбувається тільки за рахунок зростання активності плазміногену, а підвищення Хагеман-залежного лізису вказує на розбалансованість в цій системі. Такі зміни приводять до пригнічення фібринолітичної активності крові, що підтверджується позитивними ортофенантроліновим та етаноловим тестами. На 1 добу життя позитивний ортофенантроліновий тест відмічений у 28,1 % дітей 1 групи та 17,9 % - 2 групи, що достовірно відрізнялось від показників дітей контрольної групи. Така ж закономірність спостерігалась для показника етанолового тесту (p<0,05), різко позитивні його значення (+++) виявлені у 6,2 % дітей 1 групи. Позитивні результати ортофенантролінового та етанолового тестів вказують на наявність у циркулюючій крові продуктів деградації фібрину - фібрин-мономерних комплексів, які в нормі, як правило, не повинні зустрічатись. На 7 добу життя намічається позитивна тенденція до зростання рівня антитромбіну ІІІ, але у дітей з тромбо-геморагічними проявами він достовірно нижчий показника контрольної групи (71,6±4,21 проти 83,1±3,68 % відповідно, p<0,05), хоча гіперкоагуляційний потенціал у цих дітей лишається високим. Посилення синтезу фібригонену може спостерігатись у відповідь на підвищене його споживання, на що вказує зростання його концентрації на 7 добу у дітей з тромбо-геморагічними проявами при деякій стабілізації коагуляційної ланки згортання. Відносне зниження показників Хагеман-залежного лізису та ПАП у дітей 1 та 2 групи на 7 добу вказує на покращення функцій фібринолітичної ланки системи гемостазу, що підтверджується достовірним зниженням частоти виявлення позитивних результатів ортофенантролінового (з 29,1 до 15,6 % у дітей 1 групи та з 17,9 до 7,1 % - 2 групи) та етанолового (з 40,5 до 21,9 % та з 25,0 до 14,2 % відповідно) тестів. Отже, у дітей від матерів, хворих на цукровий діабет, мають місце ознаки гіперкоагуляції з активацією зовнішнього та внутрішнього шляхів гемостазу, але компенсаторної активації антитромбіну ІІІ не спостерігається. Ці зміни особливо виражені у дітей з геморагічними проявами. Підвищення в крові рівня Х та ХІІ факторів створює загрозу вираженого тромбоутворення, розвитку ДВЗ-синдрому та тромбоемболічних ускладнень . Стимуляція фібринолізу має, на нашу думку, компенсаторний характер. Вона відбувається, в основному, за рахунок активації Хагеман-залежного лізису згустку і до компенсації надлишкового фібриноутворення не приводить. Поява продуктів деградації фібрину говорить про безпосередню загрозу розвитку ДВЗ-синдрому, поряд з цим їх підвищена кількість може впливати на реологічні властивості крові, погіршувати процеси мікроциркуляції і стимулювати тромбоутворення. У жінок, ранній неонатальний період дітей яких ускладнився проявами тромбо-геморагічного синдрому, рівень NO був суттєво нижчим відносно показника жінок, у дітей яких не відмічено геморагічних порушень (1,62(0,08 та 2,13(0,10 г/моль відповідно, p<0,05). Така ж закономірність спостерігалась і для рівня L-аргініну (p<0,05). Найнижчі показники вмісту NO та L-аргініну відмічені у вагітних з декомпенсацією цукрового діабету (p<0,05), у всіх дітей яких були прояви тромбо-геморагічного синдрому. У 83,3 % дітей від жінок з універсальною ангіопатією були геморагічні порушення. У крові цих жінок відмічені екстремально низькі показники вмісту NO (1,45(0,09 проти 1,78±0,08 г/моль при помірній ангіопатії, p<0,05) та L-аргініну (25,1(1,8 і 38,0±1,7 ммоль/л відповідно, p<0,05). Тобто, виражена ендотеліальна дисфункція у вагітних при цукровому діабеті відіграє суттєву роль у виникненні тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених, особливо при наявності у матері універсальної діабетичної ангіопатії. Дослідження рівня судинних факторів у пуповинній крові новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, встановило достовірне зниження концентрації NO лише у дітей з геморагічним синдромом (1,3±0,1 проти 1,6±0,1 ммоль/л в контролі, p<0,05), що, на нашу думку, свідчить про регуляторну дію ендотелію плода і якоюсь мірою носить компенсаторний характер, більше за рахунок рівня L-аргініну. Доказом цього є і більш високий рівень оксиду азоту в сечі новонароджених. На першу добу життя відмічено підвищення цього показника у дітей 2 групи до 33,2±1,5 проти 20,1±1,0 мкмоль/л у новонароджених контрольної групи. Така ж тенденція спостерігалась у дітей з геморагічними проявами, концентрація оксиду азоту у них достовірно вища, ніж у дітей контрольної групи (p<0,05), але нижча порівняно з показником новонароджених 2 групи (29,3±1,2 проти 33,2±1,5 мкмоль/л, p<0,05). На 7 добу життя виявлено знижену концентрацію оксиду у новонароджених основних обстежених груп порівняно з показником дітей контрольної групи, більш виражене у дітей 1 групи (38,4±2,0 проти 45,2±2,1 мкмоль/л в контролі, p<0,05). Встановлене підвищення вмісту оксиду азоту в сечі новонароджених з діабетичною фетопатією на першу добу життя можна розглядати як компенсаторне в умовах виявленої гіперкоагуляції та підвищення агрегації тромбоцитів. У дітей з тромбо-геморагічними проявами на першу добу ця компенсація менш виражена, що вказує на недостатність регуляторної дії ендотеліальних факторів на систему гемостазу. Нашими дослідженнями встановлений дисбаланс в системі ПОЛ/АОСЗ (активація процесів ПОЛ при пригніченні активності АОСЗ) у жінок, діти яких мали прояви геморагічних порушень. Встановлено, що у дітей з діабетичною фетопатією стан перекисного окислення ліпідів на 1 добу життя зазнає певних змін, особливо при наявності у них геморагічних ускладнень. Спостерігається підвищення активності дієнових кон'югатів (p<0,05) та малонового діальдегіду (102,7±1,2 мкмоль/мл ер. у дітей 1 групи проти 96,9(1,6 та 95,1(1,1 мкмоль/мл ер. у новонароджених 2 та контрольної групи відповідно, p<0,05). При аналізі стану антиокислювального захисту встановлено, що у дітей обох основних груп достовірно зниженими були показники рівня відновленого глутатіону, при цьому у дітей з ознаками геморагічних ускладнень значення показника було суттєво нижчим ніж у новонароджених 2 групи (20,7(0,54 та 26,3(0,64 мкмоль/мл ер. відповідно у новонароджених 1 та 2 групи проти 29,8(0,55 мкмоль/мл ер. у дітей контрольної групи). Показники активності каталази, АОА та відновленого глутатіону також достовірно знижені лише у дітей з проявами геморагічних ускладнень. Виявлена у обстежених дітей різна направленість змін активності антиоксидантних ферментів (збільшення активності супероксиддисмутази на тлі зниження загальної антиокисної активності), з одного боку, i накопичення перекисних продуктів, з іншого, свідчить про розбалансування системи регуляції ліпідного метаболізму та зрушення компенсаторно-адаптивних реакцій у новонароджених з проявами геморагічних порушень. Зниження активності компонентів АОСЗ на тлі накопичення продуктів ПОЛ призводить до зменшення їх інгібуючого впливу на систему згортання та недостатньої активації системи фібринолізу, і є одним з патогенетичних чинників виявлених порушень гемостазу. Виражені порушення центральної гемодинаміки виявлені у дітей, у яких відмічені ознаки геморагічного синдрому. Так, показник систолічного артеріального тиску складав 81,1±3,2 проти 74,1±3,5 мм рт.ст. у новонароджених 2 групи та 65,4±1,4 мм рт.ст. – у дітей контрольної групи (p<0,05). Показники середньодинамічного тиску також були вищі (p < 0,05). Підвищення систолічного тиску супроводжувалось більш вираженою тахікардією (157,3±9,5 проти 138,1±2,5 у дітей контрольної групи, p<0,05). Зниження кінцевого систолічного об'єму за даними ультразвукової ехокардіографії (1,51±0,2 та 2,04±0,1 мл відповідно у дітей 1 групи та 2 групи проти 2,32±0,3 мл у дітей контрольної групи, p<0,05) поряд з підвищенням значень кінцевого діастолічного об'єму обумовлено гіпертрофією міокарда у дітей з діабетичною фетопатією, яка також виявлена нами при патоморфологічному дослідженні і співпадає з даними літератури (Евсюкова И.И. и совавт, 1996). Гіпердинамічний тип кровообігу підтверджується достовірним збільшенням фракції викиду, особливо у дітей 1 групи, та показника скоротливої здатності міокарда лівого шлуночку (41,14±1,61 проти 34,05±1,72 % у дітей контрольної групи, p < 0,05), підвищенням ударного та хвилинного об'єму, серцевого індексу (p < 0,05). У дітей з діабетичною фетопатією відмічається високий питомий периферичний опір судин: у дітей з геморагічними розладами 1,42±0,01 ум.од., у дітей 2 групи – 1,30±0,02 проти 1,24±0,01 ум.од. у новонароджених контрольної групи (p<0,05). Ці зміни свідчать про виражений спазм артеріол, що на фоні спазму прекапілярів, на який вказує виявлене підвищення діастолічного тиску у цих дітей, може свідчити про порушення мікроциркуляції. Виявлена нами висока частота тромбо-геморагічних уражень ЦНС, зокрема субарахноідальних та епіндемальних крововиливів, спонукала до вивчення стану мозкових структур та особливостей кровотоку. Наявність рідини у порожнині прозорої перетинки (74,0 та 53,0 % відповідно у дітей 1 та 2 групи проти 16,0 % у новонароджених контрольної групи, p < 0,05), міжшлуночкова асиметрія та підвищення шлуночкового індексу вказує на порушення з боку ЦНС, обумовлені набряком головного мозку, що підтверджується більш високими показниками вентрикулометрії. УЗД ознаки вазогенного набряку мозку діагностовані у 24,0 та 11,0 % відповідно у дітей 1 та 2 групи і лише у 2,0 % у новонароджених контрольної групи (p < 0,05). Внутрішньошлуночкові крововиливи виявлені у 18,0 % новонароджених з проявами геморагічного синдрому проти 3,0 % у дітей 2 групи (p < 0,05). Допплерометричне дослідження виявило достовірне вище значення резистентного індексу у басейні середньої мозкової артерії у дітей з геморагічним синдромом порівняно з показниками дітей 2 та контрольної групи (0,816±0,020 проти 0,715±0,025 та 0,659±0,030 відповідно, p < 0,05). Також високим є значення пульсового індексу (p < 0,05). Такі зміни свідчать про порушення мозкової мікроциркуляції, що на тлі набряку мозку може призводити до високої частоти крововиливів, тромбозів і є субстратом для розвитку неврологічної патології. Індекс цереброваскулярного опору судин (ІЦВО), який відображає зв'язок мозкового кровотоку зі станом центральної та периферичної гемодинаміки, у дітей 1 групи суттєво вищий, ніж у новонароджених 2 та контрольної груп (p < 0,05), що характеризує виражений спазм судин мозку і відносне зниження швидкості кровотоку. Нами запропонований індекс загального опору (ІЗО) судин – співвідношення показника питомого периферичного опору та індексу цереброваскулярного опору судин, який дозволяє судити про загальний опір судин та стан мікроциркуляції. У дітей від матерів з цукровим діабетом на 1 добу життя спостерігалось достовірне зниження цього показника (p < 0,05), причому у новонароджених з геморагічним синдромом показник був меншим майже у 2 рази. Підвищення значень ІЗО свідчить про відносне зменшення опору судин мозку, а отже і покращення процесів мікроциркуляції. Отже, встановлені виражені порушення гемодинаміки у новонароджених з проявами тромбо-геморагічного синдрому свідчать про низьку ефективність кровообігу та надмірне навантаження на серцево-судинну систему та міокард. Дослідження мозкового кровообігу виявило на тлі проявів набряку мозку порушення резистентності та мікроциркуляції судин, що було субстратом виявленої у цих дітей значної кількості крововиливів. b l n z D r 1/4 ue E i , X Z \ \ ^ ` b z | ¬ H 1/4 ue E „ „^„ „ dh^„ & & ‚ ???????????????&?них порушень у новонароджених встановлено, що у дітей з проявами геморагічних розладів має місце суттєво знижена кількість загального білка (p<0,05), також зафіксовані низькі значення альбумінів (1 група - 47,96±2,54, 2 - 54,61±2,3 г/л проти 66,1±2,03 г/л у дітей контрольної групи, p<0,05). Такі зміни можуть свідчити про порушення білково-синтетичної функції печінки у дітей з діабетичною фетопатією на тлі її незрілості. У дітей з тромбо-геморагічним синдромом відмічено більш високі показники загальних ліпідів, тригліцеридів (1,36±0,12 проти 0,87(0,12 ммоль/л в контролі), холестерину (p<0,05). Не дивлячись на відносне підвищення рівня холестерину, процес його етерифікації достовірно знижений. Рівень ПНЖК у новонароджених 1 групи був значно вищим відносно відповідного показника новонароджених 2 та контрольної груп (p<0,05), що може мати компенсаторний характер, направлений на нормалізацію функції клітинних мембран. Порушення функції печінки підтверджується показниками рівня індикаторних ферментів - амінотрансфераз. Так, на 1 добу у дітей з діабетичною фетопатією виявлені достовірно високі значення як для АсАТ, так і для АлАТ, але як помірну гіперферментемію ці зміни можна характеризувати лише у дітей 1 групи. В динаміці неонатального періоду рівень цих ферментів підвищується у дітей всіх груп, залишаючись на більш високому рівні у дітей з діабетичною фетопатією (p<0,05). Аналіз коефіцієнту де Рітіса (відношення АсТ/АлТ) виявив його достовірне зниження лише у дітей 1 групи на 1 добу життя, що підтверджує функціональні порушення стану печінки у дітей з тромбо-геморагічними ускладненнями. Підвищення рівня маркерних ферментів може також свідчити про наявність дегенеративних процесів у печінці, що було відмічено нами в ході проведених патоморфологічних досліджень. Функціональна незрілість печінки, недостатній для компенсації порушень стану клітинних мембран та ендотеліальної функції синтез ПНЖК, деструктивні процеси негативно відображаються на здатності органу синтезувати основні фактори згортання та вітамін К. Аналіз результатів проведених досліджень дозволив встановити основні патогенетичні ланки розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет (рисунок 2). Декомпенсоване зниження рівня антитромбіну ІІІ поглиблює існуючу гіперкоагуляцію, призводить до утворення продуктів деградації фібриногену, які погіршують мікроциркуляцію. Поряд з цим підвищення агрегації та адгезії тромбоцитів, стимулюючи гіперкоагуляційний потенціал крові, в свою чергу, теж погіршує мікроциркуляцію, що, з одного боку, стимулює гемоліз, який за механізмом зворотного зв'язку погіршує мікроциркуляцію, а, з іншого – поглиблює гіпоксію, яка стимулює процеси ПОЛ, що безпосередньо посилюють гіперкоагуляцію та підвищують агрегацію та адгезію тромбоцитів, що замикає хибне коло. Базуючись на результатах проведених досліджень, нами науково обгрунтована і розроблена 3-х етапна система прогнозування і діагностики геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет. Вона включає, по-перше, визначення антенатальних факторів ризику (тобто ще в період вагітності), по-друге, інтранатальних причин (під час пологів), і, по-третє – неонатальні показники, які характеризують стан новонароджених дітей. Доведено, що найбільшу інформативність мають такі антенатальні фактори ризику як універсальна ангіопатія у вагітної та гіпоксія плода. За результатами розрахунків на першому (антенатальному) етапі виділяються групи жінок з високим (при сумі прогностичних коефіцієнтів S більше порогового значення а1 = 4,5) та підвищеним ризиком (при S більше а2 = 3,0) розвитку геморагічних ускладнень у їх новонароджених. Таким жінкам необхідно проведення заходів для профілактики цих ускладнень у дітей. При S менше а3 = – 8,0 прогнозується низький ризик розвитку геморагічних ускладнень у новонароджених. На другому етапі (інтранатальному) до роботи алгоритму прогнозування долучаються виділені фактори ризику в пологах та показники стану дітей при народженні, серед яких найвищу інформативність мають стан асфіксії при народженні та недоношеність. За результатами розрахунків виділяється група дітей з високим (при S > 6,0), підвищеним (при S > 4,0) та низьким
(S < – 8,0) ризиком розвитку геморагічних ускладнень. На третьому (неонатальному) етапі долучаються виділені показники стану новонароджених, серед них найбільшу інформативність мають респіраторний дистрес-синдром та гіпоглікемія. На цьому заключному етапі прогнозування виділяються групи дітей з високим (при S > 8,0), підвищеним (при S >
6,0) та низьким (S < – 8,0) ризиком розвитку геморагічних ускладнень. Точність роботи алгоритму склала 92,0 %. Для діагностики стану системи гемостазу з перших годин життя новонародженого нами розроблений та впроваджений мікрометод, який передбачає виконання мікротестів, що дозволяють оцінити стан згортуючої, антизгортуючої та фібринолітичної ланок гемостазу (протромбіновий і тромбіновий час, активність фібріногену, антитромбіну ІІІ, Хагеман-залежного лізису, потенціальна активність плазміногену). Даний спосіб оцінки згортуючої системи у новонароджених є високочутливим, доступним, мало трудомістким і може використовуватись як експрес-метод. Результати досліджень по вивченню патогенетичних механізмів розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів з цукровим діабетом, дозволили провести кількісну оцінку вкладу кожного з встановлених факторів ризику шляхом розрахунку їх інформативності (рисунок 3). Запропонована схема лікувально-профілактичних заходів для новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, з високим ризиком розвитку тромбо-геморагічних ускладнень спрямована на корекцію і ліквідацію виявлених змін: порушення в системі гемостазу: тромбоцитарно-судинна ланка (підвищення агрегації тромбоцитів, збільшення кількості їх змінених форм); зниження рівня антитромбіну ІІІ на тлі гіперкоагуляції та пригнічення фібринолізу; недостатність регуляторної дії ендотеліальних факторів на систему гемостазу; дисбаланс в системі ПОЛ/АОСЗ, компоненти якої стимулюють фібриноліз; порушення мікроциркуляції; порушення стану печінки (білково-синтетична функція та ліпідний обмін); гіпоксія. У зв'язку із зазначеним вище ми вважаємо доцільним призначення препаратів для комплексного впливу на судинну стінку, яке включає поряд з диценоном та комплексом вітамінів застосування адроксону, який знижує проникність судинної стінки, активуючи адренорецептори на поверхні їх мембран, та рутину, що підвищує щільність клітинних мембран, зменшуючи проникність та транссудацію рідкої частини плазми. Важливо також раннє призначення свіжезамороженої плазми як збалансованого джерела більшості компонентів системи згортання (адгезивних молекул, плазменних факторів згортання, фібринолітичних складових, природних антикоагулянтів та антипротеаз, факторів репарації). Слід виходити з того, що в 1 мл свіжезамороженої плазми міститься 1 Од АТ-ІІІ, головного антикоагулянта плазми, рівень якого визначає тяжкість порушень гемостазу і може бути критерієм адекватності терапії (Сarey M.J., Rodgers G.M., 1998). Враховуючи порушення метаболізму, виражену гіпоксію, в комплекс включено також есенціале, що містить фосфоліпіди і має антигіпоксантну та антиоксидантну дію, вітамін Е та цитохром С, який стимулює процеси тканинного дихання та покращує енергетику клітин. Раннє їх призначення сприяє зменшенню тканинної гіпоксії та метаболічних зрушень, що знижує вплив гемолізу еритроцитів на систему згортання. Результати проведених досліджень дозволили вперше розробити і запропонувати 3-х етапну систему лікувально-профілактичних заходів при геморагічному синдромі у новонароджених від матерів з цукровим діабетом (деталізована схема застосування – див. „Практичні рекомендації”, п.3). Неонатальний етап системи лікувально-профілактичних заходів представлено на рисунку 4. Ефективність розробленої системи перевірено у 60 новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, з групи високого та підвищеного ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень. Усі новонароджені методом рандомізації були поділені на дві групи: у основну групу включено 40 дітей, лікувально-профілактичні заходи у яких проводились за розробленою нами схемою; групу порівняння склали 20 дітей, які отримували традиційну терапію. До початку лікування у 8 дітей основної та 5 новонароджених групи порівняння відмічались прояви тромбо-геморагічного синдрому у вигляді множинних петехіальних висипів, кровотеч не спостерігалось. Як показали наші спостереження, рекомендована терапія позитивно впливає на перебіг раннього неонатального періоду. У дітей основної групи не спостерігалось кровотеч та інших тяжких проявів тромбо-геморагічних ускладнень, петехіальні висипання зникали на 3-4 добу життя, в той час як у 15,0 % дітей групи порівняння відмічені петехіальні висипи, які виникли на 2 добу, у 10,0 % спостерігалась блювота з "кавовою гущею" – прояви шлункової кровотечі, у 5,0 % дітей до кінця 1 доби відмічена кровоточивість з місць ін'єкцій. Знизилась частота та вираженість проявів набрякового синдрому (70,0 проти 85,0 % у дітей групи порівняння) та жовтяниці (40,0 та 55,0 % відповідно). Поряд з покращенням стану серцево-судинної системи, достовірно знизилась частота функціональних розладів ЦНС (47,5 проти 70 % при традиційному лікуванні, p<0,05), що можна пояснити покращенням мозкового кровообігу та зменшенням частоти та ступеня тяжкості внутрішньошлуночкових крововиливів. Після проведеного лікування у дітей основної групи відмічається покращення показників тромбоцитарної ланки системи гемостазу, про що свідчить підвищення кількості тромбоцитів, яка після лікування не відрізнялась від показників дітей контрольної групи (p >
0,05). В той же час у новонароджених групи порівняння їх
кількість залишалась зниженою. Суттєво знизилась кількість незрілих форм
тромбоцитів з 10,5±1,6 до 3,2±0,5 % (p<0,05), одночасно з цим достовірно знизились і досягли значень контролю показники агрегації тромбоцитів, тоді як у групі порівняння ці показники лишались підвищеними (p<0,05). Про зниження коагуляційного потенціалу свідчить скорочення протромбінового часу в динаміці лікування (p<0,05), якого не спостерігалось у дітей групи порівняння. Позитивний вплив рекомендованого лікування проявився також у збільшенні протромбінового індексу: 44,7±4,0 % проти 35,4±4,8 % у новонароджених групи порівняння (p<0,05) та 50,7±3,6 % у здорових дітей (p>0,05);
нормалізації тромбінового часу (p>0,05) і рівня фібриногену.

Зменшення в результаті рекомендованого лікування гіперкоагуляції
підтвердилось значно меншою, ніж у групі порівняння, частотою виявлення
позитивних значень фібриногену В: 22,5 проти 50,0 % (p<0,05), про це ж свідчить і подовження часу згортання крові, який до лікування був скороченим. Виявлений на першу добу патологічний дисбаланс (зниження антитромбіну ІІІ на тлі гіперкоагуляції) змінився в напрямку компенсаторного збільшення цього показника, який не відрізнявся від такого у дітей контрольної групи (85,2±3,84 проти 83,1±3,68 %, p>0,05). У
новонароджених групи порівняння помірна гіперкоагуляція не
компенсувалась адекватним зростанням антитромбіну ІІІ.

Рекомендована терапія виявила позитивний вплив і на фібринолітичну
ланку. Так, Хагеман-залежний лізис знизився з 55,8±2,84 до 38,5±3,01
хв. (p<0,05), що вказує на певну активацію фібринолітичної ланки згортання, значення показника у новонароджених групи порівняння було вищим. Достовірне зниження частоти виявлення і кількості продуктів деградації фібрину та підвищення рівня антитромбіну ІІІ свідчить про зменшення напруженості в окремих ланках системи гемостазу і безперечно вказує на ефективність рекомендованого комплексу лікувально-профілактичних заходів. Отже, застосування розробленої терапії дозволило збалансувати функціональний стан системи гемостазу, Під впливом рекомендованої терапії покращується ендотеліальна функція (за даними рівня NO в сечі новонароджених), проявом чого є підвищення в динаміці неонатального періоду вмісту оксиду азоту з 28,5±1,6 до 48,4±1,9 мкмоль/л, що направлено на адекватну компенсацію судинного тонусу та регуляцію системи гемостазу. Темпи зростання показника у дітей основної групи та здорових дітей були подібні, що підтверджує позитивні зміни у цій системі. У дітей групи порівняння темпи зростання рівня NO були значно повільніші, а його рівень на 7 добу достовірно нижчий, ніж у дітей контрольної та основної групи (38,8±2,1 мкмоль/л проти 45,4±1,5 та 48,4±1,9 мкмоль/л, p<0,05). Підвищена активність системи ПОЛ до 7 доби життя у дітей основної групи нормалізувалась, наблизившись до рівня показників у новонароджених контрольної групи (p>0,05), на відміну від цього у дітей групи
порівняння зберігається висока активність (p<0,05). Запропонований лікувально-профілактичний комплекс з включенням препаратів, що мають антиокислювальну та протекторну дію, призвів до збалансування і адекватного підвищення показників системи АОСЗ, чого не спостерігалось у дітей групи порівняння. Покращення функції печінки, зокрема ліпідного обміну, під впливом рекомендованої терапії, як результат її гепатопротекторної дії, проявляється нормалізацією кількості загальних ліпідів (4,2±0,21 проти 3,8±0,32 г/л у дітей контрольної групи, p>0,05) та показника
етерифікації холестерину (67,7±1,6 проти 69,8±1,5 % відповідно, p>0,05).
У дітей основної групи на відміну від новонароджених групи порівняння
відмічені також позитивні зміни концентрації ПНЖК (p < 0,05). Відмічено позитивний вплив рекомендованої терапії і на стан мікроциркуляторного русла: зниження питомого периферичного опору судин (ППОС), індексу цереброваскулярного опору (ІЦВО) та відповідне підвищення індексу загального опору судин (ІЗО) з 2,90±0,32 до 5,01±0,26 ум.од. (p<0,05). Таким чином, запропонований нами комплекс лікувально-профілактичних заходів дозволив зменшити частоту і тяжкість проявів тромбо-геморагічного синдрому, покращив перебіг періоду ранньої неонатальної адаптації, значно зменшивши частоту функціональних розладів ЦНС та жовтяниць. Позитивний вплив на систему гемостазу проявився підвищенням рівня антитромбіну ІІІ, зменшенням коагуляційного потенціалу, адекватним збільшенням активності системи фібринолізу на тлі нормалізації підвищеної агрегації тромбоцитів. Також виявлено зменшення компенсаторної напруги системи NO поряд з покращенням мікроциркуляції; досягнуто адекватного збалансування в системі ПОЛ/АОСЗ; покращились показники ліпідного обміну печінки (рисунок 5). В цілому позитивний вплив рекомендованої терапії дозволив зняти напруження і розбалансування гомеостазу новонароджених. Таким чином, доведена висока ефективність запропонованого комплексу діагностичних, прогностичних та лікувально-профілактичних заходів для дітей від матерів, хворих на цукровий діабет, дає підстави рекомендувати його для широкого впровадження в практику роботи охорони здоров'я. ВИСНОВКИ У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, що полягає у теоретичному узагальненні результатів вивчення механізмів і факторів, що сприяють розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів з цукровим діабетом та стану різних ланок системи гемостазу і змін в системі мати-плацента-плід-новонароджений при геморагічному синдромі і на цій основі – патогенетичному обгрунтуванні та розробці диференційованої системи прогнозування, діагностики, профілактики та лікування геморагічних ускладнень у дітей, що буде сприяти зниженню частоти неонатальної захворюваності і смертності. Ретроспективний клініко-статистичний аналіз виявив у дітей від жінок з цукровим діабетом високу частоту геморагічних ускладнень у вигляді гематом, кровотеч і ДВЗ-синдрому (28,0 проти 6,0 % у здорових матерів), а з урахуваннях незначних проявів (петехіально-синячкових) вона досягає 46,0 %. Частота і характер геморагічних ускладнень у новонароджених залежать від перебігу цукрового діабету у матері (ступень тяжкості, стадія компенсації, наявність судинних ускладнень) та ускладнень вагітності (прееклампсія та гіпоксія плода). При універсальній ангіопатії у вагітних частота тяжких проявів геморагічних ускладнень у дітей досягає 22,0 %. На основі аналізу результатів патологоанатомічних розтинів доведено, що серед провідних причин смерті новонароджених у жінок з цукровим діабетом перше місце посідають тромбо-геморагічні ускладнення (73,1 %), в основному за рахунок крововиливів та гематом у структури мозку (епіндіма – 38,5 %, шлуночки мозку – 30,8 %, паренхіма – 30,8 %), плевру, епікард та наднирники (26,9 %). Геморагічний синдром у дітей з діабетичною фетопатією часто супроводжується респіраторним дистрес-синдромом (85,9%), набряковим синдромом (89,6%), судинними порушеннями (73,4%), змінами з боку ЦНС (79,3%). Найчастіше прояви геморагічного синдрому виявляються на 1-4 добу життя, при цьому найбільш критичним є проміжок 24-48 годин життя. При геморагічному синдромі у новонароджених має місце, за даними патоморфологічного дослідження внутрішніх органів, ліпідна вогневищева дистрофія печінки з проявами незрілості, набряк та порушення васкуляризації мозкової тканини із зонами ішемії та периваскулярними крововиливами, які формуються ще в антенатальному періоді на фоні плацентарної недостатності, що підтверджується виявленими змінами у плаценті (порушення кровообігу, незрілість ворсинчастого хоріону, інфаркти та периваскулярні крововиливи). У дітей з тромбо-геморагічними проявами встановлено суттєві порушення всіх ланок системи гемостазу, проявом яких є гіперкоагуляція з активацією зовнішнього та внутрішнього шляхів гемостазу без компенсаторної активації антитромбіну ІІІ, зменшення кількості тромбоцитів, наявність молодих їх форм (функціонально менш зрілих), що поряд з підвищенням їх агрегаційної функції свідчить про надмірне напруження в цій системі. Компенсаторна стимуляція фібринолізу відбувається за рахунок активації Хагеман-залежного лізису згортку. Поява продуктів деградації фібрину вказує на безпосередню загрозу розвитку ДВЗ-синдрому, погіршує реологічні властивості крові, процеси мікроциркуляції і стимулює тромбоутворення. Виражена ендотеліальна дисфункція, яка має місце у вагітних з цукровим діабетом і проявляється суттєвим зниженням вмісту NO та L-аргініну, відіграє значну роль у виникненні тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених. На відміну від дітей з діабетичною фетопатією без геморагічних порушень, у яких у відповідь на гіперкоагуляцію і підвищення агрегації тромбоцитів відбувається компенсаторне наростання рівня оксиду азоту, у новонароджених з такими ускладненнями компенсаторні реакції суттєво знижені, що зменшує регуляторний вплив ендотеліальних факторів на систему гемостазу. У жінок з цукровим діабетом і у їх дітей, у яких виявлені прояви геморагічних порушень, спостерігається активація процесів ПОЛ без адекватного підвищення активності АОСЗ. Виявлене у новонароджених з геморагічними ускладненнями збільшення активності супероксиддисмутази на тлі зменшення загальної антиокисної активності, з одного боку, i накопичення перекисних продуктів, з іншого, свідчить про розбалансування системи регуляції ліпідного метаболізму та зрушення компенсаторно-адаптивних реакцій, що призводить до зменшення інгібуючого впливу на систему згортання та недостатньої активації системи фібринолізу і є одним з патогенетичних чинників порушень гемостазу. У новонароджених з геморагічними ускладненнями виявлені зміни функціонального стану печінки (порушення білкового та ліпідного обмінів з підвищенням рівня маркерних ферментів), що зменшує її здатність адекватно впливати на процеси гомеостазу у дитини і негативно відображається на здатності органу синтезувати основні фактори згортання крові. У дітей з діабетичною фетопатією виявлено порушення гемодинаміки, більш виражені у новонароджених з проявами тромбо-геморагічного синдрому, що проявляється гіпердинамічним типом кровообігу, вираженою тахікардією, підвищенням ударного та хвилинного об'єму кровообігу на тлі гіпертрофії міокарду і зменшення об'єму лівого шлуночку, високим питомим периферичним опором судин, особливо мозкових, погіршенням мозкового кровообігу і мікроциркуляції. Математичний аналіз дозволив встановити фактори ризику розвитку тромбогеморагічних ускладнень у новонароджених, найбільш інформативними серед яких є: універсальна ангіопатія у матері (І = 105,55), гіпоксія плода (І = 77,19), ендотеліальна дисфункція у жінки (І = 55,27), декомпенсація цукрового діабету (І = 40,67), народження дитини в стані асфіксії (І = 95,90), гіпоглікемія (І=61,80), недоношеність (І = 58,45), респіраторний дистрес-синдром (І = 118,39), порушеннями мікроциркуляції (І = 58,33), набряковим синдромом (І = 41,43). Розроблений алгоритм прогнозування дозволяє на кожному з трьох етапів обстеження (антенатальному, інтранатальному, неонатальному) оцінити ступінь ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень та після оцінки стану системи гемостазу з використанням розробленого експрес-методу діагностики, вчасно застосувати адекватний комплекс лікувально-профілактичних заходів. Запропонований комплекс лікування тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених, що включає препарати комплексного впливу на судинну стінку (диценон, адроксон, рутин), есенціале, цитохром С, вітамін Е і раннє призначення свіжезамороженої плазми позитивно впливає на систему гемостазу, зменшуючи напругу системи NO, покращує гемодинаміку і мікроциркуляцію, функціональний стан печінки, збалансовує систему ПОЛ/АОСЗ. Застосування розробленої 3-х етапної диференційованої системи лікувально-профілактичних заходів, яка включає індивідуальне прогнозування, діагностику, профілактику і лікування геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, дозволяє зменшити частоту і тяжкість проявів тромбо-геморагічного синдрому, покращує перебіг періоду ранньої неонатальної адаптації, що дає підставу рекомендувати її до широкого впровадження в практику. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1 Новонароджені, матері яких хворі на цукровий діабет, відносяться до групи високого ризику по розвитку тромбо-геморагічних ускладнень. Найсуттєвішими факторами, які ще в антенатальному періоді дозволяють прогнозувати ризик розвитку таких ускладнень є: наявність у жінки універсальної ангіопатії, декомпенсація діабету, ускладнення вагітності прееклампсією, гіпоксія плода, ендотеліальна дисфункція, дисбаланс системи ПОЛ/АОСЗ. У неонатальному періоді найсуттєвишими факторами є: стан після перенесеної асфіксії, прояви респіраторного дистрес-синдрому, гіпоглікемія (вміст глюкози в крові нижче 1,4 ммоль/л), порушення мікроциркуляції (зниження індексу загального опору судин менше 3,5 ум.од.), набряковий синдром, порушення стану печінки (зниження вмісту загального білка нижче менше 46,0 г/л та коефіцієнту де Рітіса нижче 1,0), дисбаланс ПОЛ/АОСЗ (збільшення вмісту дієнових кон'югат вище 36,0 ум.од.акт., малонового діальдегіду – 100,0 мкмоль/мл ер. при зниженні антиокислювальної активності менше 1,6 ум.од. акт./мл/хв.), порушення терморегуляції (зниження температури тіла нижче 36о С, підвищення градієнту температур більше 1,4). 2. Застосування алгоритму прогнозування дозволяє оцінити ступінь ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень, для чого на кожному з 3-х етапів (антенатальному, інтранатальному, неонатальному) за найбільш інформативними показниками послідовно розраховується сума прогностичних коефіцієнтів S, яка порівнюється з порогами, при перевищенні відповідного порогу виноситься одне з 3-х рішень: високий, підвищений або низький ризик розвитку тромбо-геморагічних ускладнень. 3. На першому (антенатальному) етапі профілактика геморагічних ускладнень у новонароджених, повинна включати як лікування основного захворювання жінки, так і корекцію гормональних і метаболічних змін, заходи по усуненню ендотеліальної дисфункції, зменшенню судинних змін та антенатальній профілактиці дистрес-синдрому. На другому (інтранатальному) етапі повинні проводитись заходи по передпологовій підготовці, раціональному та дбайливому веденню пологів. Навіть незначна травма тканин може порушити нестійкий стан рівноваги та є одним з важливих факторів стимуляції згортуючої системи крові. Метод розродження обирають індивідуально з урахуванням характеру перебігу діабету, терміну вагітності, ступеня гіпоксії плода, його маси та зрілості легенів. Після народження дитини особлива увага повинна приділятись заходам по попередженню втрат тепла. На третьому (неонатальному) етапі для підвищення ефективності лікувально-профілактичних заходів потрібна організація системи інтенсивного спостереження і диференційованого лікування з урахуванням ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень за наступною схемою: а) на основі комплексної оцінки за алгоритмом прогнозування дітей підрозділяють на групи за ступенем ризику розвитку геморагічних ускладнень. Дітям з груп високого та підвищеного ризику проводиться експрес-діагностика для оцінки стану системи гемостазу. Новонародженим з групи високого ризику паралельно починають проводити лікувально-профілактичні заходи, а для дітей з групи підвищеного ризику рішення про початок проведення терапії приймається на основі аналізу результатів досліджень; б) протягом першої доби життя рекомендується проводити оцінку різних ланок згортуючої системи за розробленою нами мікрометодикою. Підвищення протромбінового часу вище 35 с, тромбінового часу - вище 22 с, зменшення антитромбіну ІІІ нижче 70 % та позитивний етаноловий тест свідчать про високий ризик розвитку тромбо-геморагічних ускладнень, різке зниження (нижче 10 с) тромбінового часу – про можливий запуск ДВЗ-синдрому; в) медикаментозна корекція порушень гемостазу включає: 1) адроксон 0,025 % 0,5 мл внутрішньом'язево двічі на добу, рутин перорально 0,002 г двічі на добу та диценон 12,5 % 0,1 мл/кг внутрішньом'язево двічі на добу; 2) свіжезаморожена плазма 10-15 мл/кг на добу внутрішньовенно; 3) есенціале 0,5 мл/кг внутрівенно, цитохром С 0,8-1,0 мл/кг внутрішньовенно, вітамін Е внутрішньом'язево 0,1 мл 30 % розчину (30 мг) чи перорально 3 краплі 30 % розчину (20 мг). Лікування за запропонованою схемою триває від 3 до 5 діб в залежності від стану дитини під контролем часу згортання, який є інтегральним показником стану системи гемостазу. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Асфіксія новонароджених: етіологія, діагностика та лікування // Перинатологія та педіатрія - 1999.- № 1.- С.17-19 (співавт. Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куріліна Т.В., Антипкіна Н.Ю. – аналіз даних, формулювання висновків). Стан згортуючої системи крові у новонароджених // Перинатологія та педіатрія - №2. –1999. – С.24-27 (співавт. Знаменська Т.К., Куріліна Т.В., Журавель І.А., Матвієнко Н.О., Білявська Т.О. – основна ідея, збір первинного матеріалу, формулювання висновків). Особливості системи гемостазу новонароджених від матерів з екстрагенітальною патологією // Перинатологія та педіатрія - № 2. – 2000. – С.18-21 (співавт. Знаменська Т.К., Куріліна Т.В., Шевченко Л.І., Матвієнко Н.О., Білявська Т.О. – основна ідея, збір та аналіз матеріалу). Стан коагуляційної ланки системи гемостазу у новонароджених від матерів з єкстрагенітальною патологією // Лікарська справа. – 2000. – № 5. – С.54-55 (співавт. Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куриліна Т.В., Медведенко Г.Ф., Білявська Т.О., Матвієнко Н.О., Коломійченко Т.В. – основна ідея, збір первинного матеріалу, формулювання висновків). Стан вуглеводного обміну та вміст нікотинамідних коферментів у здорових новонароджених та при гіпоксії // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2000. – № 1. – С.17-18 (співавт. Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куриліна Т.В., Медведенко Г.Ф. – аналіз даних, підготовка до друку). Гіпоксія і стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у дітей, народжених від матерів із екстрагенітальними захворюваннями //Лікарська справа. – 2000. – № 6. – С.54-57 (співавт. Медведенко Г.Ф., Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куріліна Т.В., Білявська Т.О. – аналіз даних, підготовка до друку). Ультразвуковая диагностика перинатальных повреждений центральной нервной системы у новорожденных от матерей с сахарным диабетом // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. – Київ-Луганськ, 2001. – Випуск 5. – С 55-57 (співавт. Знаменская Т.К., Медведенко Г.Ф., Шевченко Л.И., Атаманская О.И., Михальчук Е.Е.. – збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку). До патогенезу порушень гемостазу у новонароджених // Лікарська справа. – 2001. – № 2.– С.86-87. Гемостаз и состояние антиоксидантной системы защиты у новорожденных от матерей с экстрагенитальной патологией. // Буковинський медичний вісник. – 2001. – № 2-3. – С.73-74. Стан центральної і периферичної гемодинаміки та функціональної активності міокарда у новонароджених від матерів з серцево-судинними та ендокринними захворюваннями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 3. – С.59-62 (співавт. Лук'янова І.С., Головченко О.В., Дзюба О.М. – збір матеріалу, статистична обробка). Система гемостазу у новонароджених з діабетичною фетопатією і підходи до корекції її порушень // Буковинський медичний вісник. – 2003. – Т.7, № 1. – С.26-27. Місце тромбо-геморагічного синдрому серед причин перинатальної смертності // Перинатологія та педіатрія. – 2003. – № 3. – С.19-20 (співавт. Знаменська Т.К., Задорожна Т.Д., Закревський А.О., Коломійченко Т.В. – основна ідея, збір та аналіз матеріалу). Актуальные вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новорожденных. Под ред. проф. Знаменской Т.К., проф. Писаревой С.П. – К.: Издательство Агентство Стандарт, 2005. – 268 с. Functional state of liver in newborns with diabetic fetopathy: Book of Abstracts of 13th Congress of the European Association of the Gynecologists and Obstetrician.- Jerusalem, Israel, 1998. - P.72 (співавт. Kurilina T., Znamenskaya T. – аналіз даних, підготовка до друку). Особливості дихальної функції крові новонароджених при екстрагенітальній патології у матері // Невиношування вагітності.- Київ, 1997.- С.123-125 (співавт. Єрмолова Г.С., Білявська Т.О. – збір матеріалу, статистична обробка). Особливості перебігу раннього неонатального періоду. Принципи ведення новонароджених // Особливості перебігу вагітності, родів, стану новонароджених та проявів соматичної і психоневрологічної патології у дітей, які зазнали радіаційного впливу внаслідок Чорнобильської катастрофи: Посібник. Під ред. акад. НАН України О.М.Лук(янової. – Київ, 1997. – С.32-37 (співавт. Знаменська Т.К., Нікуліна Л.І. - збір та аналіз матеріалу). Особливості центральної та периферичної гемодинаміки у новонароджених від матерів з нейроциркуляторною астенією // Перинатологія та педіатрія. – 2001. – № 2. – С.21-24 (співавт. Знаменська Т.К., Журавель І.А. – аналіз даних, підготовка до друку). Ендотеліальна дисфункція як причина виникнення геморагічного синдрому у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет // Перинатологія та педіатрія. – 2005. - № 3/4 (24). – С.70-73. Питома вага геморагічних ускладнень серед причин неонатальної смертності // Лікарська справа. – 2005. - № 7. – С.46-50. Диференційована система заходів, спрямованих на профілактику та лікування геморагічного синдрому у новонароджених при цукровому діабеті у матері // Ліки. – 2005. – № 3-4. – С.139-144. Особливості перебігу періоду ранньої неонатальної адаптації у новонароджених від матерів з цукровим діабетом з урахуванням наявності геморагічних ускладнень // Современная педиатрия. – 2005. - № 4 (9). – С.125-128 (співавт. Коломійченко Т.В. – основна ідея, збір та аналіз матеріалу). Вплив стану перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту на розвиток геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері // Лікарська справа. – 2005. - № 8. – С.46-49. Частота і характер геморагічних ускладнень у новонароджених в залежності від перебігу цукрового діабету та ускладнень вагітності у матері // Здоровье женщины. – 2005. - № 4 (24). – С.55-58. Прогнозування тромбогеморагічних ускладнень у новонароджених з діабетичною фетопатією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 6.– С.17-19. Патент 31205 А, МПК 6 А61В 10/10. Спосіб оцінки системи згортання у новонароджених / Знаменська Т.К., Осинська Л.Ф., Жданович О.І., Куріліна Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 98073907; Заявл. 20.07.1998; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7- ІІ. Патент 31685 А, МПК 6 А61 В 5/02. Спосіб профілактики та лікування геморагічних розладів у новонароджених, які народились від жінок, хворих на цукровий діабет / Знаменська Т.К, Гутман Л.Б., Дашкевич В.Е., Жданович О.І., Куриліна Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 98105517; Заявл. 20.10.1998; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7- ІІ. Патент 59527 А, МПК 7 А61 В10/10. Спосіб діагностики стану новонароджених від матерів з цукровим діабетом / Знаменська Т.К., Закревський А.О., Осинська Л.Ф., Жданович О.І., Шевченко Л.І. .; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 2002107824; Заявл. 02.10.2002; Опубл. 15.09.2003. Бюл. № 9. Анотація Жданович О.І. Геморагічний синдром у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет: патогенетичне обгрунтування і розробка системи лікувально-профілактичних заходів. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2006. Робота присвячена патогенетичному обгрунтуванню та розробці диференційованої системи прогнозування, діагностики, профілактики та лікування геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері. Вперше в неонатології розроблена концепція розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у дітей від жінок з цукровим діабетом на основі визначення анте-, інтра- та неонатальних факторів ризику. Вперше у дітей з діабетичною фетопатією досліджено стан судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, фібринолітичної та антизгортуючої ланки системи гемостазу у їх взаємозв'язку в динаміці раннього неонатального періоду. Встановлена роль порушень окремих ланок системи згортання крові в розвитку тромбо-геморагічних ускладнень. Визначено зв'язок порушень метаболічної адаптації, судинного фактору, функціонального стану печінки, порушень мікроциркуляції та мозкового кровообігу з виникненням геморагічного синдрому. Комплекс проведених досліджень дозволив з'ясувати патогенетичний механізм розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері та на цій основі створити математичну модель і алгоритм прогнозування ризику цих ускладнень. Розроблено мікрометод оцінки стану системи гемостазу у новонароджених. Науково обгрунтована і розроблена 3-х етапна система організаційних, прогностично-діагностичних та лікувально-профілактичних заходів, спрямована на зниження частоти та тяжкості геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері, показана її ефективність. Ключові слова: цукровий діабет, новонароджений, геморагічний синдром, профілактика, експрес-діагностика, лікування. Аннотация Жданович А.И. Геморрагический синдром у новорожденных, матери которых больны сахарным диабетом: патогенетическое обоснование и разработка системы лечебно-профилактических мероприятий. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. Киев, 2006. Работа посвящена патогенетическому обоснованию и разработке дифференцированной системы прогнозирования, диагностики, профилактики и лечения геморрагических осложнений у новорожденных при сахарном диабете у матери. Впервые в неонатологии разработана концепция развития тромбо-геморрагических осложнений у детей от матерей с сахарным диабетом на основе определения анте-, интра- и неонатальных факторов риска. Ретроспективный анализ выявил высокую частоту геморрагических осложнений в виде гематом, кровотечений или даже ДВС-синдрома у новорожденных от женщин с сахарным диабетом (28,0 против 6,0 % у здоровых матерей), незначительные проявления геморрагических осложнений наблюдались еще чаще (до 46,0 %). Определены особенности клинического течения раннего неоанатального периода при геморрагическом синдроме, проявления которого чаще всего выявляются на 1-4 сутки жизни, наиболее критическим является промежуток 24-48 часов жизни. Частота и характер геморрагических осложнений у новорожденных зависит от течения сахарного диабета у матери (от степени тяжести, а особенно, от стадии компенсации и наличия сосудистых осложнений) и течения беременности (осложнение преэклампсией, гипоксией плода). При универсальной ангипатии частота тяжелых проявлений геморрагических осложнений у детей достигает 22 %. Установлено, что одной из ведущих причин смертности детей с диабетической фетопатией являются тромбо-геморрагические осложнения (73,0 %), преимущественно в структуры мозга. У детей с геморрагическим синдромом выявлена гиперкоагуляция с активацией внешнего и внутреннего путей системы гемостаза без компенсаторной активации антитромбина ІІІ. Компенсаторная стимуляция фибринолиза осуществляется за счет активации Хагеман-зависимого лизиса сгустка. Появление продуктов деградации фибрина указывает на угрозу развития ДВС-синдрома. Уменьшение количества тромбоцитов обусловлено повышенным их потреблением и приводит к выбросу в кровяное русло молодых незрелых форм тромбоцитов, что наряду с повышением их агрегационной функции свидетельствует об излишнем напряжении в этой системе. Доказана существенная роль эндотелиальной дисфункции у беременных с сахарным диабетом в развитии тромбо-геморрагических осложнений у их детей, у которых в свою очередь обнаружено недостаточное регуляторное действие эндотелиальных факторов на систему гемостаза. Разбалансирование в системе ПОЛ/АОСЗ у женщин с сахарным диабетом и их новорожденных является одним из патогенетических звеньев развития геморрагических осложнений. Выявленная функциональная незрелость печени, нарушения липидного обмена негативно отражаются на способности органа синтезировать основные факторы свертывания. Тромбо-геморрагический синдром у новорожденных развивается на фоне нарушений гемодинамики и процессов микроциркуляции. Проведенные исследования позволили установить механизм развития тромбо-геморрагических осложнений у детей с диабетической фетопатией: декомпенсированное снижение антитромбина ІІІ углубляет гиперкоагуляцию, вызывает появление продуктов деградации фибриногена, ухудшающих микроциркуляцию. Наряду с этим повышение агрегации и адгезии тромбоцитов, стимулируя гиперкоагуляционный потенциал крови, в свою очередь, ухудшает микроциркуляцию, что, с одной стороны, стимулирует гемолиз, который по механизму обратной связи ухудшает микроциркуляцию, а, с другой стороны, углубляет гипоксию, которая стимулирует процессы ПОЛ, непосредственно усиливающие гиперкоагуляцию и повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов, что и замыкает порочный круг Математический анализ позволил выделить факторы риска развития тромбо-геморрагических осложнений у новонарожденных: универсальная ангиопатия у матери (информативность І = 105,55), гипоксия плода (І = 77,19), эндотелиальная дисфункция у женщины (І = 55,27), декомпенсация сахарного диабета (І = 40,67), рождение ребенка в состоянии асфиксии (І = 95,90), гипогликемия (І=61,80), недоношенность (І = 58,45), осложнение течения раннего неонатального периода респираторним дистрес-синдромом (І = 118,39), нарушениями микроциркуляции (І = 58,33), отечным синдромом (І = 41,43). Количественный интегральный анализ этих факторов с помощью разработанного алгоритма прогнозирования позволяет оценить степень риска развития тромбогеморрагических осложнений и после оценки состояния системы гемостаза с использованием разработанного экспресс-метода диагностики, своевременно применить адекватный комплекс лечебно-профилактических мероприятий. Научно обоснована и разработана 3-х этапная система организационных, прогностически-диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и тяжести геморрагических осложнений у новорожденных при сахарном диабете у матери, показана ее эффективность. Ключевые слова: сахарный диабет, новорожденный, геморрагический синдром, профилактика, экспресс-диагностика, лечение. Summary Zhdanovich O.I. Hemorrhagic syndrome at newborns from mothers with diabetes mellitus: pathogentic determination and development of the system of treatment and prophylactic measures. – Manuscript. Dissertation for degree of doctor of medical science in speciality 14.01.10 – Pediatrics. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences of Ukraine. Kyiv, 2006 The work is dedicated to pathogentic determination and development of the differential system of prognosis, diagnosis, prophylaxis and treatment of hemorrhagic complications at newborns from mothers with diabetes mellitus. It is the first time in neonatology that a concept of the onset of thrombo-hemorrhagic complications at newborns from mothers with diabetes mellitus was developed on the basis of the investigation of ante-, intra- and neonatal risk factors. For the first time the state of the vascular-thrombocytal, coagulative, fibrinolytic and anticoagulative parts of hemostasis were investigated at children with diabetic fetopathy in its interconnection in dynamics of early neonatal period. A role of disorders of different parts of in the onset of the thrombo-hemorrhagic complications was discovered. A connection was defined between the disorders of metabolic adaptation, vascular factor, livers functional state, microcirculation and cerebral circulation disorders and the onset of hemorrhagic syndrome. Complex of conducted researches led to understanding the pathogenic mechanism of the onset of thrombo-hemorrhagic complications at newborns from mothers with diabetes mellitus and on its basis to create a mathematic model and an algorithm of prognosing the risks of those complications. A micro method of evaluation the hemostasis system of newborns was developed. Scientifically proved and developed a three-stage system of organizational, prognostic, diagnostic, treatment and prophylactic measures, pointed on decreasing the incidence and severity of hemorrhagic complications at newborns from mothers with diabetes mellitus. Its effectiveness is shown. Key words: diabetes mellitus, newborn, hemorrhagic syndrome, prophylaxis, express-diagnostics, treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ АДФ – аденезинтрифосфорна кислота АлТ – аланінамінотрансфераза АсТ – аспартатамінотрансфераза АТ-ІІІ – антитромбін III АОА – антиокислювальна активнсть ДВЗ – дисеміноване внутрішньосудинне згортання I – інформативність показників ІЗО – індекс загального опору ІЦВО – індекс цереброваскулярного опору ПАП – потенціальна активність плазміногену ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти ПОЛ – перекисне окислення ліпідів ППОС – питомий периферичний опір судин ПТІ – протромбіновий індекс СОД – супероксиддисмутаза ЦНС – центральна нервова система NО – оксид азоту S – сума прогностичних коефіцієнтів а1, а2, а3 – порогові значення

Похожие записи