Харківський державний медичний університет

Трищук Надія Михайлівна

УДК 616.12-008.331.1+616.12-005.4]-07:611.018.74

Функціональний стан ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію та
ішемічну хворобу серця

14.01.11 — кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Власенко Михайло Антонович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри терапії та нефрології

Офіційні опоненти : доктор медичних наук, професор

Кравчун Павло Григорович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри госпітальної терапії

доктор медичних наук, професор

Ніконов Вадим Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри швидкої та невідкладної допомоги

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад.М.Д.Стражеска АМН
України м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби

Захист відбудеться „23” квітня 2004р. о 13.30 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському
державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м.
Хар-ків, пр. Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий „23” березня 2004р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент
Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хвороби серцево-судинної системи є однією з основних
причин захворюваності та смертності у розвинутих країнах [Арабидзе Г.Г.,
Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А., 1999; Fagard R.H., Van den Enden M., Leeman
M., Warling X., 2002; Wang X.Q., Vaziri D.N., 1999]. Більшість
серцево-судинних захворювань пов’язано з появою судинної дисфункції у
церебральній, коронарній, нирковій та периферійній циркуляції,
особливістю якої є тимчасова і/або постійна вазоконстрикція, як одна із
найбільш важливих характерних ознак цих хронічних серцево-судинних
захворювань: артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця та
хронічної серцевої недостатності [Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L.,
Salvetti A., 1998; Первый доклад экспертов Научного общества по изучению
артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и
Межведомственного совета по сердечно–сосудистым заболеваниям (ДАГ 1),
2000]. При всіх указаних захворюваннях та клінічних синдромах, які
спостерігаються при цьому, механізми підвищеної вазоконстрикції
артеріального сектору кровообігу, в тому числі і резистивних судин, все
ще мало з’ясовані.

Дослідження патогенезу хронічних захворювань серця та судин, які
супроводжуються вазоконстрикцією впродовж тривалого часу асоціюються з
гіпертрофією та порушенням скоротливості міокарда і гіпертрофією
судинної стінки за рахунок підвищеної проліферації гладком’язових клітин
артеріол [Kjeldsen S.E., Dahlof B.,Devereux R.B. et al., 2002; Elkayam
U., Khan S., Mehboob A., Ahsan N.,2002; Kaplan N.M.,2003]. У більш
ранішніх роботах вивчалися механізми гіпертрофії міокарда і артеріол,
патофізіологічна роль клітинних та гуморальних механізмів в системі
судинної стінки [Allison A., Brown., Frank B.H.,2001; Myers M., Asmar
R., Leenen F., 2000]. З’ясовано, що ендотелій відіграє вирішальну роль в
регуляції судинної стінки при фізіологічних та патологічних станах.
Ендотелій є найбільш важливою структурою в комунікації між кровоплином
та судинною стінкою з гладком’язовими клітинами та матріксними білками
[Reaven G., 2002].

Окрім своєї ролі в регуляції взаємодії судинної стінки з клітинами крові
ендотелій виконує важливу інкреторну функцію [Ding, Y., Vaziri N.D.,
2000]. Ендотеліальні клітини, звільняючи біологічно активні речовини у
кровотік та судинну стінку, чинять пароендокринні та системні
фармакодинамічні ефекти. Особливо важлива для фізіологічної функції
судинної стінки і регуляції тонусу судин вазотонічна і вазорелаксуюча
функція ендотеліальних клітин [Fukai T., Siegfried R.M., Ushio–Fukai M.
et al., 2000; Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al., 2003]. Останні
секретують оксид азоту і простациклін, які розслабляють гладком’язові
клітини. При фізіологічних умовах ЕФР постійно звільнюється ендотелієм і
забезпечує нормальний тонус судин. Ендотеліальні клітини виробляють в
судинну стінку такі вазоконстрикторні фактори, як ендотелін-1 [Parenti
A., Filippi S., Amerini S., 2000]. Серед релаксуючих факторів найбільш
важливим є оксид азоту (NО). Оксид азоту синтезується в ендотеліальних
клітинах з амінокислоти L-аргініна під впливом NО-синтетази [Lippincott
William et al., 1999]. При порушенні ендотеліальної функції зменшується
звільнення оксида азоту, і таким чином, зменшується вазорелаксація.
Звільнення ендотеліальними клітинами простацикліна викликає також
вазодилатуючу дію. Простациклін викликає вазорелаксацію та пригнічує
агрегацію тромбоцитів.

Описані механізми підтверджують центральну роль ендотелію у багатьох
патофізіологічних процесах, які відбуваються у серцево-судинній системі.
Відсутність чітких уявлень про характер змін функціонального стану
ендотелію при серцево-судинній патології, а також, можливо, адекватного
цілеспрямованого впливу нових груп лікарських засобів на перебіг
ішемічної хвороби серця (ІХС) і артеріальної гіпертензії, ставлять цю
проблему в ряд актуальних.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
підготовлена відповідно до тематики наукових досліджень по проблемі
«Клітинні та гуморальні фактори патогенезу ІХС та АГ» № держреєстрації
0198U002286 кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії
післядипломної освіти.

У рамках зазначеної теми автором проведено обстеження тематичних хворих,
дослідження структурно-функціональних особливостей та стану функції
ендотелію, також вивчення фармакодинамічних властивостей модуляторів
РААС.

Мета дослідження. Метою дослідження є оптимізація лікування ішемічної
хвороби серця і артеріальної гіпертензії на підставі вивчення
структурно-функціонального стану лівого шлуночка серця,
вазоконстрикторних та вазодилатуючих ендотелій-залежних механізмів.

Задачі дослідження.

Вивчити стан вазопресорної функції ендотелію по ендогенному рівню
ендотеліну-1 в периферичній венозній крові у хворих на ІХС і артеріальну
гіпертензію.

З’ясувати стан вазоділатуючих механізмів у хворих на ІХС і артеріальну
гіпертензію по рівню циклічного ГМФ, 6-кето-ПГФ1-? в периферійній крові.

З’ясувати зміни структурно-функціонального стану лівого шлуночка серця
при артеріальній гіпертензії і ІХС.

Установити взаємозв’язок між різними варіантами перебігу ІХС і
артеріальної гіпертензії, функціональним станом ендотелію і
структурно-функціональними змінами лівого шлуночка під впливом терапії
еналаприлом та лозартаном.

Об’єкт дослідження. Хворі на артеріальну гіпертензію і ішемічну хворобу
серця з наявністю або відсутністю хронічної серцевої недостатності.

Предмет дослідження: структурно-функціональні особливості міокарда та
функціонального стану ендотеліальних вазопресорних і вазодилатуючих
механізмів та їх взаємозв’язок, а також вплив лікування лозартаном та
еналаприлом.

Методи дослідження. Загально-клінічні і лабораторні методи,
ультразвукове дослідження серця з використанням функціональних
показників діастолічної та систолічної функції серця; оцінка стану
функції ендотелію — визначення вмісту ендотеліну-1 в периферійній
венозній крові, метаболіту простацикліна 6-кето-ПГФ1-?, цАМФ і цГМФ.

Наукова новизна одержаних результатів. Установлені особливості змін
функції ендотелію і структурно-функціональної характеристики лівого
шлуночка серця при артеріальній гіпертензії (гіпертонічній хворобі) та
ішемічній хворобі серця, а також вплив поєднання ІХС, АГ і недостатності
кровообігу на ці показники. Уперше показано, що посилення утворення
ендотеліна-1 супроводжується структурно-функціональними змінами лівого
шлуночка, для яких характерно розвиток концентричного ремоделювання у
хворих на АГ і зміни його в напрямку ділатаційного ремоделювання лівого
шлуночка при появі ішемічної хвороби серця.

Показано, що артеріальна гіпертензія характеризується порушенням
функціонального стану ендотелію за рахунок підвищення активності
ендотелін-утворюючих механізмів і зниження NО-утворюючих впливів за
рахунок зменшення синтезу NO та утворення простацикліна. При ІХС
спостерігається активація як ендотелін-залежних механізмів, так і
посилення активності механізмів антагоністичної дії — утворення
простацикліна.

Наявність недостатності кровообігу суттєво збільшує дисфункцію
ендотелію, яка виражається в переважній активації ендотелій-залежних
механізмів у вигляді підвищення вмісту ендотеліну-1 та цАМФ, який
являється вторинним мессенжером реалізації фармакодинамічних ефектів
катехоламінів. При цьому встановлено зниження активності NO-залежних
механізмів та помірна активація простациклін-обумовленого впливу, що
підтверджується зниженням вмісту цГМФ і підвищенням вмісту
6-кето-ПГФ1-?.

Вплив модуляторів РААС — ІАПФ, еналаприлу, і блокатора рецепторів А ІІ,
лозартану, проявляється тенденцією до нормалізації ендотелій-залежних
механізмів клітинно-гуморальних змін у вигляді зниження рівня
ендотеліну-1 в крові, збільшення рівня цГМФ і метаболіту простацикліна
6-кето-ПГФ1-?.

Зміни структурно-функціонального стану міокарда лівого шлуночка під
впливом еналаприлу проявляються, насамперед, збільшенням діастолічного
розслаблення міокарда лівого шлуночка і зменшенням діастолічних розмірів
серця і зниженням рівня систолічного і діастолічного кров’яного тиску.

Практичне значення роботи. Установлені особливості дисфункції ендотелію
і структурно-функціональних змін міокарда в залежності від перебігу ІХС,
наявності АГ і недостатності кровообігу, що може бути основою для
діагностики визначення функції ендотелію та необхідності застосування
ІАПФ та АРАІІ.

Раннім діагностичним тестом наявності серцевої недостатності у хворих на
артеріальну гіпертензію є порушення діастолічної функції за рахунок
зниження пасивного наповнення лівого шлуночка серця та наявності
концентричної гіпертрофії міокарда, що свідчить про необхідність
цілеспрямованої медикаментозної корекції вказаних порушень за допомогою
модуляторів РААС на початкових етапах розвитку захворювання.

Поєднання підвищеного вмісту ендотеліну-1 та поява діастолічної
недостатності лівого шлуночка серця є прямим показанням до використання
з метою лікування ІАПФ, для корекції як діастолічної дисфункції лівого
шлуночка серця, так і для зниження активності існуючих
ендотелін-залежних механізмів патогенеза захворювань. Результати
обстеження були використані в лікувальних та наукових закладах м.
Харкова (Інститут терапії АМН України, м.Харків; Балаклійська ЦРЛ, 26
клінічна лікарня, міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної
медичної допомоги м.Харкова).

Особистий внесок здобувача. Автором проведено підбір тематичних хворих
на артеріальну гіпертензію, ІХС і недостатність кровообігу, подальше
дослідження, безпосередня участь в клінічній,
лабораторно-інструментальній діагностиці. Самостійно виконувала
ультразвукове дослідження серця, забір крові і приймала участь в
проведенні біохімічних, радіоімунологічних та імуноферментних
дослідженнях. Автор самостійно сформулювала задачі, мету та планування
дослідження, самостійно проводила аналіз отриманих результатів,
статистичну обробку з використанням електронно-обчислювальної техніки.
Сформулювала основні положення та висновки дисертації, оформила
дисертаційну роботу та автореферат.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження були предметом
обговорення на наукових та науко-практичних конференціях кафедри терапії
і нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти
(1999-2001 рр.), науково-практичній конференції молодих вчених
«Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века» (2000р.),
на ІІ Національному з’їзді фармакологів України «Фармакология 2001 — шаг
в будущее» і науково-практичній конференції молодих вчених ХГМУ “Від
фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (2003р.).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 5 наукових праць, із яких у
фахових виданнях – 3.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація виконана на 163 сторінках,
містить 24 таблиці, 12 малюнків. Дисертація складається зі вступу,
огляду літератури, 4 розділів власних спостережень, аналізу та
узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних
рекомендацій. Список використаної літератури налічує 231 джерело, з яких
187 — іноземні, 44 — вітчизняні і країн СНД.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 126 хворих на ІХС і АГ,
середній вік (54,2 ± 4,8) років, чоловіків було — 81, жінок — 45.

Із 126 обстежених хворих артеріальна гіпертензія була встановлена у 67
(жінок -41, чоловіків — 26) хворих, з яких у 30 артеріальна гіпертензія
була без ІХС. ІХС мала місце у 96 хворих (у 37 хворих в сполученні з
АГ), середній вік (55,96 ± 4,3) років, чоловіків було 54, а жінок 42.
Cтабільна стенокардія різних функціональних класів була у 85 хворих: І
ФК -21 хворий, II ФК — 24 хворих, ІІІ ФК — 26 хворих, IV ФК — 14 хворих,
нестабільна стенокардія у 11 хворих. Відповідно класифікації
артеріальної гіпертензії (наказ МОЗ України №247 від 01.08.1998) І
стадія артеріальної гіпертензії встановлена у 17 хворих, II стадія – у
15 хворих, ІІІ стадія – у 35 хворих.

Критеріями залучення хворих для дослідження була наявність артеріальної
гіпертензії і/або ішемічна хвороба серця. У хворих з АГ, які включалися
в дослідження, підвищений рівень артеріального тиску мав місце не менш
одного року. При ІХС підставою для включення була наявність нападів
стенокардії і перенесений більш ніж 6 місяців потому інфаркт міокарда з
типовими клінічними, електрокардіографічними та ультразвуковими ознаками
наявності ішемічних, рубцевих ознак ураження міокарда. Хронічна серцева
недостатність (по класіфікації NYHA) була встановлена у 86 хворих, із
яких ФК І встановлений у 21 хворого, ФК ІІ — у 24, ФК ІІІ- 18 хворих, ФК
IV — у 23 хворих.

Про функціональний стан ендотелію судили по рівню ендотеліну-1 в
периферичній венозній крові, який вимірювався радіоімунологічним методом
за допомогою наборів фірми DRG(США) відповідно інструкції, а також по
вмісту в цих же пробах 6-кето-ПГФ1-?, який визначався імуноферментним
методом дослідження за допомогою наборів реактивів АО «Биоиммуноген»
(Росія) і вмісту цАМФ та цГМФ.

Отримані результати були оброблені на ПЕОМ з використанням статистичної
програми “Біостатистика” параметричними та непараметричними методами,
версія 4.03. Середні значення представлені у вигляді S(SD та М(m.
Вірогідність розбіжностей між вибірками оцінювали за допомогою
t-критерію Ст(юдента з поправкою Бонферроні та критерію Н(юмена-Кейлса
(q) (Р<0,05), ступінь зв(язку між показниками – з використанням коефіцієнту Пірсона (r) та коефіцієнту рангової кореляції Спірмена (Р<0,05) в залежності від нормальності розподілу даних. Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення вмісту Е-1, 6-кето-ПГФ1-?, цАМФ і цГМФ, яке проведено у хворих на артеріальну гіпертензію в залежності від ступеня підвищення артеріального тиску (класифікація Національного інституту здоров’я США, 1993) показало, що рівень Е-1 в групі, в цілому, був підвищений до (7,94 ± 1,98) пг/мл, що перевищувало показники контрольної групи на 41,2% (р<0,01). При артеріальній гіпертензії І ступені (м’яка) рівень Е-1 знаходився в межах 4,55 пг/мл - 10,3 пг/мл, був підвищений у 50% хворих, і в середньому склав (9,2 ± 2,29) пг/мл, що вірогідно відрізнялося від контрольної групи (р<0,0001). II ступень (помірна) артеріальної гіпертензії характеризувалася більш низькими показниками вмісту Е-1, але все ж таки підвищеними у порівнянні з нормою, склавши (7,5 ± 1,87) пг/мл, (р<0,05). Високі показники вмісту Е-1 мали місце у 35,7% хворих. При артеріальній гіпертензії ІІІ ступені (важка) рівень Е-1 в крові був найбільш високим і склав в середньому (13,9 ± 3,46) пг/мл (р<0,001 у порівнянні з нормою). Його значення склали від 1,2 до 25,31 пг/мл, були підвищені при порівнянні з нормою у 44 % хворих. При IV ступені (дуже важка) артеріальної гіпертензії вміст Е-1 в крові знаходився в межах 4,46 пг/мл - 9,99 пг/мл, був підвищений у 29,4% і у інших знаходився в межах коливань контрольної групи. В середньому рівень Е-1 склав (6,63 ± 1,66) пг/мл, що також достовірно перевищувало показники здорових осіб (р<0,05). Таким чином, дисфункція ендотелію, яка проявляється підвищенням вмісту Е-1, має місце вже при початкових ступенях підвищення артеріального тиску, досягає найбільших показників при ІІІ ступені АГ. Вміст циклічного аденозинмонофосфату у хворих на артеріальну гіпертензію склав від 2,55 нмоль/л до 42,7 нмоль/л, був підвищеним у 50% хворих. В середньому показники склали (24,2 ± 5,04) нмоль/л, що суттєво відрізнялося від показників контрольної групи (р<0,001). При першій ступені підвищення артеріального тиску рівень цАМФ знаходився в межах від 2,55 нмоль/л до 42,7 нмоль/л, був підвищений у порівнянні з здоровими особами. В середньому, показники склали (24,6 ± 6,14) нмоль/л, що суттєво (р<0,001) відрізнялося від показників контрольної групи. Друга ступень артеріальної гіпертензії також характеризувалася високими показниками вмісту цАМФ, збільшеними у 81,4%, склавши (20,5 ± 5,12) нмоль/л при значеннях від 2,57 нмоль/л до 36,53 нмоль/л. Високі показники мали місце у 58%, декілька знижені - у 25%. При третій ступені артеріальної гіпертензії мало місце більш значуще підвищення показників, які перевищували рівень контрольної групи в 1,9 рази і склали в середньому (21,9 ± 6,73) нмоль/л (р<0,001). Високі показники цАМФ мали місце у 62% хворих та наближалися до верхньої межі норми у останніх 25% хворих. Четверта ступень артеріальної гіпертензії характеризувалася високим рівнем цАМФ. В середньому він склав (32,9 ± 8,25) нмоль/л при індивідуальних значеннях від 8,63 нмоль/л до 3,82 нмоль/л (р< 0,001 у порівнянні з контрольною групою). Високий рівень цАМФ спостерігався у 39% хворих, низький - у 33%, а в інших випадках 28% - знаходився в довіриних межах здорових осіб. Ендотеліальні клітини звільнюють простациклін, який викликає вазорелаксацію, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Нами оцінювалась інтенсивність синтезу простацикліна по вмісту в крові 6-кето-ПГФ1-? - метаболіту простацикліна. Вміст 6-кето-ПГФ1-? у хворих на артеріальну гіпертензію знаходився в широких межах: від 36,12 до 160,4 нг/мл і склав в середньому (102,3 ± 24,57) нг/мл. Він був підвищений у 23,9% хворих і знижений у 2,9%. При першій ступені артеріальної гіпертензії вміст 6-кето-ПГФ1-? в крові складав в середньому (90,1 ± 22,51) нг/л при коливаннях від 36,12 нг/мл до 118,1 нг/мл. У хворих ІІ ст. артеріальної гіпертензії вміст 6-кето-ПГФ1-? знаходився в межах від 56,42 нг/мл до 156,7 нг/мл і склав в середньому (96,9 ± 24,22) нг/мл (р< 0,01 у порівнянні з контрольною групою). Підвищені показники вмісту 6-кето-ПГФ1-? мали місце у 26,6%, у інших хворих вони знаходилися в межах контрольної групи. При третій ступені артеріальної гіпертензії вміст 6-кето-ПГФ1-? склав (103,8 ± 20,96) нг/мл (р < 0,001 у порівнянні з контролем) при коливанні індивідуальних показників від 55,40 нг/мл до 156,7 нг/мл, а підвищений рівень 6-кето-ПГФ1-? мав місце у 23,6% хворих. Четверта ступінь артеріальної гіпертензії характеризувалася дуже високим вмістом 6-кето-ПГФ1-?, який склав в середньому (113,1 + 28,27) нг/мл, що вірогідно вище показників контрольної групи і більш ранішніх ступеній артеріальної гіпертензії (р < 0,05). Індивідуальні зміни вмісту 6-кето-ПГФ1-? знаходилися в межах від 55,35 нг/мл до 173,4 нг/мл, при цьому він був підвищен у 44,5% хворих. Таким чином, при всіх ступенях артеріальної гіпертензії мало місце підвищення вмісту 6-кето-ПГФ1-? в крові: при першій ступені - на 5,5 %, другій - на 13,5% і у порівнянні з першою ступенню на 7,5%, при третій ступені - на 21,5% (р<0,01) і у порівнянні з першою і другою на 15,3% (р<0,05) і 7,1% відповідно. При четвертій ступені підвищення артеріального тиску склало 32,4% (р<0,01) у порівнянні з контрольною групою і 25,5% (р<0,01), 16,7% і 9% (р<0,05) у порівнянні з І, II і III групами хворих на артеріальну гіпертензію. Одним з важливих регуляторних механізмів судинного тонусу являється синтез та інкреція оксида азоту. Синтез ендотелієм судин NО представляє родину важливіших релаксуючих медіаторів. При цьому, базальна секреція NО здійснює регуляцію судинного тонусу, а стимульована секреція необхідна для зменшення вазоконстрикторних впливів в умовах гіпертензійної судинної реакції. Вторинними мессенжерами NО є цГМФ і гуанілатциклаза, а визначення вмісту цГМФ відображає ступінь активації системи синтезу NО. Вміст цГМФ в загальній групі хворих знаходився в межах 5,02 - 9,99 нмоль/л і склав в середньому (6,56 ± 1,54) нмоль/л (р < 0,05 у порівнянні з контролем). При І ступені артеріальної гіпертензії вміст цГМФ був у межах 5,08 - 9,99 нмоль/л, показники знаходилися переважно в області нижньої квартилі норми і склали в середньому (6,1 ± 1,53) нмоль/л (р< 0,01 у порівнянні з нормою). Друга ступень АГ характеризувалася аналогічними змінами величини цГМФ, вміст якої склав в середньому (7,6 ± 1,54) нмоль/л при коливанні величин від 5,05 нмоль/ до 7,83 нмоль/л , що також було достовірно нижче групи контролю (р < 0,01). При ІІІ ступені підвищення артеріального тиску вміст цГМФ в крові наблизився до рівня контрольної групи і склав (7,3 ± 1,82) нмоль/л. При IV ступені артеріальної гіпертензії середній рівень вмісту цГМФ склав (6,6 ± 1,64) нмоль/л при індивідуальних коливаннях від 4,73 нмоль/л до 11,04 нмоль/л (р < 0,05 у порівнянні з контролем). Таким чином, вміст цГМФ при артеріальній гіпертензії був понижений, але максимальне зниження показників цГМФ мало місце на початкових етапах артеріальної гіпертензії, і це можливо свідчить про раннє зменшення базального рівня оксида азоту у хворих на артеріальну гіпертензію. Застосування модуляторів РААС, еналаприлу і лозартану показало, що під впливом терапії еналаприлом вміст ендотеліну-1 мав тенденцію до зменшення. У пацієнтів, які приймали лозартан, вірогідно підвищений початковий рівень ендотеліну-1 складав (8 ± 0,08)пг/мл супроти (5,6 ± 1,5)пг/мл контрольної групи. В результаті терапії лозартаном сталося вірогідне зниження вмісту ендотеліну-1 до (7,4 ± 0,05) пг/мл (р < 0,05) Отримані дані свідчать про те, що при артеріальній гіпертензії дійсно має місце порушення функціонального стану ендотелію у вигляді підвищенного вмісту такого потужного вазоконстриктора як ендотелін-1. При лікуванні хворих АГ блокатором рецепторів ангіотензину ІІ, лозартаном, і ІАПФ, еналаприлом, здійснюється зниження вмісту даного гормону, що, дійсно, свідчить про пониження його синтезу ендотелієм. У цілому аналіз змін вмісту ендотеліну-1, 6-кето-ПГФ1-? та циклічних нуклеотидів в крові хворих на артеріальну гіпертензію, свідчить про початкове порушення співвідношення вмісту цих біологічно активних речовин. Ці зміни виражаються переважно в посиленні вазоконстрикторних механізмів, що підтверджує підвищення вмісту ендотеліну-1 та цАМФ і змінах вазодилятаторних регуляторних механізмів, про що також свідчать більш низькі рівні цГМФ, а також підвищення вмісту простацикліна. При порівнянні функціонального стану ендотелію в залежності від поєднання АГ у хворих на ІХС виявили, що вміст вазодилатуючих факторів, а саме, 6-кето-ПГФ1-?, був достовірно вищий у хворих при наявності ІХС (р < 0,05). Вміст цГМФ в крові обох груп хворих був достовірно нижче рівня контрольної групи (р < 0,05), а у пацієнтів з ІХС в поєднанні з АГ рівень циклічного ГМФ відповідав (6,58 ± 0,08) нмоль/л, що майже не відрізнялося від хворих з АГ. Показники цАМФ в крові хворих на ІХС і АГ значно перевищували ніж у хворих тільки з ІХС і складали (38,1 ± 0,51) нмоль/л і (26,94 ± 3,33) нмоль/л відповідно(р < 0,01). Таким чином, стан вазорелаксуючих факторів у хворих на ІХС в поєднанні з АГ проявляється в збільшенні вмісту 6-кето-ПГФ1-?, цГМФ по відношенню до хворих тільки з ІХС. Вивчення стану ендотеліальних факторів під впливом терапії модуляторами РААС (еналаприлом) у хворих на АГ і ІХС показало, що лікування еналаприлом призводило до зниження ендотеліну-1, підвищення вмісту цАМФ в крові (34,39 ± 5,04) нмоль/л, (р < 0,05) і, особливо, 6-кето-ПГФ1-? (148,7 ± 14,8) мг/мл, (р < 0,05) і до зниження пониженого рівня цГМФ до (5,75 ±1,41) нмоль/л (р < 0,05). Таким чином, артеріальна гіпертензія характеризується підсиленням стану вазоконстрикторних механізмів у вигляді збільшення вмісту ендотеліну-1 в периферійній венозній крові і збільшенням вмісту цАМФ, як показників активації клітинних вазопресорних механізмів. Порушення функції ендотелію, показником якого є вміст ендотеліну-1, найбільш значущі на початкових етапах підвищення артеріального тиску. Його вміст збільшується з перебігом захворювання і досягає максимального рівня на стадії тяжкої артеріальної гіпертензії та зменшується у хворих на артеріальну гіпертензію з дуже тяжким перебігом. Разом з тим, рівень цАМФ, який відображає реакцію клітинних вазопресорних механізмів, був підвищений при всіх ступенях підвищення артеріального тиску, в тому числі і при м'якій та помірній артеріальній гіпертензії, та досягав свого максимуму у хворих на АГ IV ступені. Цей факт, можливо, відображає ступінь метаболічної перебудови на клітинному рівні і залучення в процес підвищення артеріального тиску ремоделювання серцево-судинної системи у вигляді гіпертрофії ії відділів, що й показано при вивчені морфо-функціональних особливостей перебудови серцево-судинної системи. ?   I < L ? 3/4 A   c ???? F ? A ??&? k"lNqxvly?}®?j„eeeeeeeesseeeeEEeeee?ee -ищення кінцево-діастолічного розміру серця на 4,2% при відсутності змін кінцево-сістолічного розміра серця. Суттєво був збільшений КДО - на 11,8% (р<0,05), товщина міжшлуночкової перегородки і задньої стінки в діастолу на 27,7% та 33%відповідно (р<0,01)при незначному збільшенні цих показників у систолу. Збільшився індекс товщини лівого шлуночка на 21,4% (р<0,05), а також маса міокарда лівого шлуночка на 53,6% (р=0,001) ( рисунок 1). Рисунок 1. Зміни морфофункціональних та гемодинамічних показників лівого шлуночка серця у хворих на АГ (n=26) Морфологічні зміни стану міокарда лівого шлуночка у хворих на АГ в цілому характеризувалися збільшенням індексу м'язової маси лівого шлуночка серця, потовщенням задньої стінки та перегородки лівого шлуночка серця і змінами його сферичності до 0,72 при нормі 0,67 (р<0,001). Вказані зміни супроводжувалися підвищенням ступеня скорочення розмірів лівого шлуночка на 11% (р=0,02), підвищенням амплітуди руху міжшлуночкової перегородки на 80% (р=0,001). Ці зміни скоротливості супроводжувалися зниженням швидкості циркулярного скорочення волокон міокарда на 7,6%, при відсутності суттєвих показників ударного індексу, збільшенням серцевого індексу на 13% (р<0,05). Зміни систолічної функції лівого шлуночка серця характеризувалися збереженням фракції викиду, яка була компенсована за рахунок інтенсивності роботи серця, що визвало стабілізацію кровообігу на адекватному рівні. Структурно-функціональні зміни міокарда супроводжувалися змінами діастолічної функції лівого шлуночка серця. Суттєво понизились показники швидкості раннього діастолічного розслаблення, особливо, по міжшлуночковій перегородці на 40,7% (р<0,002), а також максимальна швидкість раннього діастолічного потоку на 16%, що призвело до збільшення значення скорочення сістоли передсердь для наповнення лівого шлуночка серця. Знизився також показник Е/А до 0,86 (при показнику контрольної групи-1,2; р=0,001), а також час і швидкість уповільнення потоку раннього наповнення на 21,7% і 36,5% відповідно (р=0,001). Зменшився час пасивного наповнення лівого шлуночка серця на 29,1% (р=0,01) при збільшенні часу активного наповнення лівого шлуночка серця на 40,7% (р<0,0001). Слід підкреслити, що, в першу чергу, порушення функції лівого шлуночка проходило за рахунок зниження діастолічної функції міокарда, насамперед, розслаблення міокарда. Це збільшило значення систоли передсердь в компенсації кровообігу. Відмічені суттєві зміни ремоделювання міокарда під впливом еналаприлу, як кінцево-систолічного, так і діастолічного розмірів серця, зменшення яких мали достовірний характер. Значно зменшились показники кінцево-діастолічного і кінцево-систолічного об'ємів серця на 10,4% (р<0,05) та 19,6% (р<0,05) відповідно. Збільшилася товщина задньої стінки та міжшлуночкової перегородки в систолу, а також індекс товщини лівого шлуночка серця, достовірно зменшився індекс сферичності міокарда на 13,9% (р<0,05) і декілька, на 12,4% (р<0,05) зменшилася маса міокарда. Ці морфологічні зміни м'язових структур міокарда супроводжувалися збільшенням швидкості циркулярного укорочення розмірів волокон міокарда, фракції викиду (р = 0,03) і серцевого індексу (р = 0,03). Покращення загальних гемодинамічних показників супроводжувалося відновленням діастолічної функції міокарда. При цьому відмічено збільшення швидкості раннього діастолічного розслаблення як по задній стінці лівого шлуночка, так і по міжшлуночковій перегородці, покращалися показники максимальної швидкості потоку у фазі раннього наповнення, а також зменшився час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка серця. Вивчення вазоконстрикторних механізмів ендотеліального походження по вмісту ендотеліну-1 у хворих на ІХС показало (таблиця 1), що у хворих на стабільну стенокардію І ФК його рівень знаходився в межах (9,09 - 14,96) пг/мл, був підвищений у 75% хворих і складав в середньому (11,69 ± 1,5) пг/мл, достовірно відрізняючись від показників контрольної групи. При стабільній стенокардії ІІ ФК вміст ендотеліну-1 знаходився в межах (2,84 -38,2) пг/мл, був підвищений у 85% хворих і в середньому склав (16,62 ± 1,26) пг/мл (р < 0,01, у порівнянні з контрольною групою і стабільною стенокардією І ФК). Це вказує на підсилення утворення ендотеліну-1 у хворих і, в свою чергу, про більш наявну дисфункцію ендотелію у цих хворих. Із загального числа хворих на стабільну стенокардію ІІІ ФК підвищений рівень ендотеліну-1 був встановлений у 60%. Індивідуальні значення ендотеліну-1 у хворих на стабільну стенокардію ІІІ ФК знаходились в межах (6,54 - 18,4) пг/мл і складали в середньому (11,5 ± 0,71) пг/мл, що достовірно перевищує показники контрольної групи (р < 0,001), але суттєво нижче показників хворих на стенокардію ІІ ФК (р < 0,001). Рівень ендотеліну-1 в крові у хворих на стабільну стенокардію IV ФК був також підвищений і склав у середньому (12,6 ± 1,2) пг/мл. Таблиця 1 Зміни вмісту ендотеліну-1 (пг/мл) у хворих на ІХС під впливом терапії еналаприлом (М+ m) Контрольна група Хворі на ІХС ФК ІХС До лікування Після лікування 5,6 ±1,5 пг/мл І 11,69 ±1,50 - II 16,62 ± 1,26* 11,26 ±1,49** ІІІ 11,5 ±0,71* 7,7 ± 0,68** IV 12,6 ± 1,20* 10,10 ± 0,62** Нестабільна стенокардія 17,48 ±4,12* 10,5 ± 0,73** Примітка : * - р < 0,001 у порівнянні з групою контролю ** - р < 0,05 у порівнянні з початковим рівнем Вміст ендотеліну-1 в крові хворих на нестабільну стенокардію знаходився в межах (4,71 - 81,8) пг/мл, був підвищений у 79% хворих і в середньому склав (17,48 ± 4,12) пг/мл, що перевищувало в 3,1 рази вміст контрольної групи, достовірно відрізняючись від нього та рівня попередніх груп (р < 0,001). Таким чином, у всіх хворих на стенокардію, стабільну та нестабільну, високий рівень ендотеліну-1 знайдено у всіх групах хворих. Найбільш високі показники вмісту ендотеліну-1 в периферійній крові були встановлені у хворих на нестабільну стенокардію. Це свідчить про можливість патогенетичного впливу ендогенного ендотеліну-1 на перебіг стенокардії і на появу ії дестабілізації за рахунок посилення інтенсивності ангіоспастичних реакцій, які займають важливе значення в загальному патологічному процесі. Підвищений рівень циркулюючого ендотеліну-1 збільшується на ранніх етапах еволюції коронарного атеросклерозу і поєднується з аномальною ендотеліальною функцією, особливо при вазоспастичній стенокардії. Збільшення концентрації ендотеліну-1 у хворих, як наслідок дисфункції ендотелію, може бути результатом посилення утворення і визвільнення ендотеліну-1 судинною стінкою під час еволюції атеросклеротичного процесу. Разом з тим, високий вміст ендотеліну-1 на ранніх етапах ІХС відображає, на наш погляд, початкові етапи розвитку дисфункції ендотелію, що і приймає важливу участь в утворенні вазоспастичних реакцій. При дослідженні вмісту метаболіту простацикліна, 6-кето-ПГФ1-?, встановлено, що у хворих на стабільну стенокардію І ФК він склав у середньому (127,55±13,2) нг/мл, що перевищувало середні показники здорових осіб на 49% (р < 0,05). Рівень 6-кето- ПГФ1-? в крові хворих на стабільну стенокардію II ФК у середньому склав (141,55±12,4) нг/мл при коливаннях від 47,88 нг/мл до 240,93 нг/мл. При порівнянні з рівнем здорових осіб цей показник мав тенденцію до достовірного збільшення (0,1> р >0,05). У хворих на
стабільну стенокардію ІІІ ФК вміст 6-кето-ПГФ1-? відповідав
(100,10±12,30) нг/мл. Для хворих на стабільну стенокардію IV ФК
характерним було збільшення рівня середніх показників 6-кето-ПГФ1-? на
76% при змінах індивідуальних показників від 85,83 нг/мл до 341,68
нг/мл, при цьому середні показники складали(150,17± 8,12) нг/мл,
достовірно відрізняючись від контрольної групи (р<0,05). При дестабілізації перебігу ІХС і появі нестабільної стенокардії вміст 6-кето-ПГФ1-? був високий у всіх хворих і склав в середньому (183,50±28,31) нг/мл (р< 0,001). Застосування еналаприлу у хворих на ІХС призвело до нормалізації рівня ендотеліну-1. Так, при додатковому лікуванні еналаприлом рівень ендотеліну-1 при стабільній стенокардії ІІ ФК зменшився на 32,3% (р=0,01), ІІІФК - на 35,1% (р=0,05), IV ФК - на 20% (р=0,05) і нестабільній стенокардії - на 40% (р=0,05) у порівнянні з хворими без застосування еналаприлу. Відмічено також ріст показників 6-кето-ПГФ1-? при стабільній стенокардії ІІІ ФК на 38% (р=0,05) і відсутність змін його вмісту при стабільній стенокардії інших ФК, де мало місце збереження початково більш високих рівнів 6-кето- ПГФ1-?. Ці зміни свідчать, що еналаприл викликає нормалізацію функціонального стану ендотелію у хворих на ІХС. Аналіз структурно-функціональних змін міокарда лівого шлуночка у хворих на ІХС показав (таблиця 2), що найбільш характерними змінами в цій категорії хворих було збільшення розмірів лівого шлуночка серця: КДО і КСО на 28% (р<0,001) і 49% (р<0,001) відповідно, збільшення індексу сферичності серця на 23,9% (р<0,01). Зміни сферичності серця і розмірів його порожнин супроводжувалися збільшенням маси міокарда на 42% (р=0,01). Зменшилась швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда на 22,6% (р < 0,001). Все це призвело до незначного зменшення фракції викиду лівого шлуночка серця (у порівнянні з результатами контрольної групи - на 4%. Зміни діастолічної функції міокарда лівого шлуночка серця у хворих на ІХС проявилися в уповільненні швидкості раннього діастолічного розслаблення по міжшлуночковій перегородці - на 28,6% (р<0,001) та зменшенні максимальної швидкості потоку у фазу раннього наповнення (Е) - на 18,3% (р<0,01), що компенсувалося збереженням максимальної швидкості потоку у фазу передсерднього наповнення (А). Зменшилося співвідношення Е/А на 28,3% (р=0,01). Такий характер змін співвідношення максимальних швидкостей раннього та пізднього потоків наповнення свідчить про зниження діастолічного функції міокарда по типу уповільнення релаксації. Таблиця 2 Стан діастолічної функції лівого шлуночка серця у хворих на ІХС (Med (M (min)-M (max)]( Показники Групи хворих Р Контрольна група Хворі на ІХС ШРДРмшп, мм·с-1 70 (58-80) 50(41-64) <0,001 ШРДРзслш , мм·с-1 75 (63-88) 87,5 (75-95) <0,05 Е, м·с-1 0,75(0,72-0,82) 0,61(0,59-0,71) <0,01 А, м·с-1 0,65(0,59-0,73) 0,73(0,57-0,79) <0,01 Е/А 1,2(1,0-1,5) 0,86(0,8-1,4) <0,01 ЧСПРНлш,с 0,185(0,163-0,198) 0,133(0,103-0,149) <0,01 ШСПРНлш,м/с 5,1(5,1-6,8) 2,72(2,2-3,4) <0,001 Чпнлш,с 0,35(0,34-0,35) 0,233(0,206-0,275) <0,01 Чанлш,с 0,096(0,089-0,098) 0,137(0,130-0,160) <0,01 ЧІРлш , с 0,080(0,068-0,093) 0,089(0,051-0,085) <0,05 Аналіз змін структурно-функціональних властивостей міокарда лівого шлуночка серця у хворих на стенокардію показав, що під впливом терапії з використанням еналаприлу (10 мг/доб) сталося, насамперед, зменшення розмірів і об'ємів порожнин лівого шлуночка. Кінцево-діастолічний і кінцево-систолічний об'єми знизилися на 12% (р<0,05) і 9% (р=0,05) відповідно. Незначно збільшилася фракція викиду - на 4% (р=0,0001) по відношенню до початкового рівня. Підвищилась швидкість раннього діастолічного розслаблення, як на міжшлуночковій перегородці, так і задньої стінки (на 11% (р<0,05) і 7,4% (р>0,05) відповідно) при зниженні
максимальної швидкості передсерднього потоку на 6,5%, що призвело до
збільшення співвідношення Е/А до показників контрольної групи (р=0,01).
Зменшився час ізоволюмічного розслаблення на 17% (р=0,0001). Це свідчить
про сприятливу перебудову структурно-функціональних можливостей під
впливом еналаприлу. При дослідженні функціонального стану ендотелію у
хворих на ІХС, ускладненої наявністю ХСН, було встановлено, що рівень
вазоконстрикторних факторів с ХСН, таких як ендотелін-1, значно (2,6
рази і в 1,9 рази) перевищував рівні у осіб контрольної групи і
пацієнтів з ІХС без ХСН відповідно.

У хворих на ХСН в середньому рівень ендотеліну-1 склав (14,93 ± 1,42)
пг/мл супроти (7,83 ± 0,62) пг/мл у хворих без ХСН (р< 0,001). Серед вазорелаксуючих факторів також мали місце значні зміни. Насамперед, рівень 6-кето-ПГФ1-? у хворих з ХСН перевищував показники як контрольної групи, так і групи хворих на ІХС без ХСН майже вдвічі, і склав (149,08 ± 8,53) нг/мл(р< 0,01). Зміни вмісту циклічних нуклеотидів були такими: цАМФ відповідав (21,1 ± 1,3) нмоль/мл у хворих з ХСН при тому, що рівень у осіб контрольної групи склав у середньому (11,3 ± 2,6) нмоль/мл, а у хворих без ХСН - (8,1 ± 0,51) нмоль/мл, що було вірогідно нижче (р < 0,01) рівня циклічної АМФ пацієнтів на ІХС з ХСН. Циклічний ГМФ, як побічний показник вмісту ЕФР, практично не відрізнявся по вмісту від рівня осіб контрольної групи (6,97 ± 0,12) нмоль/мл, але достовірно перевищував рівень хворих на ІХС без ХСН (р < 0,05). Таким чином, при ІХС в поєднанні з ХСН мали місце вірогідні зміни співвідношень вазоконстрикторних і вазодилятаторних чинників, які заключаються в підвищенні вмісту ендотеліну-1, активного метаболіту простацикліна, циклічних нуклеотидів по відношенню показників у хворих, у яких ІХС не була ускладнена хронічною серцевою недостатністю. Таким чином, дійсно при ІХС в поєднанні з ХСН має місце більш виразне порушення ендотеліальних функцій, що погіршує перебіг даної патології. ВИСНОВКИ 1. Артеріальна гіпертензія і ІХС характеризуються наявністю дисфункції ендотелію з переважним утворенням вазоконстрикторних і промітогенних речовин, про що свідчить збільшення вмісту ендотеліну-1 та цАМФ, а також супроводжується змінами вазодилятуючих медіаторів: збільшення вмісту активного метаболіту простацикліна (6-кето- ПГФ1-?) і зниження вмісту цГМФ. 2. При артеріальній гіпертензії дисфункція ендотелію відбувається починаючи з початкових етапів захворювання і досягає максимального рівня при ІІІ ступені підвищення АГ, про що свідчать високі показники ендотеліну-1, як індикатора ендотеліальних гомеостатичних порушень. 3. Активація вазоконстрикторних і промітогенних чинників при АГ у вигляді підвищення вмісту ендотеліну-1 супроводжується збільшенням маси міокарда лівого шлуночка серця та порушенням його діастолічного розслаблення. 4. Ішемічна хвороба серця характеризується формуванням вазоспастичного варіанту дисфункції ендотелію починаючи з ранніх стадій захворювання і досягає свого максимального розвитку при дестабілізації перебігу стенокардії, про що свідчить збільшення ендотеліну-1 і зниження вмісту цГМФ. 5. Найбільша активація вазопресорних та вазодилатуючих ендотелій-залежних механізмів у хворих на ІХС спостерігається при розвитку хронічної серцевої недостатності, де вміст ендотеліну-1 та вміст активного метаболіта простацикліну, 6-кето-ПГФ1-? максимально збільшені. 6. При приєднані артеріальної гіпертензії до ІХС спостерігається збільшення порожнин лівого шлуночка серця та дисфункція ендотелію у вигляді активації як вазоконстрикторних, так і вазодилатуючих механізмів, про що свідчать підвищенний вміст ендотеліну-1, цАМФ та вміст активного метаболіта простацикліну, 6-кето-ПГФ1-? (більш ніж у хворих тільки на ІХС). 7. Застосування у хворих на АГ та ІХС модуляторів РААС: інгібітора АПФ, еналаприлу, і блокатора рецепторів А ІІ, лозартану, призводить до покращення функціональної властивості ендотелію за рахунок зниження вмісту ендотеліну-1 і підвищення синтезу оксида азоту. 8. Модуляція РААС у хворих на АГ та ІХС еналаприлом сприяє зменшенню систолічного і діастолічного розмірів лівого шлуночка серця у хворих з вихідним їх збільшенням та підвищує швидкість пасивного діастолічного наповнення лівого шлуночка серця. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Вміст ендотеліну-1 в периферійній крові являється маркером підсилення провазоспастичних впливів ендотелію та тяжкості серцевої недостатності, що рекомендується використовувати для виявлення дисфункції ендотелію. 2. Оцінку функціонального стану ендотелію повинно проводити по відношенню вмісту в периферійній крові ендотеліну-1 з одного боку і метаболіту простацикліна 6-кето-ПГФ1-? з іншого боку. 3. Для корекції існуючої ендотеліальної дисфункції рекомендовано використовувати інгібітори АПФ, насамперед, еналаприл, фармакодинамічна дія якого розвивається при хронічному застосуванні. 4. Корекція діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка серця у хворих на АГ та ІХС повинна здійснюватися шляхом застосування ІАПФ (еналаприлу). СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Трищук Н.М. Эндотелиальные факторы у больных артериальной гипертензией при лечении эналаприлом и козааром // Медицина сегодня и завтра. - 2000. - № 3. - С. 45- 47. 2. Трищук Н.М. Виявлення та корекція дисфункції ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця у сполученні з порушенням серцевого ритму //Медицина сегодня и завтра. - 2001. - № 3. - С. 42-44. 3. Трищук Н.М. Функціональний стан ендотелію у хворих на ІХС у сполученні з артеріальною гіпертензією //Медицина сегодня и завтра. - 2001. - № 2. - С. 52-54.. 4. Трищук Н.М. Центральная гемодинамика и функция эндотелия у больных артериальной гипертензией под влиянием лечения ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов к ангиотензину ІІ // Научно-практическая конференция молодых ученых “Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века”: материалы конференции. – Харьков. - 2000. – С. 76-77. 5. Трищук Н.М. Структурно-функциональные особенности сердца при артериальной гипертензиим // Науково-практична конференція молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії”: матеріали конференції. - Харків. - 2003.- С.56. А Н О Т А Ц І Я Трищук Н.М. Функціональний стан ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. Харківській державний медичний університет МОЗ України. – Харків, 2004. Дисертація присвячена питанням оптимізації лікування хворих з АГ, ІХС і АГ, та тільки ІХС на підставі вивчення структурно-функціонального стану лівого шлуночка серця, ендотеліальних механізмів. У хворих на АГ, ІХС та ХСН встановлена активація вазопресорних механізмів регуляції серцево-судинної системи - підвищення рівня ендотеліну-1 та цАМФ, та зміни у вазодилататорних механізмах - підвищення вмісту 6-кето-ПГФ1-? та зниженням вмісту цГМФ. Структурно-функціональні зміни міокарда лівого шлуночка серця у хворих на АГ проявлялися розвитком концентричної гіпертрофії міокарда, а приєднання ІХС спостерігалися тенденції до дилатаційного ремоделювання міокарда. Терапія модуляторами РААС, лозартаном та еналаприлом, призводила до поліпшення діастолічної функції міокарда лівого шлуночка серця, а також до зменшення вмісту в крові ендотеліну-1 і нормалізації показників цГМФ та 6-кето-ПГФ1-?. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, стабільна та нестабільна стенокардія, ендотелін-1, 6-кето-ПГФ1-?, цГМФ, цАМФ, еналаприл, лозартан. А Н Н О Т А Ц И Я Трищук Н.М. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины. – Харьков, 2004. Диссертация посвящена изучению патологических механизмов участия эндотелиальных факторов и изменений структурно-функциональных особенностей миокарда левого желудочка сердца у больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сочетанием артериальной гипертензии с ишемической болезнью сердца. Функциональное состояние эндотелия и структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка также оценивались в зависимости от течения данных заболеваний (по стадиям, функциональным классам). Оценка состояния эндотелиальных и вазодилататорных механизмов проводилась по уровню в периферической венозной крови вазоконстрикторных (эндотелин-1 и циклический аденозинмонофосфат) и вазодилататорных (метаболит простациклина - 6-кето-ПГФ1-? и циклический гуанозинмонофосфат) факторов. Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка определялись по морфологическим параметрам и состоянию систолической и диастолической функции согласно данным ультразвукового исследования. Артериальная гипертензия характеризовалась снижением содержания циклического гуанозин-монофосфата в сочетании с умеренным повышением цАМФ и эндотелина-1 в крови, начиная с І стадии (мягкая) повышения артериального давления и достигая максимума по мере прогрессирования заболевания, т.е. к ІV стадии (очень тяжелая). А также АГ сопровождалась наличием у больных концентрической гипертрофии миокарда (увеличение массы миокарда, конечно-систолического и конечно-диастолического объёмов, снижение диастолического расслабления миокарда левого желудочка). Все это свидетельствовало о снижении вазодилататорных и усилении вазоспастических и промитогенных влияний эндотелина-1 в сочетании с активацией симпатической нервной системы. Ишемическая болезнь сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, проявлялась более значительным увеличением содержания вазоконстрикторов - эндотелина-1, особенно, при нестабильной стенокардии, и высоким уровнем цАМФ при существенном росте содержания метаболита простациклина, 6-кето-ПГФ1-?, а также формированием дилатационной гипертрофии миокарда и нарушением систолической функции миокарда левого желудочка со снижением фракции выброса. У больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца выявлены более значительные изменения, характеризующиеся ещё большим увеличением содержания эндотелина-1, циклического аденозин-монофосфата, 6-кето-ПГФ1-? при сохранении пониженного уровня циклического гуанозин-монофосфата, что свидетельствует о нарастании дисфункции эндотелия. Наибольшая активация вазопрессорных и промитогенных механизмов у больных с ишемической болезнью сердца наблюдалась при развитии хронической сердечной недостаточности, о чем судил наиболее высокий уровень эндотелина-1 и циклического аденозин-монофосфата в крови больных. При этом вазодилататорные механизмы характеризовались увеличением содержания метаболита простациклина - 6-кето-ПГФ1-? и циклического гуанозинмонофосфата по отношению к показателям больных с ишемической болезнью сердца без хронической сердечной недостаточности. Таким образом, при ишемической болезни сердца с хронической сердечной недостаточностью имеют место более значительные нарушения функционального состояния эндотелия, что ухудшает течение заболевания. Применение для лечения больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца модуляторов ренин-ангиотензиновой системы (РААС), ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, эналаприла, и блокатора рецепторов ангиотензина II, лозартана, приводило к улучшению показателей функционального состояния эндотелия. Это проявлялось в уменьшении активности вазопрессорных механизмов, а именно, в снижении содержания эндотелина-1, а также в нормализации вазодилататорных механизмов. При использовании эналаприла изменились и структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка сердца. В результате терапии наступило уменьшение систолического и диастолического размеров левого желудочка сердца и улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, эндотелин-1, 6-кето-ПГФ1-?, цАМФ, цГМФ, эналаприл, лозартан. SUMMARY Trischuk N.M. The functional state of endothelium in patients with arterial hypertension and ischemic heart disease. -Manuscript. Dissertation for the degree of the Candidate of Medicine in speciality 14.01.11. – cardiology. - The Kharkov State Medical University, Ministry of Health Protection of Ukraine. – Kharkov, 2004. The theses is devoted to the problems of participating of endothelium in pathogenesis of arterial hypertension (AH) end ischemic heart disease. In peripheral venous blood there were determined endotelin-1 level and contents of 6-keto-PGF1-?, cAMF and cGMF in patients different stage of arterial hypertension and stenocardia functional classes. Most impotant result of the studies was discovered the pathogenesis of AH includes of endotelin-1 increasing and basal natrium oxide reduction. In patients with IHD there were the highest level of endotelin-1, reduction of basal natrium oxide and increasing of 6-keto-PGF1-? level. The data is allowed to consolidate the dysfunction of endothelium is leading mechanism of maintenance unadequate blood pressure under disease conditions and local arterial vasospasms under IHD. Key words: arterial hypertension, ischemic heart disease, stable and unstable stenocardia, endotelin-1, 6-keto-PGF1-?, cAMF, cGMF, enalapril, losartan. Перелік скорочень NO - оксид азоту А- максимальна швидкість потоку крові у фазі передсереднього наповнення АГ - артеріальная гіпертензія Е – максимальна швидкість потоку крові у фазі раннього наповнення Е/А - відношення швидкостей потоків раннього та пізнього наповнення Е-1 –ендотелін-1 ІАПФ – інгібітори ангіотензінперетворюючого ферменту ІЖМ - індекс жорсткості міокарда ІХС - ішемічна хвороба серця КДД - кінцево-діастолічний диаметр КДО – кінцево-діастолічний об,єм КСО - кінцево-сістолічний об,єм ММ-маса міокарда РААС - ренін-ангіотензін-альдостеронова система ФВ-фракція викиду ФК - функціональний клас ХНК – хронічна недостатність кровообігу ХСН- хронічна серцева недостатність цАМФ - циклічний аденозін-3,5,-монофосфат цГМФ - циклічний гуанозін-3,5,-монофосфат Чанлж – час активного наповнення лівого шлуночка ЧІР – час ізоволемічного розслаблення Чпнлш – час пасивного наповнення лівого шлуночка ЧСПРНлш – час сповільнення потоку раннього наповнення лівого шлуночка ШРДРзслш - швидкість раннього діастолічного разслаблення задньої стінки лівого шлуночка ШРДРмшп – швидкість раннього діастолічного разслаблення міжшлуночкової перегородки ШСПРНлш - швидкість сповільнення потоку раннього наповнення лівого шлуночка Підписано до друку 12.03.2004р. Формат 60x84 1/16 Наклад 100 прим. Умов. друк. арк. 1,0. Друк на різографі. Ціна договірна. Зам. № б/н. СПД ФО Степанов В.В. м. Харків, вул. Ак. Павлова, 311 PAGE 1

Похожие записи