МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л. ШУПИКА

Панасенко Олександр Іванович

УДК 547.292:547.831:577.157.17 07

Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і
тіопохідних 1,2,4-триазолу

15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Київ — 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі неорганічної хімії з курсом токсикологічної
хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства
охорони здоров’я України.

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор Книш
Євгеній Григорович, Запорізький державний медичний університет,
завідувач кафедри управління та економіки фармації

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, старший науковий

співробітник Кривенчук Володимир Євдокимович, Інститут екогігієни і
токсикології ім. Л.І. Медведя МОЗ України, провідний науковий
співробітник відділу гігієни полімерів і токсичних відходів

доктор фармацевтичних наук Даниленко Георгій Іванович, Інститут
органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник
лабораторії біологічно активних сполук

доктор фармацевтичних наук, професор Демченко Анатолій Михайлович,
Чернігівський державний педагогічний університет ім. Тараса Шевченка МОН
України, професор кафедри хімії

Провідна установа: Національний фармацевтичний університет
Міністерства

охорони здоров’я України, кафедра фармацевтичної хімії, м. Харків

Захист відбудеться 12.05. 2005 р. о 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ,
вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 07.04. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Пилипчук Л.Б. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
РОБОТИ

Актуальність теми. Впровадження в практику нових вітчизняних лікарських
засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами —
одне з найважливіших соціальних та економічних завдань фармацевтичної
галузі. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських препаратів для
боротьби з такими поширеними захворюваннями, як патології
серцево-судинної системи, щитовидної залози, нервової системи,
туберкульоз, запальні процеси та ін., є цілеспрямований синтез
біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та
низькою токсичністю.

Аналіз науково-технічної літератури за останні десятиріччя показав, що
великі синтетичні можливості в напрямку створення нових ефективних
лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема похідні
1,2,4-триазолу. Ядро 1,2,4-триазолу є структурним фрагментом багатьох
синтетичних лікарських засобів. Запропоновано, наприклад, новий
оригінальний лікарський препарат тіотриазолін, який має
гепатопротекторну, кардіопротекторну, ранозагоюючу та противірусну
активність.

Особливу зацікавленість викликають похідні 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та
1,2,4-триазоліл-5-ілтіонів, як потенційні біологічно активні сполуки,
серед яких можуть бути знайдені високоефективні лікарські засоби.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Запорізького
державного медичного університету з проблеми МОЗ України (номер
державної реєстрації 196U13916, шифр теми 1Н 15000596).

Мета і задачі дослідження. Основною метою роботи є синтез нових
високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною,
протигрибковою, противірусною, депримуючою, діуретичною, протизапальною,
анаболічною, токолітичною, аналептичною, ранозагоюючою, антиішемічною та
іншими видами фармакологічної активності серед похідних
1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, встановлення
закономірностей зв’язку між хімічною будовою і біологічною дією та
впровадження в практику нових ефективних лікарських засобів на основі
похідних 1,2,4-триазолу.

Для реалізації поставленої мети вирішувалися такі завдання:

1. На основі квантово-механічних розрахунків 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та
4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу і вивчення тіон-тіольної таутомерії похідних
1,2,4-триазол-5-ілтіонів визначити направленість реакцій алкілування цих
сполук.

2. Дослідити реакції похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів,
1,4,1?,4?-тетрагідро-(3,3?)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5?-дитіону та
4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу з галогеналканами, ?-галогенкислотами, їх
естерами та ?-галогенкетонами.

3. Для вияснення взаємозв’язку “структура—дія” в біологічно активних
сполуках катіонно-аніонної дії отримати стійкі солі
1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот з неорганічними і органічними
основами.

4. Вивчити взаємодію 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів з
концернтрованою сульфатною, поліфосфатною кислотами, а також з
ацилюючими агентами.

5. Розробити оптимальний метод і здійснити синтез іліденгідразидів
1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот, взаємодією гідразидів
1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з аліфатичними, ароматичними
альдегідами і кетонами.

6. Дослідити циклізацію 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот та їх
естерів з ароматичними альдегідами в присутності ангідриду ацетатної
кислоти.

7. Вивчити умови перегрупування 4-аміно-1-алкіл-4Н-1,2,4-триазол-1-іум
галогенідів у водно-лужному середовищі.

8. Запропонувати найбільш економічний спосіб одержання
4-іліденаміно-1-алкіл(карбоксиметил,
карбомоїлметил)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.

9. Методами інструментального аналізу вивчити фізико-хімічні властивості
синтезованих сполук.

10. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних
1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та зробити певні
висновки відносно залежності фармакологічної активності цих сполук від
їх будови.

11. Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки та
передати їх на поглиблені фармакологічні дослідження як потенційні
лікарські субстанції.

12. Для найбільш активної сполуки провести доклінічні дослідження на
нешкідливість та специфічну активність.

13. Розробити технічні умови та лабораторні методики синтезу для
найбільш активної сполуки.

14. Розробити АНД на субстанцію та лікарські форми для найбільш активної
сполуки.

Об’єкт дослідження: похідні 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу,
1,2,4-триазол-5-ілтіони та продукти їх хімічних перетворень.

Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та
біологічні властивості похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу,
1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень.

Методи дослідження: у роботі використані хімічні методи (реакції
алкілування, етерифікації, гідразинолізу, нуклеофільного приєднання,
циклізації), біохімічні методи (при дослідженні енергетичного стану
міокарду білих щурів), фізико-хімічні методи (елементний аналіз,
тонкошарова хроматографія, ІЧ-, УФ-спектроскопія, ПМР-,
мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), біологічні методи
(вивчення протимікробної, протигрибкової, противірусної, депримуючої,
діуретичної, протизапальної, ранозагоюючої і антиішемічної активності),
математичної статистики (при вивченні біологічної активності
синтезованих сполук), критичний аналіз одержаних результатів та їх
узагальнення.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний
науковий напрямок в синтезі біологічно активних структур на основі
похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазол-5-ілтіону при цьому
одержано більш як 260 нових сполук.

Розроблено ефективні методи одержання 5-алкілтіо-, 5-гетерилтіо-,
5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-,
5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-
3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазолів, а також похідних
6-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-3-R-1,2,4-триазоло-

(3,2-в)-тіазолу і
3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-2-іліден-1,2,4-триазоло(3,2-в)-тіазол
-3(2H)-онів, зазначені методи мають препаративне значення.

Вивчена тіон-тіольна таутомерія для,
3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазол-5-тіону та
3-(2-фенілхіноліл-4-іл)-1,2,4-триазол-5-тіону.

На основі квантово-механічних розрахунків визначено направленість
реакцій алкілування 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів та
4Н-4-аміно(алкіламіно)-1,2,4-триазолів.

Вперше визначені константи pKa та pKb для
5-карбоксиалкілтіо-1,2,4-триазолів.

Наведено ймовірні механізми замикання тіазолового циклу при внутрішньо
молекулярній конденсації 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів та
1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот під дією циклізуючих агентів та
ацилюючих засобів.

Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу остаточно встановлено
будову продуктів циклізації 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів
та 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот під дією циклізуючих агентів та
ацилюючих засобів.

Проведено науково обґрунтований цілеспрямований синтез більш як 300
сполук похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та
продуктів їх хімічних перетворень, для яких вивчено гостру токсичність,
протимікробну, протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну,
протизапальну, Анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу,
антиішемічну активність, а також вплив на мозковий кровообіг і
скорочувальну активність матки. Вперше серед похідних 1,2,4-триазолу
виявлені не відомі раніше види біологічної активності (вплив на мозковий
кровообіг і скорочувальну активність матки), що свідчить про новизну та
пріоритет досліджень. Наукова новизна роботи підтверджена 3 патентами
України.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи
синтезу 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-,
5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-,
5-бензиліденгідразинокарбоніл метилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних
тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також

1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум
галогенідів їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і
1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, які мають
практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для
науковців в галузі органічного синтезу.

Результати дослідження на гостру токсичність, протимікробну,
протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну,
анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну
активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну
активність матки надали змогу встановити закономірності впливу
структурних змін похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу,
1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень на
фармакологічний ефект.

Встановлено, що морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат,
виявляє високу кардіопротективну активність і низьку токсичність.

Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфолінію 3-(піридин-

4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол), при цьому досліджувалась
антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому
числі і на моделі відновлення серцевої діяльності. Вивчена нешкідливість
морфолінію 3-(піридин-

4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол).

Порівняльне вивчення впливу на мозковий кровообіг тіотриазоліну,
пірацетаму і морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату
(румосолу) дозволило запропонувати новий ноотропний лікарський засіб,
який захищено патентом України.

Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу
морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол) та
напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі
“Реактив”.

Розроблена для подання до Державного фармакологічного центру МОЗ України
аналітично-нормативна документація на субстанцію морфолінію
3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в
ампулах.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та
навчальний процес вищих навчальних закладів України.

Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією особисто
автором визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, планування та
виконання експериментальної частини роботи, проведена статистична
обробка та узагальнення одержаних результатів, формування основних
положень та висновків, які захищаються. Розроблені та визначені
науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та
біологічних досліджень похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу та
1,2,4-триазол-5-ілтіону. Співавторами наукових праць є науковий
консультант, а також науковці разом з якими проводились спільні
дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих
сполук.

Апробація результатів дисертації. Основні фрагменти результатів
дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на
науково-практичних конференціях по створенню та апробації нових
лікарських засобів “Лекарства — человеку” (Харків, 1996, 1998, 1999,
2000, 2002, 2003, Каунас, 1997, Москва, 1997), науково-практичній
конференції “Досягнення сучасної фармації — в медичну практику” (Харків,
1996), науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української
фармацевтичної академії “Досягнення сучасної фармації” (Харків, 1996),
науково-практичній конференції, присвяченій 15-й річниці фармацевтичному
факультету Ярославської державної медичної академії “Состояние и
перспективы современного лекарствоведения” (Ярославль, 1997),
республіканській науковій конференції “Научные направления в создании
лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків,
2000), V національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної
фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків,
1999), IХ російському національному конгресі “Человек и лекарство”
(Москва, 2002), Х російському національному конгресі “Человек и
лекарство” (Москва, 2003), всеукраїнській науково-практичній конференції
“Вчені України — вітчизняній фармації” (Харків, 2000), Міжнародній
конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000), (Харків,
2000), міжкафедральному засіданні фармацевтичного факультету
Запорізького державного медичного університету (Запоріжжя, 2004).

Повнота опублікування основних положень дисертації. За матеріалами
дисертації опубліковано 81 робота, які в повній мірі відображають її
зміст, із них 25 статей у наукових фахових виданнях, в тому числі 5
одноосібних, 3 патенти України, 32 тези доповідей та 21 робота в інших
виданнях.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 412
сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури,
п’яти розділів експериментальних досліджень, висновків, списку
літератури (33 стор.) та 9 додатків (79 стор.). Робота проілюстрована 74
таблицями (47 стор.), 13 рисунками та 81 схемами. Бібліографія включає
294 назви джерел літератури, в тому числі 166 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів

галогеналканами

Вибір похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу як
об’єкту для синтезу біологічно активних речовин зумовлений результатами
аналізу літературних джерел, котрі свідчили про високу біологічну
активність в даному ряді сполук. Синтез похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів
4 та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу 5 здійснено циклізацією
ацилтіосемікарбазидів або взаємодією гідразину з карбоновими кислотами
відповідно (схема 1).

4 а R=Н; б R=СН3; в R=C3Н7-н; г R=С6Н5; д R= С6Н4Br-о; е R= 4-піридил;

ж R= фенілхінолін-4-іл; з R=3-(3-метил-1,2,4-триазол)-5-тіометил; і
R=3-(4-піридил)-1,2,4-триазол-5-тіометил; к R=R1=феніл; л R=4-піридил;
R1=феніл

5 а R=H; б R=CH3

Схема 1. Синтез 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів

Будову синтезованих сполук підтверджено за допомогою мас-спектрометрії.

Для 5-тіопохідних 1,2,4-триазолу необхідно припустити існування п’яти
таутомерних форм, дві з яких мають форму тіону, а три — тіолу А-Д (схема
2). Таким чином, теоретично алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів може
проходити як по атому нітрогену, так і по атому сірки з утворенням п’яти
індивідуальних сполук або їх суміші.

Схема 2. Таутомерія 5-тіопохідних 1,2,4-триазолу

Для прогнозування напрямку алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 були
вивченні УФ-спектри поглинання сполук 4 д, є, при цьому було
встановлено, що ці сполуки у лужних розчинах існують переважно у
тіольній формі.

Квантово-механічні розрахунки молекул свідчать, що найбільшу електронну
густину в 1,2,4-триазол-5-тіонах має атом сірки (-0,778 — -0,622).

Таким чином, дані теоретичних розрахунків 1,2,4-триазол-5-тіонів
дозволяють припустити, що алкілування цих сполук повинно проходити по
атому сірки з утворенням відповідних S-похідних.

Алкілування тіонів 4 галоїдними алканами (пропілбромід, ізопропілхлорид,
пентилбромід, гептилбромід, нонілбромід, децилхлорид,
циклогептилхлорид), проводилось нами в середовищі етанолу в присутності
лугу. Після двогодинного нагрівання реакційну суміш фільтрують,
розчинник випаровують, отримують сполуки 6—7 (схема 3).

4 R=2-бромфеніл, або 2-фенілхінолін-4-іл; 6 а R1=С3Н7-н; б R1=С3Н7-і; в
R1=С5Н11-н;

г R1=С9Н19-н; 7 а R1=С5Н11-н; б R1=С10Н21-н в R1=циклогексил; г
R1=4-нітрофеніл;

Схема 3. Синтез 3-R-5-алкілтіо-1,2,4-триазолів

Алкілування 1,4,1?,4?-тетрагідро-3,3?-бі-1,2,4-триазоліл-5,5?-дитіону
(8) галоїдними алканами (бромистий пентил, хлористий ноніл, хлористий
бензил) та хлороцтовою кислотою проходить в середовищі етанолу подвійною
кількістю алкілуючого агенту в присутності подвійної кількості лугу.
Цільові продукти реакції 9 а—г отримують шляхом випаровування розчинника
(схема 4).

9 а R=С5Н11-н; б R=С9Н19-н; в R=СН2-С6Н5; г R=СН2СООН

Схема 4. Синтез 3-R-5-(3-R-1,2,4-триазол-5-іл)-1,2,4-триазолів

Молекула 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 а), а також
3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 б) теоретично може вступати в
реакцію с галогеналканами по

N1-, N2-атому або по аміногрупі. Тому, приступаючи до вивчення взаємодії
сполук

5 а,  б з галогеналканами, нами проведені квантово-механічні розрахунки
молекул.

Враховуючи квантово-механічні розрахунки, слід припустити, що
алкілування сполук 5 а, б повинно протікати по N1-атому з утворенням
відповідних солей

10 а—ж.

Нами при взаємодії сполук 5 а, б з галогеналканами (пропілбромід,
пентил-бромід, октилбромід, нонілйодид, децилйодид, бензилхлорид) в
етанолі у всіх випадках отримані індивідуальні кристалічні речовини,
водні розчини яких мають нейтральну реакцію (схема 5).

10 a R1=C9H19-н, X=Cl; б R1=C3H7-н, X=Br; в R1=C5H11-н, X=Br; г
R1=C7H15-н, X=Br; д R1=C9H19-н, X=J;

е R1=C10H21-н, X=J; ж R1=CH2-C6H5, X=Cl.

Схема 5. Алкілування 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу

Квантово-механічні розрахунки аміну 5 б показують, що синтезувати прямим
алкілуванням 4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазоли неможливо. Тому для синтезу
цих сполук нами було використано перегрупування. Зазначене
перегрупування протікає при нагріванні водних розчинів галогенідів 10
а—ж з еквівалентною кількістю лугів при температурі 70°С. Можна
припустити, що на першій стадії перегрупування відбувається атака
гідроксильних іонів по 5 положенню 1,2,4-триазольного циклу. В
подальшому здійснюється розкриття триазольного циклу з утворенням
відповідного ацетилгідразину. На наступних стадіях відбувається
переацетилювання та замикання 1,2,4-триазольного циклу з утворенням
відповідних 1,2,4-триазолів

11 а—е (схема 6).

11 a R=C3H7-н; б R=C5H11-н; в R=C7H15-н; г R=C9H19-н; д R=C10H21-н;

е R=CH2-C6H5

Схема 6. Перегрупування 3,5-диметил-4-аміно-1-алкіл-1,2,4-триазол-1-іум
галогенідів

Як свідчать квантово-механічні розрахунки молекул
4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів (11 а—е), незважаючи на наявність
замісника по аміногрупі, атоми нітрогену в положенні 1 і 2 мають
найбільший негативний заряд, тому алкілування сполук 11 а—е повинно
проходити по N1 або N2 атомах нітрогену ядра 1,2,4-триазолу.

Вказана реакція проводилась нами нагріванням сполук 11 б, г з
октилйодидом, нонілйодидом, децилйодидом або бензилхлоридом в середовищі
етанолу на протязі 6 годин.

Після закінчення реакції суміш випаровували, а залишок
перекристалізовували. Таким чином, були отримані галогеніди 12 а-е, які
являють собою білі або жовтуваті кристалічні речовини важко розчинні у
воді, розчинні в органічних розчинниках (схема 7).

12 a R=C7H15-н, R1= C8H17-н, X= I; б R=C7H15-н, R1=C9H19-н, X= I;

в R=C7H15-н, R1=C10H21-н, X=I; г R=C7H15-н, R1=CH2C6H5, X=Cl;

д R=C9H19-н, R1=C9H19-н, X=I; е R=C9H19-н, R1=C10H21-н, X=I.

Схема 7. Алкілування 3,5-диметил-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів
галогеналканами

Бензиліденпохідні 13—16 синтезовані нами взаємодією відповідних амінів з
ароматичними альдегідами в середовищі ацетатної кислоти (схема 8).

10 а R=H, R1=C9H19-н; X=Cl; б R=CH3, R1=C3H7-н; X=Br; в R=CH3,
R1=C5H11-н; X=Br; г R=CH3, R1=CH2C6H5; X=Cl; 13 R завжди Н, R1 завжди
C9H19-н; X завжди Cl;

а R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4-ОН-о; в R2=С6Н4ОСН3-о; г R2=С6Н4ОСН3-м;

д R2=С6Н4ОСН3-п; е R2=С6Н4NO2-о; ж R2=С6Н4NO2-м; з R2=С6Н4N(СН3)2-п;

і R2=С6Н3Cl2-2,4; к R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; л R2=С6Н3-ОН-2-Br-5; м
R2=нафтил-2-ол 14 R завжди CН3, R1 завжди C3H7-н; X завжди Br; а
R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4-ОН-о;

в R2=С6Н4ОСН3-м; г R2=С6Н4ОСН3-п; д R2=С6Н4NO2-о; е R2=С6Н4NO2-м;

ж R2=С6Н4N(СН3)2-п; з R2=С6Н3Cl2-2,4; і R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; к
R2=С6Н3-ОН-2-Br-5; л R2=С6Н3-ОН-2-NO2-5; 15 R зажди CН3, R1 завжди
C5H11-н; X завжди Br;

а R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4-ОН-о; в R2=С6Н4ОСН3-м; г R2=С6Н4ОСН3-п;

д R2=С6Н4NO2-о; е R2=С6Н4NO2-м; ж R2=С6Н4N(СН3)2-п; з R2=С6Н3Cl2-2,4; і
R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; к R2=С6Н3-ОН-2-Br-5; л R2=С6Н3-ОН-2-NO2-5; 16 R
завжди CН3, R1 завжди C H2-C6H5; X завжди Cl; а R2=С6Н4Br-п; б
R2=С6Н4ОСН3-о; в R2=С6Н4ОСН3-п;

г R2=С6Н4NO2-м; д R2=С6Н4N(СН3)2-п; е R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; ж
R2=С6Н3-ОН-2-Br-5;

з R2=С6Н3-ОН-2-NO2-5.

Схема 8. Бензиліденпохідні 1-алкіл-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум
галогенідів

та 1-алкіл-3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів

Відомо, що перша стадія цієї реакції — приєднання по карбонілу проходить
швидко, після чого наступає друга стадія — дегідратація, яка
каталізується кислотами.

У зв’язку з тим, що ми проводили реакцію в розчині концентрованої
ацетатної кислоти, додавання каталізатору було непотрібним.

2. Взаємодія 1,2,4-триазол-5-тіонів і 4H-1,2,4-триазол-4-іламінів з
?-галогенкислотами, їх похідними та ?-галогенкетонами

З метою пошуку біологічно активних речовин нами синтезовані
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатні кислоти взаємодією тіонів 4 з
хлорацетатною кислотою. При нагріванні вихідних у воді утворюються
хлороводневі солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот (17).
Відповідні кислоти 18 а—з отримують після додавання до реакційної суміші
еквівалентної кількості натрію ацетату (схема 9).

18 a R=R1=H; б R=H, R1=C3H7-н; в R=C6H5, R1=H; г R=C6H4-Br-o, R1=H;

д R=2-фенілхінолін-4-iл, R1=H; e
R=3-(3-метил-1,2,4-триазол-5-ілтіометил)-, R1=H;

ж R=3-(3-піридил-4-iл)-1,2,4-триазол-5-ілтіометил)-, R1=H; з R=R1=C6H5;

і R=C6H5, R1=4-піридил.

Схема 9. Синтез 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот

Естери 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот (19) синтезовані нами
з метою зменшення кислих властивостей у цих сполук та пролонгації
біологічної дії. Естери вказаних вище кислот 19 а—з отримано нами двома
методами. Перший метод передбачає взаємодію відповідних тіонів 4 з
естерами галогенацетатних кислот у присутності еквімолекулярної
кількості лугу.

Другий метод передбачає етерифікацію вказаних вище кислот 18 (метиловим,
етиловим, ізопропіловим, бутиловим, ізобутиловим та ізоаміловим спиртами
при наявності каталітичної кількості концентрованої сульфатної кислоти
(схема 10).

4 а R=С6Н5Br-o; б R=2-фенілхінолін-4-іл; 18 а R=С6Н5Br-o; б
R=2-фенілхінолін-4-іл; 19 а R=С6Н5Br-o; R1=CH3; б R=С6Н5Br-o; R1=C2H5; в
R=С6Н5Br-o; R1=C3H7-н;

г R=С6Н5Br-o; R1=C4H9-н; д R=С6Н5Br-o; R1=C4H9-і; е R=С6Н5Br-o;
R1=C5H11-н;

ж R=С6Н5Br-o; R1=C5H11-і; з R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C2H5; і
R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C3H7-і; к R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C4H9-н; л
R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C4H9-і;

Схема 10. Синтез естерів 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот

Висока біологічна активність багатьох гетерилкарбонових кислот, а також
та важлива роль, яку вони відіграють в біохімічних процесах живих
організмів приваблюють до цих сполук увагу багатьох вчених, які працюють
в галузі створення лікарських препаратів.

Більшість гетерилкарбонових кислот у тому числі і
1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатні кислоти важко розчинні у воді, тому для
синтезу водорозчинних сполук, синтезовані солі
2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот.

Для біологічних досліджень нами синтезовані солі
3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот
як з органічними, так і неорганічними основами.

Солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот 20 а-і, 21 а,б, 22 а,б,
23 а,б з органічними основами (диметиламін, диетиламін, моноетаноламін,
диетаноламін, синтезовані нами нагріванням вихідних кислот 18 з амінами
в середовищі етанолу і подальшому випаровуванні розчиннику (схема 11).

Солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот з морфоліном 23 а,б та
піперидином 24 а—в, отримані нами нагріванням вихідних кислот 18 в
бутанолі, після охолодження реакційної суміші цільові продукти
відфільтровували (схема 11).

18 а R1=Н, R=С3Н7-н; б R1=Н, R=2-фенілхінолін-4-іл; 20 а R=R1=Н, R2=СН3;

б R=R1=Н, R2=С2Н5; в R=С3Н7-н, R1=Н, R2=СН3; г R=С3Н7-н, R1=Н, R2=С2Н5;

д R=С6Н5, R1=Н, R2=СН3; е R=С6Н5, R1=Н, R2=С2Н5; ж R=R1=С6Н5, R2=СН3;

з R=R1=С6Н5, R2=С2Н5; і R=4-піридил, R1=С6Н5, R2=СН3; 21 а R=С3Н7-н,
R1=Н;

б R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=Н; 22 а R=С3Н7-н, R1=Н; б
R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=Н; 23 а R=С3Н7-н, R1=Н; б
R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=Н; 24 а R=С3Н7-н, R1=Н; б R=4-піридил, R1=Н; в
R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=Н;

Схема 11. Синтез солей 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот

з органічними основами

Амонійні 25 а, калієві і натрієві 27 а, 28 б солі
3-(2-фенілхінолін-4-іл-)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатної кислоти (18 а)
синтезовані нами взаємодією відповідної кислоти з амоніаком, натрію або
калію гідроксидом в водному середовищі з подальшим випаровуванням
розчинника. Кальцієва сіль
2-(3-(2-фенілхінолін-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатної кислоти (27
а) отримана нами нагріванням кислоти 18 а з кальцію карбонатом у водному
середовищі до повного розчинення вихідних речо-

вин. Після закінчення реакції реакційну суміш охолоджують, а кальцієву
сіль 27 а відфільтровують. Магнієва (28 а) і цинкова (28 б) солі
отримані нами нагріванням кислоти 18 а з магнію або кальцію оксидом у
воді до повного розчинення осаду. Цільові продукти реакції
відфільтровують після охолодження реакційної суміші (схема 12).

18 а R=2-фенілхінолін-4-іл; 25 а R=2-фенілхінолін-4-іл; 26 а
R=2-фенілхінолін-4-іл, Ме=К; б R=2-фенілхінолін-4-іл, Ме=Na; 27 а
R=2-фенілхінолін-4-іл; 28 а R=2-фенілхінолін-4-іл, Ме=Mg; б
R=2-фенілхінолін-4-іл, Me=Zn.

Схема 12. Синтез солей 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот

з неорганічними основами

В подальшому ми вивчали дію ?-галогенкетонів на 1,2,4-триазол-5-тіони.
Нами встановлено, що при нетривалому (1 година) нагріванні тіонів 4 з
?-галогенкетонами

в етанолі в присутності лугів утворюються
2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (30 а—ж).

Як і в попередніх випадках, ми вважаємо, що реакція тіонів 4 з
? -галогенкетонами проходить по атому сірки (схема 13).

4 а R=C6H4-Br-o, б R=2-фенілхінолін-4-іл; 31 а R=C6H4-Br-o, R1=С6Н5; б
R=C6H4-Br-o, R1=С6Н4-Cl-п; в R=C6H4-Br-o, R1=С6Н4-NO2-п; г
R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=С6Н5;

д R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=С6Н4-Br-п; ж R=2-фенілхінолін-4-іл,
R1=С6Н4-NO2-п;

Схема 13. Синтез 1-арил-2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-етанонів

Циклізації 1-арил-2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-етанонів під дією різних
циклізуючих агентів присвячено декілька праць вітчизняних і закордонних
авторів. При цьому результати отримані різними авторами суперечливі.
Виходячи з цього, становило безсумнівний теоретичний і практичний
інтерес детально вивчити цю реакцію.

Для похідних 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів теоретично можливі
три таутомерні форми — 2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (32),
2-(2Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (33), і
2-(4Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (34) (схема 14). При цьому,
циклізація сполук 31 а—ж під дією різних циклізуючих агентів може
протікати як по N2, так і N4-атому з утворенням
тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолів (35), тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолів (36)
або суміші цих речовин.

Нами встановлено, що нагрівання 3-метил-2Н-1,2,4-триазол-5-тіону з
фенацилбромідом у спирті протягом 8 годин призводить до утворення
індивідуальної сполуки, що по своїх фізико-хімічних властивостях
відповідає 2-(3-метил-2Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-фенілетанону. В цих
умовах не відбувається утворення біциклів 35 або 36. При дії на
арилетанони 31 концентрованої сульфатної кислоти на протязі 24 годин або
нагріванні в поліфосфатній кислоті утворюються індивідуальні

сполуки, які за елементним складом і фізико-хімічними даними
відповідають біциклічним похідним тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу (35) або
тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу (36).

Для остаточного вирішення питання про будову цих сполук, структура
сполуки 36 а підтверджена нами рентгеноструктурними дослідженнями.
Наявність в молекулі зв’язку С(4А)-N(1А), С(4В)-N(1В) свідчить, що
отримані нами сполуки мають структуру тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу
(схема 14).

Схема 14. Структура похідних 2-R-6-R1-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу

Результати досліджень свідчать, що в даному випадку проходить утворення
похідних 2-R-6-R1-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу. Циклізацію
2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів (31) в похідні
2-R-6-R1-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу (36), очевидно, можна пояснити
таким чином. Триазольний цикл, як слабка основа, дає солі з сильними
кислотами. В зв’язку з цим, при поясненні напрямку циклізації ми
виходили з припущення, що вихідні речовини існують в вигляді солі. Але і
в сильно кислому середовищі можливе існування рівноважної суміші, яка
складається із солі і вільної основи. Внутрішньомолекулярна циклізація
етанонів 31 проходить регіоселективно

по N1 (N2- i N4-атоми не здатні до електрофільної атаки) з утворенням
речовини структури 36 (схема 15).

36 a R=CH3, R1=C6H5; б R=C6H4Br-o, R1=C6H5;

в R=C6H4Br-o, R1=C6H4-Cl-п; г R=C6H4Br-o, R1=C6H4-OH-п;

д R=C6H4Br-o, R1=C6H4-NH2-п, е R=C6H4Br-o, R1=C6H4-NO2-п

ж R=2-фенілхіноліл-4-іл, R1=C6H5; з R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=C6H4Br-п;

і R=2-фенілхінолін-4-іл, R1=C6H4-NO2-п.

Схема 15. Циклізація
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R1-феніл)-етанонів

в похідні 2-R-6-R1-тіазоло(2,3-в)-1,2,4-триазолу

Продовжуючи дослідження по пошуку біологічно активних речовин в ряді
S-заміщених 2,4-дигідро-1,2,4-триазол-5-тіонів, нами вивчена взаємодія
3-R-2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів (31) з мурашиною кислотою і
ангідридом ацетатної кислоти.

Взаємодія арилетанонів 31 з ацилюючими агентами може проходити не
однозначно, утворюючи три індивідуальні сполуки:
2-(1-ацил-3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (37),
2-(2-ацил-3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (38),
2-(4-ацил-3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (39) або їх суміш
(схема 16).

За допомогою тонкошарової хроматографії встановлено, що у всіх випадках
утворюються індивідуальні сполуки, структуру сполук 37—39 встановлено
шляхом перетворення їх в біциклічні сполуки 40.

39 а R=Н, R1=С6Н4-NO2-п, R2=Н; б R=СН3, R1=С6Н4-Br-п, R2=Н; в R=СН3,
1=С6Н4-NO2-п, R2=Н; г R=С6Н5, R1=С6Н4-NO2-п, R2=Н; д R=СН3,
R1=С6Н4-Br-п, R2=СН3; е R=СН3, R1=С6Н4-NO2-п, R2=СН3; ж R=С6Н5, R1=С6Н5,
R2=СН3; з R=С6Н5, R1=С6Н4-Br-п, R2=СН3; і R=С6Н5, R1=С6Н4-NO2-п, R2=СН3.
40 а R=Н, R1=С6Н4-NO2-п, R2=Н; б R=СН3, R1=С6Н4-Br-п, R2=Н; в R=СН3,
R1=С6Н4-NO2-п, R2=Н; г R=С6Н5, R1=С6Н4-NO2-п, R2=Н; д R=СН3,
R1=С6Н4-Br-п, R2=СН3; е R=СН3, R1=С6Н4-NO2-п, R2=СН3; ж R=С6Н5, R1=С6Н5,
R2=СН3; з R=С6Н5, R1=С6Н4-Br-п, R2=СН3; і R=С6Н5, R1=С6Н4-NO2-п, R2=СН3

Схема 16. Взаємодія
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R1-феніл)-етанонів

з ацилюючими агентами

Нами встановлено, що
2-(3-R-4-ацил-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R1-феніл)-етанони 39 а—і при
нагріванні в ангідриді ацетатної кислоти в присутності натрію ацетату
або при взаємодії з сумішшю мурашина кислота—ангідрид аце

татної кислоти 1:2, в присутності натрію форміату циклізуються в
похідні тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанону (40 а—і).

Показано, що арилметанони 40 а—і можуть бути одержані і в одну стадію
нагріванням відповідних арилетанонів 31 в суміші мурашина
кислота—ангідрид ацетатної кислоти 1:2, в присутності натрію форміату,
або нагріванням вихідних арилетанонів 31 а—з з ангідридом ацетатної
кислоти в присутності натрію ацетату. Будова синтезованих сполук 40 а—і
підтверджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу на прикладі
сполуки 40 в. Наявність в молекулі зв’язку С(3)-N(3) свідчить про те, що
синтезовані нами сполуки мають структуру
тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанону (схема 17).

Схема 17. Структура похідних тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-

іларилметанонів

Відомо, що багато вторинних спиртів (адреналін, мезатон, ефедрин,
фентанол, анаприлін) виявляють високу фармакологічну активність. Однак
синтез відповідних 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанолів мало
доступний через відсутність відповідних галогенарилетанолів.

Необхідно зауважити, що синтез
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанолів має великий науковий і
практичний інтерес для одержання біологічно активних сполук.

Нами вперше синтезовано ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанолів
відновленням відповідних 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів
натрію боргідридом (схема 18).

41 a—ж a R=R1=R2=H, R3=C6H4Br-п; б R=C6H5, R1=R2=H, R3=C6H4Br-п;

в R=C6H5, R1=R2=H, R3=C6H4NO2-п; г R=C6H5, R1=C6H5 R2=H, R3=C6H5;

д R=C6H4Br-п, R1=R2=H, R3=C6H5; е R=C6H5, R1=R2=H, R3=C6H4-NO2-п;

ж R=C6H4Br-п, R1=H, R2=R3=C6H5

Схема 18. Відновлення
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R1-феніл)-етанонів

Відновлення арилетанонів 31 проводилось нами натрію боргідридом в
присутності еквімолекулярної кількості калію гідроксиду. Реакція
проходила при кімнатній температурі на протязі 24 годин, після чого
реакційну суміш підкислювали ацетатною кислотою, осади сполук
відфільтровували.

Для сполук, які містять нітрогрупу застосовувалась видозмінена методика,
суть якої полягає в тому, що як розчинник застосовували диметилформамід,
а розчин лугу та натрію боргідриду прибавляли з такою швидкістю, щоб рН
середовища не перевищував 9, а температура реакційної суміші не
піднімалася вище 25°С.

Відомо, що 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатні кислоти мають цілий ряд
цінних біологічних властивостей та можуть знайти застосування як
лікарські засоби. Виходячи з цього, цікаво було вивчити взаємодію
1,2,4-триазол-4-іламінів з галогенацетатними кислотами.

Теоретично взаємодія галогенацетатних кислот з 1,2,4-триазол-4-іламінами
може проходити як по N1 та N2-атому, так і по аміногрупі.

Нами встановлено, що при нагріванні 1,2,4-триазол-4-іламінів (5 а,б) з
хлорацетатною кислотою в водному середовищі утворюються
4-аміно-1-карбоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлориди 42 а,б (схема 19
).

Дані літератури свідчать, що серед похідних
4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолу знайдені речовини, що виявляють
спазмолітичну, протизапальну, протимікробну та протигрибкову активність.
Тому ми вважали за необхідне синтезувати ряд
4-бензиліденаміно-1-карбоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів (43
а-і) і
4-бензиліденаміно-1-карбоксиметил-3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум
хлоридів (43 к-р).

Вказана реакція проводилась нами в концентрованій ацетатній кислоті
взаємодією речовин 40 а, б з ароматичними альдегідами. Для прискорення
реакції як каталізатор хлоридну кислоту не добавляли, оскільки розчинник
(ацетатна кислота) сам слугував, каталізатором (схема 19).

42 а R1=Н; б R1=СН3; 43 а R=С6Н4-Br-п, R1=Н; б R=С6Н4-ОН-о, R1=Н; в
R=С6Н4-ОСН3-о, R1=Н; г R=С6Н4-ОСН3-п, R1=Н; д R=С6Н4-NО2-м, R1=Н; е
R=С6Н4-N(СН3)2-п, R1=Н; ж R=С6Н3-(ОСН3)2-2,4, R1=Н; з R=С6Н3-Cl2-2,4,
R1=Н; і R=С6Н3-ОН-2-Br-5, R1=Н; к R=С6Н4-Br-п, R1=СН3; л R=С6Н4-ОСН3-о,
R1=СН3; м R=С6Н4-ОСН3-п, R1=СН3; н R=С6Н4-NО2-о, R1=СН3; о
R=С6Н4-N(СН3)2-п, R1=Н; п R=С6Н3-ОН-2-Br-5, R1=СН3; р R=С6Н3-ОН-2-NO2-5,
R1=CН3.

Схема 19. Синтези 4-аміно-1-карбоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум
галогенідів

та їх бензиліденпохідних

Нами вперше запропоновано синтез амідів для
4-аміно-1-карбоксилметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, виходячи з
4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 а) і його 3,5-диметильного аналогу (5 б).

Вказана реакція проходить при взаємодії амінів 5 а, б з
2-хлорацетамідом в середовищі ацетатної кислоти з утворенням амідів 44
а, б (схема 20). В подальшому ми вивчали дію ароматичних альдегідів на
4-аміно-1-амінокарбонілметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлорид (44 а) і його
3,5-диметильний аналог (44 б). Нами встановлено, що вказані сполуки
реагують з ароматичними альдегідами в середовищі ацетатної кислоти при
двогодинному нагріванні на водяній бані з утворенням
бензиліденамінопохідних (45 а—с) (схема 20).

5 а R1=Н; б R1=СН3; 44 а R1=Н; б R1=СН3; 45 а-к R1 завжди Н, а
R=С6Н4Br-п; б R=С6Н4-ОН-о; в R=С6Н4ОСН3-о;

г R=С6Н4ОСН3-п; д R=С6Н4NO2-м; е R=С6Н4N(СН3)2-п; ж R=С6Н4-(ОСН3)2-2,4;

з R=С6Н4Cl2-2,4; і R=С6Н4-ОН-2-Br-5; к R=нафтил-2-ол

45 л-т R1 завжди СН3 л R=С6Н5 м R=С6Н4Br-п; н R=С6Н4ОСН3-о; о
R=С6Н4ОСН3-п; п R=С6Н4N(СН3)2-п; р R=С6Н4NO2-п; с R=С6Н3-ОН-2-Br-5; т
R=С6Н3-ОН-2-NO2-5

Схема 20. Синтез 4-аміно-1-амінокарбонілметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум
хлоридівта їх бензиліденпохідних

3. Взаємодія 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот їх естерів,
гідразидів і 4H-1,2,4-триазол-4-амінів з карбонільними сполуками

Як відомо, гідразиди карбонових кислот і їх похідні знаходять широке
застосування для лікування туберкульозу, вірусних інфекцій і інших
захворювань.

З літературних джерел відомо, що іліденгідразиди карбонових кислот
проявляють спазмолітичну, антиоксидантну, утеротонічну активність,
знаходять застосування в синтетичній і аналітичній хімії, а також в
техніці як ініціатори полімеризації, пластифікатори і стабілізатори
полімерів.

Крім того, іліденгідразиди карбонових кислот знаходять застосування як
гербіциди, фунгіциди і регулятори росту рослин.

В зв’язку з цим ми вважали за доцільне синтезувати гідразиди і
іліденгідразиди 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот і вивчити
їх біологічну активність.

Гідразиди 46 а, б синтезовані нами взаємодією відповідних етилових
естерів 19 б,з з гідразин гідратом в середовищі етанолу (схема 21).

47 R завжди С6Н5-Br-о; а R1=(СН2)3-СН3; б R1=С6Н4-Br-п; в R1=С6Н4-ОН-о;
г R1=С6Н4-ОСН3-о; д R1=С6Н4-ОСН3-п; е R1=С6Н4-NO2-м; ж
R1=С6Н4-N(СН3)2-п; з R1=С6Н3-(ОСН3)2-3,4; і R1=С6Н3-ОН-2-Br-3; к
R1=С6Н3-ОН-2-Br-5; к R1=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 48 R завжди
3-(3-метил-1,2,4-триазол-5-ілтіометил); а R1=С6Н4-NO2-м; б
R1=С6Н3-(ОСН3)2-3,4; 49 R завжди 3-(3-піридин-4-іл-1,2,4-

триазол-5-ілтіометил); а R1=С6Н4-Br-п; б R1=С6Н4-ОСН3-п; в
R1=С6Н3-ОН-2-Br-5; г R1=С6Н2-ОН-2-ОСН3-3-ОС2Н5-4; 50 R завжди
2-фенілхінолін-4-іл; а R1=С6Н5; б R1=С6Н4-ОСН3-п; в R1=С6Н4-NO2-м; г
R1=С6Н4-NO2-п; д R1=С6Н4-N(СН3)2-п; е R1=С6Н3-ОН-2-Br-5; б
R1=С6Н3-(ОСН3)2-3,4.

Схема 21. Синтез гідразидів і іліденгідразидів
1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот

Синтез бензиліденпохідних 47 а—л, 48 а, б, 49 а—г, 50 а—ж (схема 21)
здійснений нами взаємодією гідразидів 46 з карбонільними сполуками. Як
карбонільні

сполуки нами використовувались бензальдегід, його монозаміщені
(2-оксибензальдегід, 2- і 4-метоксибензальдегід, 3- і
4-нітробензальдегід, 4-диметиламінобензальдегід) та дизаміщені
(2,4-дихлорбензальдегід, 2,4-диметоксибензальдегід,
3-метокси-4-оксибензальдегід). Як відомо, для швидкого проходження даної
реакції необхідний каталізатор тому, що перша стадія цієї реакції —
приєднання по карбонілу проходить швидко, після чого наступає друга
стадія — дегідратація, яка каталізується кислотами.

У зв’язку з тим, що ми проводили реакцію в розчині концентрованої
ацетатної кислоти, додавання каталізатору було непотрібним.

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин серед похідних
1,2,4-триазоліл-5-тіонів, їх S-заміщених і конденсованих систем на
основі 1,2,4-триазолу, ми синтезували ряд нових похідних
5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол -6-ону.

Теоретично циклізація кислот 18 може проходити неоднозначно з утворенням
відповідних 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів (52-55) або
ізомерних 6-ілідентіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-5-онів (51), або суміші
цих сполук (схема 22).

R1 завжди Н. 52 а R=CH3, R2=C6H4N(CH3)2;

53 R завжди C6H4Br-о; a R2=(CH2)-CH3; б R2=СН2-СН(СН3)2; в R2=C6H4Br-п;

г R2=C6H4-OCH3-м; д R2=C6H4-OCH3-п; е R2=C6H4-NO2-o; ж R2=C6H4-NO2-м;

з R2=C6H4-NO2-п; і R2=C6H4-N(СН3)2-п; к R2=C6H3-ОН-3-ОСН3-4;

л R2=C6H3-(ОСН3)2-3,4; м R2=C6H3-ОН-2-Br-5;н R2=9-іліден-9Н-флуорен;

о R2=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он

54 R завжди 5-(3-метил-2Н-1,2,4-триазол-5-ілтіометил); а R2=C6H4Br-п;

б R2=C6H3-(ОСН3)2-3,4; в R2=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он;

г R2=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-5-нітроіндол-2-он

55 R завжди 2-фенілхінолін-4-іл; а R2=C6H5; б R2=C6H4Br-п; в
R2=C6H4ОН-о;

г R2=C6H4-OCH3-п; д R2=C6H4-NO2-o; е R2=C6H4-NO2-м; ж R2=C6H4-NO2-п;

з R2=C6H4-N(СН3)2-п; і R2=C6H3-ОН-3-ОСН3-4; к R2=C6H3-ОН-2-Br-5;

л R2=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; м
R2=5-бром-3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; н
R2=5-нітро-3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он.

Схема 22. Синтез 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів

Ми проводили реакцію при нагріванні кислот 18 з карбонільними сполуками
(2-метилбутаналь, пентаналь, бензальдегід і його похідні, флюоренон-9,
ізатин) в ангідриді ацетатної кислоти, без додавання ацетатної кислоти,
при цьому нами синтезовано ряд
5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів (52 a, 53 а—н, 54 а—г, 55
а—н). Будова сполук 52—55 встановлена нами за допомогою
рентгеноструктурного аналізу. Наявність в молекулі зв’язку С(3)-N(3)
свідчить, що синтезовані нами сполуки мають структуру
5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів (схема 23).

Схема 23. Структура похідних 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-ону

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин нами вивчена реакція

1,2,4-триазол-4-іламіну (5 а) і 3,5-диметил-1,2,4-триазол-4-іламіну (5
б) з альдегідами.

Взаємодією амінів 5 а, б з альдегідами (п-оксибензальдегід,
п-бромбензальдегід, о-метоксибензальдегід, п-метоксибензальдегід,
п-нітробензальдегід, п-диметиламінобензальдегід,
2-окси-5-бромбензальдегід, 2,4-дихлорбензальдегід,
2,4-диметоксибензальдегід, 2-оксинафтальдегід) нами синтезовано ряд
бензиліденпохідних

56 а—в, 57 а—л (схема 24).

56 R= завжди Н; 53 а R1=C6H3Сl2-2,4; б R1=C6H3-ОН-2-Br-5; в
R1=нафтил-2-ол;

57 R завжди СН3; а R1=C6H4ОН-о; б R1=C6H4Br-п; в R1=C6H4-OCH3-м;

г R1=C6H4-OCH3-п; д R1=C6H4-NO2-o; е R1=C6H4-NO2-м; ж R1=C6H4-N(СН3)2-п;

з R1=C6H3Сl2-2,4; і R1=C6H3-ОН-3-ОСН3-4; к R1=C6H3-ОН-2-Br-5; л
R1=нафтил-2-ол.

Схема 24. Синтез бензиліденпохідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та
3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу

4. Біологічна активність синтезованих сполук

З метою пошуку біологічно активних сполук більшість синтезованих нами
речовин було передано для біологічних досліджень.

Дослідження проводились на гостру токсичність, протимікробну,
протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну,
анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну
активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну
активність матки (табл. 1). Досліди проводились на кафедрі мікробіології
і вірусології Запорізького державного медичного університету (завідувач
кафедри професор Сєдов В.І.), кафедрі гістології Запорізького державного
медичного університету (завідувач кафедри професор Сирцов В.К.), кафедрі
фармакотерапії Національної фармацевтичного університету (завідувач
кафедри професор Самура Б.А.), кафедрі біологічної хімії
Дніпропетровського державного університету (доцент Ушакова Г.О.).

Таблиця 1

Біологічна активність синтезованих сполук

№ з/п Вид активності Кількість

вивчених

сполук Кількість сполук, що перевищують еталон Еталон

порівняння

1 Гостра токсичність 173 —

2 Протимікробна та протигрибкова 145 26 Етакридину лактат

3 Противірусна 18 14 Ремантадин

4 Ранозагоююча 18 14 Оротат калію

Метилурацил

5 Анаболічна 18 1 Оротат калію

6 Токолітична 67 — —

7 Діуретична 162 26 Гіпотіазид

8 Депримуюча 161 43 Аміназин

9 Аналептична 19 2 Мідокалм

Фенобарбітал

10 Протизапальна 30 — Індометацин

11 Кардіопротекторна 8 1 Тіотриазолін

12 Цитопротекторна 1 1 Предуктал

Фармакологічному скринінгу піддано 200 нових сполук, при цьому
встановлено, що синтезовані нами похідні 1,2,4-триазол-5-тіону,
4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу і
тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу відносяться до класу мало або практично не
токсичних речовин їх гостра токсичність знаходиться в межах 274—5000
мг/кг. Серед них знайдені речовини, які проявляють протимікробну та
протигрибкову активність (26 з 145), діуретичну (26 з 162), депримуючу
(43 з 161), протизапальну (18 з 30), аналептичну (2 з 19), ранозагоюючу
(14 з 18 ), противірусну (14 з 18), анаболічну (1 з 18),
кардіопротекторну (1 з 8) активність та впливають на скорочувальну
активність матки (7 з 67).

Встановлені деякі закономірності впливу замісників в положенні 3 ядра
1,2,4-триазолу і атому сірки похідних 1,2,4-триазол-5-тіону:

заміна в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу залишку 2-фенілхінолін-4-іл на
2-бромфенільну групу призводить до підвищення активності сполук;

введення залишку кислоти по тіогрупі і перехід до солей
3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот супроводжується підвищенням
діурезтичної та депримуючої активності сполук;

введення н-нонільного замісника в молекулу в перше положення
4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу призводить до появи високої протимікробної,
протигрибкової, діуретичної і інших видів біологічної активності;

заміна н-нонільного замісника в першому положенні
1-н-ноніл-4-бензиліден-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів на
пропільний, пентильний, бензольний і інші призводить до зниження
біологічної активності сполук;

введення в третє і п’яте положення похідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу
двох метильних груп призводить до зниження активності сполук.

5. Специфічна активність і нешкідливість морфолінію
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (Румосол)

Для доклінічного дослідження рекомендовано сполуку морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, яка виявляє високу
кардіопротекторну активність, низьку токсичність і не складна в
одержанні.

Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфолінію
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол), при цьому
досліджувалась антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна
активність, в тому числі і на моделі відновлення серцевої діяльності.

Враховуючи високу ефективність румосолу на кровопостачання головного
мозку, цікаво було порівняти ефективність румосолу з вітчизняним
препаратом тіотриазоліном, оскільки вони відносяться до однієї групи
сполук, а також пірацетамом.

Аналіз отриманих даних дозволив зробити висновок про те, що суміш, яка
складається з активних інгредієнтів тіотриазоліну і пірацетаму у
співвідношенні 1:(3—5); по силі і швидкості впливу на поліпшення
кровопостачання мозку перевершує пірацетам і тіотриазолін, забезпечуючи
одержання сумарного ефекту. Уже через 30 хв. зросли швидкість припливу
крові до мозку, об’ємний кровоток, пульсове кровонаповнення, знизився
тонус судин мікроциркуляції і вен, що свідчить про розкриття капілярів
на рівні дрібних артеріол, прекапілярів, капілярів, дрібних венул і
посиленні венозного відтоку крові з мозку. Через 60 хв. досліджувані
показники досягали значень, що перевищують сумарний вплив пірацетаму і
тіотриазоліну.

Крім того, на 9—13% зросла частота серцевих скорочень, що підтверджує
виключення виникнення загострення коронарної недостатності.

Отримані результати дозволили нам запропонувати новий комбінований
ноотропний лікарський засіб, який захищено патентом України.

Подальші дослідження цього комбінованого лікарського засобу дозволили
запропонувати дану лікарську форму для лікування цефалогічного синдрому
у дітей пре- і пубертантного віку як у гострому періоді, так і при
подальшій реабілітації.

Вивчена нешкідливість
(3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатморфолін-

4-іум (румосол), дослідження проводились на гостру токсичність, хронічну
токсич-

ність, токсичну дію при передозуванні і його усунення, дію на імунну
систему, мутагенну дію з прогнозом канцерогенності, мінімальну летальну
дозу, ембріолетальний, фето- та ембріотоксичний ефект, тератогенну,
ульцерогенну, алергізуючу та подразливу дію.

6. Розробка технічних умов, лабораторних методів синтезу та АНД на
румосол

Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу
морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та
напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі
“Реактив”.

4

6

?

?

N

~

4

6

8

???????8

:

< >

@

B

Z

?

?

yyyy^„u `„ o

yyyy^„? `„Xo

C1/4F¶GiH?I\K.M®RAW^[uuuuuueOeeeeuuEuuEuuEEe

hGI

A’A?A?A?A A¤A¦A?A?A®A°A?A¶A?A?A1/4A3/4AAAAAAEAIA?AOAOAOAUAUeATHAaAaeAaeA
eAiAiA?AoAoAoeAooooieioioiooioiooiooooieioioiooioiooiooooieioioiooioiooi
ooooissUIUEUEIUIUIEUIEI

hGI@?thy

hGI@?uey

hGI@?thy

hGI

oeNoeUoeUeoel/n/Ae/E/6odouououeuououououououeuououououououeuouououeuouou
oueuououououcsscssUcsscssUcuNuNueuE

hGI@?uy

D

a

ae

?

?

R

T

a

a

ae

e

e

i

i

?

o

o

ue

th

hGI

uoioeoeieouoioeoeoiouoiossUIEUEUssUIUEUEUssUIUEUEIUssUIUEUEUEUssUIUEUEUE
UssUIUEUEIUEU

hGI@?thy

oioaoaUaNoaIaIaaNoaUaNoaIaIaIaIoaUaaoaAE1/2AE???AE—AE—AE??AE1/2AE???AE—

ununuiaeiTHiOIAeiAeiaeiaeiaeiaei1/4inu?ununu?«u?«?«u?«unu?«u?«?«u?unu?«u
aeiTHi

?&?

и?????

?&?

???????-іл-1,2,4-триазол-5-тіоацетатну кислоту (IV).

Остання взаємодіє з морфоліном (V), при цьому утворюється морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) (VI).

Схема 25. Синтез морфолінію 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату
(румосол)

Розроблена аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в
ампулах. Впрова-дженням у виробництво морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) згідно з
домовленостями є ДНЦЛЗ.

Проведені дослідження дозволяють зробити висновок, що румосол по
кардіопротекторній дії подібний предукталу (триметазидин), який
застосовується як принципово новий клас фармакологічних засобів –
цитопротекторів.

Румосол здійснює захист серця від наслідків ішемії-реперфузії на рівні
клітини. Він підтримує аеробний гліколіз в ішемізованих кардіоміоцитах з
максимальною мобілізацією эфективного використання залишкового кисню.

Проведені доклінічні дослідження дозволили запропонувати румосол як
ангіопротектор та антигіпоксант при лікуванні таких хвороб як гостра та
хронічна церебральна васкулопатія, ішемічна хвороба серця,
нейроциркуляторна дистонія всіх типів, хронічна периферична васкулопатія
на фоні цукрового діабету, ретінопатія судинного генезу, вестибулярні
порушення.

ВИСНОВКИ

1. Проведено синтез нових сполук — 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-,
5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-,
5-гідразинокарбонілметилтіо-,
5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних
тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також
1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум
галогенідів, їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і
1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, для яких
встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені
фізико-хімічні та біологічні властивості і на підставі виявлених
закономірностей залежності фармакологічної дії від будови сполук
синтезовано і рекомендовано для клінічного дослідження морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, що виявляє високу
кардіопротекторну активність.

2. Вивчена тіон-тіольна таутомерія для
3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазол-5-тіону та
3-(2-фенілхіноліл-4-іл)-1,2,4-триазол-5-тіону. При цьому встановлено, що
в нейтральному та кислому середовищі ці сполуки знаходяться в тіонній
формі, а в лужному середовищі рівновага зміщується в бік утворення
тіольної форми.

На основі квантово-механічних розрахунків визначено направленість
реакцій 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів та
4Н-4-аміно(алкіламіно)-1,2,4-триазолів з галогеналканами. При цьому
синтезовано ряд нових 3-R-5-алкілтіо-1,2,4-триазолів,
1-алкіл-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів та
1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.

Взаємодією 1,4,1?,4?-тетрагідро-(3,3?)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5?-дитіону з
галогеналканами одержані S-похідні
1,4,1?,4?-тетрагідро-(3,3?)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5?-дитіону.

3. Взаємодією 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів з хлорацетатною кислотою та її
естерами синтезовані 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатні кислоти та їх естери.
Останні одержані також етерифікацією означених вище кислот. Для ряду
кислот визначені константи іонізації.

Для вияснення взаємозв’язку “структура—дія” в біологічно активних
сполуках катіонно-аніонної дії отримані стійкі солі
1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот з неорганічними і органічними
основами.

4. Вивчена взаємодія 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів з ?-галогенкетонами, при
цьому синтезовано ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів для
яких вивчено ряд перетворень.

Встановлено, що 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони під дією
концентрованої сульфатної або поліфосфатної кислот циклізуються в
похідні 2-R-6-R1-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазоли, будова яких підтверджена
рентгеноструктурним аналізом.

Нами показано, що 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони ацилюються
по N4-атому з утворенням відповідних
2-(4-ацил-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів. Останні в більш
жорстких умовах циклізуються в
тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанони останні можуть бути
синтезовані і в одну стадію нагріванням
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів з ацилюючими агентами.

5. Взаємодією естерів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з гідразин
гідратом синтезовані гідразиди 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот.

Конденсацією гідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з
аліфатичними, ароматичними альдегідами і ізатином синтезовано ряд нових
іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот.

6. Циклізацією 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з ароматичними
альдегідами в присутності ангідриду ацетатної кислоти вперше одержані
похідні 5-іліден-2-R-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-ону.

7. Перегрупуванням 4-аміно-1-алкіл-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів у
водно-лужному середовищі отримані 1,2,4-триазол-4-ілалкіламіни. Останні
одержані також відновленням 1,2,4-триазол-4-іліліденамінів.

Взаємодією 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів, 1-алкіл(карбоксиметил,
карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів з
ароматичними альдегідами синтезовано ряд
4-іліденаміно-1-алкіл(аралкіл)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.

8. Фармакологічному скринінгу піддано 200 нових сполук, при цьому
встановлено, що синтезовані нами похідні 1,2,4-триазол-5-тіону,
4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу і
тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу відносяться до класу мало або практично не
токсичних речовин, їх гостра токсичність знаходиться в межах 274—5000
мг/кг. Серед них знайдені речовини, які проявляють протимікробну та
протигрибкову активність (26 з 145), діуретичну (26 з 162), депримуючу
(43 з 161), протизапальну (18 з 30), аналептичну (2 з 19), ранозагоюючу
(14 з 18), противірусну (14 з 18), анаболічну (1 з 18),
кардіопротекторну (1 з 8) активність та впливають на скорочувальну
активність матки (7 з 67).

9. Встановлені деякі закономірності впливу замісників в положенні 3 ядра
1,2,4-триазолу і атому сірки похідних дигідро-1,2,4-триазол-5-тіону:

заміна в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу залишку 2-фенілхінолін-4-іл на
2-бромфенільну групу призводить до підвищення активності сполук;

введення залишку кислоти по тіогрупі і перехід до солей
3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот супроводжується підвищенням
діуретичної та депримуючої активності сполук;введення н-нонільного
замісника в молекулу в перше положення 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу
призводить до появи високої протимікробної, протигрибкової, діуретичної
та інших видів біологічної активності;

заміна н-нонільного замісника в першому положенні
1-н-ноніл-4-бензиліден-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів на
пропільний, пентильний, бензольний та інші призводить до зниження
біологічної активності сполук;

введення в третє і п’яте положення похідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу
двох метильних груп призводить до зниження активності сполук;

дослідження кровопостачання головного мозку після введення румосолу,
пірацетаму і тіотриазоліну дозволило запропонувати новий ноотропний
лікарський засіб.

10. Для клінічного дослідження рекомендовано сполуку морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол), яка виявляє високу
кардіопротекторну активність, низьку токсичність і не складна в
добуванні.

Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, при цьому досліджувалась
антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому
числі і на моделі відновлення серцевої діяльності.

11. Вивчена нешкідливість морфолінію
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату, дослідження проводились на
гостру токсичність, хронічну токсичність, токсичну дію при передозуванні
і його усунення, дію на імунну систему, мутагенну дію з прогнозом
канцерогенності, мінімальну летальну дозу, ембріонлетальний, фето- та
ембріотоксичний ефект, тератогенну, ульцерогенну, алергізуючу та
подразливу дію.

12. Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови
синтезу морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату та
напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі
“Реактив”.

Розроблена аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в
ампулах. Впровадженням в виробництво морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат згідно з домовленостями є
ДНЦЛЗ.

Проведені доклінічні дослідження дозволили запропонувати румосол як
кардіопротектор та антигіпоксант при лікуванні слідуючих хвороб: гостра
та хронічна церебральна васкулопатія, ішемічна хвороба серця,
нейроциркуляторна дистонія всіх типів, хронічна периферічна васкулопатія
на фоні цукрового діабету, ретінопатія судинного генезу, вестибулярні
порушення.

13. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за
допомогою комплексу сучасних методів дослідження, елементного аналізу,
зустрічним синтезом, УФ-, ІЧ-спектроскопією, ПМР-, мас-спекторометрією
рентгеноструктурним аналізом, тонкошаровою хроматографією.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ПУБЛІКАЦІЯХ:

Фахові видання

1. Действие некоторых производных 3,5-диметил-4-амино-1,2,4-триазола на
сократительную активность матки крысы /Панасенко А.И., Кныш Е.Г.,
Борисенко О.В., Гайдаш В.И., Пострыгань Е.И. //Актуальні питання фармац.
та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1997. — Вип. І. — С. 298—300.
(Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих
результатів та написанні статті).

2. Синтез 4-бензилиденамино- и
3,5-диметил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолов и их биологическая
активность /Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Самура Б.А., Фаворитов В.Н.,
Борисенко О.В. //Вісн. наук. досліджень. — Тернопіль, 1997. — № 4—5. —
С. 56—58. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь
в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні
статті).

3. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
(румосола) на циркуляторные и метаболические сдвиги в головном мозге при
экспериментальной ишемии /В.А.Визир, И.Л.Кечин, А.И.Панасенко,
О.В.Борисенко, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та
практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. II. — С. 41—45. (Панасенко О.І.
приймав участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та
написанні статті).

4. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
(румосол) на инсулинсинтезирующую функцию ?-клеток поджелудочной железы
при экспериментальном сахарном диабете /Ю.М.Колесник, А.И.Панасенко,
А.В.Абрамов, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та
практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. ІІ. — С. 58—62. (Панасенко О.І.
приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
написанні статті).

5. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
(румосола) на изменение свойств митохондриальной креатинфосфокиназы
миокарда крыс при стрессе /А.И.Панасенко, И.Л.Кечин, В.В.Давыдов,
В.Н.Швец, Моуахед Али Исса, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед.
науки та практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. II. — С. 89—91. (Панасенко
О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
написанні статті).

6. Изучение антиоксидантных свойств морфолиния
3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосола) в эксперименте на
крысах, подвергнутых иммобилизационному стрессу /А.И.Панасенко,
И.Л.Кечин, В.В.Давыдов, В.Н.Швец, Моуахед Али Исса, Е.Г.Кныш //Актуальні
питання фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. II.
— С. 91—93. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

7. Фармакологічна активність бензиліденових похідних 1-ацетат-4-аміно-
та 1-ацетат-3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазолів /О.І.Панасенко,
Б.А.Самура, О.В.Борисенко, М.І.Бакуменко, В.М.Фаворитов, А.М.Леснича,
Є.Г.Книш //Ліки. — 1998. — № 6. — С. 73—75. (Панасенко О.І. виконав
синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях,
аналізі отриманих результатів, написанні статті).

8. Применение морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата для
профилактики постишемических нарушений метаболизма /В.А. Визир, И.Л.
Кечин, С.М. Дроговоз, А.И. Панасенко, Е.Г. Книш //Актуальні питання
фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1999. — Вип. IIІ. —
С. 85—88. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

9. Изучение раздражающего действия лекарственного вещества “Румосола”
/В.К.Сырцов, Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко, Е.И.Потоцкая, Е.Г.Криворучко,
Е.А.Берюшева, Г.А.Зидрашко, О.В.Борисенко, И.В.Мельник //Актуальні
питання фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1999. —
Вип. ІІІ. — С. 131—133. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях,
аналізі отриманих результатів та написанні статті).

10. Изучение защитного действия румосола на экспериментальной модели
отека легких и питуитрин-изадриновом поражении миокарда /Визир В.А.,
Кечин И.Л., Дроговоз С.М., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. //Актуальні питання
фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1999. — Вип. IV. —
С. 79—83. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

11. Чепель П.В., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Синтез и противомикробная
активность некоторых 2-илиден-1,2,4-триазоло(3,4-в)тиазол-3(2Н)-онов
//Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя,
1999.- Вип. V. — С. 270—272. (Панасенко О.І. виконав синтетичні
дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі
отриманих результатів, написанні статті).

12. Вивчення церебропротективних та антигіпоксичних властивостей
морфолінію 3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату /В.А.Візір,
І.Л.Кечин, М.А.Мохорт, О.О.Цуркан, Є.Г.Книш, О.І.Панасенко //Ліки. —
2000. — № 1—2.—С. 75—79. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях,
обговоренні експериментальних даних та написанні статті).

13. Острая токсичность и строение некоторых S-замещенных
1,2,4-триазолил-5-тионов и
2-илиден-1,2,4-триазоло-/3,4-в/-тиазол-3-/2Н/-онов / П.В. Чепель, А.И.
Панасенко, В.Д. Сиволап, И.Л.Кечин, В.П.Буряк, Е.Г.Кныш,
О.В.Крайдашенко, А.А.Свинтозельский // Актуальні питання фармац. та мед.
науки та практики. — Запорiжжя, 2000. — Вип. VI. — С. 142-145.
(Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих
результатів та написанні статті).

14. Вплив румосолу на перебіг гострого експериментального інфаркту
міокарда. /В.А.Візір, М.А.Мохорт, І.Л.Кечин, О.О.Цуркан, О.І.Панасенко,
Є.Г.Книш, В.В.Дунаєв, В.П.Буряк, С.В.Коломоєць //Вісн. фармації. — 2001.
—№ 4.— С. 92—94. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

15. Лімітуюча дія морфоліній 3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату
(румосолу) на гемодинамічні порушення при експериментальній гіпоксії та
реоксигенації in situ /В.А.Візір, В.І.Філімонов, М.О.Мохорт, О.О.Цуркан,
І.Л.Кечин, О.І.Панасенко, Є.Г.Книш, В.П.Буряк //Клінічна фармація. —
2001. — Т. 5, № 4. — С. 42—44. (Панасенко О.І. приймав участь у
дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

16. Синтез, будова і біологічна активність
5-алкілтіо-3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазолів
/П.В.Чепель, О.І.Панасенко, В.В.Парченко, Є.Г.Книш, В.П.Буряк
//Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики — Запоріжжя, 2001.
— Вип. VII. — С. 99—103. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження,
приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих
результатів, написанні статті).

17. 1,2,4-Триазоліл-5-тіооцтові кислоти та їх ефіри як біологічно
активні сполуки /П.В.Чепель, О.І.Панасенко, В.П.Буряк, Є.Г.Книш,
В.І.Гайдаш //Медична хімія. — 2002. — Т. 4, № 1. — С. 68—70. (Панасенко
О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних
дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті.)

18. Антиаритмічний ефект румосолу у щурів з адреналініндукованою
аритмією /В.А.Візір, І.Л.Кечин, М.А.Мохорт, О.О.Цуркан, О.І.Панасенко,
Є.Г.Книш, В.П.Буряк //Клініч. фармація. — 2002. — Т. 6, № 1. — С. 66—69.
(Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих
результатів та написанні статті).

19. Панасенко О.І. Гостра токсичність деяких бензиліденпохідних 4-аміно-
і 3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазолу //Медична хімія. — 2003. — Т. 5,
№ 4. — С. 94—96.

20. Панасенко О.І. Вивчення впливу похідних
4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолів та галогенідів
1-R-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолів на дію барбітуратів //Фармац.
журн. — 2004. — № 1. — С. 11—16.

21. Панасенко О.І. Вивчення впливу на функцію нирок похідних
4-іліденаміно-1,2,4-триазолу, галогенідів 1-алкіл (аралкіл,
амінокарбоніл, метил)-4-іліденаміно-1,2,4-триазолію //Вісн. фармації. —
2004. — № 1. — С. 61—66.

22. Влияние солей 3-R-1,2,4-триазол-5-илсульфанилуксусной кислоты на
развитие экспериментального инфаркта миокарда /А.И. Панасенко, Е.Г.
Кныш,

И.Л. Кечин, А.А. Свинтозельский //Запорож. мед. журн. — 2004. — Т. 2,
вып.1. — С. 28—29. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях,
обговоренні експериментальних даних та написанні статті).

23. Панасенко О.І., Буряк В.П., Книш Є.Г. Дослідження тіон-тіольної
таутомерії деяких похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів //Запорож. мед.
журнал. — 2004, № 4 (25). — С. 144—146. (Панасенко О.І. здійснено
планування та участь в експерименті, аналіз отриманих результатів,
написання статті).

24. Панасенко О.І. Вивчення впливу на дію барбітуратів S-похідних
1,2,4-триазол-3-тіону та похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу
//Медична хімія. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 23—26.

25. Панасенко А.И. Противовоспалительная активность хлоридов
1-R-3,5-диметил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия //Актуальні питання
фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. — Запоріжжя, 2004. —
Вип. XII, Т. ІІ. — С. 68—72.

Патенти України

1. Пат. 20388 Україна, С 07D 413/12 A 61 K 31/41. Морфоліній
3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат, що виявляє антиоксидантну,
церебропротективну та

кардіопротекторну активність /Візір А.Д., Візір В.А., Дроговоз С.М.,
Зайченко Г.В., Лозюк Л.В., Головкін В.О., Філімонов В.І., Кечин І.Л.,
Книш Є.Г., Панасенко О.І., Мартиновський О.О., Краснов Є.І. —
№ 97052457; Заявл. 28.05.97; Опубл. 15.04.02, Бюл. № 4. (Панасенко О.І.
здійснив патентний пошук, виконав синтетичні дослідження, приймав участь
в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
оформленні патенту).

2. Пат. 20387 Україна, С 07D 249/12 A 61 K 31/4196. Похідні
1,2,4-триазоліл-5-тіооцтової кислоти, що виявляють противірусну,
ранозагоюючу, та анаболічну активність /Книш Є.Г., Панасенко О.І., Лозюк
Л.В., Самура Б.А. — № 97052456; Заявл. 28.05.97; Опубл. 17.06.02, Бюл.
№ 6. (Панасенко О.І. здійснив патентний пошук, виконав синтетичні
дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та оформленні патенту).

3. Пат. 23472 Украина, C 1 А 61 К 31/40, А 61 К 31/41. Ноотропное
лекарственное средство содержащее пирацетам в соотношении 1:(3-5) /Книш
Є.Г, Трубчанін М.І., Жулінський В.О., Колесник Ю.М., Панасенко О.І. —
№ 96124898; Заявл. 26.12.96; Опубл. 19.07.99, Бюл. № 4. (Панасенко О.І.
здійснив патентний пошук, приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та оформленні патенту).

Наукові статті

1. О циклизации 5-ацилалкилтио-1,2,4-триазолов /Е.Г. Книш, А.И.
Панасенко,

Б.А. Самура, Г.К. Рогульченко //Междунар. сб. материалов по созданию и
апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”. — Х., 1996.—Т. І.—
С. 142—149. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

2. Синтез и биологическая активность 5-(?-оксиалкил)-тио-1,2,4-триазолов
/

Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко, Б.А. Самура, И.Н. Шевченко, М.Г. //Междунар.
сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства —
человеку”. — Х., 1996. — Т. І. — С. 149—154. (Панасенко О.І. приймав
участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні
статті).

3. Панасенко А.И. Синтез, физико-химические и биологические свойства
2-ацил-1,2,4-триазоло(3,4-в)-тиазолов //Междунар. сб. материалов по
созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”. — Х.,
1996. — Т. І. — С. 202—206.

4. Синтез и биологическая активность
2-илиден-1,2,4-триазоло(3,4-в)-тиазол-3(2Н)-онов /А.И.Панасенко,
Е.Г.Книш, Б.А.Самура, И.Н.Шевченко //Междунар. сб. материалов по
созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”. — Х.,
1996. — Т. І. — С. 206—210. (Панасенко О.І. виконав синтетичні
дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі
отриманих результатів, написанні статті).

5. Синтез и биологическая активность солей 1,2,4-триазолил-5-тиоуксусных
кислот /А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, Б.А. Самура, Г.К. Рогульченко
//Междунар. сб.

материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства —
человеку”. — Х., 1996. — Т. І. — С. 223—226. (Панасенко О.І. приймав
участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні
статті).

6. Синтез и биологические свойства хлоридов
1-нонил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолил /А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш,
Б.А.Самура, О.В.Борисенко, О.И.Литарова //Междунар. сб. материалов по
созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”. — Х.,
1996. — Т. І. — С. 236—240. (Панасенко О.І. приймав участь у
дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

7. Острая токсичность и строение S-замещенных 1,2,4-триазола
/Б.А.Самура, Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко. М.Г.Бакуменко //Междунар. сб.
материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства —
человеку”. — Х., 1996. — Т. І. — С. 241—244. (Панасенко О.І. приймав
участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні
статті).

8. Взаимосвязь химического строения, токсичности, диуретического и
депримирующего действия тиазоло(3,2-в)- и тиазоло(3,2-с)-1,2,4-триазолов
/Б.А.Самура, А.И.Панасенко, М.Г.Бакуменко, Е.Г.Кныш //Междунар. сб.
материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства —
человеку”. — Х., 1996. — Т. І. — С. 244—247. (Панасенко О.І. приймав
участь в аналізі отриманих результатів та написанні статті).

9. Взаимосвязь химического строения, токсичности, диуретического и
депримирующего действия S-замещенных 5-тио-1,2,4-триазола /Б.А.Самура,
А.И.Панасенко, М.Г.Бакуменко, Е.Г.Кныш, В.А.Коломиец //Междунар. сб.
материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства —
человеку”. — Х., 1996. — Т. І. — С. 248—252. (Панасенко О.І. приймав
участь в аналізі отриманих результатів та написанні статті).

10. Влияние некоторых S-замещенных 1,2,4-триазола на продолжительность
действия этаминала натрия /Б.А.Самура, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш,
М.Г.Бакуменко //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых
лек. средств “Лекарства — человеку”. — Х., 1996. — Т. І. — С. 252—255.
(Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих
результатів та написанні статті).

11. Исследование анальгетической и противовоспалительной активности
производных 1,2,4-триазола /М.Г.Бакуменко, Б.А.Самура, О.И.Литарова,
А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч. тр. по созданию и
апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”. — Х., 1996. —
Т. ІІ. — С. 4—9. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

12. Исследование противовоспалительной активности производных
1,2,4-триазола /И.Н.Мутин, Б.А.Самура, М.Г.Бакуменко, Е.В.Тарусина,
И.А.Титов, О.Н.Литвинова, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч.
тр. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”. —
Х., 1997. — Т. IІІ. — С. 187—189. (Панасенко О.І. приймав участь у
дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

13. Об ацилировании 5-ацилалкилтио-1,2,4-триазолов /Е.Г.Кныш,
А.И.Панасенко, Б.А.Самура, И.Н.Шевченко, Г.К.Рогульченко //Междунар. сб.
науч.

тр. IV научн.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств
“Лекарства — человеку”. — М., 1997. — Т. ІV. — С. 137—141. (Панасенко
О.І. самостійно виконав експериментальні дослідження, провів аналіз
отриманих результатів, приймав участь в написанні статті).

14. Литвинова О.Н., Панасенко А.И., Книш Е.Г. Исследования диуретической
активности производных 1,2,4-триазола //Междунар. сб. науч. тр. IV
научн.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств
“Лекарства — человеку”. — М., 1997. — Т. ІV. — С. 478—479. (Панасенко
О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
написанні статті).

15. Противовоспалительная активность замещенных 1,2,4-триазола
/А.Г.Муляр, И.А.Титов, И.Н.Мутин, Е.Н.Золотарева, А.И.Панасенко,
Е.Г.Кныш, О.В.Борисенко, И.Н.Шевченко //Лекарства — человеку: Междунар.
cб. науч. тр. V науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек.
средств. — Каунас, 1997. — Т. V. — С. 264—268. (Панасенко О.І. приймав
участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні
статті).

16. Анальгетическая активность замещенных 1,2,4-триазола /И.Н.Мутин,
А.Г.Муляр, И.А.Титов, В.В.Шикова, А.И.Панасенко. Е.Г.Кныш, Ю.М.Мошура,
О.В.Борисенко //Лекарства — человеку: Междунар. cб. науч. тр. V
науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств. — Каунас,
1997. — Т. V. — С. 281—285. (Панасенко О.І. приймав участь у
дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

17. Панасенко А.И., Борисенко О.В., Кныш Е.Г. Синтез и биологическая
активность бромидов 1-пентил-3,5-диметил-4-амино-1,2,4-триазолия //Сб.
науч. работ “Человек и его здоровье” — Курск, 1998. — Вып. 1. —
С. 253—255. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

18. Синтез и депримирующая активность галогенидов
1-алкил-3,5-диметил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолия /А.И.Панасенко,
Б.А.Самура, О.В.Борисенко, А.Н.Лесничая, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч.
тр. VI научн.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств
“Лекарства — человеку”. — Х., 1998. — Т. VI. — С. 170—173. (Панасенко
О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
написанні статті).

19. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
(румосола) на поведенческие реакции мышей при нормобарической гипоксии
/Визир В.А., Мохорт Н.А., Кечин И.Л., Цуркан А.А., Панасенко А.И., Кныш
Е.Г. //Вісн. Запорізького держ. університету. — 2000. — № 1. —
С. 214—215. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

20. Влияние румосола на ультраструктурные и метаболические сдвиги в
головном мозге при экспериментальной ишемии у крыс /А.И.Панасенко,
И.Л.Кечин, Е.Г.Кныш, В.П.Буряк, Б.В.Ткачук //Експерим. та клін.
фізіологія і біохімія. — 2002. — № 1. — С. 15—20. (Панасенко О.І.
приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
написанні статті).

21. Дослідження змін енергетичного стану міокарду білих щурів під

впливом сполук похідних 1,2,4-триазолу /П.В.Чепель, О.І.Панасенко,
Є.Г.Книш,

Г.О.Ушакова, В.П.Буряк, І.Г.Постригань //Запорож. мед. журн. —
Запорожье, 2001. — № 5—6. — С. 67—70. (Панасенко О.І. приймав участь в
проведені експерименту, аналізі отриманих результатів та написанні
статті.)

Тези доповідей

1. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 5-тіо-, 4-аміно- та
4-аміно-5-тіо-1,2,4-триазолу /О.І.Панасенко, Є.Г.Книш, Б.А.Самура,
В.С.Доля, І.М.Шевченко, О.В.Борисенко, О.І.Постригань, М.Г.Бакуменко
//Матеріали наук.-практ. конф., присвяч. 75-річчю Укр. фарм. академії
“Досягнення сучасної фармації”. — Х., 1996. — С. 62. (Панасенко О.І.
приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів,
підготовці доповіді).

2. Вплив сірчаних похідних 1,2,4-триазолу на сечогінну функцію нирок
/М.Г.Бакуменко, Б.А.Самура, О.І.Панасенко, Є.Г.Книш //Матеріали наук.
практ. конф. присв. 75-річчю Укр. фарм. академії “Досягнення сучасної
фармації — в медичну практику”: Тез. доп. — Х., 1996. — С. 251—252.
(Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді).

3. Прогнозирование спектра фармакологической активности S-замещенных
1,2,4-триазола /Б.А.Самура, М.Г.Бакуменко, Е.В.Тарусина, А.И.Панасенко,
Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек.
средств “Лекарства — человеку”: Тез. докл. — Х., 1996. — Т. II. —
С. 274—276. (Панасенко О.І. приймав участь в узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді).

4. Синтез, свойства и биологическая активность 5-тио и 4-аминозамещенных
1,2,4-триазола /Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко, О.В.Борисенко //Материалы
науч.-практ. конф., посвящ. 15-летию фарм. ф-та Ярославской гос. мед.
академии “Состояние и перспективы совр. лекарствоведения”. — Ярославль,
1997. — С. 75. (Панасенко О.І. самастійно виконав експериментальні
дослідження, підготував доповідь).

5. Компьютерное прогнозирование видов фармакологической активности
аминозамещенных производных 1,2,4-триазола /И.Н. Мутин, И.А. Титов, Е.Н.
Золотарева, Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко //Междунар. сб. науч. тр. IV
науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства
— человеку”: Тез. докл. — М., 1997. — Т. IV. — С. 291—294. (Панасенко
О.І. приймав участь в узагальненні отриманих результатів, підготовці
доповіді).

6. Взаимодействие замещенных 1,2,4-триазола с барбитуратами /И.Н. Мутин,
И.А. Титов, В.В.Шикова, Е.В.Тарусина, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш,
Ю.М.Мошура, И.Н.Шевченко //Междунар. сб науч. тр. V науч.-практ. конф.
по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез.
докл. — Каунас, 1997. — Т. V. — С. 273—277. (Панасенко О.І. приймав
участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці
доповіді).

7. Влияние тиозамещенных 1,2,4-триазола на деятельность почек
/М.Г.Бакуменко, И.Н.Мутин, Е.Г.Кныш, В.В.Шикова, А.И.Панасенко,
Ю.М.Мошура. //Междунар. сб науч. тр. V науч.-практ. конф. по созданию и
апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез. докл. —
Каунас, 1997. — Т. V. — С. 14—17. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

8. Действие тиозамещенных триазола на мочеотделение /А.В.Гай,
М.Г.Бакуменко, А.И.Панасенко, В.В.Шикова //Междунар. сб науч. тр. V
науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства
— человеку”: Тез. докл. — Каунас, 1997. — Т. V. — С. 83. (Панасенко О.І.
приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів,
підготовці доповіді).

9. Действие тиопроизводных триазола на нонирецепторы у белых крыс
/И.Н.Мутин, И.А.Титов, А.Г.Муляр, А.И.Панасенко //Междунар. сб науч. тр.
V науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств
“Лекарства — человеку”: Тез. докл. — Каунас, 1997. — Т. V. — С. 263.
(Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді.).

10. Влияние фентиотриазола на активность протеолитических ферментов
кининовой системы у лабораторных животных /И.Н.Мутин, И.А.Титов,
А.И.Панасенко, Е.Г.Книш, //Междунар. сб науч. тр. V науч.-практ. конф.
по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез.
докл.—Каунас, 1997.—Т. V. — С. 190—192. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

11. Взаимодействие замещенных 1,2,4-триазола с аналептиками /И.Н.Мутин,
И.А.Титов, А.Г.Муляр, В.В.Шикова, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш, Ю.М.Мошура,
О.В.Борисенко //Междунар. сб науч. тр. V науч.-практ. конф. по созданию
и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез. докл. —
Каунас, 1997. — Т. V. — С. 277—281. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

12. Биологическая активность некоторых S-замещенных
1,2,4-триазолил-5-тиона /А.И.Панасенко, И.Н.Шевченко, А.В.Верба,
Е.Г.Книш, Б.А.Самура //Сб. науч. работ “Человек и его здоровье”. —
Курск, 1998. — Вып. 1. — С. 255—257. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

13. Влияние производных 1,2,4-триазола на агрессивность поведения
животных /М.Г.Бакуменко, И.Н.Мутин, В.В.Шикова, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш,
Ю.М.Мошура, И.Н.Шевченко //Междунар. науч. тр. VI науч.-практ. конф. по
созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез.
докл. — Х., 1998. — Т. VI. — С. 7—9. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

14. Исследование противовоспалительной активности тиозамещенных
1,2,4-триазола /М.Г.Бакуменко, И.Н.Мутин, Е.Г.Кныш, В.В.Шикова,
А.И.Панасенко, Ю.М.Мошура, О.В.Борисенко //Междунар. науч. тр. VI
науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства
— человеку”: Тез. докл. — Х., 1998. — Т. VI. — С. 9—13. (Панасенко О.І.
приймав участь в узагальненні отриманих результатів, підготовці
доповіді).

15. Диуретическая активность конденсированных производных триазола
/В.В.Шикова, И.Н.Мутин, Е.В.Тарусина, А.И.Панасенко, Е.Г.Книш,
И.Н.Шевченко, Ю.М.Мошура, О.В.Борисенко //Междунар. науч. тр. VI
науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства
— человеку”: Тез. докл. — Х., 1998. — Т. VI. — С. 242—243. (Панасенко
О.І. приймав участь в узагальненні отриманих результатів, підготовці
доповіді).

16. Поиск биологически активных веществ в ряду 3-моно- и
3,4-дизамещенных 5-тио-1,2,4-триазола /А.И.Панасенко, П.В.Чепель,
А.Н.Мохорт, Е.Г.Кныш //Матеріали V нац. з’їзду фармацевтів України:
“Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому
тисячолітті”. — Х., 1999. — С. 440. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

17. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата на
иммунную систему /Л.Г.Прокопенко, Н.А.Быстрова, Ю.О.Яхонтова,
А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш //Тез. доп. матеріалів V нац. з’їзду фармацевтів
України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у
новому тисячолітті”. — Х., 1999. — С. 446. (Панасенко О.І. приймав
участь в узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

18. Влияние румосола на постгипоксическое восстановление сократимости
миокарда и дисметаболический синдром у крыс в эксперименте /И.Л.Кечин,
Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко, П.В.Чепель //Тез. докл. респ. научн. конф
“Научные направления в создании лек. средств в фармац. секторе Украины”.
— Х., 2000. — С. 34—35. (Панасенко О.І. приймав участь в узагальненні
отриманих результатів, підготовці доповіді).

19. Действие замещенных триазола на тонус скелетной мускулатуры
/И.А.Титов, А.А.Мачула, В.В.Шикова, А.И.Панасенко, Е.Г.Книш //Тез. докл.
респ. научн. конф “Научные направления в создании лек. средств в фармац.
секторе Украины”. — Х., 2000. — С. 218—220. (Панасенко О.І. приймав
участь в узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

20. Похідні 5-тіо-1,2,4-триазолу як біологічно активні речовини /Чепель
П.В., Панасенко О.І., Цуркан О.О., Мохорт М.А., Дроговоз С.М., Книш
Є.Г., Панасенко Т.В., Свинтозельський О.О. //Міжнар. конф. “Хімія
азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000): Тез. доп. — Х., 2000. — С. 247.
(Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді).

21. Пошук біологічно активних речовин серед похідних
4-аміно-1,2,4-триазолу //Панасенко О.І., Борисенко О.В., Самура Б.А.,
Буряк В.П., Книш Є.Г., Панасенко Т.В. //Міжнар. конф. “Хімія
азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000): Тез. доп. — Х., 2000. — С. 248.
(Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді).

22. Острая токсичность S-производных
3-(3R-1,2,4-триазолил-5-тиометил)-1,2,4-триазолин-5-тионов /Чепель П.В.,
Кныш Е.Г., Панасенко А.И., Крайдашенко О.В., Свинтозельский А.А.,
Коломоец С.В., Волик Т.А. //Матеріали всеукр. наук. практ. конф.: “Вчені
України — вітчизняній фармації” — Х., 2000. — С. 335—336. (Панасенко
О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів,
підготовці доповіді.).

23. Исследования диуретической активности тиозамещенных 1,2,4-триазола
/Бакуменко М.Г., Самура Б.А., Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Таран А.В.
//Тез. докл. X рос. нац. конгр. “Человек и лекарство”. — М., 2001. —
С. 578. (Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні
отриманих результатів, підготовці доповіді).

24. Исследование противовоспалительного действия замещенных
1,2,4-триазоло(2,3-с)- и (3,4-в)триазола /Панасенко А.И., Бакуменко
М.Г., Кулиев В.Р., Кныш Е.Г., Чепель П.В. //Тез. докл. X рос. нац.
конгр. “Человек и лекарство”. — М., 2001. — С. 644. (Панасенко О.І.
приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів,
підготовці доповіді).

25. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Анальгетическая активность
тиозамещенных 1,2,4-триазолов. //Междунар. сб. науч. тр. по созданию и
апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез. докл. — Х.,
2002. — Т. XVII, № 3. — С. 3—4. (Панасенко О.І. приймав участь в
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

26. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Противовоспалительная
активность тиозамещенных 1,2,4-триазола. //Междунар. сб. науч. тр. по
созданию. и апробации новых лек. средств “Лекарства — человеку”: Тез.
докл. — Х., 2002. — Т. XVII, № 3. — С. 4—5. (Панасенко О.І. приймав
участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці
доповіді).

27. Исследование диуретической активности замещенных 1,2,4-триазола /Ши-

кова В.В., Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Васильковский Б.М. //Тез. докл. IX
рос. нац. конгр. “Человек и лекарство”. — М., 2002. — С. 725—726.
(Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді).

28. Экспериментальная оценка анальгетической активности тиозамещенных
1,2,4-триазола /Шикова В.В., Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Щелочев И.А.
//IX рос. нац. конгресс “Человек и лекарство”: — Тез. докл. — М., 2002.
— С. 726. (Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні
отриманих результатів, підготовці доповіді).

29. Исследования антимикробной активности тиозамещенных 1,2,4-триазола
/Бакуменко М.Г., Самура Б.А., Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Таран А.В.,
Козуб Т.А. //Тез. докл. Х рос. нац. конгр. “Человек и лекарство”. — М.,
2003. — С. 578. (Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях,
узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

30. Антиконвульсивная активность тиозамещенных 1,2,4-триазола /Панасенко
А.И., Бакуменко М.Г., Кныш Е.Г., Чепель П.В., Бышенко С.В. //Тез. докл.
Х рос. нац. конгр. “Человек и лекарство”. — М., 2003. — С. 644.
(Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів, підготовці доповіді).

31. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Противовоспалительная
активность замещенных
3-(3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиометил)-1,2,4-триазола. //Материалы
науч.-практ. конф. “Лекарства — человеку”: Тез. докл. — Х., 2003. —
Т. XVIII, № 1. — С. 4—5. (Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях,
узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

32. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. /Функциональные изменения
периферических элементов нервной системы под влиянием замещенных
3-(3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиометил) 1,2,4-триазола //Материалы
науч.-практ. конф. “Лекарства — человеку”: Тез. докл. — Х., 2003. —
Т. XVIII, № 1. — С. 6—7. (Панасенко О.І. приймав участь в дослідженнях,
узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

Панасенко О.І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні
властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-триазолу — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за
спеціальністю 15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія. —
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ,
2005.

Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних
сполук з потенційною протимікробною, протигрибковою, противірусною,
депримуючою, діуретичною, протизапальною, анаболічною, токолітичною,
аналептичною, ранозагоюючою і антиішемічною активністю серед похідних
1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, встановлення
закономірностей зв’язку між хімічною будовою і біологічною дією та
впровадження в практику нових ефективних лікарських речовин на основі
похідних 1,2,4-триазолу.

Розроблено ефективні методи одержання 5-алкілтіо-, 5-гетерилтіо-,
5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-,
5-гідразинокарбонілметилтіо-,
5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-1,2,4-триазолів, а також похідних
тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазолу і тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазолу,
зазначені методи мають препаративне значення.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, методами
УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, мас-спектрометрії, рентгеноструктурним
аналізом та зустрічним синтезом.

Розроблена для подання до фармакологічного центру МОЗ України
аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній
3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат та 1% розчин в ампулах.

Ключові слова: синтез, перетворення, фізико-хімічні властивості, похідні
1,2,4-триазол-5-ілтіону та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, алкілування,
біологічна активність.

Панасенко О.И. Синтез, превращения,физико-химические и биологические
свойства амино- и тиопроизводных 1,2,4-триазола — Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук
по специальности 15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия. —
Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.
Шупика, Киев, 2005.

Основной целью работы является синтез новых высокоэффективных и
малотоксичных соединений с потенциальной противомикробной,
противогрибковой, противовирусной, депримурующей, диуретической,
противовоспалительной, анаболической, токолитической, аналептической,
ранозаживляющей и антиишемической активностью среди производных
1,2,4-триазол-5-илтионов и 4Н-4-амино-1,2,4-триазола, установление
закономерностей связи между химическим строением и биологическим
действием и внедрения в практику новых эффективных лекарственных веществ
на основе производных 1,2,4-триазола.

Разработаны эффективные методы получения 5-алкилтио-, 5-гетерилтио-,
5-ацилалкилтио-, 5-карбоксиалкилтио-, 5-алкоксикарбонилметилтио-,
5-гидразинокарбонилметилтио-1,2,4-триазолов, а также производных
тиазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазола и тиазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазола,
указанные методы имеют препаративное значение.

Реакцией 3-R-1,2,4-триазол-5-тионов и
4Н-4-амино(алкиламино)-1,2,4-триазолов с галогеналканами, синтезирован
ряд новых 3-R-5-алкилтио-1,2,4-триазолов и галогенидов
1-алкил-4Н-4-амино-1,2,4-триазол-1-иум.

Изучена тион-тиольная таутомерия для
3-(2-бромфенил)-1,2,4-триазол-5-тиона и
3-(2-фенилхинолин-4-ил)-1,2,4-триазол-5-тиона. Установлено, что в
нейтральной и кислой среде эти соединения находятся в тионной форме, а в
щелочной среде равновесие смещается в сторону образования тиольной
формы.

Перегруппировкой 4-амино-1-алкил-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов в
водно-щелочной среде получены 1,2,4-триазол-4-илалкиламины. Последние
получены также восстановлением 1,2,4-триазол-4-илилиденаминов.

Взаимодействием 4-амино-1-алкил-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов с
ароматическими альдегидами синтезирован ряд
4-илиденамино-1-алкил(аралкил)-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов.

Взаимодействием 3-R-1,2,4-триазол-5-тионов с хлоруксусной кислотой и ее
эфирами синтезированы 1,2,4-триазолил-5-тиоуксусные кислоты и их эфиры.
Определены константы ионизации этих кислот.

Для выяснения взаимосвязи “структура—действие” получены стойкие соли
1,2,4-триазолил-5-илтиоуксусных кислот с неорганическими и органическими
основаниями.

Изучено взаимодействие 3-R-1,2,4-триазол-5-тионов с ?-галогенкетонами
при этом синтезирован ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилетанонов.
Установлено, что 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилетаноны под
действием концентрированной серной или полифосфорной кислот циклизуются
в производные 2-R-6-R1-тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолы.

Показано, что 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилэтаноны ацилируются по
N4-атому с образованием соответствующих
2-(4-ацил-4Н-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилэтанонов.

Впервые методом рентгеноструктурного анализа окончательно установлено
строение продуктов циклизации
2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилэтанонов и
1,2,4-триазол-5-илтиоацетатних кислот под действием циклизующих агентов
и ацилирующих средств.

Конденсацией гидразидов 1,2,4-триазол-5-илтиоуксусных кислот с
алифатическими, ароматическими альдегидами и изатином синтезирован ряд
новых илиденгидразидов 1,2,4-триазол-5-илтиоуксусных кислот.

Циклизацией 3-R-1,2,4-триазол-5-илтиоуксусных кислот с ароматическими
альдегидами в присутствии ангидрида уксусной кислоты впервые получены
производные 5-илиден-2-R-тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-она.

Показано, что аминогруппа в 4Н-4-амино-1,2,4-триазоле и
3,5-диметил-4Н-4-амино-1,2,4-триазоле вступает в реакцию с
ароматическими альдегидами с образованием соответствующих
4-бензилиденамино-4Н-1,2,4-триазолов и
3,5-диметил-4-бензилиденамино-4Н-1,2,4-триазолов.

Фармакологическому скринингу подвергнуто 200 новых соединений, при этом
установлено, что синтезированные нами производные 1,2,4-триазол-5-тиона,
4Н-4-амино-1,2,4-триазола, тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола и
тиазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола относятся к классу мало или практически не
токсичных веществ. Среди них найденны вещества, которые проявляют
противомикробную и противогрибковую активность, диуретическую,
депримирующую, противовоспалительную, аналептическую, ранозаживляющую,
противовирусную, анаболическую, кардиопротекторную активность, влияют на
кровообращение головного мозга и сократительную активность матки.

Установлены некоторые закономерности влияния заместителей в положении 3
ядра 1,2,4-триазола и по атому серы производных 1,2,4-триазол-5-тиона, а
также влияние заместителя по N1-атому и аминогруппе в
4Н-4-амино-1,2,4-триазоле и 3,5-диметил-4Н-4-амино-1,2,4-триазоле на
биологическую активность соединений.

Строение синтезированных соединений подтверждено элементным анализом,
методами УФ-, ИК-, ПМР-, масс-спектрометрии, рентгеноструктурным
анализом и встречным синтезом.

В результате проведенных исследований установлено, что морфолиний
3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетат, проявляет высокую
кардиопротекторную активность и низкую токсичность.

Изучена безвредность морфолиния
3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетата.

Разработаны и утверждены лабораторные методики и технические условия
синтеза морфолиния 3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетата и
полупродуктов его получения.

Разработана для представления фармакологическому центру МОЗ Украины
аналитическая нормативная документация на субстанцию морфолиния
3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетата и 1% раствор в ампулах.

Ключевые слова: синтез, превращения, физико-химические свойства,
производные 1,2,4-триазол-5-илтиона и 4Н-4-амино-1,2,4-триазола,
алкилирование, ацилирование, биологическая активность.

Panasenko O.I. Synthesis, transformation, physicochemical and biological
properties of amino- and thioderivatives of 1,2,4-triazole. —
Manuscript.

Thesis for the Doctor’s scientific degree in Pharmacy on the speciality
15.00.02 — Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. — Kyiv Medical
Academy of Postgraduate Education named after P.L.Shupik. Ministry of
Public Health of Ukraine, Kyiv, 2005. The main aim of the dissertation
is the synthesis of new high-performance and low-toxic compounds with
potential antimicrobial, antifungal, antiviral, neuroleptic, diuretic,
anti-inflammatory, anabolic, tocolytic, analeptic, wound healing and
anti-ischemic activities among the derivatives of
1,2,4-triazole-5-ilthions and 4H-4-amino-1,2,4-triazole, establishing of
regularity of ties between chemical structure and biological effect and
application of new effective drugs on basis of derivatives of
1,2,4-triazole to practice.

New effective methods of synthesis of 5-alkylthio-, 5-heterylthio-,
5-acylalkylthio-, 5-carboxyalkylthio-, 5-alkoxycarbonylmethylthio-,
5-hydrazinocarbonylmethylthio-,
5-benzylidenhydrazinocarbonylmethylthio-1,2,4-triazole, as well as
derivatives of thiazolo-(3,2-b)-1,2,4-triazolo and
othiazolo-(2,3-c)-1,2,4-triazoles were worked out. Mentioned methods
have preparative significance.

Structure of synthesized compounds is verified by ultimate analysis,
methods of ultraviolet, IR-, PMR- spectrometry, mass-spectrometry,
roentgen-structural analysis and counter (oncoming) synthesis.

Analytic-normative documentation on substance morfolinium
3-pyridine-4-il-1,2,4-triazole-5-ilthioacetat and 1% solution in
ampoules are worked out for the presenting to the pharmacological centre
of Ministry of Health of Ukraine.

Key words: synthesis, transformation, physical-chemical properties,
derivatives of 1,2,4-triazole-5-ilthion and 4H-4-amino-1,2,4-triazole,
alkylation, biological activity.

Зам. № 2782. Формат 60х84 1/16. Папір офсетний.

Різографія. Ум. друк. арк. 2,2. Наклад — 100 прим.

Надруковано 18.03.2005 р. в типографії

Запорізького державного медичного університету

69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

PAGE 1

Похожие записи