.

Фармакологічні властивості феназепаму при різних шляхах введення (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2524
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

Одеський Державний Медичний Університет

АЛЕКСАНДРОВА оЛЕКСАНДРА іГОРІВНА

удк 615.214:615.032

Фармакологічні властивості феназепаму при різних шляхах введення

14.03.05 – фармакологія

а В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

одеса – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському національному університеті ім. І.І.Мечникова
МОН України

Науковий керівник доктор біологічних наук, професор

Кравченко Ірина Анатоліївна,

Одеський національний університет

ім. І.І.Мечникова МОН України, м. Одеса,

професор кафедри фармацевтичної хімії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Рожковський Ярослав Володимирович,
Одеський державний медичний університет МОЗ України, м. Одеса, завідувач
кафедри фармакогнозії

доктор біологічних наук, професор Маслова Наталія Федорівна, Державний
науковий центр лікарських засобів МОЗ України, м. Харків, завідуюча
лабораторії біохімічної фармакології

Провідна установа:

Інститут фармакології та токсикології АМН України, відділ
фармакокінетики, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “19” квітня 2006 р. о 1100 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському
державному медичному університеті МОЗ України (65082, Одеса,
Валіхівський пров., 2).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Одеського
державного медичного університету МОЗ України (65082, Одеса,
Валіхівський пров., 3)

Автореферат розісланий “17” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент Годован В.В.

1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Транквілізатори знайшли найбільш широке застосування
в медичній практиці завдяки високій ефективності при лікуванні неврозів,
неврозоподібних і психопатичних станів. Вони являють собою одне з
найбільш значних досягнень фармакології за останні десятиліття (Харкевич
Д.А., 2004 Машковский М.Д., 2004). Ефекти бенздіазепінів обумовлені їх
впливом на різні відділи центральної нервової системи. З точки зору
фармакокінетики, усі бенздіазепіни поділяються на 3 групи: швидкодіючі,
середньодіючі та повільнодіючі. Кожна з груп препаратів має ряд своїх
переваг і недоліків. Так, швидкодіючі препарати дозволяють досягти
необхідного терапевтичного ефекту за мінімальний час, повільнодіючі
препарати забезпечують пролонгований фармакотерапевтичний ефект. Однак,
синтез окремих препаратів кожної групи, а також їх доклінічні та
клінічні дослідження вимагають значних економічних витрат. Поєднати
зазначені дії можна і в одному препараті шляхом зміни способу введення
даного препарату, тобто шляхом варіювання його лікарської форми.
Оптимальний вплив лікарських препаратів на організм у значній мірі
залежить від способу введення. Шлях введення ліків є головним фактором,
який відповідає за проявлення фармакологічної активності ліків,
швидкість розподілу по органам і тканинам, за інтенсивність метаболізму
та процес виведення ліків з організму (Фирсов А.А., Пиотровский В.К.,
1994, Харкевич Д.А., 1996).

Основне призначення різноманітних лікарських форм, які мають
застосування у медицині, полягає в забезпеченні певної кількості діючої
речовини у крові для досягнення необхідного терапевтичного ефекту. Такі
способи введення лікарських препаратів як пероральний, парентеральний,
субкутальний та інші не завжди приводять до оптимального
фармакотерапевтичного ефекту. Тому, у цей час, однією з важливих проблем
є пошук і створення нових лікарських форм для оптимізації
фармакотерапевтичного впливу на організм (Головенко М.Я., 2004).

Найбільш поширеним шляхом введення транквілізаторів в повсякденній
медичній практиці є пероральний спосіб, але використання багаторазових
пероральних введень транквілізаторів при тривалому лікуванні хронічних
неврологічних захворювань може привести до виникнення побічних ефектів
(Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н., 1991, Александровский Ю.А., 1993, Мосолов
С.Н., 1996); тому більш доцільно у цьому випадку використання
трансдермального шляху введення препаратів, зокрема феназепаму
(Андронати С.А., и др., 1985). Цей шлях введення здійснюється завдяки
доставки препарату крізь неушкоджену шкіру за допомогою так званих
трансдермальних терапевтичних систем (ТТС), які підтримують вміст
препарату в організмі на необхідному стаціонарному терапевтичному рівні
протягом 2-3 діб. За останні 10–15 років створено близько 30

2

трансдермальних лікарських препаратів, понад 50 перебувають у стадії
розробки (Brown L., Langer R., 1998). В деяких екстрених випадках
особливе значення має внутрішньовенне введення похідних
1,4-бенздіазепіну. Тому, при використанні феназепаму при різних шляхах
введення та підборі необхідної лікарської форми необхідним є вивчення та
проведення порівняльного аналізу фармакодинамічних та фармакокінетичних
параметрів феназепаму залежно від шляху введення.

Зв`язок роботи з науковими програмами та темами. Дана робота була
виконана на базі Хіміко-фармацевтичного навчально-науково-виробничого
комплексу Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова МОН
України та Фізико-хімічного інституту ім. О. В. Богатського НАН України
в рамках НДР НАН України “Розробка фізико-хімічних основ створення
трансдермальних систем доставки транквілізуючих, противірусних,
антиагрегаційних засобів” (№ держреєстрації – 0100V001143) та “Синтез і
структурно-функціональне вивчення лігандів рецепторів ЦНС, GP IIb/IIIa
та нуклеїнових кислот” (№ держреєстрації – 0120001465). Дисертант є
співвиконавцем.

Метою даної роботи було встановлення особливостей фармакологічних
властивостей феназепаму при внутрішньовенному, пероральному та
трансдермальному шляхах введення.

.Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити наступні завдання:

Провести порівняльний аналіз динаміки протисудомної дії по антагонізму з
коразолом та за методом максимального електрошоку при різних шляхах
введення.

Вивчити особливості поведінкових реакцій тварин та прояву міорелаксації
залежно від способу введення феназепаму.

Визначити особливості процесів розподілу та накопичення феназепаму в
організмі експериментальних тварин при внутрішньовенному, пероральному
та трансдермальному шляхах введення.

Визначити особливості біодоступністі феназепаму при трансдермальному
введенні порівняно з пероральним та внутрішньовенним введенням.

Вивчити особливості фармакологічної дії комбінованого введення
феназепаму та фенобарбіталу при внутрішньовенному, пероральному та
трансдермальному шляхах введення.

Теоретично розрахувати на підставі ефекторного аналізу рівень вмісту
феназепаму у біофазі дії при різних шляхах введення.

Об’єкт дослідження. Оптимізація фармакотерапевтичного впливу ліків на
організм шляхом використання різних форм доставки діючої речовини до
внутрішнього середовища організму.

3

Предмет дослідження. Особливості фармакологічної дії феназепаму та його
фармакокінетики залежно від шляху його введення.

Методи дослідження. Фармакологічні, фізико-хімічні, радіоізотопні,
математичні та статистичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше було проведено порівняльне
вивчення фармакологічних властивостей феназепаму при різних шляхах його
введення, яке показало, що можливо змінювати час його дії від швидкого
до пролонгованого завдяки використанню різних шляхів введення. Було
проведено порівняльний аналіз фармакокінетичних параметрів феназепаму та
кінетики його розподілу по органах і тканинах експериментальних тварин
при різних шляхах введення та було показано, що при трансдермальному
введенні вдається уникнути метаболізму основної кількості препарату при
його першому проходженні крізь печінку, а також уникнути різких коливань
кількостей препарату в органах і тканинах тварин, які спостерігаються
при внутрішньовенному введенні. Було показано, що біодоступність
феназепаму при трансдермальному введенні, на відміну від
внутрішньовенного, залежить від його концентрації у складі ТТС. Вперше
було проведено порівняльну оцінку комбінованого введення феназепаму та
фенобарбіталу при внутрішньовенному, пероральному та трансдермальному
шляхах введення. Показано, що фенобарбітал значно потенціює дію
феназепаму, що дає змогу зменшити його концентрацію при збереженні
фармакологічної дії.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментально доведено, що
внутрішньовенний шлях введення доцільно використовувати для гальмування
гострих психічних станів. Показані переваги трансдермального шляху
введення феназепаму для забезпечення пролонгованої тривалої дії
препарату відносно внутрішньовенного та перорального способів введення.
Доведено, що тривалість дії феназепаму при трансдермальному шляху
введення забезпечується збільшенням кількості феназепаму в аплікованій
системі. Експериментально показано доцільність використання сумісного
введення феназепаму та фенобарбіталу при внутрішньовенному та
пероральному введенні, яке приводить до пролонгації фармакологічної дії,
що є дуже важливим при фармакотерапії епілепсії. Результати дослідження
науково обґрунтовують доцільність використання різних шляхів введення
феназепаму в клінічній практиці для лікування різних захворювань
центральної нервової системи; також результати роботи можуть бути
використані у науковій роботі та навчальному процесі вузів.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної
проблеми, виконано експериментальні дослідження, проведено аналіз
отриманих даних, проведено статистична обробка, оформлені таблиці та
графіки, сформульовані висновки. 14С-феназепам було синтезовано у
відділі медичної хімії Фізико-хімічного інституту ім.

4

О. В. Богатського НАН України, старшим науковим співробітником, к.х.н.
В. І. Павловським, за що автор висловлює щиру подяку.

Апробація матеріалів дисертації. Результати досліджень доповідались на V
Національному з`їзді фармацевтів України (Харків, 1999), 59th
International Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
(Barcelona, 1999), Millennial World of Pharmaceutical Sciences
(San-Francisco, 2000), V конференції молодих учених та студентів хіміків
Південного регіону України (Одеса, 2002), IV Української
науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної
фармакології (Вінниця, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 друкованих робіт, з них
7 – наукових статей у фахових журналах (5 – у журналах, рекомендованих
ВАК України), та 5 – тез доповідей на конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 137
сторінках, містить вступ, огляд даних літератури, опис матеріалів та
методів досліджень, 3 розділа власних досліджень, заключну частину та
висновки. Робота містить 61 рисунок та 8 таблиць, 2 додатки, список
використаної літератури нараховує 159 джерел, з яких іноземних – 111.

ОСНОВНІЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Досліди були проведені на 1200
безпородних мишах масою 18-22 г розведення віварію Одеського державного
медичного університету. Дослідження проводили відповідно до вимог
Комітету з біоетики Державного фармакологічного центру МОЗ України
(Посвідчення № 20 від 20 вересня 2005 р.), протокол № 1, від 25.10.2005
р.

Феназепам вводили внутрішньовенно, перорально (у дозах 4-10 мг/кг) та
трансдермально (у концентрації 0,08-1 мг/см2). Відповідні показники з
фармакологічній активності реєстрували через визначені проміжки часу,
залежно від шляху введення – в інтервалі від 10 хв до 48 год.
Протисудомний ефект феназепаму оцінювали по антагонізму з коразолом
(введення 1 % розчину коразолу у хвостову вену тварин через визначені
проміжки часу) з реєстрацією мінімальних ефективних доз коразолу, який
викликає клоніко-тонічні судоми (ДКТС) та тонічну екстензію (ДТЕ) у
експериментальних тварин у порівнянні з контролем (Зіньковський В.Г. і
спів., 1988). Також протисудомну дію вивчали за методом максимального
електрошоку, який у найбільшій мері корелює з клінічними проявами grand
mal (Toman J.T.P., 1946). Седативна та анксіолітична дія феназепаму
оцінювалась за допомогаю метода норкової камери, відкритого полю (File
S.E., 1975) та метода чорно-білої камери (Лапин И.П., 1999).
Міорелаксантну дію препарату вивчали за методом обертового стрижня
(Luisa de Angelis, 1979). У фармакокінетичних дослідженнях
використовували 14С-феназепам, з хроматографічною чистотою 93,3-

5

95,7 %, та питомою активністю 0,1 Ки/моль. Для визначення кількості
14С-матеріалу у органах та тканинах експериментальних тварин,
використовували сцінтілляційну фотометрію. Біологічний матеріал тварин
гідролізували мурашиною кислотою, та визначали загальний вміст
радіоактивного 14С-матеріалу на рідинному сцинтиляційному фотометрі
TRI-CARB 2700 (Canberra PACKARD, США). Експериментальні результати були
оброблені загальноприйнятими методами з обчислюванням середньої
арифметичної величини, середнього відхилення середньої арифметичної,
критерію Ст`юденту та коефіцієнту достовірності з використанням програми
Excel 2003.

Результати дослідження та їх обговорення. Однією з особливостей дії
феназепаму є його здатність оказувати протисудомну дію по антагонізму до
судомних агентів (Андронати С.А., и др., 1985). Динаміка протисудомної
дії феназепаму залежно від способу його введення, оцінювалася на
підставі реєстрації мінімальних ефективних доз (МЕД) коразолу, що
викликають клоніко-тонічні судоми (КТС) та тонічну екстензію (ТЕ) у
експериментальних тварин відносно контрольних значень (рис. 1).

6

Максимальний протисудомний ефект, який визначається за клоніко-тонічними
судомами і тонічною екстензією при внутрішньовенному введенні
феназепаму, розвивається вже через 10 хв з моменту введення, потім
відбувається зниження ефекту і через 25 год він виходить на рівень
контрольних значень. При пероральному введенні максимальний
протисудомний ефект реєструється через 3 год після введення, потім до 20
год він знижується і через 35 год виходить на рівень контрольних
значень. При трансдермальному введенні протисудомний ефект виходить на
стаціонарний рівень через 4 год з моменту аплікування ТТС і
підтримується протягом 48 год.

Вивченням впливу концентрації феназепаму у складі ТТС на протисудомну
активність тварин було встановлено, що використання мінімальної
концентрації препарату призводить до зниження протисудомного ефекту на
рівень контрольних значень через 48 год з моменту аплікації.
Використання більш високої концентрації феназепаму забезпечує і більш
пролонговану дію препарату у складі ТТС; так протисудомний ефект
реєструється на протязі 48 год і лише через 72 год з моменту аплікації
ТТС наближається до рівня контрольних значень (табл. 1).

Таблиця 1

Протисудомна активність феназепаму при його

трансдермальному введенні (1 мг/см2)

Час, год. МЕД коразолу, мг/кг

клоніко-тонічні судоми тонічна екстензія

контроль 75 ± 2 98 ± 2

0,5 79 ± 3 113 ± 2***

1 101 ± 4** 132 ± 5***

3 92 ± 7 123 ± 7**

6 100 ± 3*** 134 ± 5***

8 102 ± 5** 147 ± 5***

12 120 ± 1*** 167 ± 2***

24 109 ± 5*** 150 ± 5***

48 111 ± 2*** 158 ± 2***

72 79 ± 3 113 ± 2***

Примітка: * – p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020