МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

МОЗГОВА ОЛЕНА МИХАЙЛІВНА

УДК: 618.177-089.888.11:618.3-06:618.39-021.3]-037-084

Фактори ризику, діагностика і попередження загрози невиношування
вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення

14.01.01 – Акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті
ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Товстановська Валентина Олександрівна,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,
професор кафедри акушерства і гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Жук Світлана Іванівна, Українська
військово-медична академія МО України, професор кафедри військової
хірургії

доктор медичних наук, професор Романенко Тамара Григорівна, Київська
медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН
України, відділення патології вагітності та пологів

Захист дисертації відбудеться “ 19 ” січня 2006 року о 1330 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному
медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою:
01601, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 04119, м. Київ,
вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий “ 28 ” листопада 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Вітовський Я.М. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
РОБОТИ

Актуальність теми. Останні десятиріччя характеризуються все більшим
розповсюдженням допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) для лікування
безпліддя в світі та СНД (C. Staessen, 1995; В.І. Кулаков, 1995;
C.B. Coulam, 1996; K. Nygren, 2001; Є.А. Коломніна, 2002). З 1991 року,
ДРТ знайшли поширення в Україні (В.І. Грищенко, 1995; В.К. Чайка, 2001;
Ф.В. Дахно, 2002; О.М. Юзько, 2004).

Частота настання вагітностей після екстракорпорального запліднення та
переносу ембріонів (ЕКЗ-ПЕ), за даними Європейського товариства з
репродукції людини, складає 30 % на цикл ЕКЗ-ПЕ (В.І. Кулаков,
Б.В. Леонов, 2000, A.N. Andersen, 2005). В Україні ця цифра становить
26,4 % (В.В. Веселовський, 2003).

Збільшення кількості індукованих вагітностей веде за собою проблему
спостереження за їх перебігом і закінченням (І.Д. Гюльмамедова, 1999,
В.І. Кулаков, 2005). За даними Всесвітнього звіту з методів допоміжної
репродукції, тільки 70-80 % клінічних вагітностей після ЕКЗ закінчуються
живонародженням, причому 20-37 % випадків – передчасними пологами
(О.Н. Аржанова, 1999; Є.А. Коломніна, 2002; В.В. Веселовський, 2003).

Одним з найчастіших ускладнень індукованої вагітності є невиношування.
Більше 75 % вагітностей після ЕКЗ перебігає із загрозою переривання.
Частота спонтанних викиднів в І-ІІ триместрах вагітності досягає 11-44 %
(C. Staessen, 1995; T.H. Bui, 1996; І.І. Вітязева, 1999; G.W. Bates,
2002; В.І. Кулаков, 2005).

Невиношування вагітності (НВ) – універсальна, інтегрована відповідь
жіночого організму на будь який виражений хворобливий стан здоров’я
вагітної чи плоду, пов’язаний з перенесеними інфекціями, ендокринною
патологією та іншими несприятливими внутрішніми чи зовнішніми факторами
(Г.К. Степанківська, 1985; Б.М. Венцківський, 1992; В.І. Кулаков,
В.М. Сідельнікова, 1996; C.B. Coulam, 1998; В.І. Грищенко, 1997;
В.Я. Голота, 1999; С.П. Писарева, 2001; В.К. Чайка, 2001).

В період демографічної кризи в Україні проблема НВ стала не тільки
медичною, а й соціальною, так як попередження невиношування є резервом
народжуваності (В.Я. Голота, 1998; Б.М. Венцківський, 2001).

Вагітні після програм ЕКЗ становлять групу високого ризику з НВ. Це
пов‘язано з обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, стимуляцією
суперовуляції в програмі ЕКЗ та гормональною терапією для підтримки
ранніх термінів вагітності. Зазначені чинники є пусковим механізмом
активації аутоімунних процесів, вірусно-бактеріальної інфекції,
нейроендокринних порушень, що ведуть до НВ (О.Н. Аржанова, 1999;
І.Д. Гюльмамедова, 1999; В.М. Сідельнікова, 2000). Висока частота НВ
свідчить про недоліки системи ведення жінок після ЕКЗ. Не до кінця
з’ясовані етіопатогенетичні чинники та фактори ризику НВ з позицій
цілісного організму. Не існує чітко обґрунтованого алгоритму
комплексного ведення індукованих вагітностей. Не вивчений зв‘язок між
клінікою НВ та показниками лабораторно-інструментальних досліджень.
Немає чітких прогностичних критеріїв перебігу вагітностей після ЕКЗ.
Схеми ведення, медикаментозної підтримки та вибір способу раціонального
розродження мають розбіжності серед дослідників. Таким чином,
вищенаведені дані свідчать про необхідність розробки чіткого алгоритму
комплексного обстеження жінок після ЕКЗ і адекватної корекції виявлених
порушень з урахуванням доклінічних змін лабораторно-інструментальних
показників для попередження НВ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства і гінекології №1
Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України:
«Охорона репродуктивного здоров’я жінок в сучасних умовах», номер
Державної реєстрації – 0103U005668, шифр теми – ІН.

Мета дослідження. Зниження частоти НВ у жінок після ЕКЗ шляхом
визначення факторів ризику, створення та застосування
патогенетично-обгрунтованого комплексного алгоритму діагностики і
попередження загрози НВ на підставі вивчення функціонального стану
імунної, нейроендокринної та гемокоагуляційної систем.

Задачі дослідження.

Провести дослідження особливостей перебігу вагітності у жінок після ЕКЗ
та вивчити частоту НВ після ЕКЗ.

Вивчити роль імунної, нейроендокринної, гемокоагуляційної систем в
етіопатогенезі НВ, фактори ризику загрози НВ після ЕКЗ.

Розробити комплексне обстеження у ранні терміни вагітності після ЕКЗ у
вигляді алгоритму для визначення факторів ризику НВ і оцінки перебігу
вагітності у жінок після ЕКЗ.

Розробити методи корекції доклінічних змін імунологічних, ендокринних,
гемокоагуляційних і ультразвукових показників для попередження загрози
НВ у жінок після ЕКЗ.

Оцінити ефективність запропонованого комплексу діагностики і
попередження загрози НВ для завершення вагітності після ЕКЗ, впровадити
в практику розроблений комплекс заходів для зниження частоти НВ,
акушерської та перинатальної патології, підвищення ефективності
лікування безпліддя методами ДРТ.

Об’єкт дослідження – невиношування вагітності у жінок після ЕКЗ.

Предмет дослідження – стан гормональних, імунологічних, біофізичних,
гемостазіологічних та біохімічних показників у вагітних після ЕКЗ.

Методи дослідження – клінічні, гормональні, імунологічні, біофізичні,
гемостазіологічні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виділено ряд лабораторних
параметрів, зміни яких є предикторами виникнення загрози невиношування
вагітності після ЕКЗ. Вперше доведено доцільність визначення доклінічних
змін імунологічних, ендокринних, гемокоагуляційних і ультразвукових
показників для покращення діагностики загрози невиношування вагітності
після ЕКЗ. Вперше запропоновано методи корекції доклінічних змін
зазначених показників, що дозволило покращити перебіг вагітностей після
ЕКЗ, знизити число ускладнень вагітності і пологів, зокрема, частоту
загрози невиношування вагітності після ЕКЗ.

Практичне значення одержаних результатів. Автором запропоновано алгоритм
комплексного обстеження, необхідного для спостереження за перебігом
вагітності після ЕКЗ, діагностичні критерії щодо факторів ризику загрози
НВ після ЕКЗ, а також алгоритм корекції виявлених порушень для
запобігання виникнення загрози переривання вагітності, застосування яких
сприятиме підвищенню рівня акушерської допомоги даному контингенту
вагітних та дозволить покращити перебіг і завершення даних вагітностей,
знизити частоту НВ після ЕКЗ і підвищити ефективність лікування
безпліддя методами допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).
Запропонований комплекс діагностики, визначення факторів ризику і
попередження НВ після ЕКЗ впроваджено в клініці жіночого здоров‘я
«Ісіда», м. Київ, рекомендовано для широкого застосування в жіночих
консультаціях для спостереження за вагітними після ЕКЗ. Теоретичні
положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються
в навчальних програмах кафедри акушерства і гінекології №1 НМУ
ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Планування і розробка мети, завдання і
напрямку досліджень, проведення патентного пошуку за темою роботи.
Особисто розроблено алгоритм обстеження жінок після ЕКЗ в ранні терміни
вагітності, визначені фактори ризику невиношування індукованих
вагітностей. Проведено обстеження 80 вагітних жінок після ЕКЗ, 40 жінок
зі спонтанною вагітністю. Розроблено методи корекції доклінічних змін
порушених показників, проаналізовано ефективність запропонованої схеми
ведення для завершення вагітності, стану здоров‘я жінок і
новонароджених.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи
доповідалися на конференціях: V конференція Асоціації репродуктивної
медицини України в рамках I з‘їзду сексологів та андрологів, 8-10
вересня 2004 року, м. Київ; XIV міжнародна конференція «Репродуктивные
технологии сегодня и завтра», 26-28 вересня 2004 року, м. Москва, Росія;
науково-практична конференція «Актуальні питання сучасного акушерства».
8-9 квітня 2005 року, м. Тернопіль; 25 ювілейна зустріч Американського
товариства з репродуктивної імунології, 16-18 червня 2005 року, м.
Провіденс, США.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 статей, з них: 6 в
часописах та збірниках, затверджених ВАК України, 3 у збірках тез
доповідей конференцій. Отримано Деклараційний патент України на корисну
модель № 5055 «Спосіб прогнозування ризику невиношування вагітності у
жінок після екстракорпорального запліднення».

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 158 сторінках
машинопису, складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалів
і методів дослідження, п‘ятьох розділів власних досліджень, їх
обговорення та узагальнення результатів, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел – 271 робота (119 вітчизняних,
152 іноземних). Робота ілюстрована 47 таблицями, 13 діаграмами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Методологія, об‘єкти, методи дослідження. Для досягнення поставленої
мети обстежено і супроводжено протягом вагітності та її завершення 120
жінок, що перебували на обліку за вагітністю в клініці жіночого здоров‘я
«Ісіда», м. Київ. 80 вагітних після ЕКЗ шляхом рандомізації розподілили
на основну групу (для проведення розробленого комплексу ведення вагітних
після ЕКЗ) – 40 жінок, і групу порівняння (загальноприйнята методика
ведення вагітних після ЕКЗ) – 40 жінок. Контрольну групу склали 40 жінок
з самостійною вагітністю.

Комплекс обстежень включав в себе: загальноприйняті клініко-анамнестичні
та лабораторні дослідження; гормональні; імунологічні (імунограма,
аналіз крові на наявність АТ до ХГЛ, АФАТ); гемостазіологічні
дослідження; динамічні УЗД.

В динаміці спостереження за вагітними жінками було вивчено рівні і
динаміку гормонів крові: ХГЛ, Е2, Р4. Гормональні дослідження виконували
імунофлюоресцентним методом за допомогою стандартних наборів системи
«DELFIA» на багатофункціональному аналізаторі «1420 Victor 2» фірми
«Perken Elmer» (США) та програми «WIACALC» для інтерпретації результатів
і кількісного визначення гормонів в сироватці крові за рекомендаціями
компанії-виробника.

Визначення показників імунограми виконували методом трьохкольорової
проточної цитометрії з використанням моноклональних антитіл фірми
Becton-Dickinson (США) на проточному цитофлуориметрі FACScan з
використанням програмного забезпечення FACScan Research Software
(Becton-Dickinson, США). Оцінювали характеристики показників імунограми:
наявність і активність різних видів імунних клітин (CD – Cluster of
Differentiation), їх абсолютні значення і співвідношення різних
субпопуляцій – лейкоцити, циркулюючі моноцити і гранулоцити, Т-лімфоцити
(CD3+, CD5+), В-лімфоцити (CD19+) і В1А-лімфоцити (CD19+ CD5+),
Т-лімфоцити-хелпери (CD3+ CD4+), Т-лімфоцити-цитотоксики (CD3+ CD8+) з
активаційними маркерами (CD3+ CD8+ CD69+ і CD3+ CD8+ HLA-DR),
CD4+ / CD8+ – імунорегуляторний індекс (IRI), співвідношення продукції
цитокінів лімфоцитами-хелперами – CXCR3+ / CХCR4+ (Th1/Th2), природні
кілери (NK-клітини) – CD3– CD56+, їх активність, експресія
KIR-рецепторів (CD3– CD56+ 158а+) і HLA-DR (CD3– CD56+ HLA-DR+),
загальна активність NK-клітин, відсоток лізису і активність 1NK клітини,
реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ), імпульси, співвідношення
фракцій імуноглобулінів крові (IgG, IgM, IgA) (Jackson A.L., 1986).

АТ до ХГЛ визначали в сироватці крові методом імуноферментного аналізу
(ІФА) з використанням високоочищеного препарату ХГЛ, який сорбувався на
планшети high-binding фірми Granier. Для оцінки належності анти-ХГЛ
антитіл до визначеного виду імуноглобулінів використовували козячі
anti-human IgG або IgM, мічені пероксидазою хріну (Sigma, США). Для
проявлення ІФА-реакції використовували тетраметилбензидину гідрохлорид
(ТМб, Sigma). Оптичну щільність отриманих в результаті ІФА зразків
вимірювали при довжині хвилі 450 нм на імуноферментному аналізаторі
«Multiscan» фірми LabSystem, Фінляндія (Кирющенков П.А., 1996).

Наявність АФАТ: антикардіоліпінові (АКЛ), антифосфатидилсеринові (АФС)
та антифосфатидилетаноламінові (АФЕ) антитіла визначали прямим
твердофазовим імуноферментним методом ELISA. Для дослідження
використовували ліпіди (L?-дифосфатидилгліцерин, L?-фосфатидилсерін,
L?-фосфатидилетаноламін) (Sigma), бичачий сироватковий альбумін (БСА,
Sigma), кон‘югат, специфічний до ?-ланцюгу IgG/IgM людини (Sigma). В
якості субстрату ферментативної реакції використовували
тетраметилбензидин (Sigma). Показники оптичної щільності реєстрували на
приладі Multiscan (Labsystems) при довжині хвилі 450 нм. Значення АФАТ в
GPL підраховували відповідно стандартам Antiphospholipid Standardization
Laboratory (Насонов Є.Л., 1998).

Гемостазіологічне дослідження виконували за допомогою коагулометру
К-3002-Optic (ЄПАЛ, Польща) за рекомендаціями компанії-виробника.
Оцінювали значення показників: протромбіновий час/індекс, тромбіновий
час, активований частковий тромбопластиновий час, активований час
рекальціфікації, фібриноген, розчинні фібрин-мономерні комплекси.

Ультразвукові дослідження виконували за допомогою УЗ-приладу HDI-1500
ATL (фірми «ATL», Нідерланди) із застосуванням піхвового датчику на
5 МГц С5-9 у І триместрі та УЗ-приладу SonoAce-8000 ЕХ (фірми «Medison»,
Корея) із застосуванням піхвового датчику на 5 МГц VD5-8B у І триместрі,
і абдомінальних датчиків С5-2 (ATL) на 3,5 МГц і S-VAW4-7 (Medison) на
4,5 МГц у ІІ і ІІІ триместрах вагітності. В ранні терміни оцінювали
розташування плідного яйця, відповідність терміну гестації, наявність
ембріону, його розміри, серцебиття, характеристики жовткового мішку,
міометрію; в терміни 11-13 тижнів – розміри плоду, ультразвукові
маркери хромосомної патології; в терміни 16-18 тижнів – розміри плоду,
темпи його росту; в терміни 22-24 тижні – стан внутрішніх органів плоду
і комплексу „мати-плацента-плід”. В терміни 30-32 тижні – відповідність
розвитку плоду терміну гестації, ступінь зрілості основних органів і
систем. Разом з біометрією плоду проводили визначення характеристик
плаценти, допплерометрію судин пуповини (Стрижаков А.Н. та співавт.,
1990).

Математичний аналіз медичної інформації дозволив виявити найбільш
істотні фактори ризику загрози НВ, і включав створення бази даних,
занесення інформації (120 карт), розрахунок діагностичних коефіцієнтів,
оцінку інформативності показників. Аналіз проводився на основі
патометричної процедури розпізнавання, розробленої Є.В. Гублером (1990).
Інформаційною основою моделі було створення диференційно-прогностичної
таблиці (ДПТ), яка містила розташовані в порядку зменшення
інформативності виділені для аналізу показники та значення їх
відповідних діагностичних коефіцієнтів і інформативності.

Для статистичного аналізу отриманих результатів використовували
стандартні методики оцінки достовірності відмінностей в порівнюваних
обстежуваних групах, базові статистичні показники, методи параметричного
і непараметричного статистичного аналізу згідно з рекомендаціями
О.П. Мінцера та співавт. (1991). Вірогідність оцінювали за допомогою
дисперсійного аналізу, t-критерію Фішера, Стьюдента, критерію ?2.
Різниця між показниками вважалася достовірною при значенні p<0,05. Статистичну обробку проводили на ПЕОМ IBM/PC за допомогою програми електронних таблиць Microsoft Excel 2000 і пакету програм Statistica 5.0, 6.0. Результати дослідження, їх обговорення. Аналізуючи особливості акушерсько-гінекологічного анамнезу вагітних всіх трьох груп, ми встановили, що середній вік жінок був 31,4±5,1 роки та істотно не відрізнявся по групах. Порушення менструальної функції спостерігалося у 27,5 % жінок основної групи, 30 % жінок групи порівняння, 12,5 % жінок контрольної групи, що вказує на підстави для порушення репродуктивної функції у жінок основної і групи порівняння. В усіх групах в анамнезі були артифіціальні аборти: основна група – 25 %, група порівняння – 30 %, контрольна група – 20 % жінок, і самовільні аборти: 25 %, 22,5 %, 12,5 % жінок, відповідно. Їх частота була значно вищою в основній і групі порівняння, ніж в контрольній, що є несприятливою складовою для розвитку безпліддя, яке спостерігалося у жінок основної і групи порівняння до циклів ЕКЗ. Тривалість періоду безпліддя в основній групі була 7,1±3,8 роки, в групі порівняння – 6,8±4,2 роки. В обох групах жінок після ЕКЗ переважало вторинне безпліддя, а основною формою були трубно-перитонеальна і змішана неплідність. Виявлено обтяженість гінекологічного анамнезу у 100 % жінок основної і групи порівняння, в контрольній групі – у 27,5 % жінок. У жінок основної і групи порівняння в анамнезі спостерігалась висока частота запальних захворювань органів малого тазу і інфекцій, які передаються статевим шляхом, що було підґрунтям до реалізації трубно-перитонеального фактору безпліддя. Більш виражена обтяженість гінекологічного анамнезу призводила до більшої частоти оперативних втручань у жінок основної (57,5 %) і групи порівняння (55 %) проти 7,5 % у жінок контрольної групи. Виявлено більшу обтяженість соматичного анамнезу у жінок основної (82,5 %) і групи порівняння (87,5 %) проти групи контролю (45 %). Частота багатопліддя в основній групі склала 27,5 %, в групі порівняння – 32,5 %. В групі контролю переважали вагітності одним плодом, що збігається з показниками в загальній популяції. При отриманні вагітності більше, ніж двома плодами в основній і групі порівняння проводилася селективна редукція до двох ембріонів – 3 і 4 випадки, відповідно. Стимуляція суперовуляції в програмі ЕКЗ на фоні несприятливого акушерсько-гінекологічного анамнезу приводить до змін в імунній, нейроендокринній, гемокоагуляційній системах, що є пусковим механізмом до несприятливого перебігу індукованих вагітностей, розвитку ускладнень, насамперед, загрози НВ, що може привести до НВ. Ми розглянули етіопатогенетичні чинники невиношування індукованих вагітностей з позицій цілісного організму, проаналізували всі відомі методи обстеження в ранні терміни вагітності після ЕКЗ, оцінили та порівняти їх цінність і прогностичне значення для клініки. Надалі нами було визначено фактори ризику розвитку загрози НВ після ЕКЗ. Для цього на основі формалізованої медичної карти була створена база даних, структура якої містить 91 поле. Розрахунок діагностичних коефіцієнтів дав можливість створити таблицю діагностичних коефіцієнтів і показників інформативності, в якій поданий список показників, впорядкованих за зменшенням інформативності. Математичним аналізом було встановлено оптимальний набір лабораторно-інструментальних показників, зміни яких є факторами ризику загрози НВ – 9 найбільш інформативних (інформативність не менше 0,2). Ми об‘єднали ці найбільш важливі та інформативні показники в комплекс обстежень в вигляді алгоритму з послідовним застосуванням лабораторно-інструментальних досліджень, за результатами яких можна виділити групу ризику з НВ після ЕКЗ, в якій можлива своєчасна корекція виявлених порушень для попередження розвитку ускладнень, зокрема, загрози переривання вагітності: Аналіз крові на ХГЛ через 16 днів після запліднення. Аналіз крові на ХГЛ та наявність АТ до ХГЛ через 19 днів після запліднення (проводиться при початковому рівні ХГЛ менше 100 IU/l). УЗД через 2 тижні після позитивного тесту на ХГЛ (4 тижні від запліднення). Аналіз крові на Е2 і Р4 в день проведення УЗД (термін вагітності 5-6 тижнів). Імунологічні дослідження крові (розгорнута імунограма) в термін 5-6 тижнів вагітності. Дослідження крові на наявність АТ до ХГЛ, АФАТ в термін 5-6 тижнів вагітності. Розгорнута гемостазіограма, визначення сироваткового магнію (Mg2+) в термін 5-6 тижнів вагітності. Особливістю застосування запропонованого алгоритму була чітка послідовність проведення аналізів і необхідність застосування їх у повному об‘ємі для врахування всіх етіопатогенетичних чинників ризику НВ після ЕКЗ та проведення корекції доклінічних змін для попередження розвитку загрози НВ. Ми виявили за доцільне вважати першим прогностичним чинником ризику загрози НВ рівень ХГЛ в крові через 16 діб після запліднення нижче, ніж 100 IU/l. Такий рівень був у 20 % жінок основної і у 17,5 % жінок групи порівняння і складав 76±24 IU/l і 64±30 IU/l, відповідно. Відсоток жінок з відхиленнями та рівень гормону у вагітних обох груп після ЕКЗ був майже однаковий, що свідчило про однаковість початкових умов вступу у вагітність зазначених жінок. В основній групі у жінок з недостатнім – менше 100 IU/l – прогностично несприятливим рівнем ХГЛ в день повторного аналізу крові на ХГЛ (через 19 днів після запліднення) ми виявили наявність АТ до ХГЛ IgM і/або IgG у 62,5 % жінок, що разом з низьким рівнем ХГЛ вважали фактором ризику загрози НВ імунного генезу. У 30 % жінок основної групи при первинному УЗД (термін вагітності 5-6 тижнів) виявлено ряд ознак (локальний і/або тимчасовий гіпертонус міометрію, невідповідність розмірів плідного міхура та/або ембріону належним терміну вагітності, ЧСС ембріону менше 110 ударів на хвилину), які розцінювалися, за запропонованим алгоритмом, як доклінічні зміни, що є фактором ризику розвитку загрози переривання вагітності. Це дало можливість віднести зазначених жінок до групи ризику з НВ за біофізичними показниками. Середні показники КТР плоду в основній групі склали від 5,8±2,3 до 7,9±1,6 мм, що наближалися до значень в групі контролю – від 6,2±2,5 до 8,1±1,8 мм, та були вище, ніж в групі порівняння – від 4,9±2,1 до 7,2±1,3 мм. Характеристики гормональних параметрів вивчалися окремо для одноплідних і багатоплідних вагітностей. У жінок основної групи при неускладнених одноплідних вагітностях спостерігалися рівні Е2 і Р4, які відповідали показникам спонтанних вагітностей та були вищі, ніж в групі порівняння. Для неускладнених вагітностей двійнями, як в основній, так і в групі порівняння, спостерігалися рівні гормонів значно вищі, ніж при одноплідних вагітностях, що характеризувало виражену гормональну активність гравідарних жовтих тіл і хоріону. Однак, у 55 % жінок основної і у 60 % жінок групи порівняння спостерігалися гормональні зрушення, незважаючи на підтримуючу терапію. Ми спостерігали знижений вміст Е2 та/або Р4, що в основній групі, за нашим алгоритмом, було розцінено як доклінічні зміни, які є фактором ризику загрози переривання вагітності. При подальшому спостереженні виявлено, що в основній групі після проведення необхідної корекції, рівні гормонів наближалися до показників контрольної групи. В групі порівняння у ІІ триместрі у жінок із початковими зсувами гормонів при одноплідній вагітності спостерігався недостатній рівень Р4 при нормальних рівнях Е2, при вагітності двійнятами – недостатній вміст Е2 і Р4, що створювало передумови для формування ФПН. При імунологічному обстеженні в основній групі частіше, ніж у контрольній (47,5 % і 22,5 %, відповідно) зустрічалися зміни в імунограмах, що характеризували порушення нормальної імунологічної толерантності матері відносно плоду як алотрасплантанту. Особливості імунної відповіді стосувалися показників Т-клітинної ланки імунітету. Якщо в групі контролю у 77,5 % жінок ми спостерігали класичну імунну відповідь типу Th2, що при достатній кількості Р4 в крові давала протекторний ефект для плоду, то в основній групі у 47,5 % жінок ми спостерігали імунну відповідь типу Th1, яка є більш агресивною і реалізується шляхом зниження прогестеронових рецепторів, що лабораторно виявлялося недостатнім рівнем Р4 у цих жінок. У жінок основної групи частіше спостерігалась активність NK-клітин, близька до показників у невагітних, а також нижча експресія супресуючих KIR-рецепторів на NK (CD3-CD56+). У 12,5 % жінок основної групи з імунологічними порушеннями спостерігалися клінічні прояви загрози переривання вагітності. У 35 % жінок імунологічні порушення не супроводжувалися клінічними проявами, що дозволило нам розцінювати зазначені зрушення як фактор ризику загрози НВ, а жінок віднести до групи ризику з НВ за імунологічними показниками. При обстеженні жінок на наявність АФАТ і АТ до ХГЛ ми виявили частішу зустрічаємість АФАТ в основній групі, ніж в групі контролю (антикардіоліпінові АТ спостерігалися у 12,5 % жінок основної групи і у 5 % групи контролю, антифосфатиділсеринові АТ – у 7,5 % і 2,5 % жінок, відповідно, анти-ДНК АТ – тільки в основній групі у 7,5 % жінок, антинуклеарні АТ – у 10 % і 2,5 % жінок, відповідно), а також наявність АТ до ХГЛ у 20 % і 5 % жінок, відповідно. Підвищення рівнів зазначених антитіл в ранні терміни вагітності створює високий ризик порушення імплантації, раннього розвитку хронічної форми ДВЗ-синдрому і ФПН, що є причиною НВ. Тому наявність АФАТ і АТ до ХГЛ ми розцінювали як фактор ризику загрози переривання вагітності і НВ. При біохімічному дослідженні в основній групі у 60 % жінок з початку вагітності спостерігався стан помірної гіпомагніємії крові (0,62±0,03 ммоль/л) проти 32,5 % жінок в групі контролю, що разом з іншими показниками ми розцінювали як фактор ризику. При адекватній корекції до ІІІ триместру рівень Mg2+ наближався в основній групі (0,83±0,06 ммоль/л) до показників у групі контролю (0,85±0,07 ммоль/л) і був вищим, ніж у групі порівняння (0,67±0,04 ммоль/л). При динамічному спостереженні за показниками гемостазіограм, ми виявили, що при початково подібних вихідних даних для основної і групи порівняння у вигляді схильності до надмірної гіперкоагуляції, що ми розцінювали як фактор ризику, при відповідній корекції в основній групі в динаміці спостерігалося наближення показників до групи контролю. | oe & V X Z \ ^ ` ???` b d | ¬ ® \ ^ „ † o o ?l?0??(? ?l?0??(? ?l?0??(? CJ EHuey X ????алежної, експресія супресуючих KIR-рецепторів на NK (CD3-CD56+) нижча належної), наявність АФАТ, АТ до ХГЛ в крові, надмірна гіперкоагуляція, помірна гіпомагніемія у термін 5-6 тижнів вагітності. При оцінці розробленого і проведеного комплексу обстежень взагалі та значення кожного окремого обстеження, для визначення факторів ризику і діагностики загрози НВ, ми визначили, що найбільш важливими в нашому алгоритмі були гормональні (рівні ХГЛ, Е2, Р4), імунологічні (імунограма, наявність АФАТ, АТ до ХГЛ) показники, ультразвукові маркери. Додатковими параметрами ми вважали лабораторні (гемостазіограма, рівень сироваткового магнію). В результаті проведення запропонованого нами комплексу обстежень ми виявили, що до кінця І триместру 80 % жінок основної групи були віднесені до групи ризику НВ. Наявність трьох і більше факторів ризику загрози НВ (відхилення трьох і більше лабораторно-інструментальних показників) ми спостерігали у 25 % жінок і розцінювали цей ризик як дуже високий, двох – у 35 % жінок (ризик НВ високий), одного показнику – у 20 % жінок (ризик НВ помірний). Після проведення комплексу обстежень та визначення групи ризику з НВ за наявністю факторів ризику загрози НВ, ми проводили в виділеній групі ризику корекцію доклінічних змін відповідних показників для попередження розвитку загрози переривання вагітності за розробленими алгоритм-схемами. Ми використовували препарати прогестерону, естрадіолу, ХГЛ, таблетовані препарати магнію, НПЗП (ацетилсаліцилова кислота), кортикостероїди (метилпреднізолон), антикоагулянти, імуноглобулін людини в індивідуальному дозуванні, в залежності від вираженості зрушень та їх поєднання, під контролем порушених показників 1 раз на 1-2 тижні до зниження титрів відповідних антитіл чи нормалізації зазначених співвідношень (Схема 1). Після проведення комплексу обстежень і методів корекції в основній групі клінічна картина загрози переривання спостерігалась в І-ІІ триместрах у 35 % жінок, в групі порівняння у 85 % жінок, загроза передчасних пологів – у 27,5 % жінок, в групі порівняння у 52,5 % жінок, що можна пояснити недоліками методики ведення за традиційною схемою в групі порівняння. Про ефективність запропонованої нами схеми ведення вагітних свідчить кращий перебіг і закінчення вагітності у жінок основної групи. Нам вдалося знизити частоту НВ в основній групі до 12,5 % проти 22,5 % в групі порівняння, а також частоту передчасних пологів до 17,1 % проти 25,8 %, відповідно. Це дало можливість зафіксувати частоту термінових пологів в основній групі на рівні 82,9 %, проти 74,2 % в групі порівняння (в контрольній групі – 89,2 %). В основній групі у частини жінок ми досягли перебігу вагітності, близького до групи контролю, що дозволило провести у них пологи консервативно, чим знизити частоту оперативного розродження (77,1 %) проти групи порівняння (87,1 %). Взагалі, високу частоту кесарських розтинів у порівнянні з групою контролю (18,9 %) у жінок після ЕКЗ можна пояснити абсолютними акушерськими показаннями. В основній групі вдалося зменшити загальну кількість випадків ускладнень вагітності (загроза переривання, передчасних пологів, ранній/пізній гестоз, ФПН, анемія вагітних, гестаційний пієлонефрит, тощо) – 80 проти 140 в групі порівняння, та кількість випадків ускладнень пологів (передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, патологічний прелімінарний період, передчасний вилив навколоплідних вод, гіпотонічні кровотечі, тощо) – 23 проти 41 в групі порівняння. Загальна кількість випадків ускладнень у новонароджених основної групи була нижчою (16), ніж в групі порівняння (21), а показники зросту і маси тіла новонароджених і їх оцінка за шкалою Апгар кращими, ніж у групі порівняння, і наближалися до групи контролю. Оцінку 7-10 балів в основній групі отримали 83,7 % дітей, в групі порівняння – 73,7 %, в групі контролю – 94,9 %. Оцінку 4-6 балів отримали 14,0 % , 21,0 %, 5,1 % дітей, відповідно. Оцінку <4 балів отримали 2,3 %, 5,3 %, 0 % дітей відповідно. В основній групі з масою більше 3000 г народилося 51,2 % дітей , в групі порівняння – 39,5 %, в групі контролю – 74,4 %. Нижчу оцінку за шкалою Апгар і показники зросту та маси в групі порівняння можна пояснити більшою частотою передчасних пологів. Отже, як показали результати наших досліджень і спостережень за перебігом вагітності та пологів у жінок обстежених груп і станом новонароджених, застосування запропонованого комплексу діагностики, визначення факторів ризику і попередження загрози НВ дозволяє покращити перебіг вагітностей після ЕКЗ, знизити число ускладнень вагітності і пологів, зокрема, частоту загрози НВ після ЕКЗ до 35 %, а частоту НВ після ЕКЗ – до 12,5 %, чим покращити ефективність лікування безпліддя методами ДРТ. Схема 1. Алгоритм-схеми корекції доклінічних змін вивчених показників для попередження загрози НВ після ЕКЗ. Варіанти змін показників Рекомендовані препарати та режими їх дозування При ізольованому зниженні рівнів ХГЛ, Е2, Р4, та/або невідповідності їх терміну вагітності Контроль рівнів статевих гормонів в крові 1 раз на тиждень відповідно до терміну вагітності. - прогестерон (масляний розчин 2,5 %) – 1-2 мл внутрішньом'язово вранці; - прогестерон мікронізований (пігулки) (Утрожестан 100 мг) вагінально – 300-600 мг на добу, розділених на прийоми; - естрадіолу валеріат (таблетки) (Прогінова 2 мг) перорально – від 2 до 6 мг на добу, розділених на прийоми. - хоріонічний гонадотропін людини (Профазі 5 тис. МО) – 5-10 тис. МО внутрішньом'язово 1–2 рази на тиждень. При зниженні рівнів Е2, Р4, у поєднанні зі зрушеннями в імунограмах Контроль рівнів статевих гормонів в крові 1 раз на тиждень відповідно до терміну вагітності, показників імунограми 1 раз на 2 тижні. - похідне прогестерону – дідрогестерон (таблетки) (Дюфастон 10 мг) - перорально – 40-60 мг на добу, розділених на прийоми; - естрадіолу валеріат (таблетки) (Прогінова 2 мг) перорально – від 2 до 6 мг на добу, розділених на прийоми. - ацетилсаліцилова кислота (таблетки) (Аспірин 100 мг) перорально – 100 мг на добу; - метилпреднізолон (таблетки) (Метіпред 4 мг) - перорально – від 4 до 12 мг на добу, розділених на прийоми. При зниженні рівнів ХГЛ, Е2, Р4, наявності підвищеного тонусу міометрію при УЗД на фоні психоемоційної напруги Контроль рівнів статевих гормонів в крові 1 раз на тиждень відповідно до терміну вагітності, рівню магнію в крові 1 раз на тиждень до стану насичення магніємії, нормалізації стану міометрію та покращення психоемоційного стану. - прогестерон мікронізований (пігулки) (Утрожестан 100 мг) вагінально – 300-600 мг на добу, розділених на прийоми; - естрадіолу валеріат (таблетки) (Прогінова 2 мг) перорально – від 2 до 6 мг на добу, розділених на прийоми. - хоріонічний гонадотропін людини (Профазі 5 тис. МО) – 5-10 тис. МО внутрішньом'язово 1–2 рази на тиждень; - таблетований препарат магнію перорально (таблетки) (Магне В6) – перша, друга доба – 100 мг магнію перорально 4 рази на день, з 3 доби – по 100 мг перорально 3 рази на день, курс 10-14-28 днів. При зниженні рівнів Е2, Р4, у поєднанні з наявністю аутоантитіл (АФАТ, АТ до ХГЛ) та надмірною гіперкоагуляцією Контроль рівнів статевих гормонів в крові 1 раз на тиждень відповідно до терміну вагітності, наявності ауто антитіл 1 раз на 2 тижні, показників згортання крові 2 рази на тиждень. - похідне прогестерону – дідрогестерон (таблетки) (Дюфастон 10 мг) перорально – 40-60 мг на добу, розділених на прийоми; - естрадіолу валеріат (таблетки) (Прогінова 2 мг) перорально – від 2 до 6 мг на добу, розділених на прийоми. - ацетилсаліцилова кислота (таблетки) (Аспірин 100 мг) перорально – 100 мг на добу; - метилпреднізолон (таблетки) (Метіпред 4 мг) перорально – від 4 до 12 мг на добу, розділених на прийоми; - надропарин кальцій (Фраксипарин 0,3 мл) – по 0,3 мл внутрішньом'язово 1 раз у 2-3-4 доби. При зниженні рівнів Е2, Р4, у поєднанні зі зрушеннями в імунограмах, наявністю аутоантитіл (АФАТ, АТ до ХГЛ), підвищеного тонусу міометрію при УЗД на фоні психоемоційної напруги Контроль рівнів статевих гормонів в крові 1 раз на тиждень відповідно до терміну вагітності, показників імунограми, наявності ауто антитіл 1 раз на 2 тижні, рівню магнію в крові 1 раз на тиждень. - похідне прогестерону – дідрогестерон (таблетки) (Дюфастон 10 мг) перорально – 40-60 мг на добу, розділених на прийоми; - естрадіолу валеріат (таблетки) (Прогінова 2 мг) перорально – від 2 до 6 мг на добу, розділених на прийоми. - ацетилсаліцилова кислота (таблетки) (Аспірин 100 мг) перорально – 100 мг на добу; - метилпреднізолон (таблетки) (Метіпред 4 мг) перорально – від 4 до 12 мг на добу, розділених на прийоми; - таблетований препарат магнію (таблетки) (Магне В6) перорально – перша, друга доба – по 100 мг магнію 4 рази на день, з 3 доби – по 100 мг 3 рази на день, курс 10-14-28 днів; - імуноглобулін людини (5 %) в/в крапельно – 25 мл (1,25 г IgG) при масі тіла жінки до 80 кг та 50 мл (2,5 г IgG) при масі тіла жінки більше 80 кг, 1 раз у 2 доби, на курс 3 дози. ВИСНОВКИ. В дисертації наведені дані та нове вирішення наукової задачі сучасного акушерства – зниження частоти невиношування вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення шляхом визначення факторів ризику, створення та застосування комплексного алгоритму діагностики і попередження загрози невиношування вагітності на підставі вивчення функціонального стану імунної, нейроендокринної та гемокоагуляційної систем. Перебіг вагітностей, що наступили в результаті лікування безпліддя методами допоміжних репродуктивних технологій, при загальноприйнятому веденні, характеризується високою частотою ускладнень: загроза переривання вагітності складає – 85 %, загроза передчасних пологів – 52,5 %, частота невиношування вагітності – 22,5 %, на відміну від аналогічних показників у групі фізіологічних вагітностей – 20 %, 15 %, і 7,5 %, відповідно. Розроблений і запропонований нами комплекс ведення вагітних після екстракорпорального запліднення дозволив знизити частоту загрози переривання вагітності до 35 %, невиношування вагітності до 12,5 %. В основі етіопатогенезу невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення лежать зміни імунної, нейроендокринної, гемокоагуляційної систем. Діагностично значимими факторами ризику загрози невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення є: рівень хоріонічного гонадотропіну менше 100 IU/l через 16 днів після запліднення, наявність антитіл до хоріонічного гонадотропіну в крові жінки при повторному аналізі на хоріонічний гонадотропін (через 19 днів після запліднення), доклінічні зміни ультрасонографічних показників, патологічні зміни імунограм і гемостазіограм, недостатні рівні естрадіолу та/або прогестерону, гіпомагніемія та наявність антифосфоліпідних антитіл, антитіл до хоріонічного гонадотропіну в крові у терміни 5-6 тижнів вагітності. Після проведення запропонованого нами комплексного обстеження в вигляді алгоритму з визначенням хоріонічного гонадотропіну в крові через 16 днів після запліднення; антитіл до хоріонічного гонадотропіну через 19 днів після запліднення; ультразвукового дослідження через 4 тижні від запліднення; естрадіолу, прогестерону, антитіл до хоріонічного гонадотропіну, антифосфоліпідних антитіл, сироваткового магнію в крові, показників імунограми, гемостазіограми в терміні вагітності 5-6 тижнів, встановлено, що 80 % обстежених жінок після екстракорпорального запліднення входять до групи ризику з невиношування вагітності. У 20 % жінок спостерігався недостатній рівень хоріонічного гонадотропіну, у 62,5 % жінок з недостатнім рівнем хоріонічного гонадотропіну – наявність антитіл до хоріонічного гонадотропіну. В термін 5-6 тижнів вагітності у 30 % жінок визначено доклінічні зміни при ультразвуковому дослідженні; у 55 % жінок спостерігалося зниження естрадіолу та/або прогестерону; у 35 % жінок – неадекватна імуносупресія у вигляді зсуву у бік Th1 з підвищеною активністю природних кілерів; у 20 % – жінок наявність антитіл до хоріонічного гонадотропіну та/або антифосфоліпідних антитіл; у 12,5 % жінок – схильність до надмірної гіперкоагуляції; у 60 % жінок – гіпомагніємія. У визначеній групі ризику з невиношування вагітності є доцільною корекція доклінічних змін відповідних показників для попередження загрози переривання вагітності за розробленими нами алгоритм-схемами з використанням препаратів прогестерону, естрадіолу, хоріонічного гонадотропіну, таблетованого магнію, нестероїдних протизапальних препаратів (ацетилсаліцилова кислота), кортикостероїдів, антикоагулянтів, імуноглобуліну людини в індивідуальному дозуванні, в залежності від вираженості зрушень та їх поєднання, під контролем лабораторно-інструментальних показників. Застосування розробленого нами алгоритму визначення факторів ризику загрози невиношування вагітності, комплексного обстеження у ранні терміни для виділення групи ризику з невиношування вагітності та корекція доклінічних змін вивчаємих показників для попередження загрози невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення дозволило знизити частоту загрози переривання вагітності до 35 % проти 85 %, загрози передчасних пологів – до 27,5 % проти 52,5 %, частоту кесарських розтинів – до 77,1 % проти 87,1 %, загальну кількість ускладнень перебігу вагітності – до 80 проти 140 випадків, ускладнень пологів – до 23 проти 41 випадків, ускладнень для новонароджених – до 16 проти 21 випадку, а також частоту невиношування вагітності до 12,5 % проти 22,5 % в групі порівняння, що достовірно покращило перебіг та закінчення вагітностей після екстракорпорального запліднення. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ. 1. Всім жінкам, вагітність у яких наступила після лікування безпліддя в циклах ЕКЗ є доцільним проведення комплексного обстеження в ранні терміни вагітності з метою визначення факторів ризику загрози НВ та віднесення до групи ризику з НВ. 2. Найбільш ефективним та інформативним для визначення факторів ризику загрози НВ після ЕКЗ є комплексне обстеження у вигляді алгоритму з послідовним застосуванням наступних лабораторно-інструментальних досліджень: – аналіз крові на ХГЛ через 16 днів після запліднення; – аналіз крові на ХГЛ та наявність АТ до ХГЛ через 19 днів після запліднення (проводиться при початковому рівні ХГЛ менше 100 IU/l); – УЗД через 4 тижні від запліднення; – аналіз крові на Е2 і Р4, наявність АТ до ХГЛ, АФАТ, розгорнута імунограма, гемостазіограма, визначення електролітів крові – сироватковий магній (Mg2+) в терміні вагітності 5-6 тижнів. 3. У визначеній групі ризику з НВ є необхідною корекція доклінічних змін порушених показників за розробленими алгоритм-схемами в залежності від вираженості зрушень та їх поєднання, під контролем порушених показників, для попередження загрози НВ після ЕКЗ: – для корекції рівнів гормонів: препарати прогестерону, естрадіолу, ХГЛ; – для зняття підвищеного тонусу міометрію, зниження рівню психоемоційної напруги: таблетовані форми препаратів магнію; при наявності зрушень в імунограмах, наявності антитіл до ХГ, АФАТ: нестероїдні протизапальні засоби (ацетилсаліцилова кислота); кортикостероїди (метилпреднізолон); антикоагулянти; препарати імуноглобуліну людини. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Мозговая Е.М., Рябенко Е.П. Опыт применения препарата Магне-В6 у беременных после экстракорпорального оплодотворения. // Здоровье женщины. – 2005. – №1 (21). – С. 151-156. (Особисто проведено клінічне обстеження жінок, статистична обробка, узагальнення та аналіз результатів). Мозгова О.М., Чернишов В.П. Прогнозування і корекція ризику невиношування вагітності після ЕКЗ за імунологічними і гормональними параметрами. // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – №2 (22). – С. 54-59. (Особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи, проведено аналіз результатів). Мозгова О.М. Комплексна діагностика ризику та попередження загрози переривання вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення // Український медичний часопис. – 2005. – №2 (46). – С.102-109. Мозгова О.М. Досвід комплексного прогнозування і корекції ризику невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення в клініках України // Вісник наукових досліджень. – 2005. – №2 (39). – С. 153-154. Мозгова О.М. Дозозалежний ефект препарату Магне-В6 в корекції та профілактиці невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення // Здоровье женщины . – 2005. – №2 (22). – С. 185-189. Чернишов В.П. Мозгова О.М. Імунологічні предиктори невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – №3. – С. 101-105. (Особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи, проведено аналіз отриманих результатів). Товстановська В.А., Мозгова О.М. Спосіб прогнозування ризику невиношування вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення. Деклараційний патент України на корисну модель № 5055. Заявлено 25.06.2004 р. (№ 20040605032). Опубліковано 15.02.2005 р. // Промислова власність. – 2005. – Бюл. №2, кн. 1. – С. 5.140. (Особисто запропонована ідея, визначені прототипи, проведена клінічна апробація запропонованого способу). Мозгова О.М. Клініко-лабораторні особливості перебігу вагітності після ЕКЗ. // Тези V конференції Асоціації репродуктивної медицини України в рамках I з‘їзду сексологів та андрологів України. – Київ. – 2004. – С. 13-14. Мозговая Е.М. Комплексная оценка течения беременности после ЭКО. // Тезисы докладов XIV международной конференции "Репродуктивные технологии сегодня и завтра". – Приложение к журналу "Проблемы репродукции". – 2004. – №5. – С. 117-118. Mozgova O.M. Complex prediction and correction spontaneous miscarriages risk after IVF in clinics of Ukraine // Abstracts from the 25th Anniversary Meeting of the American Society for Reproductive Immunology. – American journal of reproductive immunology. –2005. – Vol. 53, №6. – P. 295-296. АНОТАЦІЯ Мозгова О.М. Фактори ризику, діагностика і попередження загрози невиношування вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України. Київ, 2005. Дисертація присвячена розв’язанню завдання зниження частоти НВ після ЕКЗ шляхом визначення факторів ризику, створення комплексного алгоритму діагностики і попередження загрози НВ у жінок після ЕКЗ на підставі вивчення функціонального стану імунної, нейроендокринної та гемокоагуляційної систем. Вперше визначено лабораторні параметри, зміни яких є факторами ризику загрози НВ після ЕКЗ (рівні ХГЛ, АТ до ХГЛ, АФАТ, зміни Т-клітинного імунітету). Вперше доведено доцільність визначення доклінічних змін імунологічних, ендокринних, гемокоагуляційних, ультразвукових показників для покращення діагностики загрози НВ після ЕКЗ. Вперше запропоновано методи корекції порушених показників для попередження розвитку загрози НВ після ЕКЗ. Застосування запропонованого комплексу діагностики і попередження загрози НВ дозволяє покращити перебіг вагітностей після ЕКЗ, знизити число ускладнень вагітності і пологів, зокрема, частоту загрози НВ після ЕКЗ до 35 %, частоту НВ після ЕКЗ – до 12,5 %, чим покращити ефективність лікування безпліддя методами ДРТ. Ключові слова: невиношування вагітності, екстракорпоральне запліднення, фактори ризику, діагностика, попередження загрози. АННОТАЦИЯ Мозговая Е.М. Факторы риска, диагностика и предупреждение угрозы невынашивания беременности у женщин после экстракорпорального оплодотворения. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. Национальный медицинский университет им. О.О. Богомольца МЗ Украины. Киев – 2005. Диссертация посвящена решению задачи снижения частоты невынашивания беременности (НБ) после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) путем определения факторов риска, создания комплексного алгоритма диагностики и предупреждения угрозы НБ у женщин после ЭКО на основании изучения функционального состояния иммунной, нейроэндокринной и гемокоагуляционной систем. Впервые разработано комплексное обследование в виде алгоритма с последовательным применением лабораторно-инструментальных исследований, по результатам которых можно выделить группу риска по НБ после ЭКО. Впервые определены лабораторные параметры, изменения которых являются факторами риска угрозы НБ после ЭКО (уровни хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), антител (АТ) к ХГЧ, антифосфолипидных антител (АФАТ), изменения Т-клеточного иммунитета). Впервые доказана целесообразность определения доклинических изменений иммунологических, эндокринных, гемокоагуляционных, ультразвуковых показателей. Впервые предложены методы коррекции измененных показателей для предупреждения развития угрозы НБ, что позволяет улучшить течение беременностей после ЭКО, снизить число осложнений беременности и родов, в частности, частоту НБ после ЭКО. Обследовано 40 беременных после ЭКО для определения факторов риска НБ и предупреждения угрозы НБ по предложенной методике, 40 беременных после ЭКО по стандартной методике и 40 женщин с самопроизвольно наступившими беременностями. Диагностически значимыми показателями (факторами риска угрозы НБ) для определения группы риска НБ после ЭКО оказались: уровень ХГЧ меньше 100 IU/l через 16 дней после оплодотворения, наличие АТ к ХГЧ в крови женщины при повторном анализе на ХГЧ (через 19 дней после оплодотворения), доклинические изменения при УЗИ, патологические изменения иммунограмм и коагулограмм, недостаточные уровни эстрадиола и/или прогестерона, наличие АФАТ, АТ к ХГЧ, гипомагниемия в крови в сроки 5-6 недель беременности. После проведения комплексного обследования мы установили, что до конца І триместра 80 % женщин основной группы были отнесены в группу риска по НБ. Наличие трех и больше факторов риска угрозы НБ (отклонения трех и больше лабораторно-инструментальных показателей) наблюдалось у 25 % женщин (риск НБ очень высокий), двух – у 35 % (риск НБ высокий), одного – у 20 % женщин основной группы (риск НБ умеренный). У 20 % женщин наблюдался недостаточный уровень ХГЧ, у 62,5 % женщин с недостаточным уровнем ХГЛ – наличие АТ к ХГЧ. В срок 5-6 недель беременности у 30 % женщин были определены доклинические изменения при УЗИ; у 55 % женщин наблюдалось снижение Е2 и/или Р4; у 35 % женщин – неадекватная иммуносупрессия в виде сдвига в сторону Th1 с повышенной активностью естественных киллеров; у 20 % женщин наличие антител к ХГЧ и/или АФАТ; у 12,5 % женщин – склонность к чрезмерной гиперкоагуляции; у 60 % женщин – умеренная гипомагниемия. После проведения комплекса обследований и определения группы риска НБ при наличии факторов риска угрозы НБ, мы проводили в выделенной группе риска коррекцию доклинических изменений соответствующих показателей для предупреждения развития угрозы прерывания беременности по разработанным нами алгоритм-схемам. После проведенного нами комплекса обследований и методов коррекции в основной группе клиническая картина угрозы прерывания наблюдалась лишь у 35 % женщин, тогда как в группе сравнения достигала 85 %, что можно объяснить недостаточностью проведения стандартного обследования и методики ведения по традиционной схеме (группа сравнения). Об эффективности предложенной нами схемы ведения беременных свидетельствует также меньшая частота угрозы преждевременных родов в основной группе (27,5 %) в отличие от группы сравнения (52,5 %) и меньшее количество случаев осложнений беременности (80) против группы сравнения (140). Использование предложенного комплекса обследований и коррекции доклинических изменений изучаемых показателей существенно улучшило течение и окончание беременности у женщин основной группы. Нам удалось снизить частоту НБ в основной группе до 12,5 % против 22,5 % в группе сравнения, а также частоту преждевременных родов до 17,1 % против 25,8 %, соответственно. Это дало возможность зафиксировать частоту срочных родов в основной группе на уровне 82,9 %, что приближалось к показателям контрольной группы 89,2 % и было выше, чем в группе сравнения – 74,2 %. Следовательно, как показали результаты наших исследований и наблюдений за течением беременности и родов у женщин обследуемых групп и состоянием новорожденных, применение предложенного нами комплекса обследований, определение факторов риска угрозы НБ и своевременная коррекция обнаруженных нарушений в группе риска для предупреждения развития угрозы НБ позволяет достоверно снизить частоту возможных осложнений беременности и родов, в частности, угрозы НБ до 35 % и НБ до 12,5 %, чем улучшить эффективность лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Ключевые слова: невынашивание беременности, экстракорпоральное оплодотворение, факторы риска, диагностика, предупреждение угрозы. ANNOTATION Mozgova O.M. Risk factors, diagnostics and prevention of threatening noncarrying of pregnancy at women after in-vitro fertilization. – Manuscript. Thesis searching scientific degree of candidate of Medical Science in specialty 14.01.01 – obstetrics and gynecology. – National O.O. Bogomolets medical university of Ministry of Public Health of Ukraine. Kyiv – 2005. Dissertation is devoted to decision of task to reduce a frequency of pregnancy miscarriage (PM) after in vitro fertilization (IVF) by determination of threatening PM risk factors, by creating of complex algorithm of diagnostics and prevention threatening PM at women after IVF on basis of functional status of immune, neurohormonal and coagulation systems' research. First determines a series of laboratory parameters, which are threatening PM risk factors after IVF (human chorionic gonadotropin (hCG), antibodies to hCG, antiphospholipid antibodies, changes in T-cellular immunity). Expedience of preclinical stage determination of threatening pregnancy loss on immune, endocrine, coagulation and ultrasound parameters first demonstrates. Methods of changed parameters' correction for prevention of threatening PM development after IVF first suggests. Use of suggested complex of diagnostics and prevention of PM risk allows improve clinical course of pregnancies after IVF, reduce the frequency of pregnancies' and deliveries' complications, specifically frequency of threatening PM after IVF to 35 %, frequency of PM after IVF to 12,5 %, which multiplies live-born level as one of major efficiency rates of infertility treatment by methods of assisted reproductive technologies. Key words: pregnancy miscarriage, in vitro fertilization, risk factors, diagnostics, threat prevention. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АТ до ХГЛ антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини АФАТ антифосфоліпідні антитіла ДВЗ диссеміноване внутрішньосудинне зсідання ДРТ допоміжні репродуктивні технології ЕКЗ екстракорпоральне запліднення ЕКЗ-ПЕ екстракорпоральне запліднення-переніс ембріону ІФА імуноферментний аналіз НВ невиношування вагітності НПЗП нестероїдні протизапальні засоби УЗД ультразвукове дослідження ФПН фетоплацентарна недостатність ХГЛ хоріонічний гонадотропін людини ЧСС частота серцевих скорочень CD cluster of differentiation – різновиди імунних клітин E2 естрадіол IU/l міжнародні одиниці на літр NK натуральні (природні) кілери P4 прогестерон PAGE \* Arabic 1

Похожие записи