.

Ендотеліальні та запальні механізми серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2387
Скачать документ

Міністерство охорони здоров’я України

Харківський державний медичний університет

ПСАРЬОВА ВАЛЕНТИНА ГРИГОРІВНА

УДК 616.127-004-092:611-018.74:616.127-004-002.17

Ендотеліальні та запальні механізми серцевої недостатності у хворих на
ішемічну хворобу серця

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України

Науковий керівник – Заслужений діяч науки і техніки України, доктор
медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович, Харківська медична
академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії та
нефрології

Офіційні опоненти – Заслужений діяч науки і техніки України, доктор
медичних наук, професор Латогуз Іван Кіндратович, Харківський державний
медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб,
лікувальної фізкультури та спортивної медицини.

Доктор медичних наук, професор Ніконов Вадим Володимирович, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
швидкої та невідкладної допомоги.

Провідна установа – Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН

України, відділ серцевої недостатності, м. Київ

Захист відбудеться „27”травня 2005 р. в 10.00 годин, на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр.
Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського державного
медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4)

Автореферат розісланий „20”квітня 2005 р

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради.

кандидат медичних наук, доцент
Т.В.Фролова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема серцевої недостатності, механізмів її
розвитку, прогресування та лікування залишається однією з найбільш
актуальних клінічних проблем у медичній практиці. Актуальність даної
проблеми обумовлена відносно високою частотою СН серед населення, що в
цілому складає в популяції 1-2 % (М.А. Гуревич, А.М. Григор`єва, 2002) і
прогресуючим її збільшення. Передбачається, що до 2010 року число хворих
на СН досягне 7% (С.Н. Терещенко і співавтори 1999). При цьому серед
причин СН перше місце посідає ішемічна хвороба серця, у тому числі і
перенесений інфаркт міокарда (Л.Г.Воронков,1999). Незважаючи на
вдосконалення принципів терапії, упродовж першого року після виникнення
СН вмирає до 15% хворих, а до 5-6 року летальність сягатєме 67-80% (Д.В.
Преображенський, Б.А. Сидоренко, 2002, 2001, А. Мочава, 1999). Усе це
спричинило нагальність поглибленого вивчення проблеми розвитку та
лікування ХСН у хворих з атеросклеротичним і постінфарктним
кардіосклерозом, механізмів її формування, стану ендотеліальних і
запальних процесів і можливостей активного терапевтичного
втручання(Л.Г.Воронков,1998,2003). Еволюція концепції, яка максимально
пояснює патофізіологічні механізми, що лежать в основі формування СН, і
визначає підходи в її лікуванні, здійснювалася в декілька етапів.
Основне значення надавалось зниженню скорочувальної функції серцевого
м`яза (Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб, І.Д. Рачинський, 1994, С.В. Зіц, 2000),
пов`язане з порушенням перфузії органів та тканин і активації
нейрогуморальних механiзмiв. Сигналом активації нейрогуморальних систем
і причиною виникнення СН є зниження насосної функції міокарда та
порушення периферичного кровообігу разом зі збільшенням перед- і пост
навантажувальних характеристик. Відповідно до цієї концепції активація
симпатичної частини вегетативної нервової системи та ренін – ангіотензин
– альдостеронової системи при ХСН обумовлює гемодинамічні порушення
внаслідок констрiкції периферичних артерій та артеріол, а також
збільшення затримки натрію та води. У наш час вона є досить визнаною,
підтвердженою результатами багатьох досліджень і характеризується
впровадженням у клінічну практику інгібіторів ангіотензин –
перетворюючого ферменту та антагоністів рецепторів ангіотензину II 1го
субтипу (Л.Г. Воронков, 2000, 2003, В.А. Візір, А.Є. Березін, 2002). За
допомогою цієї моделі були пояснені причини виникнення патологічного
ремоделювання судин, що лежить в основі еволюції СН (E. Braunwald,
2001). Результати клінічних досліджень показали, що, незважаючи на
покращення клінічного стану хворих та зниження ризику кардіовоскулярних
змін при використанні інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів
ангіотензину – II 1го субтипу, СН продовжує прогресувати, хоча і менш
інтенсивно (В.Ю. Марєєв, 2001). Усе вище зазначене зумовило
цілеспрямований пошук причин формування дисфункції лівого шлуночка та
збільшення важкості СН. Протягом останнього часу запропоновано нову
теорію прогресування СН, в основі якої лежать положення про наявність
дисфункції ендотелію (D.L. Brutsaert, T. Bachetti, 2002, 2003), імунної
активації та системного запалення і участі ендотеліальних механізмів у
процесах ремоделювання та апоптозу, (G.S. Filippatos і спів.) при СН та
значення маркерів запальних процесів для незадовільного прогнозу та
високого кардіовоскулярного ризику (J. Pasic, W.C. Levy, M.D. Sullivan,
2003). Згідно з концепцією, активація нейрогуморальних механізмів (D.L.
Mann, 1999,2002) макрофагів та моноцитів у плазмі та міжтканинній
рідині, що виникають при порушеннях кровоплину та мікроциркуляції, є
індуктором синтезу прозапальних цитокінів та ендотеліальних
вазопресорних і мітогенних субстанцій (ендотеліну-1, ФНП-1?, ІЛ-1?,
ІЛ-6) і послаблення синтезу антизапальних цитокінів і вазодилятаторних
сполук (В.А Візир і співавтори, 1999,2000, A. Tedgui, Z. Mallat, 2000).
На основі цієї точки зору вивчення змін рівня ендотеліальних чинників та
прозапальних цитокінів, їх взаємозв`язку з клінічними проявами є досить
важливим напрямком у вивченні проблеми СН.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана відповідно до тематики наукових досліджень кафедри терапії і
нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ
України з проблеми „Стан морфофункціональних характеристик,
нейрогуморальних систем та ліпідного обміну у хворих на серцеву
недостатність та методи їх корекції” (№ державної реєстрації
0102U002553).

У рамках зазначеної теми автором проведено обстеження тематичних хворих,
дослідження рівня в крові ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1?, цАМФ, цГМФ, норадреналіну
і маркерів запалення СРБ, ФНП1?, ІЛ-1?,ІЛ-6 і вивчення фармакодинамічних
впливів еналаприлу, лозартану та метопрололу на їх вміст у периферичній
венозній крові, здійснено глибокий аналіз одержаних даних.

Мета роботи: оптимізація діагностики та лікування хворих на ішемічну
хворобу серця з хронічною серцевою недостатністю на основі вивчення
ендотеліальних (ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1?, цАМФ, цГМФ) і запальних механізмів
(СРБ, ФНП1?, ІЛ-1?,ІЛ-6) і вплив на їх рівень лікувальних препаратів –
інгібітора АПФ, еналаприлу, блокатору рецепторів ангіотензину II,
лозартану та ?-адреноблокатора, метопрололу.

Завдання дослідження:

1. Вивчити вміст вазопресорних ендотеліальних субстанцій за рівнем в
крові ендотеліну-1 і цАМФ у хворих на ХСН.

2. Виявити активність вазодилятаторних механізмів за вмістом у крові
цГМФ і 6-кетоПГФ1? при ХСН.

3. Дослідити вміст у крові маркеру запалення СРБ, прозапальних цитокінів
(ФНП1?, ІЛ-1?, ІЛ-6).

4. Проаналізувати зміни прозапальних цитокінів i показників дисфункції
ендотелію в залежності від функціонального класу ХСН.

5. Визначити вплив лікування інгібітором АПФ, еналапрілом, блокатором
рецепторів ангіотензину II, лозартаном і селективним ?-адреноблокатором,
метопрололом на функціональний стан ендотелію і рівень прозапальних
цитокінів у хворих на ХСН, обумовлену ішемічною хворобою серця.

Об`єкт дослідження: хронічна серцева недостатність, яка обумовлена
ішемічною хворобою серця.

Предмет дослідження: функціональний стан ендотелію і запальних
цитокінових механізмів у хворих серцевою недостатністю, яка обумовлена
ішемічною хворобою серця.

Методи дослідження. Для вирішення поставленої мети і завдань
використовувались загальноклінічні методи дослідження – вивчення
анамнезу, об’єктивних даних, результатів загально клінічних досліджень
крові та сечі, добового діурезу, ліпідного спектру крові, С –
реактивного білку; радіоімунологічні, імуноферментативні,
денситометричні

Наукова новизна одержаних даних. У дисертаційній роботі наведено нове
вирішення наукового завдання що полягає в слідкуючому:

– визначені характерні ознаки дисфункції ендотелію та активації
запальних механізмів у хворих на серцеву недостатність при ІХС,
починаючи з ранніх етапів її розвитку.

– виявлено, що дисбаланс у системі ендотеліальних регуляторних
механізмів при III- IV ФК СН проявляється активацією вазопресорних
систем у вигляді значного підвищення в крові ендотеліну – 1 та цАМФ при
помірному підвищенні утворення простацикліну і суттєвому зниженні оксиду
азоту, інтегральним показником базального синтезу якого є цГМФ.

– грунтовно доведено специфічність активації запальних механізмів при
ХСН, маркером яких є підвищення в крові вмісту С- реактивного білку та
запальних цитокінів ФНП1?, ІЛ-1?, ІЛ-6, індукторів запального процесу,
та залежність їх від ФК ХСН. Інтенсивність запального процесу при ХСН
прогресує з протіканням захворювання, активація утворення в крові ФНП1?
досягає максимуму при III ФК ХСН; ІЛ-1? – при III- IV ФК СН та ІЛ-6 при
всіх функціональних класах серцевої недостатності.

– доведено специфіку дії інгібітора АПФ, еналаприлу і блокатора
рецепторів ангіотензину-II, лозартану, на функцію ендотелію при СН:
наявність нормалізуючого ефекту дії у хворих з вираженою дисфункцією
ендотелію при III- IV ФК СН та визначені фармакологічні ефекти
?-адреноблокади метопрололом і блокади РААС еналаприлом на активність
запальних механізмів та цитокінової ланки при СН, обумовленої ІХС.

Практичне значення роботи. Отримані результати можуть бути використані
практичними лікарями та науковцями з метою оптимізації діагностики і
оцінки перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну
хворобу серця. На основі проведеного дослідження запропоновані
діагностичні критерії дисфункції ендотелію та запальних процесів у
хворих на серцеву недостатність. Обгрунтована цінність визначення
показників ендотеліну-1, СРБ, ФНП1?, ІЛ-1?, ІЛ-6 для оцінки
функціонального класу ХСН. Розроблені критерії застосування модуляторів
дії РААС і ?-адреноблокаторів у хворих на ХСН, що дозволяє
цілеспрямовано поліпшувати функціональний стан ендотелію і зменшувати
інтенсивність запальних процесів. При цьому перевагу для корекції стану
запальних процесів та дисфункції ендотелію слід надавати інгібітору АПФ
еналаприлу, та блокатору рецепторів ангіотензину-2, лозартану, при III-
IV функціональному класі СН, а ?-адреноблокатору метопрололу, починаючи
з ранніх стадій серцевої недостатності.

Результати проведених досліджень впроваджені в лікувальних закладах
м.Харкова та Харківської області (санаторій „Роща”), м.Суми (Сумська
обласна лікарня, міська клінічна лікарня №5)

Особистий внесок здобувача. Автором проведений підбір тематичних хворих
на ішемічну хворобу серця з недостатністю кровообігу, подальше
обстеження, безпосередня участь у клінічній і
лабораторно-інструментальній діагностиці.

Самостійно проведено інструментальне дослідження серцево-судинної
системи, забір крові, здобувач залучалась до проведення біохімічних,
радіоімунологічних та інструментальних досліджень. Автором
сформульована мета, завдання дослідження, складений план, проведено
аналіз отриманих результатів, статистичну обробку з використанням
електронно-обчислювальної техніки, представлено для обговорення
результати дослідження, сформульовано основні положення та висновки в
дисертації.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження обговорені на
засіданні кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії
післядипломної освіти (2004 р.), на конференціях молодих учених
інституту терапії АНМ України (м. Харків, 2003р.), конференції молодих
учених ХМАПО (2003р.), конференціях із сімейної медицини ХМАПО (2003р.),
Всеукраїнській науково – практичній конференції з міжнародною участю ”
Ліки – людині”(Харків, 2004).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, двох
глав огляду літератури, чотирьох глав особистих спостережень, підсумку,
висновків, практичних рекомендацій, та бібліографії (230 найменувань),
яка містить 58 вітчизняних та 172 іноземних авторів. Робота викладена на
153 сторінках, ілюстрована 12 таблицями та 10 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи. Під час виконання роботи обстежено 119 хворих ІХС
(108 чоловіків, 11 жінок віком від 36 до 78 років). Контрольна група
склала 21 особу відповідно до статі і віку групі, що підлягала
дослідженням. Критерієм відбору хворих для спостереження була наявність
ішемічної хвороби серця. Діагноз встановлювався на основі скарг хворих,
анамнезу хвороби,даних об`єктивного та лабораторних методів дослідження.
При визначенні функціонального класу ХСН користувались класифікацією
NYHA (1964), для цього використовували показники тесту з 6 – хвилинною
ходою. Відповідно до цього I ФК ХСН був встановлений у 32 хворих
(26,8%), II ФК – у 38 (31,9%), III ФК – у 20 (16,8%), IV ФК – у 12
(10,1%). У 17 хворих (14,3%) ознак серцевої недостатності не
спостерігалось. Серед факторів ризику ІХС була виявлена ГБ I- II ст. у
43 осіб. (36,1%), паління на момент обстеження у 57 (47,9%), надлишкова
вага тіла – у 12 (10,1%), цукровий діабет II типу в стадії компенсації у
8 (6,7%). У 23 хворих спостерігалась не часта (до5 за 1хв.)
екстрасистолічна аритмія та у 19 хворих – миготлива аритмія (у 9
постійна форма). Критеріями виключення хворих із обстеження була
наявність підвищення артеріального тиску більш ніж 180/100 мм рт.ст.,
хронічних запальних захворювань внутрішніх органів, гострих порушень
мозкового кровообігу та інфаркту міокарда давністю менш ніж за 6 місяців
до обстеження та рівень гемоглобіну в крові менше 100 г/л.

Дизайн дослідження складався із первинного обстеження, розподілу хворих
на основну (96 хворих) та порівняльну групи (23 хворих) та повторного
обстеження через 4-8 тижнів. Основна група, у свою чергу, розподілялась
на підгрупи, в залежності від способу лікування. Використана доза
еналаприлу – 20мг, метопрололу -100мг, лозартану – 50мг на добу.
Порівняльна група одержувала лікування з використанням серцевих
глікозидів та діуретиків при необхідності. Достовірність змін
аналізувалась в порівнянні з даними, одержаними при початковому
обстеженні.

До комплексу обстеження входило визначення наступних імунобіохімічних
параметрів: прозапальних цитокінів (ФНП1?, ІЛ-1?, ІЛ-6) та СРБ
імуноферментним методом за допомогою наборів фірми „Протеиновый контур”
(Росія), „IBL” (Hamburg), „Eucarido” (USA) для СРБ, циклічних
нуклеотидів (цГМФ, цАМФ) імуноферментним методом з використанням наборів
реагентів „ИФ А-АФ-цАМФ” та „ИФ А-АФ-цГМФ” виробництва АТ „Биоиммуноген”
(Росія); ендотеліну-1 радіоімунологічним методом за допомогою набору
реактивів фірми DRG(США) відповідно до інструкції, 6-кето ПГФ1?
імуноферментним методом за допомогою реактивів центру медичних
біотехнологій „Аспид” (Росія), норадреналіну денситометричним методом за
допомогою набору реактивів „Noradrenalin ELISA”

Інструментальні методи включали: електрокардіографію, рентгентелевізійне
дослідження органів грудної клітки, ехокардіоскопію, пробу з дозованим
фізичним навантаженням для оцінки ФК ХСН.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась методами
параметричної і непараметричної статистики на персональному комп`ютері з
використанням статистичної програми „Біостатистика”.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз вмісту ендотеліну-1 та інших ендотеліальних факторів у плазмі
крові хворих ІХС, ускладненої ХСН, показав (таблиця 1,2), що у хворих
ІХС без наявності СН спостерігалось посилення ендотеліальної дисфункцій
у вигляді підвищення вмісту цАМФ в 2,5 рази (p¦U¬ I D i i ¬ @ @ @ @ UUUU2§kd @ @ @ $If`„a$ @ $If`„a$ @ $If`„a$ @ $If`„a$ @ $If`„a$ @ @ @ @ @ @ ?сту відмічено, починаючи з I ФК СН. Підвищення вмісту в крові ФНП1? максимально виражене у хворих ХСН III ФК і достовірно знижується, залишаючись все ж підвищеним в порівнянні з контрольною групою у хворих ХСН IV ФК. Вміст ІЛ-6 та ІЛ-1? більш суттєво підвищений у хворих з тяжкими функціональними класами СН III та IV, що свідчить про їх участь у патогенезі СН як з точки зору прогресування хронічного запального процесу, так і безпосереднього впливу цитокінів на міокард. Аналізуючи зміни СРБ і цитокінів ФНП1?, ІЛ-1?, ІЛ-6, слід звернути увагу на достатньо чіткий позитивний взаємозв’язок між їх вмістом і ступенем декомпенсації. Дисфункція ендотелію має важливе значення для створення негативних впливів у судинній стінці і порушенні функції гладком`язкових та інших клітин судинної стінки при захворюванні ІХС. З цієї точки зору вивчення ЕТ-1 та інших гуморальних факторів регуляції судинного тонусу і медикаментозна корекція виявлених порушень є важливим напрямком у вивченні проблеми СН. При обстеженні хворих на серцеву недостатність, пролікованих еналаприлом та лозартаном на протязі 4-х тижнів були отриманіі слідуючі результати. Таблиця 5 Вміст цАМФ, цГМФ, ендотеліну-1, 6-кето-ПГФ1? у хворих ХСН під впливом лікування модулятором РААС еналаприлом. (M±SD) ФК ХСН n=30 цАМФ нмоль/л цГМФ нмоль/л ендотелін-1 пг/мл 6-кето-ПГФ1? пг/мл До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після Лікування ХСН-0 ФК 23,2± 6,8 23,1± 7,4 5,8± 1,9 5,3± 1,6 8,4± 1,7 5,8± 1,2* 113,8 ±26,3 96,8± 28,7 ХСН-I ФК 17,7± 5,4 18,5± 5,9 6,1± 1,7 6,0± 1,8 7,4± 1,3 6,7± 1,1 103,5 ±29,4 97,3± 27,5 ХСН-II ФК 18,5± 5,4 27,3± 7,4* 7,2± 1,9 6,1± 1,5 8,4± 1,1 5,9± 1,0* 99,8± 21,4 124,0 ±22,7 ХСН-III ФК 20,5± 4,8 17,5 ±4,6 6,1± 1,3 5,2± 1,4* 8,8± 1,4 7,2± 1,2* 105,5 ±25,4 101,5 ±26,8 ХСН-IV ФК 20,3± 4,9 21,8± 5,1 5,8± 1,4 5,2± 1,5* 29,4± 4,6 12,2± 2,7* 106,6 ±28,7 132,6 ±32,4* Контр. група 11,3± 2,6 7,4± 1,3 5,7± 1,4 85,4± 21,6 Примітка *p ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРЧЕНЬ БАБ – бета-адренергічні блокатори ІХС – ішемічна хвороба серця ІЛ -1? – інтерлейкін 1 ІЛ-6 – інтерлейкін 6 ФНП 1? – фактор некрозу пухлин альфа цГМФ – циклічний гуанозинмонофосфат цАМФ – циклічний аденозинмонофосфат ЕТ-1 – ендотелін 1 ФК ХСН – функціональний клас серцевої недостатності СРБ – С- реактивний білок РААС – ренін-агіотензин-альдостеронова система САС – симпато - адреналова система іАПФ – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту БР АТ II – блокатори рецепторів ангіотензину- II 6-кето ПФ? – 6-кето простогландин Ф?. НА – норадреналін Підписано до друку 25.06.04. Формат 60х84. Умовн. друк. арк. 0,7. Тираж 100 прим. Замов. № б/н PAGE \* Arabic 21

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020