.

Ендогенна інтоксикація, стан мікробіоценозу та деяких факторів імунітету у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки: Автореф. дис… канд. мед.

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2920
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

УДК 616. 36-002. 2:576. 8. 097. 29

ХУХЛІНА Оксана Святославівна

ЕНДОГЕННА ІНТОКСИКАЦІЯ, СТАН МІКРОБІОЦЕНОЗУ ТА ДЕЯКИХ ФАКТОРІВ ІМУНІТЕТУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ДИФУЗНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ

14.01.02. – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 1999

Дисертацiєю є рукопис
Дисертація виконана в Буковинській державній медичній академії та НДІ медико-екологічних проблем (м.Чернівці), МОЗ України
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
доктор медичних наук, професор КОЛОМОЄЦЬ Михайло Юрiйович,
Буковинська державна медична академiя, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:
доктор медичних наук, професор НЕЙКО Василь Євгенович, Iвано-Франкiвська державна медична академiя, завiдувач кафедри пропедевтики внутрiшнiх хвороб
доктор медичних наук, професор АНОХIНА Галина Анатолiївна,
Київська медична академiя пiслядипломної освiти, професор кафедри гастроентерологiї та дієтотерапії
Провiдна установа – Iнститут терапiї АМН України (м. Харкiв) МОЗ України, відділ гастроентерології
Захист дисертації відбудеться “__18_” березня 1999 року о __12___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківської дер-жавної медичної академії (284000, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька, 2).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: м.Івано-Франківськ, вул.Галицька, 7.
Автореферат розісланий “__17__” лютого 1999 року.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
ДОКТОР МЕДИЧНИХ НАУК, ПРОФЕСОР М.А. ОРИНЧАК

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми
Хронічні дифузні захворювання печінки (ХДЗП) є одними з найбільш розповсюджених захворювань гепатобіліарної системи (З.Г.Апросіна,1996; А.С. Логінов, 1998; С.Д.Подимова,1998). Тенденція до збільшення захворюваності на ХДЗП серед осіб працездатного віку, переважно прогресуючий перебіг, часті ускладнення, значна інвалідизація та смертність обумовлюють велике соціально-економічне значення цієї проблеми (З.Г.Апросіна, 1996; О.Я.Бабак,1998; В.Т.Івашкін, 1997; В.В.Сєров,1997).
Своєчасна діагностика ХДЗП, прогнозування їх перебігу та вибір раціональної тактики лікування залишаються складними завданнями і потребують подальшого удосконалення (Г.А.Анохіна із співавт.,1998; О.Я.Бабак, 1998; S.Sher-lok, 1996). За даними літератури, у 40-60% пацієнтів хронічна патологія печінки пов’язана із перенесеним гострим вірусним гепатитом В та С, у 20-30% – із зловживанням алкоголем, у 30-40% має місце змішаний генез (М.Скалига, А.М.Петруня, 1998).
У патогенезі ХДЗП суттєве значення мають імунні порушення (З.Г.Апросіна, В.В.Сєров, 1998; С.Д.Подимова із співавт., 1998; М.Я.Семендяєва, 1997), актива-ція процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та біополімерів (ВРОЛБ) на фоні зниження активності систем антирадикального захисту (АРЗ) (А.С.Логінов, Б.Н.Матюшин, 1997; П.Д.Подільчак, 1996; К.Л.Сервецький із співавт., 1998; Н.П.Скакун, 1997).
Встановлена роль дисбактеріозу товстої кишки в прогресуванні та розвитку ускладнень ХДЗП (Г.А.Анохіна із співавт., 1998; О.Г.Ходосевич, 1997; І.М.Червак, 1998).
Особливе місце серед клінічних проявів ХДЗП займає синдром ендогенної інтоксикації, який зумовлений, перш за все, порушенням детоксикуючої функції печінки (С.Д.Подимова, 1997; М.Ю.Яковлєв, 1993). Проблемі ендотоксикозу при ХДЗП присвячені поодинокі роботи, які висвітлюють питання діагностики та лікування цього синдрому лише при печінковій портосистемній енцефалопатії (Є.М.Нейко, 1997; З.М.Митник, 1998; Б.П.Богомолов із співавт., 1997; М.М.Якубовский, 1997; H.O.Corn, 1993; P.Ferenci et al., 1996). Однак особливості доклінічних форм ендотоксикозу у хворих на ХДЗП в залежності від варіанту клінічного перебігу захворювання залишаються недостатньо вивченими. Це зумовлює доцільність подальшого пошуку чітких діагностичних маркерів синдрому ендогенної інтоксикації при ХДЗП, розробки класифікації ендотоксикозу за ступенями важкості, дослідження інтенсивності процесів ВРОЛБ, стану протирадикальних систем, змін імунореактивності та вмісту мікроелементів при ХДЗП в залежності від ступеня важкості ендотоксикозу, що сприятиме систематизації окремих патогенетичних ланок в цілісну систему, розробці нових підходів до диференційованого, патогенетично обгрунтуваного лікування.
Встановлено взаємозв’язок змін аутофлори шкіри зі станом загальної реактив-ності організму (Н.А.Іванов, 1989; Н.М.Клемпарська, Г.А.Шальнова, 1966; Б.А.Шендеров, 1998). Проте наукових даних про діагностичне та прогностичне значення стану аутохтонної та аллохтонної мікрофлори шкіри при ХДЗП немає.
В Україні синтезований новий препарат тіотриазолін із антиоксидантними, цитопротекторними властивостями (В.П. Виговський із співавт., 1994; А.Д.Візір, 1994; С.М.Дроговоз із співавт, 1995). Є повідомлення про його ефективність при ХДЗП різного генезу (О.С.Оленицька, 1996; В.В.Слишков із співавт., 1994; І.М.Шевчук, 1998). Однак вплив цього препарату на інтенсивність проявів синдрому ендогенної інтоксикації, показники кліренсу ендогенних токсинів, стан загальної імунореактивності та мікроекології шкіри у хворих на ХДЗП не досліджувався. Відсутні також відомості про особливості призначення тіотриазоліну у хворих на ХДЗП в залежності від ступеня важкості ендотоксикозу.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Буковинської державної медичної академії, затвердженим МОЗ України, і є фрагментом планової наукової роботи кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології на тему: “Вільнорадикальне окиснення, метаболічні зміни та особли-вості механізмів компенсації та декомпенсації при деяких захворюваннях системи травлення, цитопенічних станах на Буковині та обгрунтування диференційованого лікування, реабілітації, профілактики” (номер державної реєстрації 0196V006738).
Мета дослiдження: встановити роль ендотоксикозу в патогенезі прогресу-вання хронічних дифузних захворювань печінки та його співвідношення з інтен-сивністю процесів пероксидного окиснення ліпідів, станом систем проти-радикального захисту, імунним статусом організму, видовим та кількісним складом аутофлори шкіри, мікроелементним забезпеченням організму, обгрунтувати способи корекції виявлених порушень, удосконалити методику диференційованого лікування.
Основні завдання дослідження:
1.Вивчити інтенсивність ендотоксикозу при хронічних дифузних захворю-ваннях печінки в залежності від варіанту клінічного перебігу захворювання.
2.Вивчити інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та стан захисних протирадикальних систем при хронічних дифузних захворюваннях печінки в залежності від варіанту клінічного перебігу захворювання та ступеня важкості ендотоксикозу.
3.Вивчити стан деяких показників системи імунітету та неспецифічної резистентності організму при хронічних дифузних захворюваннях печінки в залежності від перебігу захворювання та інтенсивності проявів синдрому ендогенної інтоксикації.
4.Дослідити мікробіоценоз поверхневих та глибоких шарів шкіри у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки в різні періоди захворювання, встано-вити взаємозв’язок між станом аутофлори шкіри і станом імунореактивності організму.
5.Дослідити вміст мікроелементів: кобальту, цинку, марганцю, міді, свинцю, нікелю, заліза та кадмію – у крові хворих на хронічні дифузні захворювання печінки в залежності від ступеня важкості ендотоксикозу та показників імунного статусу.
6.Вивчити вплив тіотриазоліну на прояви синдрому ендогенної інтоксикації, клінічні, імунні та метаболічні показники у хворих на хронічні дифузні захворю-вання печінки.
7.Визначити клініко-лабораторні критерії до диференційованого призначення тіотриазоліну в залежності від ступеня ендотоксикозу в комплексній терапії хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.
Наукова новизна одержаних результатів
1.Вперше на основі комплексного дослідження маркерів ендотоксикозу встановлено особливості ендогенної інтоксикації при різних формах хронічних дифузних захворювань печінки.
2.Вперше наведено клініко-патогенетичні паралелі між інтенсивністю процесів пероксидного окиснення ліпідів, ступенем порушень системи проти-радикального захисту, вираженістю вторинної імунної недостатності та інтенсивністю інтоксикаційного синдрому при хронічних дифузних захворю-ваннях печінки в залежності від варіанту клінічного перебігу захворювання.
3. Запропонована класифікація ендотоксикозу за інтегральними критеріями: токсичність плазми крові, вміст середньомолекулярних пептидів та малонового діальдегіду в крові.
4.Встановлено щільний взаємозв’язок між ступенем дисбактеріозу шкіри та ступенем недостатності Т-клітинної та фагоцитарної ланок імунореактивності.
5.Доведено діагностичне та прогностичне значення регіонарного дисбактеріозу шкіри при хронічних дифузних захворюваннях печінки.
6.Встановлено кореляційну взаємозалежність між ступенем мікроелемент-ного дисбалансу, інтенсивністю ендотоксикозу та ступенем імунних порушень при хронічних дифузних захворюваннях печінки.
7.Доведений позитивний вплив тіотриазоліну на усунення проявів синдрому ендогенної інтоксикації, підсилення потужності протирадикальних систем захисту, здійснення імуномодулюючих ефектів у напрямку підсилення протибактеріального імунітету.
8.Обгрунтована доцільність диференційованого призначення тіотриазоліну в залежності від ступеня ендотоксикозу при хронічних дифузних захворюваннях печінки для корекції вищевказаних порушень.
Практичне значення одержаних результатів
1.Запропонований комплекс біохімічних, хімікоаналітичних, мікробіо-логічних, імунологічних та інструментальних методів дослідження дозволяє оцінити ступінь порушень основних ланок патогенезу при хронічних дифузних захворюваннях печінки і може використовуватись як в науковій роботі, так і в практичній медицині.
2.Впровадження результатів комплексного дослідження маркерів ендо-токсикозу, інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, стану систем протирадикального захисту, імунного статусу, показників неспецифічної резистентності організму, мікробіоценозу поверхневих та глибоких шарів шкіри, вмісту деяких мікроелементів в крові хворих в практику розширило можливості діагностики та прогнозування перебігу хронічних дифузних захворювань печінки, раннього виявлення імунодефіцитних станів.
3.Виявлення потужних дезінтоксикаційних та імуномодулюючих власти-востей тіотриазоліну, поряд із антиоксидантними та цитопротекторними, дало можливість включити його до комплексної терапії хронічних дифузних захворю-вань печінки, одночасно зменшивши кількість призначених препаратів базисної терапії.
4.Розроблені клініко-лабораторні показники і програма диференційованого призначення тіотриазоліну в залежності від ступеня важкості ендотоксикозу дали можливість підвищити ефективність базисного лікування хворих на хронічні дифузні захворювання печінки, зменшити тривалість перебування хворих в стаціонарі, скоротити число ускладнень.
Впровадження результатів дослідження в практику
Результати роботи впроваджені в лікувальну практику терапевтичних, гастроентерологічних відділень міських та обласних лікарень м.Чернівців, Києва, Одеси, Львова, Харкова, Тернополя, Херсона, Запоріжжя, Вінниці, Ужгорода, Луганська, Донецька.
Матеріали дисертації використовуються у лекційному курсі для студентів, лікарів-інтернів, практичних лікарів та при проведенні практичних занять на кафедрах терапії Буковинської державної медичної академії, Одеського державного медичного університету, Запорізького державного інституту удосконалення лікарів, Луганського державного медичного університету, Донецького державного медичного університету, Харкiвського державного медичного університету, Вінницького державного медичного університету імені М.І.Пірогова, Тернопільської державної медичної академії, Івано-Франківської державної медичної академії, Ужгородського державного університету, Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, Львівського державного медичного університету, Харківського інституту удосконалення лікарів, медичного інституту Української асоціації народної медицини.
Особистий внесок здобувача
Внесок автора в отримання результатів є основним і полягає у виборі теми, об’єму та методів дослідження, у постановці мети та формулюванні завдань дослідження. Самостійно проведено основний об’єм клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень, аналіз та узагальнення результатів дослідження, обгрунтування методів лікування, підготовка наукових матеріалів до публікації. Особисто сформульовані висновки роботи, розроблені практичні рекомендації і забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображення в опублікованих працях.
Апробація роботи
Основнi положення дисертацiйноi роботи доповідались на підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (1995-1998 р.р.), на Першому Національному конгресі гастроентерологів України (м. Дніпропетровськ, 19-21 вересня 1995 року), на Першому симпозиумі з міжнародною участю “Хірургічні проблеми та екологія” (м.Чернівці, 5-6 жовтня 1995 року), на Фальк-симпозиумі №92 “Новые направления в гепатологии” (Санкт-Петербург, 21-22 червня 1996 р.), на симпозиумі “Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих” (м.Чернівці, 17-18 квітня 1996 року), Пленумі Правління Українського товариства геронтологів та геріатрів “Фізіологія і патологія органів травлення у осіб похилого і старечого віку” (18-20 вересня 1996 року), на Другому Російському Гастроентерологічному тижні (м.Москва, 7-13 грудня 1996 року), на Другому Українському тижні гастроентерологів (м. Дніпропетровськ, 23-25 вересня 1997 року), на Третьому Російському Гастроентерологічному тижні (м.Москва, 15-21 листопада 1997 року), Першій науково-практичній конференції початкуючих науковців та молодих вчених Буковини “Біологія, медицина, екологія” (м.Чернівці, 23-24 лютого, 18-19 березня 1996 року), науково – практичній конференції “Актуальні проблеми медичного обслуговування працюючих на залізничному транспорті. Екологія та стан здоров’я населення в сучасних умовах. Казуїстика, апаратні та інструментальні методи дослідження, діагностика та лікування захворювань людини” (м.Ужгород, 12-14 червня 1996 року), Міжнародному Україно-Шведському симпозиумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (м.Чернівці – Engelholm, 17-18 вересня 1996 року), Міжнародній конференції “Экологические аспекты загрязнения окружающей среды” (м.Київ, 21-25 квітня 1996 року), XIV з’їзді терапевтів України (м.Київ, 21-25 жовтня 1998 року), Четвертому Російському Гастро-ентерологічному тижні (м.Москва, 16-20 листопада 1998 року).
Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні терапевтичних кафедр, наукової комісії Буковинської державної медичної академії, Чернівецької обласної організації “Асоціація терапевтів ім. акад. В.Х. Василенка” 9 грудня 1998 року.
Публiкацiї
За темою дисертацiї опублiковано 15 наукових праць (в т. ч. 6 статей), отри-мано посвідчення на рацiоналiзаторську пропозицiю (№35/97 від 10.12.1997 р. БДМА “Методика визначення ступеня імунодефіциту”), виданi методичні рекомендацiї.
Структура та обсяг дисертації
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, клінічної характеристики хворих, результатів власних досліджень, викладених у п’яти розділах, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.
Дисертація викладена на 210 сторінках машинопису, ілюстрована 35 таблицями та 23 рисунками. Покажчик літератури містить 440 джерел в т.ч. 151 латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослiдження
З 1995 по 1998 роки проведені дослідження у 140 хворих на хронічні дифуз-ні захворювання печінки (чоловіків – 92, жінок – 48) та 30 практично здорових осіб (чоловік – 17, жінок – 13), віком від 22 до 60 років. 42 (30,0%) хворих стражда-ли на хронічний гепатит із низькою активністю (ХГНА), 55 (39,3%) хворих – на хронічний гепатит з помірною активністю (ХГПА), 43 (30,7%) хворих – на цироз печінки (ЦП). Переважаючими етіологічними факторами у обстежених хворих були віруси гепатиту В у фазі інтеграції і С, поряд із токсичними, в тому числі алкогольними, впливами. Тривалість захворювання становила від 1 до 16 років. Хронічний гепатит та цироз печінки діагностувалися за загальноприйнятими клінічними, лабораторними критеріями, а також результатами інструментальних та морфологічних досліджень у відповідності з класифікацією Міжнародної Робочої групи Всесвітнього конгресу гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994), затвердженої XIV з’їздом терапевтів України.
Обстеження, лікування і динамічне спостереження за хворими здійснювалось в умовах I, II терапевтичних та гастроентерологічного відділень міської клінічної лікарні № 1 міста Чернівців.
Хворим на хронічний гепатит та цироз печінки проводили загальноклінічні обстеження: опитування, фізичне обстеження, комплекс клінічних, біохімічних, інструментальних, мікробіологічних, імyнологічних, рентгенологічних, пато-морфологічних методів дослідження. Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини проводилися за допомогою апаратів фірм “Aloka” та “Siemens”. Ендоскопія стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки проводилась за допомогою фіброгастроскопа фірми “Olimpus” (Японія). Кров у хворих брали з ліктьової вени вранці натще, після 12-15 годинного голодування.
Визначення маркерів вірусів гепатиту та фази їх репродуктивної активності в сироватці крові проводили за допомогою реакцій імуноферментного аналізу, використовуючи тест-системи фірми “Ізотоп” (Україна).
Інцизійну прицільну біопсію печінки виконували за допомогою голки Silver liver bioply neadle під час лапароскопії чи черезшкірно. Матеріал у 10% розчині формальдегіду надходив до патогістологічної лабораторії, де проводилось морфологічне дослідження за загальноприйнятою методикою після фарбування гематоксиліном і еозином.
Вміст в крові відновленого глутатіону (ВГ) визначали титраційним методом О.В. Травіної (1955) у модифікації І.Ф. Мещишена, І.В. Петрової (1983), малонового діальдегіду (МДА), без ініціації, з ініціацією аскорбатом, НАДФН2 – за Ю.А. Владіміровим, О.І. Арчаковим (1972), молекулярних продуктів пероксидного окиснення ліпідів (ізольованих подвійних зв`язків (ІПЗ), дієнових кон’югатів (ДК), кетодієнів та спряжених трієнів (КСТ) – за І.А. Волчегорським із співавт. (1989). Активність ферментів вивчали: глутатіонпероксидази (ГП) та глутатіонредуктази (ГР) – за І.Ф. Мещишеним (1982), глутатіон – S – трансфе-ра-зи (ГТ) – за І.Ф. Мещишеним (1987), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) за А. Kornberg. B.L. Horecker (1955) в модифікації Ю.Л. Захар’їна (1967), мідь, цинк-супероксиддисмутази (СОД) – за R. Fried (1975). Активність ферментів розраховували на 1г гемоглобіну (Нb), вміст якого вивчали цианідним методом.
Загальну кількість Т-лімфоцитів у периферичній крові визначали методом спонтанного Е-розеткоутворення (Е-РУК) за Jondal e.a. (1972) у модифікації А.І.Чередєєва (1989), кількість теофілінзалежних розеткоутворюючих клітин (теофілінчутливих (ТФЧ) і теофілінрезистентних (ТФР)) визначали за методом Limatibul S. e.a. (1978) з обчисленням коефіцієнту ТФР/ТФЧ (ІРІ). ТФР-РУК трактувались як субпопуляція з переважно Т-хелперною активністю, ТФЧ-РУК, як субпопуляція, збагачена Т-супресорами. Вміст В-лімфоцитів в периферичній крові визначали методом комплементарного розеткоутворення (ЕАС-РУК) за А.І.Чередєєвим (1976), кількість “активних” розеткоутворюючих клітин (А-Е-РУК) – за методом Smith e.a. (1975). Фагоцитарну активність (ФА) нейтрофілів і фагоцитарне число (ФЧ) визначали за поглинанням нейтрофільними лейкоцитами стафілококу №209 за К.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосовою (1978). Рівень імуглобулінів основних класів M,G,A в сироватці крові визначали методом радіальної імунодифузії за G. Mаncini e.a.(1965), концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) методом преципітації у 5% розчині поліетиленгліколю за Digeon, Laver (1977).
Стан аутофлори шкіри вивчали методом бактеріальних відтисків за Н.М.Клемпарською (1966). Для виділення бактерій використовували селективні середовища і методи, описані в керівництві B. Mirelis (1972).
Рівень токсичності плазми крові (ТП), рівень токсичності сечі (ТС ) та клі-ренс ендогенних токсинів (Ст) визначали за допомогою парамеційного тесту за В.С. Генесом (1958) у модифікації В.М. Коновчука (1992). Вміст в сироватці крові середньомолекулярних пептидів (СМП) визначали методом Н.І. Габріеляна (1983). Вміст в крові мікроелементів: заліза, міді, цинку, марганцю, нікелю, кобальту, свинцю, кадмію – визначали за допомогою атомно-адсорбційного аналізу.
Усі хворі за випадковою ознакою були розподілені в залежності від проведеної терапії на дві групи: 1) хворі першої групи (n = 54) отримували традиційну базисну терапію з есенціале-форте в якості гепатопротектора і служили контролем ефективності лікування; 2) хворі другої групи (n = 86) в комплексі лікувальних засобів одержували 2,5% розчин тіотриазоліну по 2 мл з різним режимом та шляхом введення протягом 10 днів із одночасним вилученням препаратів гепатопротекторної та антиоксидантної дії.
Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали за спеціальними програмами за допомогою критерію вірогідності різниці Ст’юдента, непараметричних методів обчислення: за критерієм Колмогорова-Смірнова, коефіцієнта кореляції рангів Спірмена. Використовували також кореляційний аналіз із розрахунком коефіцієнта кореляції та його вірогідності за методом “Z” Фішера. При цьому використовували PC IBM 586DX4-100, за допомогою програм “Microsoft Excel-97” і “Statgraphics”.
ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Встановлено, що загострення хронічних дифузних захворювань печінки супроводжується підсиленням інтенсивності ендотоксикозу, який досягає найвищого ступеня важкості при ЦП. Доказом цього є достовірне підвищення ТП та ТС, які є інтегральними показниками сукупного токсичного ефекту у хворих на ХДЗП всіх клінічних груп спостереження у порівнянні з групою практично здорових осіб (ПЗО) (p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020