МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Ходарченко Ганна Борисівна

УДК: 615.246.2: 615.451.2:66.081.32

Розробка складу та технології рідких лікарських форм із силіксом

15.00.01 — технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного
фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри аптечної технології ліків

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри заводської технології ліків

кандидат фармацевтичних наук,

старший науковий співробітник

АЛМАКАЄВА ЛЮДМИЛА ГРИГОРІВНА,

Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”,
завідувач лабораторії інфузійних та пероральних рідких лікарських
засобів

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України,

кафедра промислової фармації

Захист відбудеться “14” жовтня 2005 року о 1200 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному
фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул.
Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “_7” вересня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук, проф. Л.М.Малоштан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Щорічно захворюваність в Україні на гострі кишкові
інфекції суттєво зростає і посідає значне місце серед інфекційних
хвороб. На сьогодні проведено багато досліджень з метою вивчення
етіології, патогенезу гострих та хронічних інфекцій кишечника (ентерити,
ентероколіти, сігмоїдити, проктити), що супроводжуються діареями.
Визначено, що значні результати у лікуванні діарей спостерігаються при
призначенні регідратаційної терапії, дієти та лікарських засобів з
антимікробною дією. Проте лікування останніми призводить до порушення
рівноваги кишкової флори (дисбактеріозу), а також до їх токсичного
впливу на організм хворого.

Основні патологічні зміни в організмі хворих на гострі кишкові інфекції
пов’язані з дією токсинів ентеробактерій. Саме тому ентеросорбція, як
один із видів сорбційних методів детоксикації, посідає важливе місце у
комплексному лікуванні таких захворювань. Крім того, спостерігається
чимало випадків діареї неінфекційної етіології, наприклад, при
екзогенних (арсен, ртуть) і ендогенних (уремія, діабет, подагра)
інтоксикаціях, ендокринних розладах (дисфункція надниркових залоз,
тиреотоксикоз), при підвищеній чутливості до продуктів харчування. У
лікуванні неінфекційної діареї сорбентам також належить чільне місце.

Серед існуючого арсеналу сорбентів на фармацевтичному ринку України
особливу увагу привертає новий високодисперсний кремнезем – силікс. До
значних переваг цього препарату можна віднести його нетоксичність,
розвинену поверхню і високу адсорбційну здатність по відношенню до води,
білків, токсинів та мікроорганізмів.

В аспекті викладеного, створення вітчизняних лікарських препаратів
комплексної сорбуючої дії для терапії діарей є актуальною проблемою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до плану науково – дослідних робіт
Національного фармацевтичного університету (“Створення нових лікарських
препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів
бджільництва, для дорослих і дітей”, номер державної реєстрації
0198U007008) та проблемної комісії „Фармація” АМН та МОЗ України.

Мета і завдання дослідження. Метою наших досліджень стала розробка
науково обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості
рідкої лікарської форми у вигляді суспензії з силіксом для профілактики
та лікування діарей інфекційного і неінфекційного генезу.

Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:

проаналізувати та узагальнити літературні дані про сучасний стан
профілактики й лікування діарей різного походження та перспективи
застосування ентеросорбентів для терапії цих захворювань;

провести дослідження по встановленню оптимальної дози діючої речовини;

провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та
біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального
складу рідкої лікарської форми у вигляді суспензії з активною
субстанцією синтетичного походження – силіксом;

розробити та обґрунтувати технологію суспензії з силіксом;

провести визначення основних показників якості розробленого препарату,
обґрунтувати умови зберігання та терміни придатності; розробити проект
аналітичної нормативної документації (АНД) на лікарський препарат під
умовною назвою “Ентеросил”;

вивчити специфічну активність та нешкідливість пероральної суспензії;

розробити проект технологічного промислового регламенту виробництва
суспензії з силіксом.

Об’єкт дослідження – рідка лікарська форма у вигляді пероральної
суспензії з силіксом для профілактики та лікування діарей різного
походження.

Предмет дослідження – розробка науково обґрунтованого складу і
технології рідкої лікарської форми у вигляді суспензії для перорального
застосування на основі активної субстанції синтетичного походження –
силіксу.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань
застосовувались загальноприйняті органолептичні, технологічні,
фізико-хімічні (визначення рН, в’язкості, сорбуючої активності, тощо),
мікробіологічні та біологічні (вивчення специфічної активності та
нешкідливості розроблюваних експериментальних зразків на модельних
патологіях) методи досліджень, що дозволяють об’єктивно оцінювати якісні
та кількісні характеристики препарату на підставі експериментально
одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне
дослідження, спрямоване на створення суспензії для лікування діарей
різного генезу, з вираженим антидіарейним ефектом. Теоретично й
експериментально обґрунтовано склад та оптимальну технологію нового
лікарського препарату.

Вивчені фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні властивості
розробленої суспензії. Запропоновані методики ідентифікації та
визначення кількісного вмісту основних і допоміжних речовин, що ввійшли
до проекту аналітичної нормативної документації, яка регламентує якість,
умови зберігання та термін придатності. Досліджено вплив допоміжних
речовин на специфічну активність силіксу у суспензії.

Доклінічними дослідженнями доведена специфічна активність та
нешкідливість запропонованого лікарського препарату.

За одержаними результатами подано заявку на винахід до інституту
промислової власності за № 2004031641 від 11 травня 2004 року.

Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний
вітчизняний препарат у формі суспензії для лікування діарей різного
генезу.

Розроблено проекти АНД на запропонований препарат і технологічного
промислового регламенту на виготовлення пероральної суспензії під
умовною назвою „Ентеросил”.

Підготовлено і видано інформаційний лист “Склад і виготовлення
пероральної суспензії із силіксом в умовах аптек” (№ 179 – 2004), який
впроваджено до роботи аптек.

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології
ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження
від 23.12.2003 р.), на курсі технології лікарських засобів
Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського (акт
впровадження від 19.01.2004р.), кафедри технології ліків і біофармації
Львівського національного медичного університету ім.їДанила Галицького
(акт впровадження від 15.04.2004 р.), кафедри технології ліків Медичного
інституту Української асоціації народної медицини (акт впровадження від
27.10.2004 р.), кафедри аптечної та промислової технології ліків
Національного університету ім.єО.О.Богомольця (акт впровадження від
25.10.2004 р.).

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні зі створення
нового препарату для терапії діарей інфекційного та неінфекційного
походження особисто здобувачем:

проведено аналіз літературних даних про етіологію, патогенез і сучасний
стан профілактики та лікування діарей різного походження і перспективи
застосування у терапії цих захворювань ентеросорбента силікса;

обґрунтовано та розроблено оригінальний склад і технологію нового
лікарського засобу на основі силіксу – пероральну суспензію „Ентеросил”
для терапії діарей;

розроблено методики контролю якості пероральної суспензії із силіксом,
що ввійшли до проекту АНД;

розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво
препарату;

узагальнено результати експериментальних досліджень по вивченню
сорбуючої та антидіарейної активності і нешкідливості препарату.

Персональний внесок в усіх опублікованих наукових працях зі співавторами
(Тихоновим О.І., Вишневською Л.І., Грицан Л.Д., Блажеєвським М.Є.,
Штриголем С.Ю., Тихоновою С.О.) вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
викладені та обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002); науково-практичній конференції,
присвяченій 65-річчю Ташкентського фармацевтичного інституту “Інтеграція
освіти, науки і виробництва в фармації” (Узбекистан, Ташкент, 2002);
Міжнародній науково-практичній конференції “Вчені майбутнього” (Одеса,
2002); ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні
проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003);
Всеукраїнському науково-практичному семінарі “Перспективи створення в
Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії” (Харків, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 робіт, у
тому числі 6 статей у фахових виданнях, 5 тез доповідей та 1
інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 127
сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, 4
розділів експериментальної частини, висновків, списку використаних
джерел, додатків. Робота ілюстрована 29 таблицями та 13 рисунками.
Бібліографія включає 155 джерел літератури, з них 33 – іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розробка складу та технології суспензії із силіксом

Для забезпечення фармакотерапевтичного ефекту суспензії обрано
біологічно активну субстанцію – силікс, який є високодисперсним
кремнеземом з розвинутою поверхнею та високою сорбційною здатністю
відносно білків та низькомолекулярних сполук. З метою вибору його
концентрації були проведені мікробіологічні дослідження сорбційної
здатності зразків водних суспензій різних концентрацій по відношенню до
референс- та клінічних штамів мікроорганізмів (табл. 1).

Експериментально встановлено, що із зростанням концентрації силіксу у
зразках суспензії збільшується їх сорбційна здатність, однак, збільшення
активності в інтервалі концентрацій від 25 мг/мл до 50 мг/мл незначне.

Таблиця 1

Концентраційна залежність ефективності адсорбції

силіксом різних штамів мікроорганізмів

Вихідна концентрація бактеріальних клітин в 1 мл Час впливу

t, хв Адсорбція (%) силіксом у різних концентраціях

1

мг/мл

3

мг/мл

5

мг/мл

10

мг/мл

25

мг/мл

50

мг/мл

Свіжовиділені штами K.pneumoniae

109 КУО 1

10,00

10,00

99,90

99,95

99,92

99,92

5

50,00

50,00

99,97

99,98

99,99

99,99

30

95,00

95,00

99,98

99,98

99,92

99,99

Еталонні штами E.coli

109 КУО 1

10,00

10,00

99,90

99,90

99,92

99,92

5

50,00

50,00

99,99

99,99

99,99

99,99

30

95,00

95,00

99,99

99,99

99,99

99,99

Еталонні штами P.аeruginosa

109 КУО 1

10,00

20,00

50,00

80,00

90,00

90,00

5

90,00

90,00

90,00

90,00

99,90

99,90

30

90,00

90,00

99,00

99,00

99,90

99,90

Еталонні штами S.аureus

109 КУО 1

90,00

90,00

90,00

99,00

99,00

99,00

5

99,00

99,00

99,00

99,90

99,90

99,90

30

99,00

99,00

99,00

99,90

99,90

99,90

Оскільки клінічний ефект препарату зумовлений його винятковою здатністю
адсорбувати на своїй поверхні білкові тіла, то для визначення
адсорбційної активності силіксу відносно білка було використано модельну
речовину – желатину. Проводили дослідження білоксорбуючої активності
водних суспензій з концентрацією силіксу 1, 2, 3, 4 та 5 %. Результати
дослідження наведені у табл. 2.

Таблиця 2

Залежність адсорбційної здатності зразків суспензії

від концентрації діючої речовини

№ п/п ? силіксу, % Адсорбція білка, мг/г

I 1 262,5±2,8

II 2 275,0±5,8

III 3 300,0±6,6

IV 4 499,1±6,3

V 5 507,3±5,1

Як видно з табл. 2, у зразках I – IV значення адсорбційної здатності
суттєво збільшуються з ростом концентрації силіксу. Однак збільшення
вмісту діючої речовини з 4% до 5% практично не впливає на значення
білоксорбуючої активності. Отже, дослідженнями встановлено, що
оптимальна концентрація діючої речовини (?силіксу) є 4 %.

Враховуючи седиментаційну та агрегативну нестійкість 4 % суспензії
силіксу, нами проведена її стабілізація за допомогою таких речовини:
пектину яблучного, метилцелюлози (МЦ), натрій-карбоксиметилцелюлози
(натрій-КМЦ) та полівінілпіролідону низькомолекулярного (ПВПн).

Якість одержаних зразків оцінювали за зовнішнім виглядом, відносною
в’язкістю (?від), рН середовища та седиментаційною і агрегативною
стійкістю. За одержаними експериментальними даними були побудовані
діаграми (рис.1), які дозволили наочно порівняти стійкість
стабілізованих суспензій протягом трьох діб.

А В

С Д

Рис. 1. Стійкість суспензії силіксу з масовою часткою 4%, стабілізованої
ПВПн (А), натрій-КМЦ (В), пектином яблучним (С) та МЦ (Д) через 3 доби
(по осі абсцис – концентрація стабілізаторів, ? (%); по осі ординат –
об’єм осаду, см3).

На підставі аналізу результатів експериментальних даних, наведених на
рис. 1, для подальшого детального дослідження стійкості були обрані
розчини стабілізаторів, які забезпечували найбільшу стабільність зразків
суспензії, а саме: 5% розчин ПВПн, 2% розчин натрій-КМЦ, 2% розчин
пектину яблучного, 5% розчин МЦ, у кількості 10,0 г на 100,0 г
суспензії. Результати стійкості зразків з обраними стабілізаторами
наведені на рис. 2.

Таким чином, аналіз кінетичних кривих седиментації суспензій,
представлених на рис. 2, дозволив обрати як стабілізатор 0,5 % ПВПн та
0,5 % МЦ.

Для оцінки якості суспензій була вивчена їх здатність до
ресуспендування. Кількість струшувань, необхідну для ресуспендованості
суспензій після різного терміну зберігання, визначали у суспензіях з
масовою часткою силіксу 4% без добавок та з добавками обраних
стабілізаторів.

Експериментальні дані показали, що зразки нестабілізованої суспензії та
суспензії з додаванням 5% розчину МЦ при зберіганні погіршували свою
ресуспендованість, а саме мали осади, які поступово зміцнювалися
внаслідок утворення щільної структури.

Виходячи з одержаних даних, до легкоресуспендованих суспензій (до 5
струшувань) можна віднести зразки, що містять 0,05% і 0,2% натрій-КМЦ та
0,3% і 0,5% ПВПн.

Рис. 2. Кінетичні криві седиментації зразків суспензії з силіксом,

що стабілізовані: 1 – 0,5 % ПВПн; 2 – 0,2 % натрій-КМЦ;

3 – 0,2 % пектину яблучного; 4 – 0,5 % МЦ.

З метою вибору оптимальної концентрації запропонованих стабілізаторів у
отриманих зразках була додатково вивчена седиментаційна стійкість
протягом 5 діб, результати якої надані на рис.3.

Рис.3. Кінетичні криві седиментації зразків 4% суспензії силіксу зі
стабілізаторами: 1 – 0,05% натрій-КМЦ; 2 – 0,2% натрій-КМЦ; 3 – 0,3%
ПВП;

4 – 0,5% ПВП.

Як видно з рис. 3, зразки суспензії силіксу №2 і №4 проявляли кращу
стабільність, ніж №1 та №3. Результати дослідження ресуспендованості
зразків №1–4 показали, що усі зразки повертали свою однорідність після
3-5 струшувань.

Таким чином, враховуючи результати проведених досліджень як стабілізатор
суспензії, що розробляється, для подальших мікробіологічних досліджень
було вибрано 0,2% натрій-КМЦ або 0,5% ПВПн.

Сорбуюча здатність запропонованих зразків (зразок №1 — 0,2% натрій-КМЦ ;
зразок №2 — 0,5% ПВПн) в залежності від часу взаємодії надана на рис. 4.

Як видно з рис. 4, найвища сорбуюча активність з перших хвилин контакту
(майже 100% ) спостерігалася у зразку №2 (А, В).

Таким чином, результати комплексу проведених фізико-хімічних та
мікробіологічних досліджень дали підставу рекомендувати як стабілізатор
4% суспензії силіксу ПВПн у концентрації 0,5%.

Наявність у стабілізованій суспензії специфічного в’яжучого смаку
притаманного субстанції, стало підставою для маскування його за
допомогою комплексу коригентів.

Рис. 4. Вплив допоміжних речовин у зразках суспензії (№1 та №2) на їх
сорбційну активність по відношенню до штамів (А – S.aureus; В –
P.aeruginosa; С – E.coli; Д – K.pneumoniae) при КУО/мл = 109.

Як коригенти було обрано наступні речовини: сахароза, глюкоза та натрію
сахаринат у різних концентраціях (табл. 3). Дослідження проводили за
оцінкою смаку згідно методики Тенцової А.І.

З даних таблиці 3 видно, що маскування терпкого смаку силіксу з приємною
залишковою солодкістю досягається при введенні 0,1% натрію сахаринату
(композиція № 6).

Окрім цього, для органолептичної оцінки наведених коригуючих складів
нами були складені смакові карти та формули смаку за методикою Єгорова
І.А. (табл. 4).

Таблиця 3

Вплив коригентів на зміну терпкого смаку силіксу

п/п Коригент, % Значення числового індексу (бал)

відчуття смаку

відчуття основного смаку

1. Сахароза 4,0 3,80 4,00

2. Сахароза 6,0 4,00 4,10

3. Глюкоза 4,0 3,80 4,00

4. Глюкоза 6,0 4,00 4,10

5. Натрію сахаринат 0,05 3,80 4,00

6. Натрію сахаринат 0,1 4,60 4,80

7. Натрію сахаринат 0,2 4,40 4,50

8. Натрію сахаринат 0,3 4,00 4,10

9. Натрію сахаринат 0,4 4,20 4,30

10. Натрію сахаринат 0,5 4,20 4,30

На підставі даних оціночної смакової панелі, було обрано склад суспензії
за прописом № 6, який у порівнянні зі складом № 7 містить на 0,1 г менше
коригенту, не погіршуючи при цьому смаку. Такий вибір узгоджується із
результатами, одержаними за методикою А.І.Тенцової (див. табл. 3).

Недолік маскування смаку силіксу тільки за допомогою підсолоджувача було
підставою для введення до складу суспензії харчової кислоти — кислоти
лимонної.

Таблиця 4

Смакова панель зразків суспензій з різним вмістом підсолоджувача

№ п/п Підсолоджувач, % Формула смаку

Загальний смак

1. Сахароза 4,0 О2 слабо-солодкий

2. Сахароза 6,0 О2 слабо-солодкий

3. Глюкоза 4,0 О2 слабо-солодкий

4. Глюкоза 6,0 О2 слабо-солодкий

5. Натрію сахаринату 0,05 О2 слабо-солодкий

6. Натрію сахаринату 0,1 О3 солодкий

7. Натрію сахаринату 0,2 Г2О3 слабо-гіркий, солодкий

8. Натрію сахаринату 0,3 Г3О3 гіркувато-солодкий

9. Натрію сахаринату 0,4 Г2О4 гіркий, дуже солодкий

10. Натрію сахаринату 0,5 Г2О4 гіркий, дуже солодкий

Вибір її концентрації для кожного окремого складу суспензії проводили за
оцінкою основного смаку. Результати дослідження впливу концентрації
кислоти лимонної на смакові відчуття дегустаторів надані у табл. 5.

Таблиця 5

Вплив концентрації кислоти лимонної на смакові

відчуття дегустаторів суспензії

Харчова кислота, % Середні бали

основного

смаку Середні бали смаку з точки зору об’єктивних

відчуттів

Кислоти лимонної 0,1 3,8 4,10

Кислоти лимонної 0,2 4,5 4,80

Кислоти лимонної 0,3 4,2 4,40

Як видно з табл. 5, найвищий індекс смаку (4,80) мала суспензія, що
вміщувала 0,2% кислоти лимонної. На підставі отриманих даних нами було
обрано як підкислюючу речовину кислоту лимонну з концентрацією 0,2%.

Для маскування специфічного запаху водної суспензії силіксу бажано
додавати ще й фруктові харчові ароматизатори, які підбирали на чотирьох
зразках суспензій (табл. 6) за допомогою органолептичної оцінки смаку з
точки зору об’єктивних відчуттів.

Як видно з табл. 6, найбільший індекс смакового відчуття одержав склад
суспензії № 2 з вмістом барбарисового ароматизатору у концентрації 0,1%.

Таблиця 6

Результати оцінки впливу харчового ароматизатору на смак суспензії

за допомогою об’єктивних відчуттів

п/п Ароматизатор, % Середній бал

L r 3/4 o oe ?

 

c

¦

?

I

O

O

< J L r 3/4 oe H   $ ?l?0??$? ????l?? I ?0??$? O O ?l???0??$? O O & F O & F O O O ??? O O             O O O O O l-0!o#?& h?O— O O O O o o o o o o M M O M M O O M M ичного 0,1 4,60 Необхідність додавання консерванта до складу суспензії із силіксом зумовлена появою плісняви під час її довготривалого (4-6 місяців) зберігання при кімнатній температурі. Як консерванти, нами для дослідження було обрано кислоту сорбінову та суміш ніпагіну з ніпазолом (3:1), що широко використовуються з цією метою у фармацевтичній промисловості. Для цього були виготовлені зразки суспензії з силіксом і різними концентраціями консервантів: з сумішшю ніпагін:ніпазол (0,05% - зразок №1; 0,1% - зразок №2); з кислотою сорбіновою (0,05% - зразок №3; 0,1% - зразок №4 ) для проведення мікробіологічних досліджень, результати яких наведені у табл. 7. За результатами мікробіологічних досліджень консервантом була обрана кислота сорбінова, яка у концентрації 0,1% через 24 години забезпечувала повну відсутність росту мікроорганізмів у лікарській формі не впливаючи при цьому на сорбуючу активність суспензії. На підставі проведених досліджень була запропонована пероральна суспензія з силіксом наступного складу: силікс (ФС 42 У–224/225/226/227–481–99) - 4,0 г полівінілпіролідон (ФС 42-1194-78) - 0,5 г кислота сорбінова (ДФУ, стор. 397) - 0,1 г кислота лимонна (ДФУ, доп.1, стор. 373) - 0,2 г натрію сахаринат (ТУ 64-6-126-80 ) - 0,1 г ароматизатор харчовий (ТУ У 30272099.017 – 2000) - 0,1 г вода очищена (ДФУ, доп.1, стор. 308) до 100,0 г В процесі розробки оптимальної технології нами обґрунтовано спосіб та порядок введення діючої та допоміжних речовин до запропонованої суспензії, а також режим перемішування. Результати експериментальних досліджень дозволили обґрунтувати метод виготовлення пероральної суспензії з силіксом, адаптувати його до виробничих умов, скласти апаратурну та виробничу схему, яка надана на рис. 5. Вивчення властивостей та розробка методик аналізу пероральної суспензії “Ентеросил” З метою здійснення контролю якості запропонованого препарату в процесі виготовлення та зберігання, нами вивчені найбільш важливі показники якості суспензії відповідно до вимог ДФУ І вид., а також опрацьовані методики якісного та кількісного визначення інгредієнтів. Одержані дані свідчать, що пероральна суспензія є седиментаційно та агрегативно стабільною, рН знаходиться у межах 3,6 / 4,0. Для ідентифікації силіксу у пероральній суспензії запропоновані якісні реакції з 5% розчином амонію молібдату та розчином аміаку. Наявність полівінілпіролідону підтверджується реакцією з розчином йоду. Для кількісного визначення силіксу у суспензії запропоновано метод гравіметрії. Експериментально встановлено, що допоміжні речовини не впливають на хід проведення аналізу. Кількісне визначення кислоти сорбінової в препараті проводили методом рідинної хроматографії. Таблиця 7 Результати антимікробного впливу консервантів у різних зразках суспензії Тест-культу- ри Мікроб- не навантаження після інокуля- ції, lg КУО/мл Lg зменшення вихідного значення концентрації мікроорганізмів (КУО/мл) під впливом суспензій через інтервали часу зразок № 1 зразок № 3 зразок № 2 зразок № 4 6 год 24 год 6 год 24 год 6 год 24 год 6 год 24 год lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен. lg lg КУО/мл змен lg S.aureus АТСС 25923 (6538) 6,0 ± 0,05 5,22± 0,09 0,78 ± 0,09 5,28 ± 0,06 0,72 ± 0,05 5,15 ± 0,03 0,85 ± 0,03 4,69 ± 0,01 1,31 ± 0,01 5,46 ± 0,02 0,54 ± 0,02 5,11 ± 0,03 0,89 ± 0,03 3,84 ± 0,02 2,16 ± >5

E.сoli АТСС 25922 5,98

± 0,03 5,57

±

0,1 0,41

±

0,08 5,33

±

0,07 0,65±

0,06 3,84

±

0,02 2,14

±

0,02 1,1

±

0,01 4,88

±

0,01 5,51

±

0,05 0,47

±

0,05 4,72

±

0,01 1,26

±

0,01 1,96

±

0,01 4,02

±

0,01 нр* >5

P.aeruginosa АТСС 27853 (9027 6,0

± 0,05 5,17

±

0,06 0,83

±

0,05 5,25

±

0,03 0,75

±

0,04 4,69

±

0,01 1,31

±

0,01 2,86

±

0,01 3,14

±

0,01 5,06

±

0,05 0,94

±

0,05 4,91

±

0,03 1,09

±

0,03 1,11

±

0,02 4,89

±

0,02 нр* >5

C. albicans МСТС 885-653 5,6

± 0,1 5,55

±

0,06 0,05

±

0,06 5,11

±

0,03 0,49

±

0,03 5,11

±

0,03 0,49

±

0,03 4,79

±

0,01 0,81

±

0,01 5,59

±

0,02 0,01

±

0,01 4,38

±

0,02 1,22

±

0,02 5,1

±

0,03 0,5

±

0,03 4,36

±

0,02 1,24

±

0,01

Примітки. 1. нр* – відсутність росту. 2. Зразок № 1 та № 2 — 0,05% та
0,1% ніпагін:ніпазол;

Зразок № 3 та № 4 – 0,05% та 0,1% кислоти сорбінової (відповідно).

Вихідна сировина, проміжна Контроль у процесі

продукція та матеріали виробництва

Рис. 5. Схема технологічного процесу виробництва пероральної суспензії
із силіксом. На підставі проведених досліджень розроблено проект АНД на
пероральну суспензію “Ентеросил”, який регламентує її якість за
вказаними органолептичними, мікробіологічними та фізико-хімічними
показниками.

Для дослідження стабільності пероральної суспензії у процесі зберігання,
а також для визначення терміну придатності, різні серії препарату
закладені на зберігання у флаконах темного скла при двох температурних
режимах: +(15/25)°С та +(8/15)°С. У результаті проведених досліджень
встановлено, що суспензія “Ентеросил” за всіма показниками якості
відповідає вимогам проекту АНД протягом терміну спостереження (табл. 8).
Експериментально встановлено термін придатності суспензії “Ентеросил”
протягом двох років зберігання при двох температурних режимах.

Вивчення біологічних властивостей суспензії “Ентеросил”

Біологічні властивості пероральної суспензії вивчались у ЦНДЛ НФаУ під
керівництвом проф. С.Ю.Штриголя.

Вивчення гострої токсичності суспензії “Ентеросил” при
внутрішньошлунковому введенні дозволили віднести її за загальноприйнятою
класифікацією токсичності до категорії нетоксичних.

Проведені фармакологічні дослідження пероральної суспензії “Ентеросил”
показали виражену антидіарейну властивість, а також лікувальну
ефективність на моделі неінфекційної діареї у щурів, що перевищують дію
препарату порівняння — перорального гелю “Ентеросгель” виробництва
Київського ЗАТ “Екологоохоронна фірма “Креома-фарм”.

Експериментально встановлено, що пероральна суспензія з силіксом
проявляє помірну антидіарейну активність на моделі неінфекційної діареї.
Пероральна суспензія під умовною назвою “Ентеросил” за рівнем сорбуючої
активності відносно різних штамів мікроорганізмів перевищує препарат
порівняння – “Силікс”, що дозволяє рекомендувати її для подальших
клінічних досліджень.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Теоретично та експериментально доведено доцільність створення суспензії
на основі активної субстанції – силіксу для лікування та профілактики
діарей різного походження.

На підставі результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень
обґрунтовано оптимальний склад пероральної суспензії, що містить (мас
%): силікс – 4,0; полівінілпіролідон – 0,5; кислота сорбінова – 0,1;
кислота лимонна – 0,2; натрію сахаринат – 0,1; ароматизатор – 0,1; вода
очищена – до 100,0 г. Таблиця 8

Дослідження стабільності пероральної суспензії “Ентеросил ” у процесі
зберігання у флаконах з темного скла

Найменування

показників Початок Зберігання при температурі +(15/25)°С

Зберігання при температурі +(8/15)°С

6 міс.

12 міс.

18 міс.

24 міс.

6 міс.

12 міс.

18 міс.

24 міс.

Зовнішній вигляд Однорідна маса білого кольору зі специфічним запахом
барбарису та приємним смаком

Ідентифікація:

-з 5% розчином амонію молібдату (кремній) синє забарвлення синє
забарвлення

– -з розчином аміаку (кремній) гель кремнієвої кислоти гель кремнієвої
кислоти

-з розчином йоду (полівінілпіролідон) червоно-коричневе забарвлення
червоно-коричневе забарвлення

рН суспензії

(від 3,6 до 4,0) 3,82±

0,03 3,78±

0,03 3,81±

0,03 3,79±

0,03 3,83±

0,03 3,79±

0,04 3,82±

0,03 3,80±

3,81±

0,03

Маса вмісту флакону, г (97,0 –103,0 г ) 100,0±

0,4 99,5±

0,3 98,6±

0,3 99,0±

0,4 99,5±

0,2 99,0±

0,4 99,5±

0,4 100,0±

0,5 99,8±

0,5

Вміст силіксу, % (від 3,6 до 4,4) 4,02±

0,02 3,99±

0,01 4,00±

0,01 4,03±

0,02 3,98±

0,02 4,03±

0,01 3,95±

0,01 4,01±

0,01 3,97±

0,01

Вміст кислоти сорбінової, % (від 0,090 до 0,110) 0,102±

0,001 0,099±

0,001 0,101±

0,001 0,098±

0,001 0,100±

0,001 0,099±

0,001 0,102±

0,001 0,099±

0,002 0,101±

0,002

Мікробна забрудненість: аеробних бактерій і грибів сумарно <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 P. aeruginosa, S. aureus Відсутність росту Відсутність росту Enterobacteriacea Відсутність росту Відсутність росту Примітка: n = 5 Розроблено технологію пероральної суспензії “Ентеросил”, яка передбачає визначений порядок та умови поєднання активних та допоміжних речовин. Складено проект технологічного регламенту на виробництво лікарського засобу. Визначено органолептичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та технологічні показники якості препарату. Запропоновані методики ідентифікації силіксу, полівінілпіролідону, кислоти лимонної, кислоти сорбінової та натрію сахаринату у суспензії. Розроблено методики кількісного визначення силіксу (метод гравіметрії), кислоти сорбінової (метод рідинної хроматографії) у препараті, що увійшли до проекту АНД і дозволяють здійснювати об’єктивний контроль якості запропонованого лікарського препарату в процесі виготовлення та зберігання. Експериментально доведено стабільність суспензії “Ентеросил” у процесі зберігання у флаконах темного скла протягом 2-х років при температурі +(15/25)0С та +(8/15)0С. За результатами мікробіологічних досліджень встановлено, що розроблені зразки суспензії проявляють високу сорбуючу активність по відношенню до набору референс- і клінічних штамів мікроорганізмів. Біологічними дослідженнями пероральної суспензії “Ентеросил” виявлено виражену протидіарейну активність, а також лікувальну ефективність на моделі неінфекційної діареї у щурів, що перевищують дію препарату порівняння - пероральний гель “Ентеросгель” виробництва Київського ЗАТ “Екологоохоронна фірма “Креома-фарм”. Встановлено, що препарат є нешкідливим при пероральному застосуванні. Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду вищих навчальних закладів України ІІІ-ІV рівнів акредитації. За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності (реєстраційний номер 2004031641 від 11 травня 2004 року) Тема дисертації відображена в публікаціях: Ходарченко Г.Б., Тихонов О.І., Яковенко Л.І. Аналіз препаратів групи ентеросорбентів на вітчизняному фармацевтичному ринку // Вісник фармації. - 2002. - № 4(32). - С. 55-59. (Особистий внесок – аналіз літературних джерел, вивчення ринку ентеросорбентів, оформлення статті). Ходарченко Г.Б., Тихонов О.І., Грицан Л.Д. Вибір стабілізаторів при розробці суспензії з силіксом // Вісник фармації. – 2004. - № 1. – С. 39-42. (Особистий внесок – проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті). Ходарченко Г.Б., Тихонов О.І., Вишневська Л.І. Обґрунтування складу суспензії з силіксом // Фармацевтичний журнал. – 2004. - № 2. – С. 81-86. (Особистий внесок – планування та проведення експерименту, статистична обробка результатів, оформлення статті). Експериментальне дослідження гострої токсичності та антидіарейної дії Ентеросилу / Г.Б.Ходарченко , С.Ю.Штриголь , О.І.Тихонов , С.О.Тихонова // Вісник фармації. – 2004. - № 2. – С. 68-70. (Особистий внесок – планування експерименту, виготовлення модельних зразків, оформлення статті). Вивчення адсорбції левоміцетину ентеросорбентом кремнеземного походження силіксом / Г.Б.Ходарченко , О.І.Тихонов , Л.Д.Грицан , Л.І.Вишневська // Вісник фармації. – 2003. - № 4(36). – С. 68-70. (Особистий внесок – планування та проведення експерименту, статистична обробка результатів, оформлення статті). Дослідження адсорбції аргентуму (I) діоксидом сіліціуму (силіксом) / Г.Б.Ходарченко , О.І.Тихонов , М.Є.Блажеєвський , Л.І.Вишневська // Зб. наук. статей. Міжнар. наук. конф. ”Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики ” (Запоріжжя, 10-11 березня, 2004 р.) - Вип. XII. - Запоріжжя: Вид-во ЗДМУ, 2004. - Т III. – С. 93-96. (Особистий внесок – планування та проведення експерименту, статистична обробка результатів, оформлення статті). Тихонов О.І., Ходарченко Г.Б., Вишневська Л.І Склад і виготовлення пероральної суспензії із силіксом в умовах аптек // Інформаційний лист №179-2004. – Київ:Укрмедпатентінформ. - 2004 – 4 с. Ходарченко А.Б., Тихонов А.И., Яковенко Л.И. Рациональность создания новых комбинированных лекарственных форм // Тезисы докладов научно-практической конференции “Интеграция образования, науки и производства в фармации”. – Ташкент, 2002. - С. 72-73. Ходарченко Г.Б., Тихонов О.І., Яковенко Л.І. Доцільність використання медичних сорбентів для створення комбінованих лікарських форм // Тези доповідей Міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених “Вчені майбутнього”: (17-19 жовтня 2002 р.). – Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2002. - С. 52. Ходарченко Г.Б., Тихонов О.І., Яковенко Л.І. Перспективність рідких лікарських форм із “Силіксом” у терапії захворювань шлунково-кишкового тракту // Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції -Х.: НФаУ, 2002. - С. 64-65. Кравченко Г.Б., Ходарченко Г.Б. Дослідження адсорбційних властивостей водних суспензій високодисперсного діоксиду кремнію по відношенню до желатини // Тези доповідей III Міжнародної науково-практичної конференції: “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. - Ч.1. - Х.: Вид-во НФаУ, 2003. - С. 170. Тихонов О.І., Ходарченко Г.Б. До питання розробки технології суспензії з силіксом // Матеріали Всеукраїнського науково-практичного семінару “Перспективність створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії” (26 листопада 2004 р.)/ За ред. проф. О.І.Тихонова. - Х.: Вид-во НФаУ, 2004. - С. 58-61. Ходарченко Г.Б. Розробка складу та технології рідких лікарських форм із силіксом. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2005. Вперше проведено комплексні дослідження по створенню рідкої лікарської форми з біологічно активною субстанцією силіксом для лікування та профілактики діарей різного походження. На підставі результатів фізико-хімічних, технологічних і мікробіологічних досліджень розроблено оптимальний склад та раціональну технологію пероральної суспензії з силіксом під умовною назвою “Ентеросил”. Запропоновано показники якості препарату і методики їх визначення. Досліджено фізико-хімічні властивості суспензії та її стабільність у процесі зберігання. У біологічних дослідженнях вивчена специфічна антидіарейна активність та нешкідливість розробленого препарату. Ключові слова: силікс, суспензія, технологія, ентеросорбція. Ходарченко А.Б. Разработка состава и технологии жидких лекарственных форм с силиксом. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. – Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2005. Впервые проведены комплексные исследования по созданию жидкой лекарственной формы в виде суспензии на основе биологически активной субстанции - силикс, предназначенной для профилактики и лечения диарей различного происхождения. Для обеспечения фармакотерапевтического эффекта был использован высокодисперсный кремнезем - силикс, обладающий сорбирующим действием. Выбор концентрации субстанции проводили на основании микробиологического скрининга образцов суспензий с различным содержанием силикса. В результате исследований была выбрана концентрация 4%. В качестве стабилизатора суспензии был выбран поливинилпирролидон в концентрации 0,5%. На основании органолептических исследований были подобраны оптимальные концентрации корригентов вкуса и запаха. В результате микробиологических исследований выбран консервант (кислота сорбиновая) и его оптимальная концентрация в суспензии (0,1%). В процессе разработки технологии обоснован порядок и условия введения компонентов в препарат. Разработан проект технологического регламента. Для оценки показателей качества пероральной суспензии с силиксом изучены ее органолептические, технологические, физико-химические и микробиологические свойства. Предложены методики идентификации силикса и поливинилпирролидона в препарате. Разработаны методики количественного определения силикса (метод гравиметрии) и кислоты сорбиновой (метод жидкостной хроматографии) в суспензии. Данные характеристики включены в проект АНД, в соответствии с которым изучена стабильность препарата в процессе хранения. Экспериментально доказана стабильность препарата во флаконах темного стекла на протяжении двух лет при двух температурных режимах. Микробиологическими исследованиями установлено, что разработанная суспензия “Ентеросил” проявляет высокую сорбирующую активность по отношению к референс- и клиническим штаммам микроорганизмов. Проведенными фармакологическими исследованиями доказана выраженная антидиарейная активность, лечебная эффективность на модели неинфекционной диареи у крыс, которая превышает действие препарата сравнения – перорального геля “Энтеросгель” отечественного производства. Установлено, что препарат является нетоксичным при единоразовом внутрижелудочном введении. По полученным результатам представлена заявка на изобретение в Институт промышленной собственности под номером 2004031641 от 11 мая 2004г. Ключевые слова: силикс, суспензия, технология, энтеросорбция. Khodarchenko A.B. Development of composition and formulation of the liquid medicinal forms with silics.– Manuscript. The thesis in a scientific degree of the candidate of pharmaceutical science in a speciality 15.00.01. – “Drug Technology and Pharmacy Organization”. – National University of Pharmacy, Kharkiv, 2005. The complex research in creating of the liquid medicinal form on the basis of the new biologically active substance – silics preparation for application in enterosorbtion have been carried out for the first time. Based on the physical-chemical and microbiological researches results the optimum composition has been developed and the rational formulation of suspension with silics has been proved. The drug quality parameters and methods for determination have been suggested. The suspension properties have been studied and its stability during storage has been investigated. A specific antidiarrhea activity and safety of the drug have been studied in biological research. Key words: silics, suspension, technology, enterosorbtion. Підписано до друку 05.09.2005.Формат 60х84 1/16. Папір офсетний. Друк різографія. Умовних друк. арк. 1,19. Тираж 100 пр. Зам. № Віддруковано з оригінал-макету на ПП “Азамаєв В.Р.”. Україна, 61144, м. Харків, вул. Героїв Праці, 17 б, к. 284. Тел. 65-92-41. PAGE \* Arabic 1 PAGE \* Arabic 1 PAGE \* Arabic 17 PAGE \* Arabic 22 ? ? ? 13 Стадія 1 Приготування суспензії Одержання 5% розчину полівінілпіролідону та фільтрація. Реактор-гомогенізатор (Р-3), фільтр (Ф-5) Приготування розчину коригентів і консерванту та фільтрація. Реактор-гомогенізатор (Р-8), фільтр (Ф-9) Полівінілпіролідон, вода очищена Кислота сорбінова, кислота лимонна, натрію сахаринат, ароматизатор, вода очищена Змішування силіксу з водою очищеною, 5% р-ном ПВП, р-ном коригентів і консерванту. Реактор-гомогенізатор (Р-12) Силікс, вода очищена, розчини ПВП, коригентів та консерванту Повнота розчинення речовин, відсутність механічних домішок, режими вакуумування та роботи мішалок Стадія 2 Фасування суспензії Зовнішній вигляд флаконів, кришок, точність дозування, органолептичний контроль суспензії, герметичність закупорки Підготовка флаконів та кришок Закупорка флаконів кришками Стадія 3 Пакування, маркування, відпуск готового продукту Маркування Пакування коробок у пачки Стіл для пакування (ГФ-15) Пакування флаконів у коробки Автомат для пакування Комплектність, цілісність першого вскриття, правильність оформлення Листки-вкладиші, коробки, флакони з суспензією Нефасована суспензія, флакони, кришки, що нагвинчуються Коробки з флаконами, пачки, групові етикетки Готова продукція Карантинний склад Склад готової продукції Фасування суспензії у флакони Флакононаповнюючий автомат (ГФ-13) Контроль готової продукції 14 16

Похожие записи