АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ

ІМ. ПРОФ. О.С.КОЛОМІЙЧЕНКА

ШКОРБОТУН ЯРОСЛАВ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.284 002.2-08

Експериментально-клінічне обгрунтування місцевого використання
б-адреноміметиків у комплексному лікуванні хворих на хронiчний гнійний
середній отит

14.01.19 — оториноларингологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Косаковський Анатолій
Лук’янович, Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри дитячої
оториноларингології, аудіології та фоніатрії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гусаков Олександр
Дмитрович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ
України, завідувач кафедри оториноларингології.

доктор медичних наук, професор Крук Мирослав Богданович, Львівський
національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України,
завідувач кафедри оториноларингології.

Провідна установа: Національний медичний університет ім.
О.О. Богомольця, кафедра оториноларингології, МОЗ України, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 30.06.2006 р. о __14-30__ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 при Інституті
отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка Академії медичних наук
України за адресою: 03680, Україна, м. Київ, вул. Зоологічна 3.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту отоларингології
ім. проф. О.С. Коломійченка за адресою: 03680, Україна, м. Київ,
вул. Зоологічна 3.

Автореферат розісланий 26.05.2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Шидловська Т.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворюваність на хронічний гнійний середній отит
(ХГСО) в Україні за останні роки не має тенденції до зниження і у 2004
році становила 41,4 на 100 тис. населення (А.В. Підаєв і співавт., 2003;
М.Є. Поліщук і співавт., 2005).

Медикаментозна терапія хворих на ХГСО широко застосовується як
самостійний метод лікування, так і при підготовці їх до
функціонально-реконструктивного втручання на середньому вусі
(Б.Г. Іськів, 1997; А.Д. Гусаков, Г.В. Онищенко, 2000; Ю.О. Сушко та
співавт., 2001; О.І. Яшан, І.А. Яшан, 2004; О.М. Борисенко, 2005).
Важливе значення медикаментозне лікування має при хронічному гнійному
мезотимпаніті (хронічному туботимпанальному гнійному середньому отиті за
МКХ 10), при епітимпаніті основний методом терапії є хірургічний
(Ю.О. Сушко та співавт., 2001; Г.І. Гарюк та співавт., 2004; Г.Е. Тімен,
2005; Ф.О. Тишко, 2005). Доведено, що потрапляння патогенної мікрофлори
в барабанну порожнину чи активація умовно патогенної є ключовим фактором
у розвитку загострення хронічного гнійного середнього отиту (Ю.В. Мітін,
1999; А.М. Талышинский, А.Р. Гараев, 2001; S.R. Peter et al, 2004), саме
тому невід’ємною складовою сучасного лікування хворих з цією патологією
є антибактеріальні препарати, які призначаються як системно, так і
місцево. Разом з тим, їх застосування не завжди забезпечує повну санацію
середнього вуха від патогенних мікроорганізмів та досягнення ремісії
процесу у вусі, що зумовлено не лише резистентністю мікрофлори до
антибактеріальних препаратів, а й недостатньою імунною реактивністю
організма, зокрема низькою активністю фагоцитарної системи (А.Д. Белкин,
1995; У.Б. Мухтидинов и соавт., 2000; А.А. Лайко та співавт., 2003).

Відомо, що зниження імунної реактивності виникає не лише внаслідок
впливу патологічного процесу, а й за рахунок імуносупресивної дії
антибіотиків та інших лікарських засобів, що застосовуються при
лікуванні загострення хронічного гнійного середнього отиту
(Д.І. Заболотний, 1999; И.Г. Хмелевский, Л.В. Ковальчук, 2000).

Перспективним є вивчення доцільності місцевого використання з метою
імунокорекції б-адреноміметичних препаратів, які, за даними
А.А. Метелиці та співавторів (1996), мають фагостимулюючу дію. Крім
того, завдяки судинозвужуючому впливу, вони зменшують набряк слизової
оболонки і тим самим покращують проникнення ліків у тканини середнього
вуха та сприяють відновленню дренажної функції слухової труби.
І.З. Самосюк та співавтори (2003), повідомляють, що активність фагоцитів
підвищується також під впливом ультразвуку, який використовується при
лікуванні хворих на хронічний гнійний середній отит для ендоаурального
ультрафонофорезу лікарських засобів (Е.А. Евдощенко и соавт., 1988;
Б.Г. Іськів, 1997; А.И. Драчук, 1999).

Зважаючи на сказане вище, розробка методу лікування хворих на
загострення хронічного гнійного мезотимпаніту (ХГМ) із введенням у
барабанну порожнину речовин, які зменшують або нівелюють негативний
вплив антибіотиків та інших лікарських засобів на фагоцитарну
активність, є актуальною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Кандидатська дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри
дитячої оториноларингологiї, аудіології та фоніатрії Київської медичної
академії післядипломної освіти iм. П.Л. Шупика «Захворювання верхніх
дихальних шляхів і вуха у дітей» (№ держреєстрації 0102U001134).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих з
туботимпанальною формою хронічного гнійного середнього отиту.

Задачі дослідження:

Дослiдити in vitro зміни фагоцитарної активності під впливом деяких
антибіотиків, гідрокортизону та ультразвуку.

Вивчити in vitro вплив адреноміметичних препаратів на активність
фагоцитів, визначити можливість їх використання для попередження
фагосупресуючої дії антибіотиків та кортикостероїдних гормонів.

Дослідити вплив фенілефрину на протимікробну активність антибіотиків по
відношенню до основних збудників, що виділяються з ексудату середнього
вуха у хворих із загостренням ХГМ.

Розробити спосіб лікування хворих на ХГМ, який забезпечить
фагопротекторну дію при місцевому використанні антибіотиків та
кортикостероїдних гормонів.

Застосувати розроблений метод в клініці для лікування дорослих та дітей
із хронічним гнійним мезотимпанітом і вивчити його клінічну
ефективність.

Об’єкт дослідження — хронічне гнійне запалення середнього вуха у людини.

Предмет дослідження — активність фагоцитів у практично здорових осіб та
хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт, чутливість S. aureus та
Ps. aeruginosae, виділених у хворих на ХГМ до протимікробних препаратів,
клітинний склад ексудату з вуха, функція слухової труби у осіб з ХГМ,
морфологічна та функціональна ефективність медикаментозного лікування
при загостренні ХГМ.

Методи дослідження: клінічні, аудіологічні, цитологічні, імунологічні,
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Розроблено і обґрунтовано клінічними, експериментальними, імунологічними
та цитологічними дослідженнями новий метод лікування хворих на хронічний
гнійний мезотимпаніт у стадії загострення, який базується на
стимулюванні імунореактивності слизової оболонки барабанної порожнини
шляхом місцевого застосування розчину б-адреноміметика (фенілефрину)
перед ендоауральним використанням суміші антибіотика з кортикостероїдним
гормоном та їх ультрафонофорезом (Деклараційний патент України на
винахід № 66027 А від 15.04.2004 та №45844 А від 15.04.2002).

Вперше досліджено в експерименті in vitro та в клініці зміни активності
фагоцитів під впливом суміші антибіотика з гідрокортизоном, доведено, що
вказана суміш знижує здатність фагоцитів до поглинання.

Вперше виявлено, що фагопригнічуючий ефект антибіотиків при сумісному
використанні з гідрокортизоном поглинає негативну дію на фагоцити
останнього.

Вперше встановлено, що при використанні препаратів групи
б-адреноміметиків нівелюється негативний вплив суміші антибіотиків і
гідрокортизону на фагоцитарну активність як при їх додаванні до складу
суміші, так і при місцевому застосуванні безпосередньо перед введенням
суміші.

Виявлено, що ефект активації фагоцитозу ультразвуком пригнічується під
дією суміші антибіотика з гідрокортизоном. Сумісне застосування
б-адреноміметиків та ультразвуку дозволяє зберегти стимулюючий вплив
останнього на фагоцити, незважаючи на дію інгібіторів фагоцитозу, і
забезпечує підвищення фагоцитарної активності.

Доведено високу клінічну ефективність місцевого застосування
(-адреноміметичних препаратів перед ендоауральним ультрафонофорезом
суміші антибіотика і гідрокортизону при лікуванні пацієнтів з ХГМ в
стадії загострення.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонована методика
лікування хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт дозволяє підвищити
ефективність медикаментозної терапії у пацієнтів із даною патологією.

Отримані в роботі результати доповнюють наукові знання з
оториноларингології і дозволяють оптимізувати фармакотерапію хворих із
загостренням хронічного гнійного мезотимпаніту.

Виявлений при дослідженнях ефект фагопротекції, який притаманний
фенілефрину та іншим б-адреноміметикам, дозволяє зменшити або нівелювати
негативний вплив антибактеріальних препаратів та кортикостероїдних
гормонів на фагоцитарну активність при їх місцевому застосуванні.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено збір та аналіз
літератури, розробка і теоретичне обґрунтування запропонованого методу
лікування пацієнтів із загостренням ХГМ, здійснено експериментальні
дослідження in vitro, клінічні обстеження і лікування 141 хворого з цією
патологією, самостійно виконана статистична обробка отриманих
результатів, їх аналіз та зроблено висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали дисертації були
представлені на першій конференції молодих вчених України (2003),
конференції молодих вчених КМАПО (2001), V Українській конференції
молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (2004),
щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового
медичного товариства оториноларингологів в м. Харків (2003) та в м.
Одеса (2005). Зроблено доповідь на спільному засіданні співробітників
ЛОР-кафедр та кафедри хірургії КМАПО ім. П.Л. Шупика, ЛОР-відділення
клініки “ОХМАТДИТ” та Київської обласної клінічної лікарні.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт. Із них 3 –
в спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 — в матеріалах
з’їздів та конференцій, отримано 2 деклараційні патенти України на
винахід.

Структура дисертації. Дисертація написана українською мовою, викладена
на 154 сторінках машинописного тексту, має 29 таблиць і 11 ілюстрацій,
складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів
дослідження, 2 розділів власних досліджень, розділу аналізу та
узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних
рекомендацій. До списку використаних літературних джерел включено 238
найменувань, з яких 89 — іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Методи і матеріали дослідження. Робота базується на результатах
обстеження 141 хворого на хронічний гнійний мезотимпаніт в стадії
загострення. Під терміном хронічний гнійний мезотимпаніт (хронічний
туботимпанальний гнійний середній отит за МКХ 10) мається на увазі
хронічний гнійний запальний процес, що уражає слизову оболонку порожнин
середнього вуха і характеризується наявністю некрайової перфорації у
натягнутій частині барабанної перетинки, періодичною гноєтечею з вуха,
погіршенням слуху.

При поступленні в клініку всім пацієнтам проводилося загальноклiнiчне та
детальне отоларингологічне обстеження, яке включало отоскопію, передню і
задню риноскопію, орофарингоскопію. При необхідності, виконували
отомікроскопію, променеве дослідження вискової кістки: рентгенографію за
A. Schьller та комп’ютерну томографію.

У 136 хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт при первинному огляді
зроблено посів виділень з вуха для ідентифікації мікроорганізмів, що
викликали загострення запального процесу у вусі, та визначення їх
чутливості до антибіотиків.

У всіх пацієнтів проведено дослідження вентиляційної функції слухової
труби та слуху. Для цього користувались методикою вушної манометрії за
В.І. Воячеком. Отримані результати оцінювали за шкалою, запропонованою
В.І. Воячеком, в модифікації І.І. Потапова та співавторів (1963). Для
визначення стану слуху у хворих виконувалась акуметрія та аудіометрія.
Аудіометричне дослідження здійснювалось за допомогою аудіометра МА-31
фірми “Pracitronic” (Германія) та АС-40 фірми “Interacoustics” (Данія) у
звукоізоляційній камері, рівень шуму в якій не перевищував 30 дБ. У всіх
обстежуваних вивчались пороги сприймання тонів, проведених по повітрю та
кістці, в діапазоні частот від 125 до 8000 Гц. Крім того, у осіб віком
до 18 років додатково вивчалось сприймання тонів в розширеному діапазоні
(9 — 16 кГц). Також виконувались надпорогові тести: визначали величину
диференціального порогу на частотах 500 та 2000 Гц за E. Lьscher,
проводили мовну аудіометрію. Результати тональної порогової аудіометрії
та акуметрії у дорослих пацієнтів оцінювали за методикою В.Г. Базарова,
А.І. Розкладки (1989), у дітей ступінь приглухуватості визначали за
Л.В. Нейманом (1961).

Дослідження функції органа рівноваги виконувалось за схемою,
запропонованою В.Г. Базаровим (1980, 1988).

Для оцінки впливу розробленої нами методики лікування на перебіг
запального процесу у пацієнтів з хронічним гнійним мезотимпанітом у 27
осіб виконувалася серія цитологічних досліджень ексудату з барабанної
порожнини в процесі лікування. Препарати фарбувались за методикою
Романовського-Гімзи, проводився підрахунок їх клітинного складу та
визначався стан фагоцитуючих клітин, вираховувався ІЗФ — індекс
завершеності фагоцитозу — частка фагоцитів, у яких превалюють гранули із
завершеним фагоцитозом.

Для визначення стану імунної реактивності у хворих на хронічний гнійний
мезотимпаніт в стадії загострення у 27 дорослих та 29 дітей проводились
імунологічні дослідження крові. При цьому порівнювались дані, отримані
при поступленні хворих у лікарню та напередодні виписки, а також при
імунологічних дослідженнях у практично здорових осіб (20 дорослих та 18
дітей). Визначався стан гуморального імунітету за рівнем IgG, IgM, IgA,
циркулюючих імунних комплексів, клітинного імунітету: загальна кількість
лімфоцитів та субпопуляції (В- та Т-лімфоцити, частка Т-хелперів,
Т-супресорів), також оцінювалися показники фагоцитарної
активності крові (фагоцитарне число, фагоцитарний індекс, НСТ-тест
спонтанний та стимульований).

З метою вивчення змін активності фагоцитозу в результаті дії окремих
компонентів суміші при ультрафонофорезі лікарських препаратів
проводились експериментальні дослідження in vitro. Вони виконувались на
базі лабораторії імунології і СНІДу КОКЛ та імунологічної лабораторії
клініки “ОХМАТДИТ”. В дослідженні використано культуру клітин крові 20
практично здорових осіб – донорів та 23 пацієнтів з хронічним гнійним
середнім отитом у стадії загострення. Для визначення вихідного рівня
фагоцитарної активності та ізольованого впливу ультразвуку в пробірки
вводився 0,9% розчин NaCl. При вивченні змін фагоцитарної активності під
впливом лікарських засобів у пробірку додавався розчин досліджуваної
речовини чи суміш речовин. Вміст лікарського засобу, вплив якого
вивчався в суміші, розраховувався таким чином, щоб після додавання 1мл
крові кінцева концентрація у пробірках гідрокортизону була 0,005г/мл,
антибіотиків — 20 тис. ОД у 1 мл, а фенілефрину та ксилометазоліну —
0,0001г/мл. В якості джерела ультразвуку використовувався апарат
МІТ-ІІІ. Частота коливань — 2,64 МГц, інтенсивність випромінювання — 0,4
Вт/см2, експозиція — 6 хвилин, режим імпульсний. При дослідженні
відстроченого впливу б- адреноміметичних
засобів на активність фагоцитів у пробірку з розчином фенілефрину
(ксилометазоліну) спочатку вносилася культура фагоцитів крові, а через
10 хвилин інкубації додавалась суміш антибіотика (цефазоліну) з
гідрокортизоном.

Цитологічна ідентифікація клітинних елементів у мазку і пiдрахунок
клітин здійснювались під мікроскопом із застосуванням імерсійного
об’єктиву зі збільшенням 10(90. При обробцi отриманих результатiв
вираховувався фагоцитарний iндекс (ФI) — вiдсоток клiтин, в яких
спостерігався фагоцитоз, від загального їх числа та фагоцитарне число
(ФЧ) — середнє число частинок латексу, що знаходились внутрiшньоклiтинно
у одному фагоцитi. Також оцінювалась синтетична та ферментативна
активність фагоцитів за результатами НСТ- тесту.

Для вивчення впливу фенілефрину на чутливість Staphylococcus aureus та
Pseudomonas aeruginosae до протимікробних препаратів виконувалось
дослідження на 20 зразках культур, виділених з гною у хворих на
загострення хронічниго гнійного мезотимпаніту. Визначалась чутливість до
наступних антибіотиків: ампіцилін, амікацин, ципрофлоксацин, цефазолін,
цефтріаксон. Оцінювання антибактеріального ефекту препаратів проводилось
методом дисків за діаметром зони пригнічення росту бактерій на
середовищі АГВ в чашці Петрі. Інтерпретація отриманих значень діаметрів
зон затримки росту при визначенні чутливості мікроорганізмів до
антибактеріальних препаратів виконувалась за оціночними таблицями,
рекомендованими для середовища АГВ. Вивчалась протимікробна активність
вказаних антибіотиків та її зміни при сумісній дії з 0,01% розчином
фенілефрину, також вивчався ізольований вплив фенілефрину на ріст
бактерій.

Статистична обробка отриманих у ході роботи результатів виконувалась з
використанням методів описової статистики. Для цього застосовували
програми “Microsoft Excel” та “Biostat”. При визначенні достовірності
відмінності показників по групах використовували “t” критерій Ст’юдента
та непараметричний критерій “U” (Вілкоксона-Манна-Уітні), а при малій
виборці — метод кутового перетворення за Фішером.

Результати дослідження впливу на фагоцитарну активність лікарських
засобів та ультразвуку в експерименті in vitro. В експериментальних
дослідженнях in vitro вивчались зміни поглинаючої та ферментативної
активності фагоцитів під впливом антибіотиків (амоксицилін, цефазолін,
цефтріаксон, норфлоксацин), кортикостероїдів та ультразвуку. Також
визначалась можливість використання адреноміметиків (адреналіну,
фенілефрину, ксилометазоліну) для корекції місцевої імуносупресивної дії
антибіотиків та кортикостероїдів. З цією метою виконано дослідження in
vitro з культурою фагоцитів крові 20 практично здорових осіб та 23
хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт. Вивчалась як ізольована, так і
сумісна дія вказаних лікарських засобів та ультразвуку.

Встановлено, що антибіотики, вплив яких досліджувався, достовірно
зменшували фагоцитарну активність в середньому на 57,3%, гідрокортизон —
на 21,7%. При сумісній дії антибіотика (цефазоліну) та гідрокортизону
показники фагоцитарної активності знижувались за фагоцитарним числом на
58,8% (ФЧ-20,6(1,22; ФІ-6,8(0,06), причому достовірної різниці між
рівнем активності фагоцитів після впливу цефазоліну та його суміші з
гідрокортизоном не відмічено (p>0,05). Тобто, інгібуюча активність
гідрокортизону не проявляється при поєднаному впливі з більш сильним
інгібітором – антибіотиком цефазоліном.

При вивчені дії на активність фагоцитів ультразвуку виявлено, що під
його впливом фагоцитарне число достовірно збільшується на 53,9% (до
78,1(1,01), що за величиною відповідає пригнічуючому ефекту, який чинять
антибіотики та суміш антибіотика з гідрокортизоном. Проте при сумісній
дії на культуру фагоцитів ультразвуку і суміші, до складу якої входять
цефазолін і гідрокортизон, фагостимулюючий ефект ультразвуку практично
зникає. Кінцевий рівень активності фагоцитів після сумісного впливу
зазначених факторів знижується по відношенню до вихідного рівня:
фагоцитарне число до — 25,3(0,09, а фагоцитарний індекс – до 6,0(0,05,
що достовірно не відрізняється від показників, які одержані після дії
вказаної суміші без застосування ультразвуку (p(0,05).

Отже, можна зробити висновок, що суміш антибіотика з гідрокортизоном,
яка використовується як при крапельному методі лікування хворих на ХГМ,
так і при ендоауральному ультрафонофорезі, окрім позитивної дії на
запальний процес (згубна дія на збудник захворювання, протизапальний
ефект), має такий небажаний вплив на місцеву реактивність слизової
оболонки, як інгібіція фагоцитарної активності.

З метою пошуку шляхів подолання даного побічного ефекту нами проведено
дослідження впливу на поглинаючу та перетравлюючу активність фагоцитів
лікарських засобів з адреноміметичною дією. Виявлено, що культивування
фагоцитів з розчином б-адреноміметиків фенілефрину та ксилометазоліну
приводить до збільшення поглинаючої активності фагоцитів, відповідно на
60,3% та 44,9% за фагоцитарним числом (p<0,05). Разом з тим під впливом адреналіну достовірного зростання показників активності фагоцитів не виявлено (ФЧ-52,4(1,28; ФІ-6,8(0,05). Це можна пояснити тим, що адреналін відноситься до лікарських засобів із змішаною б- та в-адреноміметичною активністю, а стимуляція в-адренорецепторів викликає інгібіцію фагоцитів. Результуючий ефект від впливу 0,01% розчину препарату як на одні, так і на інші рецептори врівноважується, що проявляється відсутністю достовірної зміни активності фагоцитів. У наступних дослідженнях вивчались зміни активності фагоцитів під впливом суміші антибіотика, гідрокортизону та препарату з б-адреноміметичною дією. Виявлено, що додавання фенілефрину до суміші цефазоліну з гідрокортизоном дозволяє попередити зниження поглинаючої активності фагоцитів інгібіторами, при цьому фагоцитарне число зростає на 9,5%. Такий же ефект спостерігається, якщо у суміш додати не фенілефрин, а ксилометазолін. Під впливом ультразвуку активність фагоцитів, що інкубувались з сумішшю антибіотика, гідрокортизону та фенілефрину чи ксилометазоліну, достовірно зростає по відношенню до початкового рівня на 40,2% (ФЧ-68,7(0,85; ФІ-7,3(0,06) та 32,1% (ФЧ-65,4(1,38; ФІ-7,1(0,07). Причому, якщо порівняти рівень активності фагоцитів під впливом традиційних факторів, які діють при ендоауральному ультрафонофорезі та після додавання до суміші фенілефрину, виявляється, що різниця поглинаючої здатності перевищує величину фагостимулюючого ефекту фенілефрину на 39,8%, що наближається по величині до стимулюючого впливу ультразвуку. Такий же ефект спостерігається при використанні ксилометазоліну. Також досліджувалась залежність фагопротекторного ефекту б-адреноміметиків від послідовності дії їх та суміші антибіотика з кортикостероїдним гормоном. Показники фагоцитарної активності при послідовному застосуванні препаратів (суміш цефазоліну з гідрокортизоном вводилась через 10 хвилин після фенілефрину (ФЧ-53,7(1,16; ФІ-6,4(0,05) чи ксилометазоліну (ФЧ-56,4(1,17; ФІ-6,7(0,09) достовірно не відрізнялись від отриманих при введенні б-адреноміметиків у склад суміші (одночасний вплив). Отже, узагальнюючи результати досліджень з культурою фагоцитів крові практично здорових осіб in vitro, можна відмітити, що сумісний вплив б-адреноміметиків та ультразвуку не лише захищає фагоцити від несприятливої імуносупресивної дії суміші антибіотика з гідрокортизоном, а й стимулює фагоцитоз. Дослідження з культурою фагоцитів у 23 хворих на ХГМ виконувались для більш адекватного перенесення даних, отриманих in vitro, у клініку, зважаючи на те, що імунна система у пацієнтів з хронічним гнійним мезотимпанітом перебуває під впливом постійних стимулів з осередку хронічного запалення у вусі. При цьому вивчали здатність фагоцитів до поглинання та спонтанний і стимульований НСТ-тест - як показник кисень-залежної метаболічної активності фагоцитів. Початковий рівень показників фагоцитарної активності у хворих із загостренням ХГМ був таким: ФЧ-65,7(1,17; ФІ-6,1(0,06; НСТ спонтанний – 26,1(2,21, а стимульований - 39,2(3,41. Отже, системний рівень активності фагоцитів у обстежених нами пацієнтів відповідав верхньому рівню норми при зниженій ферментативній реакції на стимуляцію. Це пов’язано з тим, що дані фагоцити перебувають у кровотоці під впливом природних стимуляторів, які виділяються з осередку хронічного запалення у вусі. Саме цим і пояснюється вищий вихідний рівень фагоцитарної активності у порівнянні з показниками фагоцитозу у практично здорових осіб, хоч достовірної різниці між цими показниками на виявлено. При вивченні дії фенілефрину та цефазоліну на активність фагоцитів виявлено, що вона змінювалась так само, як і у практично здорових людей. Під впливом цефазоліну поглинаюча здатність фагоцитів достовірно знижувалась (ФЧ-18,4(1,56, ФІ-5,1(0,06), а після інкубації з фенілефрином – достовірно зростала (за фагоцитарним числом на 62,1%). Показник НСТ-тесту після дії цефазоліну в спонтанному тесті зменшувався у порівнянні з вихідним рівнем до 15,8(1,56, а в стимульованому – до 21,5(2,41. Фенілефрин не впливав на результати дослідження відновлення нітросинього тетразолію як при спонтанному (27,8(3,01), так і стимульованому (38,9(1,92) тесті у хворих із загостренням ХГМ. Зважаючи на те, що останнім часом одними з найбільш перспективних антибіотиків для місцевого лікування хворих на ХГМ є фторхінолони, нами додатково були виконані дослідження з препаратом цієї групи - норфлоксацином. Виявлено, що під впливом норфлоксацину здатність фагоцитів до поглинання достовірно зменшується на 21,7%, але стимульована кисень-залежна ферментативна активність фагоцитів зростає і перевищує вихідний рівень, що до деякої міри компенсує зниження фагоцитозу. При поєднаній дії норфлоксацину в суміші з фенілефрином показники фагоцитарна активність зростає до вихідного рівня (р<0,05). Отже, фенілефрин також здатний нормалізувати показники фагоцитозу, змінені під впливом норфлоксацину. Нами також було досліджено дію суміші цефазоліну з гідрокортизоном на фагоцити у хворих з загостренням ХГМ та можливість корекції виявлених змін ультразвуком і розчином фенілефрину. Отримані зрушення фагоцитарної активності в цілому співпадають із такими, виявленими у практично здорових осіб. Так, суміш цефазоліну з гідрокортизоном зменшує поглинаючу активність фагоцитів на 64,2%, а при додаванні до суміші фенілефрину відмічається зниження лише на 5,3%. Сумісний вплив ультразвуку та суміші антибіотика, гідрокортизону і фенілефрину приводить до достовірного підвищення активності фагоцитів на 20,8%. Ферментативна активність фагоцитів, за результатами НСТ тесту, після дії фенілефрину достовірно не відрізняється від початкового рівня. Отже, узагальнюючи отримані в дослідженнях in vitro дані, можна сказати, що лікарські засоби, які досить часто використовуються для місцевої терапії хворих на ХГМ (ампіцилін, цефазолін, цефтріаксон, норфлоксацин, гідрокортизон), а також суміш цефазоліну з гідрокортизоном пригнічують активність фагоцитів. При поєднаному використанні антибіотиків з гідрокортизоном відбувається поглинання фагопригнічуючого ефекту гормону більш сильними інгібіторами – антибіотиками. Стимулюючий ефект на фагоцитоз виявляється після дії ультразвуку, але він втрачається при сумісному використанні з сумішшю антибіотика і гідрокортизону. Адреналін (0,01% розчин) достовірно не впливає на фагоцити, а б-адреноміметики фенілефрин та ксилометазолін підвищують фагоцитарну активність за ФЧ в середньому на 59,8% та 44,9%, відповідно. Додавання б-адреноміметиків до суміші антибіотика з гідрокортизоном приводить до нівелювання негативного впливу останньої на фагоцитоз. При сумісній дії таких активаторів фагоцитозу як фенілефрин та ультразвук, відмічено, що суміш антибіотика з гідрокортизоном не пригнічує фагоцитарну активність, а поглинаюча здатність фагоцитів навіть підвищується в середньому на 20,8%. Встановлено, що фагостимулюючий і фагопротекторний ефекти фенілефрину та ксилометазоліну не залежать від того чи впливає б-адреноміметик на фагоцити перед дією суміші антибіотика з гідрокортизоном, чи вводиться у її склад. Отже, фенілефрин доцільно використовувати при місцевій антибіотикотерапії у пацієнтів з хронічним гнійним мезотимпанітом шляхом обробки стінок барабанної порожнини його розчином перед застосуванням антибіотиків і гормонів чи включаючи до складу лікарської суміші для ультрафонофорезу. Вплив фенілефрину на чутливість Pseudomonas aeruginosae та Staphylococcus aureus до антибактеріальних препаратів in vitro. Нами також виконано дослідження для виявлення можливої несприятливої дії фенілефрину на протимікробну активність антибактеріальних препаратів по відношенню до основних збудників хронічних гнійних запальних захворювань ЛОР-органів (Staphylococcus aureus та Pseudomonas aeruginosae), виділених з гною у хворих на ХГМ. Порівнювався вплив антибіотиків (амоксицилін, цефазолін, цефтріаксон, цифран і амікацин) на ріст Pseudomonas aeruginosae та Staphylococcus aureus при додаванні розчину фенілефрину та без нього. Виявлено, що Staphylococcus aureus є чутливим до ципрофлоксацину, амікацину, цефтріаксону та цефазоліну, причому розмір зон пригнічення росту навколо останніх 2 препаратів менший. До ампіциліну чутливі лише 45% штамів Staphylococcus aureus, виділених у хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт. Pseudomonas aeruginosae проявляла чутливість до амікацину, помірну чутливість до ципрофлоксацину та у переважній більшості випадків була резистентною по відношенню до цефтріаксону, цефазоліну і завжди – до ампіциліну, що відповідає спектру антибактеріальної активності даних препаратів. H Z n t | c a $ D F H J L N P R T V X Z r t   c ¤ „\ „¤o^„\ U " . 8 N P f n ? ? ? Gикористанні у вигляді 0,01% розчину не впливає на ріст Pseudomonas aeruginosae та Staphylococcus aureus. При сумісному використанні антибіотиків з фенілефрином у всіх випадках визначалась відсутність статистично достовірного впливу фенілефрину на активність антибактеріальних препаратів. При сумісній дії фенілефрину з ципрофлоксацином відмічена вища активність даної суміші по відношенню до Staphylococcus aureus у порівнянні з ізольованим впливом антибактеріального препарату, що проявилось достовірним зростанням зони пригнічення росту на 12,5% (р<0,05). Виявлений позитивний влив фенілефрину на активність ципрофлоксацину у відношенні до Staphylococcus aureus можна пояснити підвищенням проникності клітинной стінки бактерій до ципрофлоксацину. Отже, сумісне використання фенілефрину з антибіотиками не зменшує протимікробну активність ампіциліну, цефазоліну, цефтріаксону, амікацину та ципрофлоксацину по відношенню до Pseudomonas aeruginosae та Staphylococcus aureus. При поєднаній дії ципрофлоксацину з фенілефрином виявлено статистично достовірне підвищення пригнічення росту Staphylococcus aureus у порівнянні з ізольованим впливом антибіотика. Отримані дані свідчать про можливість сумісного призначення антибактеріальних препаратів із фенілефрином. Результати клінічних досліджень. Спираючись на результати досліджень in vitro, нами розроблено метод медикаментозного лікування хворих на ХГСО. Основною відмінністю запропонованого методу від існуючих є місцеве використання (-адреноміметиків як препаратів, що мають місцеву імунокоригуючу дію (здатні активізувати фагоцити) і тим самим забезпечують захист фагоцитуючих клітин від пригнічення антибіотиками і гормональними препаратами. У якості фагопротектора використовували фенілефрин. Даний лікарський засіб досить давно застосовується у медичній практиці, його побічні дії як при системному, так і при місцевому введенні добре досліджені. В інструкції по використанню фенілефрину дозволяється його нанесення на слизову оболонку, якою власне і вкриті стінки барабанної порожнини. Він дозволений для місцевого застосування у пацієнтів з першого року життя. Добова доза препарату, яку ми вводили місцево, розраховувалась так, щоб не перевищувати рекомендовану для немовлят. Під нашим наглядом знаходився 141 хворий з хронічним гнійним мезотимпанітом у стадії загострення. З них було 64 (45,4%) особи жіночої статі і 77 (54,6%) - чоловічої. Вік хворих був від 4 до 68 років. Оцінювання отриманих клінічних результатів виконувалось відповідно до віку пацієнтів: окремо у групі до 18 років – 57 дітей (середній вік - 12,7±1,3) та у групі старших 18 років – 84 дорослих (середній вік - 39,1±3,7 років). За анамнестичними даними, причиною розвитку хронічного гнійного мезотимпаніту у 75 (53,2%) осіб був гострий гнійний середній отит, у 14 (9,9%) – травматичне порушення цілісності барабанної перетинки, у 13 (9,2%) – наслідки перенесеної скарлатини, а у 39 (27,7%) - причину виникнення хронічного гнійного мезотимпаніту встановити не було можливим. Переважна частина пацієнтів (37,6%) хворіла на ХГМ протягом 6 - 10 років, менше 6 років - 31,2%, більше 10 років - 31,2%. Слід відмітити, що місцеві ознаки загострення запального процесу у вусі (гіперемія, набряк слизової оболонки медіальної стінки барабанної порожнини і залишків барабанної перетинки, гнійні виділення із хворого вуха) були притаманні всім пацієнтам, які знаходились під нашим наглядом. Температурна реакція відмічалась у 21,4% хворих старших 18 років та у 35,1% дітей. Біль у вусі відмічали 57,1% дорослих та 54,4% дітей. У дітей клінічні прояви загострення ХГМ відрізнялись від таких у дорослих більшою на 13,7% кількістю осіб із підвищенням температури тіла. Це пояснюється схильністю дитячого організму до генералізованої реакції на патологічний процес. При бактеріологічному дослідженні виділень з вуха у 79 дорослих монофлора спостерігалась у 57 (72,2%) пацієнтів, мікст-інфекція – у 16 (20,3%), не отримано росту мікрофлори в 6 (7,5%) випадках. Найбільш часто виявлялись Ps. aeruginosa - у 21 (28,8%) особи, S. aureus - у 15 (20,5%), Str. epidermidis був висіяний в 23 (29,1%) випадках. З 57 посівів у дітей в 41 (71,9%) виділено один вид бактерій, у 10 (17,5%) – мікст культуру, не отримано росту мікрофлори у 6 (10,6%). Основними збудниками були ті ж бактерії: Staphylococcus aureus ідентифікований у 12 (23,5%), Pseudomonas aeruginosae – у 11 (21,6%), а епідермальний стрептокок - у 13 (25,4%) дітей. За даними аудіометрії більшість дорослих із загостренням ХГМ (76,2%) до початку лікування мали порушення слуху на рівні І ступеня, за класифікацією В.Г. Базарова, А.І. Розкладки (1989), у дітей І ступінь приглухуватості за класифікацією Л.В. Неймана (1961), визначено в 91,2% випадків. Пацієнти в залежності від отримуваного лікування були розподілені на групи. Дітей, що лікувались за розробленою нами методикою (основна група), було 35, традиційне лікування отримували 22 (група контролю). З 84 дорослих пацієнтів до основної групи включено 60, до контрольної - 24. Лікування при загостренні хронічного гнійного мезотимпаніту як у дорослих, так і у дітей було комплексним. У всіх хворих антибіотик застосовувався шляхом ендоаурального ультрафонофорезу у поєднанні з крапельним введенням, але при наявності підвищеної температури тіла чи вираженого больового синдрому вирішувалось питання щодо додаткового системного призначення антибіотикотерапії. Парентерально антибіотик отримували 17 (20,2%) дорослих пацієнтів та 18 (31,6%) дітей. В якості суміші для ендоаурального ультрафонофорезу використовували розчин антибіотика з розрахунку 20 тис. на 1 мл, суспензію гідрокортизону - 0,005г/мл. Ендоауральний ультрафонофорез хворі отримували зранку після попереднього очищення зовнішнього слухового ходу і барабанної порожнини від виділень, також, ця ж комбінація лікарських препаратів додатково вводилась у барабанну порожнину у вигляді крапель увечері. Крім того, до схеми терапії пацієнтів входили протигiстамiнні засоби, ендоназальні інгаляції з аерозолем з протинабряковою сумішшю, назальні деконгестанти, вітаміни, щоденний туалет зовнішнього слухового ходу та барабанної порожнини. Лікування обстежуваних основної та контрольної груп відрізнялось тим, що в основній групі перед ендоауральним ультрафонофорезом антибіотика та гідрокортизону слизова оболонка барабанної порожнини оброблялась 0,01% розчином фенілефрину. Концентрація антибіотика і гідрокортизону в суміші для ендоаурального ультрафонофорезу у хворих контрольної та основної груп не відрізнялась. Антибактеріальним препаратом, який звичайно емпірично включався до суміші для ендоаурального ультрафонофорезу, на початку лікування був цефазолін. У 18 дорослих та 14 дітей “стартовим” антибіотиком був цефтріаксон, що продиктовано даними анамнезу з вказівками на недавній прийом цефалоспоринів 1-2-го покоління чи клінічними проявами, які вказували на наявність стійкої до цефазоліну мікрофлори, дані попередньої антибіотикограми. Отримавши результати мікробіологічних досліджень, склад суміші коригували у відповідності до висіяної мікрофлори та її чутливості до антибіотиків, особливо при відсутності явної позитивної динаміки після 3 сеансів лікування. У таких хворих до суміші для ендоаурального ультрафонофорезу замість цефазоліну включали інші антибактеріальні препарати - цефтріаксон, цефтазидим. Результати цитологічного дослідження ексудату з вуха у пацієнтів з загостренням хронічного гнійного мезтимпаніту. Оцінити клінічну ефективність методів лікування, направлених на місцеву імунну реактивність, досить складно (Д.И. Заболотный, О.Ф. Мельников, 2005; М. Yakobisiak, 1998). Причиною цього є труднощі вибору об’єктивних показників для дослідження, тому підвищується значення критеріїв покращання клінічного перебігу захворювання, суб’єктивного відчуття хворого, даних об’єктивного обстеження, частіше за все – візуального контролю. Зважаючи на досить малу кількість виділень з вуха, особливо при позитивній динаміці перебігу загострення хронічного гнійного мезотимпаніту, для оцінки стану запального процесу у вусі та активності фагоцитозу у барабанній порожнині виконувались цитологічні дослідження ексудату. Вивчався клітинний склад та активність фагоцитозу у виділеннях із вуха у 27 хворих на ХГМ в стадії загострення (12 осіб контрольної групи та 15 – основної). Дослідження проводились при поступленні в клініку, на 3-ю та 5-у добу від початку лікування. Результати цитологічних досліджень при поступленні хворих підтверджують наявність загострення хронічного гнійного запального процесу у барабанній порожнині та знижену активність фагоцитів у ексудаті. В процесі лікування клітинний склад у цитограмах обстежених як контрольної, так і основної груп змінювався. Відмічалось зниження вмісту нейтрофілів (на момент поступлення їх кількість перевищувала 80%) і зростання відсотку лімфоцитів та моноцитів. Такі зміни вказували на позитивну динаміку перебігу запального процесу під впливом терапії. При порівнянні результатів, отриманих в контрольній та основній групах, виявлено, що вказані зміни в цитограмах швидше розвиваються у пацієнтів, які отримували лікування з використанням фенілефрину. Зокрема, вміст нейтрофілів у ексудаті з вуха на 5-у добу лікування в контрольній групі знижується до 58,3(1,03%, що достовірно не відрізняється від показників в основній групі вже на 3-ю добу – 61,7(0,73% (р>0,05) і більший, ніж
показники в основній групі на 5-у добу 31,3(1,92% (р<0,05). Відмічено також, що у пацієнтів основної групи достовірно швидше зростала кількість макрофагів, яка збільшилась на 5-у добу лікування більш, ніж у 8 разів, а у хворих контрольної – лише у 5,3 рази. Оцінювався також стан фагоцитуючих клітин у виділеннях з вуха. Кількість макрофагів у їх складі збільшувалась на 3-ю та 5-у добу в обох групах, але слід зауважити, що в основній групі відмічалась вища активність фагоцитозу. На 5-у добу в ексудаті у хворих, які отримували традиційне лікування, визначаються цитологічні зміни, подібні до таких на 3-й день у осіб, котрі додатково отримували фенілефрин. Індекс завершеності фагоцитозу у основній та контрольній групах на початку лікування достовірно не відрізнявся: 27,3±3,6% та 27,9±3,1% (p>0,05). На 3-ю добу
терапії спостерігається зростання ІЗФ в основній групі до 59,4±4,9%, в
контрольній – до 45,1±4,1% (p<0,05), а на 5-у добу – 84,7±3,2% та 71,6±3,1% (p<0,05), відповідно. Таким чином, дані цитологічного дослідження виділень з вуха у хворих на ХГМ в стадії загострення підтверджують результати експериментальних досліджень in vitro, додавання фенілефрину до схеми лікування забезпечує активацію поглинаючої та перетравлюючої активності фагоцитів, що проявляється як більшою кількістю фагосом, так і зростанням частки гранул із завершеним фагоцитозом. Клінічна ефективність лікування хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт з місцевим використанням фенілефрину. Динаміка запального процесу під впливом лікування оцінювалась за скаргами хворих та клінічними ознаками: гіперемія i набряк слизової оболонки барабанної порожнини, кількість виділень з вуха, їх характер, час припинення гноєтечі. Проведені нами дослідження в клініці підтвердили, що під впливом розробленого нами методу лікування процес переходу хронічного гнійного мезотимпаніту в стадію ремісії відбувається швидше, ніж при традиційній терапії. Вказані тенденції були характерними як для групи дітей, так і для дорослих. Достовірною була різниця за такими ознаками, як припинення гнійних виділень з вуха та зникнення отоскопічних проявів активного запального процесу (набряк, гіперемія). Гнійна оторея зникала у дітей, що отримували фенілефрин, в середньому на 4,2(0,5 добу лікування, а у групі контролю – на 6,5(0,6 добу (p<0,05), у дорослих основної групи виділення з вуха припинились на 5,6(0,3 добу лікування, контрольної групи - на 7,2(0,3 доби (p<0,05). Місцеве використання фенілефрину при лікуванні пацієнтів із загостренням ХГМ дозволяє скоротити строки зникнення отоскопічних ознак активного запального процесу у дорослих з 9,1(0,5 до 6,4(0,4 діб (p<0,05), у дітей – з 9,3(0,4 до 6,2(0,3 (p<0,05). Одним з важливих напрямків медикаментозної терапії, що застосовується у хворих на ХГМ в стадії загострення, є відновлення прохідності слухової труби. Об’єктивним показником, що відображує вираженість запальних змін у передніх відділах барабанної порожнини та просвіті слухової труби, є ступінь її прохідності. За результатами обстеження було встановлено, що при поступленні в лікарню порушення прохідності слухової труби на рівні І-ІІ ступеня відмічалось у 29,6% дорослих пацієнтів та у 19,5% дітей. В результаті проведеної терапії досягти І-ІІ ступеня її прохідності в контрольних групах у дорослих та дітей вдалось, відповідно, в 62,5% та 73,7%. А при лікуванні за розробленим нами методом така прохідність слухової труби була зафіксована при виписці у 66,0% дорослих та 78,2% дітей. Виявлена при поступленні різниця ступеня прохідності слухової труби у вікових групах може бути пояснена тим, що діти більш схильні до розвитку набряку тканин. В той же час при виписці гірша прохідність відмічається у дорослих, що пояснюється більш вираженими стійкими змінами слизової оболонки барабанної порожнини та просвіту слухової труби. Динаміка покращання прохідності слухової труби у хворих основної групи достовірно перевищувала таку у пацієнтів групи контролю. Так, зростання кількості пацієнтів з доброю прохідністю слухової труби (І-ІІ ступінь) за 3 доби лікування в основній групі у порівнянні з контрольною в 2,8 рази більше у дорослих та в 2,4 рази – у дітей. При проведенні регресійного аналізу зростання частки хворих з І-ІІ ступенем прохідності слухової труби в основній та контрольній групах отримано достовірну різницю як у групах дорослих, так і дітей (р<0,05). Узагальнюючи отримані дані, можна відмітити, що використання фенілефрину в комплексному лікуванні пацієнтів із загостренням ХГМ прискорює зникнення клінічних проявів запального процесу в середньому вусі з відновленням прохідності слухової труби. Вплив розробленого нами методу терапії на слухову функцію оцінювали за даними аудіологічного обстеження пацієнтів при поступленні в лікарню та при виписці. За результатами тональної порогової аудіометрії у звичайному діапазоні частот у дорослих та дітей, а також – у розширеному діапазоні у дітей, негативного впливу на орган слуху застосованого нами лікування як у осіб контрольної, так і основної груп, не виявлено. Відмічається покращання слуху в обох групах на окремих частотах. Середній ліжко-день дорослих пацієнтів основної групи був достовірно меншим, ніж у контрольній. Середня тривалість перебування у стаціонарі дорослих хворих основної групи становила 7,2(0,4 доби, а контрольної - 9,9(0,6 (p<0,05), серед дітей – 7,6(0,7 та 10,4(0,9 (p<0,05), відповідно. Про ефективність запропонованого нами методу лікування хворих на загострення ХГМ свідчить зниження частки пацієнтів у яких не вдалось досягти ремісії запального процесу у вусі в 1,4 рази у дорослих та в 1,7 рази у дітей. У тих випадках, коли виділення з вуха не припинялись, також спостерігалось покращання клінічної картини захворювання, що проявлялось зникненням больових відчуттів, зменшенням кількості виділень з вуха та гіперемії слизової оболонки барабанної порожнини. Період віддаленого спостереження за пацієнтами складав від 6 місяців до 5 років. Частота виникнення рецидивів загострення хронічного гнійного мезотимпаніту протягом першого року у хворих після закінчення терапії за розробленим нами методом нижча на 8,3% у дорослих та на 10,2% у дітей, ніж у контрольних групах. Стабільність ремісії ХГМ протягом 6 місяців є важливим критерієм успішності при виконанні функціонально-реконструктивного оперативного втручання на вусі. У пацієнтів основної групи частота розвитку рецидивів загострення хронічного гнійного мезотимпаніту при 6-місячному періоді спостереження нижча у дорослих в 2,5 рази, а у дітей – у 2,6 рази. Сказане вище свідчить про те, що запропонований нами метод лікування дозволяє досягти кращого ефекту у хворих із загостренням хронічного гнійного мезотимпаніту, ніж традиційні методи. Важливою перевагою є те, що розроблений спосіб забезпечує кращі можливості передопераційної підготовки пацієнтів з ХГМ, він дозволяє збільшити кількість пацієнтів із тривалістю ремісії понад 6 місяців (важливою умовою ефективного реконструктивно-функціонального оперативного втручання) на 12,5% у дорослих та 14,1% у дітей в порівнянні з традиційними методами терапії. ВИСНОВКИ Розроблено і обґрунтовано клінічними, експериментальними, імунологічними та цитологічними дослідженнями новий метод лікування хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт у стадії загострення, який базується на стимулюванні імунореактивності слизової оболонки барабанної порожнини шляхом місцевого застосування розчину б-адреноміметика (фенілефрину) перед ендоауральним ультрафонофорезом суміші антибіотика з кортикостероїдним гормоном. В експериментальному дослідженні in vitro визначено, що амоксицилін, цефазолін, цефтріаксон та норфлоксацин пригнiчують активнiсть фагоцитів у середньому на 56,6%, гідрокортизон - на 18,2%, а дія ультразвуку в імпульсному режимі з частотою 2,64 МГц., інтенсивністю - 0,4 Вт/см2 підвищує фагоцитарну активність на 53,9%. В експерименті in vitro доведено, що суміш, до складу якої входить цефазолiн та гiдрокортизон, чинить імуносупресивну дію на функціонування фагоцитів, причому пригнічення фагоцитозу проявляється по типу поглинання ефекту слабшого імуносупресора (гідрокортизону) більш потужним – цефазоліном. Додатковий вплив ультразвуку зменшує фагопригнічуючий ефект вказаної суміші, але не нівелює його. Розчин б-адреноміметиків 0,0001г/мл (фенілефрину чи ксилометазоліну) нейтралізує in vitro фагоінгібуючий ефект суміші цефазоліну з гідрокортизоном, а при додатковій дії на фагоцити ультразвуком фагоцитарна активність підвищується в середньому на 35,4% у порівнянні з початковим рівнем. Сумісний вплив in vitro 0,01% розчину фенілефрину та антибактеріальних препаратів (амоксициліну, цефазоліну, цефтріаксону, ципрофлоксацину) не знижує активність останніх по відношенню до S. aureus та Ps. aeruginosae. Місцеве застосування 0,01% розчину фенілефрину перед ендоауральним ультрафонофорезом суміші антибіотика цефалоспоринового ряду з гідрокортизоном при комплексному лікуванні пацієнтів із загостренням хронічного гнійного мезотимпаніту підвищує ефективність терапії, що підтверджується результатами цитологічного дослідження та прискоренням регресу клінічних проявів загострення: середня тривалість лікування у дорослих хворих зменшується з 9,9(0,6 до 7,2(0,4 доби (p<0,05), а у дітей – з 10,4(0,9 до 7,6(0,7 (p<0,05). Розроблений метод терапії хворих на загострення ХГМ дозволяє достовірно прискорити покращання функції слухової труби (р<0,05), зменшити в групі дорослих у 1,4 рази кількість пацієнтів, у яких не вдалось досягти ремісії запального процесу у вусі, та в 1,7 рази - у групі дітей, а також знизити в середньому у 2,6 рази кількість загострень хронічного гнійного мезотимпаніту протягом 6 місяців, що забезпечило умови для виконання функціонально-реконструктивного оперативного втручання додатково у 11,7% дорослих та 14,1% дітей із даною патологією. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ При лікуванні хворих на хронічний гнійний середній отит для підвищення ефективності медикаментозної терапії слід враховувати її можливий вплив на імунну реактивність. Цефазолін, цефтріаксон, амоксицилін, норфлоксацин, гідрокортизон при місцевому використанні пригнічують фагоцитарну активність, тому при їх застосуванні доцільно до схеми лікування додавати препарати, що нівелюють негативний вплив на фагоцити. Зважаючи на те, що препаратам з групи б-адреноміметиків (фенілефрин та ксилометазолін) притаманна властивість активувати фагоцити, а також нівелювати пригнічуючий ефект антибіотиків та гідрокортизону доцільно застосовувати їх сумісно при місцевому лікуванні. Місцеве використання 0,01% розчину фенілефрину перед ендоауральним ультрафонофорезом суміші антибіотика цефалоспоринового ряду з гідрокортизоном в комплексному лікуванні пацієнтів із загостренням хронічного гнійного мезотимпаніту дозволяє підвищити терапевтичний ефект. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Шкорботун Я.В. Вплив фонофорезу лікарських засобів та окремих його компонентів на фагоцитарну активність в експерименті // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ, 2001. – Вип. 10. - кн. 3. - С. 328-335. Шкорботун Я.В. Застосування мезатона, як фагостимулятора в суміші з антибіотиком і гідрокортизоном при ендоауральному фонофорезі у хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2003. - №2. - С. 92-95. Шкорботун Я.В. Сучасний підхід до застосування антибіотиків у хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2005. - №2. - С. 53-58. Шкорботун В.О., Шкорботун Я.В. Спосіб лікування хронічного гнійного середнього отиту // Деклараційний патент України на винахід №2001075206 від 15.04.2002. Бюл. №4, 2002. Шкорботун В.О., Шкорботун Я.В. Спосіб лікування хронічного гнійного середнього отиту // Деклараційний патент України на винахід №2003076582 від 15.04.2004. Бюл. №4, 2004. Косаковський А.Л., Шкорботун Я.В., Красько О.П. Вплив фенілефрину на активність антибактеріальних препаратів in vitro // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2004. - №5-с. - С. 131-132. Косаковський А.Л., Шкорботун Я.В. Нові аспекти використання б-адреноміметиків при місцевому лікуванні хронічного гнійного середнього отиту // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2004. - №3. - С. 163-164. Косаковський А.Л., Шкорботун Я.В. Місцева іммунокорегуюча терапія в передопераційній підготовці хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт // Тез. доп. Х з’їзду оториноларингологів України. – Судак, 2005. - С. 318-319. Косаковський А.Л., Шкорботун Я.В. Обґрунтування застосування фенілефрину як фагопротектора при місцевому лікуванні хворих на хронічний гнійний середній отит // Тез. доп. Х з’їзду оториноларингологів України. – Судак, 2005. - С. 319-320. Косаковський А.Л., Шкорботун Я.В. Місцеве використання фенілефрину при антибіотикотерапії хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2005. - №3-с. -С. 95-96. Шкорботун В.О., Шкорботун Я.В. Застосування суміші антибіотика, гідрокортизону і фенілефрину в хірургічному лікуванні хворих на хронічний гнійний середній отит // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2003. - №3-с. - С. 231. Шкорботун Я.В., Лях К.В. Місцева імунокорегуюча терапія при лікуванні хронічного гнійного середнього отиту у осіб похилого віку // Тез. доп. V Української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті академіка В.В. Фролькіса. - Київ, 2004. - С. 209-210. АНОТАЦІЯ Шкорботун Я.В. Експериментально-клінічне обґрунтування місцевого застосування б-адреноміметиків у комплексному лікуванні хворих на хронічний гнійний середній отит. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.19 – оториноларингологія. Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України, Київ, 2006. Дисертація присвячена питанню медикаментозного лікування хворих на хронічний гнійний середній отит (ХГСО). Обстежений 141 хворий із загостренням туботимпанальної форми ХГСО, виконані дослідження впливу антибіотиків, кортикостероїдних препаратів, б-адреноміметиків та ультразвуку на активність фагоцитів in vitro. Розроблений і обґрунтований новий метод лікування хворих на туботимпанальний хронічний гнійний отит у стадії загострення, який базується на стимулюванні імунореактивності слизової оболонки барабанної порожнини шляхом місцевого застосування розчину б-адреноміметика (фенілефрину) перед ендоауральним ультрафонофорезом суміші антибіотика з кортикостероїдним гормоном. Розроблений метод лікування дозволяє підвищити ефективність лікування, що підтверджується результатами цитологічного дослідження та прискоренням регресу клінічних проявів загострення, зменшити кількість пацієнтів у яких не вдалось досягти ремісії запального процесу у вусі в 1,4 рази у дорослих та в 1,7 рази у дітей, а також знизити в середньому у 2,6 рази частоту рецидивів загострення протягом 6 місяців, що забезпечило умови для виконання функціонально-реконструктивного оперативного втручання додатково у 11,7% дорослих та 14,1% дітей із загостренням туботимпанального ХГСО. Ключові слова: хронічний гнійний середній отит, туботимпанальний хронічний гнійний отит, медикаментозне лікування, ультрафонофорез, фагоцитоз, б-адреноміметик. АННОТАЦИЯ Шкорботун Я.В. Экспериментально-клиническое обоснование местного применения б-адреномиметиков в комплексном лечении больных хроническим гнойным средним отитом. – Рукопись. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19 – оториноларингология. Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины, Киев, 2006. Диссертация посвящена вопросу медикаментозного лечения больных хроническим гнойным средним отитом (ХГСО). Робота основывается на обследовании и лечении 141 больного с обострением туботимпанальной формы ХГСО и результатах экспериментальных исследований влияния антибиотиков, кортикостероидных препаратов, б-адреномиметиков и ультразвука на активность фагоцитов. Разработан и обоснован новый метод лечения больных с туботимпанальным хроническим гнойным отитом в стадии обострения, который основывается на стимулировании иммунореактивности слизистой оболочки барабанной полости путём местного применения раствора б-адреномиметика (фенилэфрина) перед эндоауральным ультрафонофорезом смеси антибиотика с кортикостероидным гормоном. В экспериментальных исследованиях in vitro установлено, что раствор б-адреномиметика 0,0001г/мл (фенилэфрина или ксилометазолина) нивелирует in vitro фагоингибирующее влияние смеси антибиотика с гидрокортизоном, а при дополнительном действии ультразвуком фагоцитарная активность повышается от исходного уровня в среднем на 35,4%. Местное применение 0,01% раствора фенилэфрина перед эндоауральным ультрафонофорезом смеси антибиотика цефалоспоринового ряда с гидрокортизоном при комплексном лечении пациентов с туботимпанальным ХГСО повышает терапевтический эффект, что подтверждается результатами цитологического исследования и ускоренным регрессом клинических проявлений обострения: средняя длительность лечения у взрослых уменьшается с 9,9(0,6 до 7,2(0,4 суток (p<0,05), а у детей – с 10,4(0,9 до 7,6(0,7 (p<0,05). Разработанный метод лечения позволяет достоверно ускорить достижение ремиссии хронического воспалительного процесса в ухе и улучшение функции слуховой трубы, уменьшить количество пациентов у которых не удалось достичь ремиссии воспалительного процесса в ухе, в 1,4 раза у взрослых и в 1,7 раза у детей, а также снизить в среднем в 2,6 раза частоту рецидивов обострения на протяжении 6 месяцев, что обеспечивает условия для выполнения функционально-реконструктивного оперативного вмешательства дополнительно у 11,7% взрослых и 14,1% детей с обострением туботимпанальной формы ХГСО. Ключевые слова: хронический гнойный средний отит, туботимпанальный хронический гнойный отит, медикаментозное лечение, ультрафонофорез, фагоцитоз, б-адреномиметик. SUMMARY Shkorbotun Y.V. Experimentally-clinical justification topical use б-adrenomimetics in complex treatment patients with chronic purulent otitis media. – Manuscript. The thesis for conferring the scientific degree of Candidate of Medical Science in specialty 14.01.19 – otorhinolaryngology. Institute of otolaryngology named after prof. O.S. Kolomijchenko Academy of Medical Science of Ukraine, Kyiv, 2006. This thesis is devoted to medicament treatment of patients with chronic purulent otitis media (CPOM). 141 patients with acuting tubothympanal form of CPOM were observed, influence of antibiotics, corticosteroid, б-adrenomimetic and ultrasound on phagocytis activity were evaluated in vitro. New method of treatment patients with tubothympanal form of CPOM which is based on immunoreaction stimulation of middle ear cavity mucosa due to topical use б-adrenomimetic (phenylephrin) before endoaural ultraphonoforesis of antibiotics and corticosteroids was designed and justificated. The method allow to elevate effectively of treatment, that proved by cytological results and fast regress of clinical signs of acuting, 1,4 times reduce the amount of patients that remission of otitis weren’t achieved in adult and 1,7 – in children, and also reduce in 2,6 times frequency of recidivating for 6 months. It provide conditions for performing functional-reconstructive operation additional 11,7% adult and 14,1% children with acuting of CPOM. Key words: chronic purulent otitis media, tubothympanal chronic purulent otitis, conservative treatment, ultraphonoforesis, phagocytosis, б-adrenomimetic. PAGE 1

Похожие записи