.

Експериментальне обгрунтування підходів до вибору ефективних психофармакологічних засобів для лікування стійкого патологічного стану мозку (

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2135
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ЗУБКОВСЬКА Ганна Геннадіївна

УДК
616.891-036.1-02:612. 821.2:547.984]- 092.9

Експериментальне обгрунтування підходів до вибору ефективних
психофармакологічних засобів для лікування стійкого патологічного
стану мозку

14.03.05. – фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Центральній науково-дослідній лабораторії
Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Дроздов Олексій
Леонідович, Центральна науково-дослідна лабораторія Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України, завідуючий лабораторії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, засл. діяч науки і
техніки України Громов Леонід Олександрович, Інститут фармакології та
токсикології АМН України, завідуючий лабораторії нейрофармакології

доктор медичних наук, професор, Кульчицький Олег Костянтинович, Інститут
геронтології АМН України, завідуючий лабораторії регуляції метаболізму

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ
України, кафедра загальної та клінічної фармакології

Захист відбудеться “__19__” ______жовтня____ 2005 р. о ___13__ годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.550.01 в Інституті
фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.
Потьє,14)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та
токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е. Потьє,14)

Автореферат розісланий “_21__” ______липня_____ 200__ 5 р.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради Д.26.550.01

кандидат біологічних наук
І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Не зважаючи на більш ніж 100 років, що минули
від початку наукового вивчення вищої нервової діяльності визначення
надсегментарних механізмів формування поведінкових реакцій залишається
актуальним для науки про мозок (А.С.Батуев, Л.В.Соколова, 2003;
Э.А.Костандов, 2003; М.Е.Иоффе, 2003). Важливим аспектом цієї проблеми
є вивчення змін інтегративних функцій ( емоції, поведінка, пам’ять)
центральної нервової системи (ЦНС) в умовах екстремальних станів (М.И.
Зайченко и соавт., 2003; И.П.Левшина, Н.Н.Шуйкин, 2002; C.В.Дюжикова,
2003). За останні роки було запропоновано декілька концепцій, в
основу яких було покладено функціональний підхід до дослідження
механізмів розвитку патології мозку ( А.М.Вейн, 1974; М.М.Хананашвили,
1984; Г.Н.Крыжановский, 1980, 1997, 2002 та ін.). Серед них особливу
увагу привертає концепція Г.М.Крижанівського (1980) про те, що
розлади функцій головного мозку обумовлені утворенням патологічної
системи, яка включає нову патологічну інтеграцію первинно і вторинно
змінених структур головного мозку. Така патологічна система, на думку
автора,( Г.Н.Крыжановский, 2002) “…сама становится эндогенным
патогенным фактором и патофизиологическим механизмом дальнейшего
развития … патологического процесса”. Істотне протиріччя між
потужними пластичними властивостями здорового мозку та складністю, а
іноді і неможливістю, компенсувати розлади функцій ЦНС при патологічних
змінах вирішує гіпотеза Бехтеревої Н.П. ( 1974, 1980) про стійкий
патологічний стан мозку (СПС). Її автор вважає, що “… стабильность
устойчивого патологического состояния, так же как и устойчивого
состояния здоровья, связана с формированием соответствующей матрицы
долговременной памяти”. Наведена позиція дозволила запропонувати
принципово інший підхід до лікування розладів функцій ЦНС, зокрема
моторної, при паркінсонізмі (Ю.С.Бородкин, Ю.В.Зайцев, 1985; П.Д.
Шабанов, 1985). В основу цього методу покладено переведення за
допомогою неспецифічного коннектора пам`яті етімізолу до
довготермінової пам`яті спогадів про поліпшення стану організму
хворого під час одноразової електричної або фотостимуляції мозкових
структур. Виходячи з цього, можна запропонувати новий
експериментальний підхід до вибору ефективних психофармакологічних
засобів для лікування СПС мозку. В його основу покладено гіпотезу про
те , що в умовах стійкого патологічного стану головного мозку
поліпшуючий вплив чинять ті засоби, які порушують функціональну
активність матриці довгострокової пам`яті, а речовини, що її
стимулюють, навпаки, будуть погіршувати стан тварин. Подібна постановка
проблеми дозволяє науково обґрунтувати використання різних груп
психофармакологічних засобів при СПС мозку, тоді як їх застосування,
в наш час, базується на попередньому клінічному досвіді або на
емпіричному використанні лікарських речовин. Для перевірки вище
зазначеного нами були обрані: нейролептики, які блокують
психоемоційні розлади (В.М.Коваленко, О.П.Вікторов, 2000;) і, як
вважається, істотно не впливають на пам`ять у хворих;
антидепресанти, які разом із поліпшенням емоційного стану покращують
мнестичні реакції; (С.Н.Мосолов, 2002; 2003; E.Richelson, 1991) та
ноотропні засоби, які переважно стимулюють процеси навчання та пам`яті
( C.Giurgea, F.Moyersoons, 1972; Т.А. Воронина и соавт., 1987;).
Об’єктивна оцінка порушень при психопатологічних станах базується на
комплексному підході. При цьому істотним є визначення змін концентрації
нейромедіаторів (в першу чергу, біогенних моноамінів) (K. Pacak et al,
1998; M. Palkovits et al. 1998 та інш.), модуляторних нейропептидів
(Л.А.Громов, 1992; И.П.Ашмарин, С.В.Королева, 2002) та нервоспецифічних
білків (НСБ) (J.Jiegel, B.Agranoff, 1999; П.И.Соколов, В.И.Пезлина,
2003; М.И.Шахнер, И.А. Лещинская , О.С.Кошелев, 2004) як в біологічних
рідинах, так і в структурах ЦНС (Л.А. Дзяк та співавтор., 2004).
Визначення змін цих показників відкриває шлях до розробки методів
об`єктивної діагностичної оцінки психічних розладів і пошуку
ефективних психофармакологічних засобів. В зв’язку з цим, актуальним є
проведення комплексного дослідження змін поведінки та пам’яті і
механізмів їх розладів у тварин із стійким патологічним станом мозку, а
також визначення впливу на них провідних груп психофармакологічних
речовин (нейролептики, антидепресанти і ноотропні засоби).

Зв’зок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана в Центральній науково-дослідній лабораторії
Дніпропетровської державної медичної академії (ДДМА) відповідно до
планів держбюджетної науково-дослідної роботи МОЗ України по темі:
“Розробка та впровадження в практику охорони здоров’я технології
лікування розладів пам’яті із застосуванням пептидних аналогів
вазопресину” (№ державної регістрації 0199 U 002121) та плану
науково-дослідних робот ДДМА на 2001-2005 р. р.

Мета і завдання дослідження. На основі експериментального дослідження
впливу провідних груп психофармакологічних препаратів на інтегративні
функції ЦНС в умовах стійкого патологічного стану мозку
обґрунтувати підходи до пошуку найбільш ефективних, в цих умовах,
лікарських засобів.

У відповідності до мети було встановлено такі основні завдання
дослідження:

1. Визначити, можливість використання підгострого введення сиднокарба
для створення стійкого патологічного стану головного мозку шляхом
комплексної оцінки змін поведінки, стану умовно – рефлекторної
пам`яті, концентрації катехоламінів та нервовоспецифічного білка
S-100;

2. Встановити вплив вивчаємих лікарських засобів (ЛЗ) (нейролептики,
антидепресанти, ноотропи ) на поведінку та мнестичні процеси у тварин в
звичайних умовах;

3. Вивчити фармакологічну активність психотропних препаратів за
показниками поведінки та пам’яті в умовах стійкого патологічного стану
головного мозку;

4. Дослідити зміни концентрації адреналіна, норадреналіна та білка
S-100 в структурах головного мозку (фронтальній зоні неокортекса,
смугастому тілі, медіальній частині таламуса, Варолієвому мосту та
гіпокампі) в умовах стійкого патологічного стану мозку та на фоні дії
вивчаємих лікарських речовин;

5. Оцінити зміни вмісту катехоламінів та білка S-100 в сироватці крові
щурів із стійким патологічним станом головного мозку в умовах
застосування психотропних препаратів та можливість використання їх в
якості методу об’єктивної оцінки стану психотичних розладів.

Об’єкт дослідження – поведінка та процеси пам’яті, рівень
катехоламінів, нервовоспецифічний білок S – 100 в структурах головного
мозку та сироватці крові білих щурів лінії Вістар.

Предмет дослідження – нейролептики (аміназин, дроперідол, галоперідол,
сульпірид), антидепресанти (меліпрамін, амітриптілін), ноотропні
речовини (пірацетам, аргінін-вазопресин, 2Г-ДГА-АВП).

Методи дослідження: фармакологічні, поведінкові, біохімічні,
нейрохімічні, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведеними дослідженнями вперше
експериментально були визначені зрушення умовно-рефлекторної пам’яті та
зміни поведінки тварин та концентрації НСБ S-100 в умовах
стійкого патологічного стану головного мозку, викликаного підгострим
застосуванням сиднокарбу. Встановлені нові закономірності дії
психотропних ЛЗ, які використовують під час лікування психотичних
розладів (нейролептики, антидепресанти), так і ЛЗ, які з цією метою не
застосовуються (ноотропні засоби) на поведінку, агресивність і
відтворення енграм умовно-рефлекторної пам’яті у щурів в умовах стійкого
патологічного стану головного мозку. Вперше показано, що
психофармакологічні засоби (аміназин, галоперідол, дроперідол,
амітриптілін), що порушують активність матриці довгострокової пам`яті,
яка лежить в основі стійкого патологічного стану мозку, поліпшують
поведінку та пам`ять у щурів. В умовах стійкого патологічного стану
головного мозку ноотропні лікарські речовини, навпаки, підсилюють
розлади поведінки і погіршують показники умовно – рефлекторної пам`яті.
Визначено дію психофармакологічних ЛЗ на концентрацію адреналіна (Ад),
норадреналіна (НА) та білка S -100 в сироватці крові та структурах
ЦНС, які приймають участь в регуляції поведінкових та мнестичних
реакцій, при наявності стійкого патологічного стану мозку, викликаного
підгострим застосуванням сиднокарба.

Практичне значення одержаних результатів. Проведена робота поглиблює
уявлення про зміни інтегративних функцій мозку та необхідні для
розробки принципів адекватного фармакологічного управління процесами
поведінки і пам’яті в умовах психотичних розладів. Проведені
спостереження є експериментальним обгрунтуванням для рекомендацій по
використанню ноотропних препаратів в умовах психотичних розладів в
психіатрії та неврології. Отримані результати впроваджені до учбового
процесу кафедр нормальної фізіології та патологічної фізіології
Дніпропетровської державної медичної академії, кафедри патологічної
фізіології і кафедри загальної фармакології Запорізького державного
медичного університету, для підвищення рівня якості клінічних обстежень
в Українському державному науково-дослідному інституті
медико-соціальних проблем інвалідності. Результати досліджень
відображені у відкритті № А-222 “Закономірність експресії
нейроспецифічних білків в структурах головного мозку тварин при
формуванні енграм пам’яті”. За матеріалами спостережень отримано
Декларативний патент України № 44124А.

Особистий внесок здобувача. Представлені в роботі матеріали є
особистими дослідженнями автора. Визначені напрямки досліджень,
зформульована мета та задачі роботи. Дисертант самостійно провів
експериментальні досліди, аналіз літературних даних, статистичну
обробку та аналіз результатів, розробив основні положення та зформулював
висновки дослідження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та
обговорювались на наукових конференціях: V міжнародній науково –
практичній конференції “Франція та Україна науково-практичний досвід у
контексті діалогу національних культур.” (м. Дніпропетровськ, 1998),
Областній науково-практичній конференції “Актуальные проблемы
неврологии” (м. Дніпропетровськ, 1998), ІІ національному з’їзді
фармакологів України (м. Дніпропетровськ, 2001), IV Міжнародній
конференції „Наука і освіта” (м. Дніпропетровськ, 2001), I
Всеукраїнській науковій конференції „Карповские чтения” (м.
Дніпропетровськ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт,
з них 3 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України,
отримано 1 декларативний патент, 1 науково-методичний посібник, 6 – у
збірках наукових праць.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 137
сторінках машинописного текста. Дисертація складається із вступу,
огляду літератури, матеріалів та методів, розділу особистих
спостережень, обговорення результатів досліджень та висновків. Робота
проілюстрована 16 таблицями, 26 рисунками. Список використаної
літератури включає 260 найменуваннь, із яких вітчизняних – 110 і
зарубіжних джерел – 150.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Дослідження проведені на 337 білих
статевозрілих щурах лінії Вістар, масою 180,0-230,0 г. Модель стійкого
патологічного стану головного мозку у щурів створювали шляхом
внутрішньошлункового введення сиднокарбу в дозі 5 мг/кг 2 рази на день
протягом 14 діб. Вивчаємі показники у тварин тестували через 30 хв
після останнього введення сиднокарба. Для співставлення із СПС мозку,
викликаних іншими факторами, нами були обрані: двотижневе
внутрішньочеревне введення апоморфіна гідрохлориду в дозі 1 мг/кг
двічі на добу ( Л.Х.Алликметс, 1993) і експериментальний невротичний
стан, викликаний за методикою “конфлікту аферентних збуджень”
(Ф.П.Ведяев, Т.М.Воробьева, 1983). Для вивчення фармакологічної
активності, в умовах СПС, викликаного сиднокарбом, використовували
наступні психофармакологічні засоби та пептиди вазопресинового ряду:
аміназин – 5 мг/кг, галоперідол, дроперідол обидва по 0,25 мг/кг,
сульпірид – 100 мг/кг, меліпрамін та амітриптілін – по 2,5 мг/кг,
пірацетам – 500 мг/кг, аргінін-вазопресин (АВП) – 1 мкг/кг, 2 –
гліцин-дезгліцинамід-аргінін-вазопресин (2Г-ДГА-АВП) -20 мкг/кг.
Препарати вводили в дозах, які у лабораторних тварин, істотно впливали
на умовно-рефлекторну діяльність та пам`ять (В.В. Гацура ,
А.С.Саратиков, 1977; И.П. Западнюк и др., 1983; Ю.С.Бородкин , В.А.
Крауз , 1978; А.Л.Дроздов, Г.В. Дзяк, О.С.Кошелев, 2002). Досліджуємі
лікарські засоби (аміназин, галоперидол, дроперидол, меліпрамін,
амітриптілін, пірацетам, АВП та 2Г-ДГА-АВП) вводили внутрішньочеревно, а
сульпірид – внутрішньошлунково через 15-20 хвилин після останнього
використання сиднокарба. Тваринам контрольної групи в кількості 1
мл/кг маси вводили ізотонічний розчин хлористого натрію. Поведінкові та
нейрохімічні показники визначали через 40 хв після застосування ЛР.
Зміни показників поведінки щурів на фоні дії психофармакологічних
засобів у інтактних тварин та при стійкому патологічному стані мозку
визначали в установці “відкрите поле” (Я. Буреш та ін., 1991). Зміни
пам’яті вивчали по умовних пасивно- та активно- захисних реакціях.
Умовну реакцію пасивного уникнення (УРПУ) виробляли на основі
одноразового електрошкіряного підкріплення. Виробку умовної реакції
активного уникнення (УРАУ) проводили в У-подібному лабіринті з
електрифікованою підлогою (Р.И.Кругликов, 1981). Для визначення
агресивності у пари щурів вимірювали поріг електрошкіряного больового
подразника (у вольтах) (ПРА) при якому розвивалися вокалізація, а
потім бійки та сутички ( Я. Буреш та ін., 1991). Вивчення механізмів дії
досліджуємих груп нейротропних засобів проводили шляхом визначення
концентрації катехоламінів (Ад, НА) флюориметричним методом
(В.В.Меншиков, 1987) та нервовоспецифічного білка S-100 за
імуноферментною методикою ( А.Л.Дроздов, В.И.Черная, 1998) в сироватці
крові та структурах головного мозку експериментальних тварин. Мозкові
утворення, які були обрані для вивчення, за даними нейрофізіологічних
(Ю.С.Бородкин, Ю.В.Зайцев, 1982) та ряду нейрохімічних показників
(В.А.Крауз, А.Л.Дроздов, 1997) приймають участь в перебігу мнестичних
реакцій. Для дослідження були обрані наступні мозкові утворення:
фронтальна зона неокортекса (ФК), смугасте тіло (СТ), медіальний
таламус (МТ), Варолієв міст (ВМ) та гіпокамп (Гп). Нейропептиди
були синтезовані в Інституті органічного синтезу АН Латвії (м.Рига) та
надані для дослідження докт. хім. наук О.С.Папсуєвічем, за що автор
йому щиро вдячний. Статистичну обробку результатів проводили: для
кількісних показників з урахуванням t-критерія Стьюдента
(Н.А.Плохинский, 1970), для якісних – шляхом співставлення радіан
показників (В.И.Колодяжный, А.К.Белоус , 1980).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

1.Показники стійкого патологічного стану мозку при експериментальному
психотичному еквіваленті. Проблема створення адекватної моделі
психотичних розладів сучасною наукою про мозок
(Г.Н.Крыжановский,1980,2002; P.Baumann,1989; Н.А.Крупина, 2000)
визнається складною та актуальною. В зв`язку з цим, нами були
співставленні вивчаємі показники стійкого патологічного стану мозку
в умовах експериментального неврозу та експериментальних психотичних
розладів, викликаних застосуванням сиднокарбу і апоморфіну.
Дослідження показали, що підгостре введення сиднокарба підвищувало
рухливість щурів, визивало однотипні рухи головою, підсилювало
принюхування, частішали прийняття поз “боксера”, виникнення атак та
схваток. Одночасно зменшувалося число болюсів дефекації та знижувався
(на 32, 9%; р N ‚ l ? ?   c ¤ ¦ ? ? ¬ ® ° ? E I ?F?0??$? ?F?0??$? a?a¬cicOeOee¤f¦f‚h„h?hdjfj¦jcl¤l¶mem,n‹oeaeeOeoeEAEAEAE·eaee·e·eoeaeeoea eeoeoeoeae°A¤A¤A°?ae??ae‘ae??ae OJPJQJ OJPJQJ O Uea O O O O O h ???????лабляючим ефектом (В.М.Коваленко, О.П.Вікторов, 2000) і уповільненням оцінки значення навколишніх подразників ( D.Kirch et al., 1985). Вивчаємі антидепресанти за звичайних умов погіршували показники УРАУ, тоді як пірацетам та похідні ВП скорочували ЛП умовної реакції, прискорювали перехід щурів до освітленого відсіку лабіринту та зменшували кількість підкріплень, що свідчить про поліпшення мнестичних реакцій. 3.Зміни поведінки та пам`яті у тварин на фоні дії психофармакологічних засобів в умовах СПС. В умовах стійкого патологічного стану мозку досліджуємі психотропні ЛЗ виявляють істотний вплив на поведінку щурів в тесті “відкрите поле” та умовно-рефлекторну пам`ять. Аміназин, галоперідол і дроперидол вірогідно знижували рухливість (рис.1) та агресивність щурів, тоді як сульпірид зменшував неспокій при збільшенні рухливості та агресивності тварин. При застосуванні антидепресантів, за цих умов, нашу увагу привабили їхня здатність разом з покращенням емоційного стану (E.Richelson , 1991; B.E.Leonard, 1993; С.Н.Мосолов, 2002; 2003) поліпшувати інші інтегративні функції мозку. На разі, амітриптілін, в умовах СПС, істотно впливав на поведінку щурів, що виявлялося в зниженні їхньої рухливості, дослідницької активності та агресивності. При використанні меліпраміну, навпаки, спостерігалося збільшення всіх вивчаємих показників поведінки тварин, пов`язаних з руховою активністю при одночасному пригніченні тривожності. Препарати з ноотропною дією, в цих умовах дослідів, підвищують горизонтальну і вертикальну рухову активність та зменшують кількість болюсів дефекації. В умовах СПС, “типові” нейролептики (аміназин, галоперідол і дроперідол) істотно, практично в два рази, збільшували поріг реакції агресивності (ПРА) (рис.2). Вірогідний приріст ПРА спостерігали також в умовах застосування амітриптіліна, що складав 86,1%. Сульпірид, навпаки, зменшував його на 42,5% (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020