МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КОТЕЛЕВЕЦЬ НАТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 615.453.24:633.878.44.

Експериментальне обгрунтування доцільності клінічного застосування
нового препарату – феполен на основі продуктів бджільництва,
призначеного для лікування простатитів

14.03.05 – фармакологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

Одеса — 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному фармацевтичному університеті, МОЗ
України, м.Харків.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ЯКОВЛЄВА Лариса Василівна,

Національний Фармацевтичний університет

МОЗ України, м.Харків

завідувач Центральної науково-дослідної лабораторії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

СОТНИКОВА Олена Петрівна,

Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В.П. Філатова

АМН України, м.Одеса

завідувач лабораторії фармакології та тканинної терапії

доктор біологічних наук, професор

КАРПОВ Леонид Михайлович,

Одеський національний університет

ім. І.І. Мечникова МОН України, м.Одеса

завідувач кафедри фізіології людини та тварин

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ
України,

кафедра фармакології та медичної рецептури, м.Харків

Захист дисертації відбудеться «8 » листопада 2006 року о 13 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському
державному медичному університеті МОЗ України (65082 м.Одеса, пров.
Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Одеського державного
медичного університету (65082 м.Одеса, пров. Валіховський, 3).

Автореферат розісланий «__6_» __жовтня 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент Годован В.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічний простатит (ХП) є найпоширенішим урологічним
захворюванням у чоловіків (Shaeffer A.J., 2003). Згідно зі статистичними
даними

( HYPERLINK
«http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itoo
l=pubmed_Abstract&term=» Nickel J.C . et al., 2001; Jа Hyeon Ku et al.,
2005), до 12 % чоловіків у віці 20-74 роки мають ознаки ХП. Різноманітні
симптоми захворювання, недостатня ефективність та небажані ефекти
існуючих препаратів ускладнюють фармакокорекцію ХП (Резник М.И. и
соавт., 2002; Россихин В.В. и соавт., 2004). Окрім того, на сучасному
фармацевтичному ринку України вибір вітчизняних препаратів для лікування
ХП обмежений. Для лікування простатиту головним чином застосовують
зарубіжні препарати (Россихин В.В. и соавт., 2004). Враховуючи
вищенаведене, пошук і розробка нових лікарських засобів (ЛЗ)
вітчизняного виробництва для лікування ХП є актуальними.

Встановлення провідної ролі запалення, активації процесів перекисного
окислення ліпідів (ПОЛ) в патогенезі хронічного простатиту обумовило
пошук ЛЗ для його фармакотерапії серед речовин з протизапальними і
антиоксидантними властивостями (Тарасов Н.И. и соавт.; HYPERLINK
«http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itoo
l=pubmed_Abstract&term=» Potts J.M . et al.; Sikka S.C., 2004).
Перспективними речовинами для створення ЛЗ для лікування ХП є продукти
бджільництва – фенольний гідрофобний екстракт прополісу (ФГЕП) та
обніжжя бджолине (ОБ), які мають широкий спектр фармакологічної
активності: репаративну, знеболюючу, імуностимулюючу,
загальностимулюючу, протиатеросклеротичну, нормалізуючу дію на
гормональний баланс, що може забезпечити комплексний лікувальний вплив
на перебіг ХП (Тихонов А.И. и соавт., 1998; Banskota A. et al., 2001;
Havsteen B.H., 2002). Діючими компонентами ФГЕП є поліфенольні сполуки.
Обніжжя бджолине є складним концентратом багатьох цінних БАР: білки,
ліпіди, вітаміни або їх попередники, макро- та мікроелементи, фенольні
сполуки, фітогормони, фітостероли (Banskota A. et al., 2001; Havsteen
B.H., 2002). Важливими є протизапальні та антиоксидантні властивості
ФГЕП й ОБ, що обумовлені вмістом поліфенольних сполук, які спроможні
пригнічувати синтез медіаторів запалення, перехоплювати вільні радикали
за рахунок наявності в структурі великої кількості рухливих атомів водню
(Iwahashi H. et al., 2005; Koichi Tan-no et al., 2006).

Дані літератури про біологічну активність БАР – ФГЕП та ОБ, наявність
вітчизняної сировинної бази послужили обґрунтуванням для створення на їх
основі нового комплексного засобу для лікування простатитів (Волошин
О.І. та спів., 1998; Resnik M.I. et al., 2000; Тиктинский О.Л. и соавт.,
2006).

Зв?язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного
фармацевтичного університету України (НФаУ) МОЗ України і є фрагментом
НДР “Фармакологічні дослідження біологічно активних речовин і лікарських
засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у
медичній практиці” (№ державної реєстрації 0103U000478). Дисертант є
співвиконавцем даної теми.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було експериментальне
обгрунтування доцільності застосування феполену при хронічному
простатиті.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

Вивчити протизапальну дію феполену на моделі карагенінового та
зимозанового набряків, анальгезуючу – на моделі оцтовокислих корчів.

Визначити виразність антиоксидантної активності препарату в умовах in
vitro та in vivo на моделі гострого токсичного ураження печінки
тетрахлорметаном.

Вивчити мембраностабілізуючу дію феполену на моделі спонтанного гемолізу
еритроцитів.

Дослідити специфічну активність феполену на моделях простатиту різної
етіології та вплив на сперматогенез у здорових тварин.

Вивчити гостру та хронічну токсичність феполену.

Вивчити гепатопротекторну дію феполену в умовах хронічного токсичного
ураження печінки.

Об?єкт дослідження: розробка нового лікарського засобу для лікування
хронічного простатиту.

Предмет дослідження: експериментальне доведення ефективності феполену
при хронічних простатитах.

Методи дослідження: фармакологічні, біохімічні, фізико-хімічні,
токсикологічні, гематологічні, гістологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів полягає у тому, що в ній вперше
дисертантом вивчено та доведено лікувальну ефективність феполену на
різних моделях експериментальних простатитів, яка проявлялась в
відновлення стуктури та функції передміхурової залози. Вперше
експериментально встановлено здатність феполену стимулювати
сперматогенез.

Встановлено наявність у феполену протизапальної дії, показано що цей
ефект реалізується переважно за рахунок впливу на ліпооксигеназу, ніж на
циклооксигеназу.

В дослідженні антиоксидантної активності феполену в умовах in vitro та
in vivo на моделі гоcтрого токсичного ураження печінки вперше доведенi
його антиоксидантні властивості.

Вперше встановлено наявність вираженої анальгезуючої активності в
феполену, яка перевершувала активність препаратів порівняння пепонену та
тріанолу в 2,4 та 4,0 рази відповідно.

Встановлено мембраностабілізуючу дію феполену, яка перевершувала
активність препаратів порівняння пепонену та тріанолу в 1,8 та 4,5 рази
відповідно.

При вивченні токсичності феполену вперше показано його нешкідливість як
в гострому, так і в хронічному експерименті.

При вивченні дії феполену на морфо-функціональний стан печінки в умовах
хронічного токсичного експерименту вперше встановлено його виражену
гепатопротекторну активність, яка перевершувала активність препарату
порівняння силібору. В комплексі вивчення хронічної токсичності вперше
встановлено гіполіпідемічну дію феполену, що є одним з механізмів його
гепатопротекторної дії.

Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень за темою
дисертації є експериментальним обґрунтуванням доцільності клінічного
використання феполену як лікарського засобу при хронічних простатитах.
Дані дослідження є фрагментом документації з доклінічного вивчення
феполену, яка надається до Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ
України з метою отримання дозволу на клінічні випробування. На основі
матеріалів роботи опубліковано методичні рекомендації ДФЦ МОЗ України з
доклінічного вивчення лікарських засобів, призначених для лікування
простатитів. Встановлена виражена гепатопротекторна та гіполіпідемічна
активність феполену дозволяє рекомендувати феполен для подальшого
дослідження і як перспективного гепатопротекторного та
протиатеросклеротичного засобу.

Нові дані про фармакологічну активність феполену та експериментальне
моделювання простатитів на тваринах впроваджено в навчальний процес
кафедр фармакології НФаУ, Харьківського державного медичного
університету, Запорізького державного медичного університету, в
науково-дослідницьку діяльність Державного наукового центру лікарських
засобів.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею
автора. Внесок здобувача полягає в визначенні мети і завдання
дослідження, розробленні методичних підходів до фармакологічного
вивчення феполену. Особисто здобувачем проведені: патентно-інформаційний
пошук, експериментальні дослідження, статистична обробка і аналіз
результатів експериментальних досліджень, зроблені висновки. Аналіз
отриманих гістологічних зразків та їх інтерпретація зроблені під
керівництвом ст.наук. спів. НФаУ к.біол.н. Лар’яновської Ю.Б, за що
диссертант їй щиро вдячний .

Апробація результатів дисертаційної роботи. Результати роботи викладені
на науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми
суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003), VIII
міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених,
приуроченому до 150-ліття від дня народження І.Я. Горбачевського
(Тернопіль, 2004), науковій конференції студентів та молодих вчених з
міжнародною участю (Вінниця, 2004), IV Українській науково-практичній
конференції “Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004), VI
національному з’їзді фармацевтів “Досягнення та перспективи розвитку
фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, що
включають 5 статей у фахових журналах, з яких 4 у наукових фахових
журналах, затверджених ВАК України, 1 методичні рекомендації ДФЦ МОЗ
України та 5 тез доповідей в збірниках наукових робіт.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 191 сторінці
машинописного тексту, включає 28 таблиць, 43 ілюстрації. Дисертаційна
робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів
дослідження, трьох розділів власних експериментальних досліджень,
розділу, який присвячено аналізу і узагальненню результатів досліджень,
висновків та списку використаних джерел. Перелік використаних джерел
містить 234 найменування, з яких 140 – іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проведені на 389
безпородних щурах, 42 безпородних мишах, вирощених у розпліднику віварія
ЦНДЛ НФаУ відповідно до вимог належної лабороторної практики (GLP)
згідно з методичними рекомендаціями ДФЦ МОЗ України (Стефанов О.В.,
2001). Комітетом з біоетики НфаУ (протокол № 3 від 15.09.2004р.)
встановлено, що проведені дослідження не суперечать загально прийнятим
біоетичним нормам з дотримання відповідних міжнародних положень стосовно
проведення експериментальних досліджень. Дослідження проводили в ЦНДЛ
НФаУ, яка сертифікована ДФЦ МОЗ України (посвідчення № 34 від 29.12.2005
р.).

Всі дослідження були виконані з використанням засобу феполену, що є
композицією ФГЕП та ОБ. Феполен та препарати порівняння вводились
внутрішньошлунково.

З огляду на етіопатогенетичну роль запалення при ХП скринінгове
дослідження проводили на моделі карагенінового набряку лапи у щурів,
вводячи феполен у дозах 15, 30, 60, 100, 130 мг/кг (Di Rosa M. et al.,
1974). Препаратом порівняння на даній моделі було обрано диклофенак
натрію, який виявляє виразну протизапальну дію на даній моделі та
використовується як протизапальний препарат для терапії ХП (Лопаткин
Н.А., 1998; Resnik M.I. et al., 2000). Для розширення уявлень про
механізм протизапальної дії феполену використовували зимозановий набряк
лапи у щурів (Gado K. et al., 1991). Порівняння ефекту феполену у дозі
100 мг/кг на даній моделі проводили з диклофенаком натрію у дозі 8 мг/кг
та речовиною BW-755 C у дозі 16 мг/кг , що є відомим інгибітором
ліпооксигенази та циклооксигенази (Яковлева Л.В., 1992).

Анальгетичну дію феполену у дозах 84, 140, 182 мг/кг вивчали на моделі
оцтовокислих «корчів» у мишей (Brune K. et al., 1984) у порівнянні з
референс-препаратами аналогами за медичним застосуванням: тріанолом
(“Lek”, Словенія) у дозі 8 мг/кг та пепоненом (“Biogal”, Угорщина) у
дозі 151 мг/кг. Дози препаратів порівняння розраховані у перерахунку з
терапевтичної дози для людини, враховуючи коефіцієнти видової стійкості
(КВС) (Риболовлєв Ю.Р. і спів., 1979). Вибір пепонену обумовлений його
здатністю усувати дизуричні симптоми, зменшувати біль при ХП та
активізувати імунну систему (Resnik M.I. et al., 2000; Dreikorn K.,
2005). Незважаючи на те, що сучасні схеми лікування ХП не тяжіють до
використання таких простатопротекторних засобів, як тріанол, є
експериментальні і клінічні роботи, які підтверджують терапевтичний
ефект при ХП препаратів на основі екстрактів сливи африканської
(Горпинченко І.І. та спів., 1998).

Дослідження антиоксидантної дії феполену у дозах 5, 8, 10, 15, 20 мкг/мл
проводили в умовах in vitro в модельній системі жовткових ліпопротеїдів
(ЖЛП) (Клебанов Г.И. и соавт., 1998) у порівнянні з ?-токоферолом у дозі
8 мкг/мл, в умовах in vivo у дозі 100 мг/кг – на моделі гострого
токсичного гепатиту у щурів, викликаного тетрахлорметаном (Watanabe A.et
al., 1976) у порівнянні з тріанолом у дозі 6 мг/кг та пепоненом у дозі
108 мг/кг. Інтенсивність процесу ПОЛ оцінювали за вмістом у гомогенаті
печінки та у сироватці крові – продуктів, що реагують з тіобарбітуровою
кислотою (ТБК-реактантів) (Стальная І.Д., 1977), дієнових кон‘югатів
(ДК) (Стальная І.Д., 1977) і відновленого глутатіону (GSH) (Beutler E.D.
et al., 1963). Функціональну активність печінки досліджували за
швидкістю жовчовиділення (Скакун Н.П. і спів., 1967) та вмістом у жовчі
жовчних кислот (ЖК) і загального холестерину (ЗХ) (Мірошниченко В.П. і
спів., 1978). Цитолітичну реакцію визначали за рівнем
аланінамінотрансферази (АлАТ) і аспартатамінотрансферази (АсАТ) у
сироватці крові (Reitman S. et al., 1957).

Мембраностабілізуючу дію феполену у дозах 10, 25, 100, 150 мг/кг вивчали
за методикою визначення спонтанного гемолізу еритроцитів (Jager
F.C.,1968).

Дослідження простатопротекторної дії феполену у дозі 100 мг/кг було
проведено на моделях експериментального простатиту різного генезу у
щурів у порівнянні з препаратами – тріанолом та пепоненом у
вищенаведених дозах.

Експериментальний кріогенний простатит викликали струменевим зрошенням
простати хлоретилом (Ларьяновская Ю.Б. и соавт., 1999). Скипидарний
простатит моделювали за Хейфец В.Х. (1999) у нашій модифікації (Яковлєва
Л.В і спів., 2005). Травматичний простатит викликали прошиванням
вентральних часток простати шовковою ниткою (Хейфец В.Х. и соавт., 1999;
Яковлєва Л.В. і спів., 2005). Лікувальну дію препаратів оцінювали за
наступними показниками, а саме: відновленням масового коефіцієнту
сім’яних пухирців (МКСП), зовнішнім виглядом простати, інтенсивністю
запального процесу, яку оцінювали за гематологічними показниками:
швидкістю осідання еритроцитів (ШОЕ), кількістю лейкоцитів (Меньшиков
В.В., 1987), показниками інтенсивності ПОЛ і стану антиоксидантної
системи (АОС). У сироватці крові як показник стану АОС організму
визначали вміст GSH, як показник активності процесів ПОЛ – вміст
ТБК–реактантів. Для встановлення функціональної активності
передміхурової залози визначали активність кислої фосфатази (КФ) у
сироватці та гомогенаті простати (Камышников В.С., 2000), визначали
також активність лужної фосфатази для вираховування коефіцієнту КФ/ЛФ,
який за даними літератури відбиває ступінь андрогенної насиченості
організму (Юнда И.Ф., 1989). Гістоморфологічне дослідження тканини
простати проводили уніфікованими світлооптичними методами (Меркулов
Г.А., 1969).

Вплив феполену на сперматогенез вивчали на здорових щурах за методичними
рекомендаціями (Стефанов О.В., 2001).

Враховуючи важливість нетоксичності засобу, особливо за умов тривалого
використання, необхідним етапом роботи було вивчення загальнотоксичних
властивостей з установленням ЛД50 та вивчення хронічної токсичності
феполену за методичними рекомендаціями (Пастушенко Т.В., 1985, Стефанов
О.В., 2001).

При хронічному перебігу простатиту печінка виконує підвищену
дезінтоксикаційну функцію, що в деяких випадках призводить до гепатиту
(Афонин А.В. и соавт., 2003), враховуючи це, було доцільним дослідити в
комплексі вивчення хронічної токсичності вплив феполену на печінку при
тривалому введенні здоровим щурам та гепатопротекторну – на моделі
хронічного токсичного гепатиту. Вплив феполену на печінку вивчали при
тривалому введенні здоровим щурам (1 і 4 міс) у дозі 100 мг/кг, а також
в умовах хронічного тетрахлорметанового гепатиту у дозі 25 мг/кг у
порівнянні з силібором у дозі 30 мг/кг (Grizzi F. et al., 2003). Вплив
феполену на печінку при тривалому введенні здоровим щурам оцінювали за
рівнем загального білка (ЗБ), загальних ліпідів (ЗЛ), глюкози
(Камышников В.С., 2000), і ЗХ у сироватці крові, а також часом згортання
крові, вмістом фібриногену та протромбіновим часом (Меньшиков В.В.,
1987), рівнем АсАТ, АлАТ і церулоплазміну (Камышников В.С.,2000). В
умовах патології екскреторну функцію печінки досліджували за швидкістю
жовчовиділення (Скакун Н.П. і спів., 1967) та вмістом у жовчі ЖК і ЗХ як
описано вище. Стан синтетичних процесів оцінювали за вмістом ЗБ,
(Камышников В.С., 2000), стан обміну ліпідів – за вмістом ЗЛ і ЗХ як
описано вище, цитолітичну реакцію ? за рівнем АлАТ і АсАТ у сироватці
крові (Reitman S. et al., 1957), ступінь запального процесу — за рівнем
лужної фосфатази (ЛФ) (Камышников В.С., 2000). Інтенсивність ПОЛ і стан
АОС визначали за вмістом ТБК-реактантів та GSH як описано вище, за
активністю супероксиддисмутази у сироватці крові (Арутюнян А.В. и соавт,
2000), рівень глікогену в гомогенаті печінки?? за методом Кемпа і Кітца
(Прохорова С.А., 1995).

Обробка усіх результатів проведена методами математичної статистики
(Ю.І.Іванов і спів., 1990; Зайцев В.М. и соавт., 2003).

Результати досліджень та їх обговорення. Поліфенольні сполуки та
фітостероли, що входять до складу феполену, визначили його протизапальні
властивості (Барабой В.А., 1984; HYPERLINK
«http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&do
pt=Abstract&list_uids=15627476&query_hl=1» Hougee S. et al., 2005) . На
моделі гострого ексудативного карагенінового запалення стопи щурів при
вивченні ряду доз (15, 30, 60, 100, 130 мг/кг) була встановлена
умовнотерапевтична доза феполену – 100 мг/кг, яка виявила найбільшу
протизапальну дію. Від початку розвитку запалення, а саме, через 1 год,
феполен у дозі 100 мг/кг виявив найбільшу протизапальну дію (64 %), з
часом його ефект знизився і коливався в межах 30-50%, але протягом
усього експерименту ефективність феполену мала достовірний характер у
порівнянні з нелікованими тваринами групи модельованої патології.
Встановлені достовірні відмінності між активністю феполену та
диклофенаку натрію на 2, 3 год експерименту на користь препарату
порівняння. Це вказує на те, що феполен в меншому ступені впливає на
вивільнення простагландинів, які беруть участь у розвитку карагенінового
набряку у вказаний термін запалення. Цей висновок було підтверджено на
моделі зимозанового запалення, де феполен у дозі 100 мг/кг протягом
перших 30 хв та 1 год експерименту виявив найбільшу протизапальну
активність, яка достовірно перевершувала активність диклофенаку натрію в
2 рази, що свідчить про виразний пригнічувальний вплив засобу на
ліпооксигеназу, відповідальну за модуляцію запалення на цей термін
дослідження. В наступні години розвитку запалення ефективність феполену
та диклофенаку натрію знаходилась на одному рівні. Динаміка
протизапальної активності феполену співпадає з динамікою активності
речовини ВW-755 С, що доводить здатність досліджуваного засобу
пригнічувати і ліпооксигеназу, і циклооксигеназу (Яковлева Л.В., 1992).

Узагальнений аналіз результатів експериментів на моделі карагенінового
та зимозанового запалення дозволяє припустити, що протизапальна дія
феполену реалізується в більшій мірі за рахунок пригнічення вивільнення
біогенних амінів та активності ліпооксигенази, та в меншій мірі –
активності циклооксигенази, що співпадає з даними літератури про
механізми протизапальної дії фенольних сполук (Paulino N. et al., 2003).

Наявність болю як одного з провідних симптомів хронічного простатиту та
дані літератури про анальгезуючу дію продуктів бджільництва обгрунтували
дослідження анальгетичної дії феполену. На моделі оцтовокислих корчів у
мишей з досліджених доз феполену 84, 140, 182 мг/кг найбільш виразну
анальгетичну активність виявила доза 140 мг/кг (61 %), що за
перерахунком відповідно до Ю.Р. Риболовлєва відповідає дозі 100 мг/кг
для щурів. Феполен у дозі 140 мг/кг за ефективністю на цій моделі
перевершував препарати порівняння – пепонен та тріанол у 2,4 та 4,0 рази
відповідно, знаходився практично на одному рівні з диклофенаком натрію.

Підтримка природнього перебігу ПОЛ у передміхуровій залозі дозволяє
запобігти розвитку чоловічого безпліддя та зменшити запальний процес при
хронічному простатиті, що обумовлює зростання популярності застосування
антиоксидантів для комплексної терапії цього захворювання (Волчегорский
И.А. и др. 1997; Aitken R.J. et al., 2001). Хімічна структура
компонентів ОБ та ФГЕП, а саме, фенольних сполук забезпечує прояв
антиоксидантних властивостей. Враховуючи вищенаведене було доцільним
дослідити антиоксидантні властивості феполену. Проведене дослідження
антиоксидантних властивостей in vitro дозволило встановити, що феполен в
концентрації 10 мкг/мл пригнічує Fe-індуковане ПОЛ жовткових
ліпопротеїнів на 50% в 1 мл реакційного середовища, що відповідає
ефективності ?-токоферолу в концентрації 8 мкг/мл. Отримані результати
дозволили припустити антиоксидантний ефект феполену in vivo, що вимагало
експериментального підтвердження. На моделі гострого тетрахлорметанового
ураження печінки феполен виявив найбільшу здатність ефективно
відновлювати пул GSH у порівнянні з пепоненом та тріанолом у 2,0 та 2,9
рази рази відповідно. На відміну від пепонену та тріанолу при
застосуванні феполену спостерігали достовірне зниження активності
маркерних ферментів цитолізу АлАТ у 1,4 рази і АсАТ у 1,3 рази
достовірно щодо групи контрольної патології, що свідчить про
мембранопротекторний ефект.

Враховуючи, що антиоксидантний ефект є компонентом мембраностабілізуючої
дії, наступним кроком стало вивчення мембраностабілізуючої дії феполену
(табл.1).

Таблиця 1

Мембраностабілізуюча дія феполену у порівнянні з пепоненом

та тріанолом за методом Ягера, n=5

Групи тварин Доза, мг/кг Ступінь гемолізу,% Мембраностабілізуюча
активність,%

Інтактні — 15,15±1,03 —

Феполен 50 5,57±0,37*/**/*** 63,23

Феполен 100 4,24±0,42*/**/*** 72,01

Феполен 150 10,48±0,80* 30,83

Пепонен 108 9,36±0,77*/*** 38,22

Тріанол 6 12,73±0,88 15,97

Примітки:1. * — відхилення достовірне щодо інтактного контролю, р?0,05;

2.** — відхилення достовірне щодо групи тварин, які отримували пепонен,
p? 0,05;

3.*** — відхилення достовірне щодо групи тварин, які отримували тріанол,
p? 0,05.

Дослідження показало, що феполен у дозі 100 мг/кг перевершує за
ефективністю обидва препарати порівняння – тріанол та пепонен – у 4,5 та
1,8 рази відповідно.

Таким чином, вивчення фармакодинаміки феполену дозволило встановити
наявність у нього виражених протизапальної, анальгезуючої,
антиоксидантної та мембранопротекторної активностей. Встановлений спектр
фармакодинаміки феполену зможе забезпечити позитивну динаміку при
лікуванні ХП, впливаючи на провідні патогенетичні ланки цього
захворювання.

На моделі кріогенного простатиту при вивченні феполену у дозах 30, 60,
100 мг/кг підтвердилась найбільша ефективність дози 100 мг/кг.
Нормалізація показників лейкоцитів та ШОЕ, МКСП підтверджує гальмування
запального процесу під впливом феполену, тріанолу та пепонену. Пепонен в
меншому ступені – менше за феполен на 1,2 рази знижував рівень
лейкоцитів у крові, нормалізував показник МКСП. Позитивний вплив засобів
на стан антиоксидантної системи захисту організму та процеси ПОЛ
проявився в достовірному підвищенні GSH та зниженні вмісту
ТБК-реактантів як в сироватці крові, так і в гомогенаті тканини
передміхурової залози, що опосередковано свідчить про регресію
деструктивних процесів. Про відновлення функціонування секреторних
клітин передміхурової залози свідчить нормалізація показника КФ під
впливом феполену та тріанолу. На відміну від них пепонен, підвищуючи
активність КФ до рівня інтактного контролю у передміхуровій залозі,
достовірно не знижував її концентрацію у сироватці крові. На
морфологічному рівні застосування феполену сприяло в більшому ступені,
ніж при застосуванні тріанолу та пепонену збереженню структури, а як
наслідок, функції передміхурової залози, що характеризувалося зниженням
рівня порушень мікроциркуляторних процесів, явищ запалення після
кріотравми (рис. 2С). Під впливом тріанолу (рис. 2D) та пепонену (рис.
2Е) також спостерігали реституцію клітин передміхурової залози, але в
значно меншій мірі у порівнянні з феполеном.

@

v

x

z

|

AE

l

?

?

?

?

0

0

0

0

0

0

?чуваних засобів на моделі кріогенного простатиту свідчить на користь
феполену.

Згідно з клінічними даними з усіх випадків ХП 90% приходяться на частку
ХП, який діагностується як абактеріальний (Shaeffer A.J. et al., 2003).
Враховуючи це, наступною метою стало вивчення лікувальної ефективності
феполену на такій моделі простатиту, яка дає можливість уникнути
попадання інфекції у тканину передміхурової залози і водночас
спровокувати розвиток запалення. У зв’язку з цим була використана модель
скипидарного простатиту, яка не потребує ураження органів
урогенітального тракту та викликає розвиток запалення з характерним
синтезом білків гострої фази та вивільненням цитокінів (Малашихия Н.Ю.,
1997; HYPERLINK
«http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itoo
l=pubmed_Abstract&term=» Yao C . et al. 2005; Leon L.R, 2002).
Лікувальний вплив усіх виучуваних засобів проявився у гальмуванні
запального процесу, про що свідчить достовірне зниження лейкоцитів, ШОЕ,
відновлення МКСП. Поряд з цим варто відмітити, що феполен виявив більш
виразну протизапальну дію, що виявилась виразнішим відновленням МКСП до
рівня інтакту на 15-ту добу дослідження, не зважаючи на наростання
патологічних змін у цей термін. Зниження рівня ТБК-реактантів і
підвищення компонента фізіологічної антиоксидантної системи GSH під
впливом феполену до рівня інтактного контролю є доказом зниження
активності процесів ПОЛ (табл.2).

Таблиця 2

Вплив досліджуваних засобів на показники ПОЛ та КФ у сироватці

крові при скипидарному простатиті, n=6

Групи тварин Показники

ТБК-реактанти, мкмоль/л GS-H, мкмоль/л Кисла фосфатаза, ммоль/год ? л

9 доба досліду

Інтактний контроль 0,51±0,05

5,70±0,52 0,66±0,05

Контрольна патологія 1,10±0,06* 2,89±0,34* 0,93±0,05*

Феполен 100 мг/кг 0,55±0,04** 6,81±0,63** 0,59±0,03**

Тріанол 6 мг/кг 0,79±0,10*/** 3,32±0,75*/*** 0,52±0,10**

Пепонен108 мг/кг 0,64±0,06** 6,73±1,06** 0,64±0,05**

15 доба досліду

Контрольна патологія 1,12±0,13* 2,43±0,48* 0,92±0,08*

Феполен 100 мг/кг 0,45±0,11** 5,56±0,56** 0,51±0,10**

Тріанол 6 мг/кг 0,65±0,10** 5,09±0,51** 0,94±0,06*/***

Пепонен108 мг/кг 0,88±0,09*/*** 4,06±0,43*/** 0,57±0,18

Примітки: 1.*- відхилення показника достовірне щодо інтактної групи, p?
0,05;

2.** — відхилення показника достовірне щодо групи контрольної
патології,

p? 0,05;

3.***- відхилення показника достовірне щодо групи, яка отримувала

феполен у дозі 100 мг/кг, p? 0,05.

Таким чином у реалізації лікувальної дії феполену при скипидарному
простатиті одне з провідних місць належить антиоксидантній дії. Окрім
того лікувальна дія феполену може реалізуватись за рахунок пригнічення
вивільнення цитокінів під впливом флавоноїдних компонентів ФГЕП та ОБ,
як показано деякими роботами ( HYPERLINK
«http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itoo
l=pubmed_Abstract&term=» Asakawa K .et al., 2001; Hougee S. et al.,
2005). Під впливом препаратів порівняння також відзначали позитивну
динаміку процесів ПОЛ та КФ, але їх вплив не мав виразного стабільного
характеру, що відбилось коливанням рівня показників. Так, під впливом
тріанолу на 9-ту добу дослідження рівень ТБК-активних продуктів був в
1,4 рази більший за показник групи тварин, які отримували феполен, GS-H
у 2,1 рази менший, а на 15-ту добу – рівень КФ достовірно відрізнявся
від показника інтактного контролю і перевищував показник групи тварин,
які отримували феполен у 1,8 рази. Під впливом пепонену спостерігали
зростання накопичення продуктів ПОЛ у 2,0 рази у порівнянні з групою,
яку лікували феполеном, та зниження GSH на 15 добу у 1,4 рази проти
феполену (див. табл.2). Дані гістологічних досліджень підтвердили
встановлені відмінності у дії виучуваних засобів. Феполен попереджає
накопичення еозинофілів у міжклітинному просторі на обидва терміни
дослідження та відновлює структуру тканини до рівня інтактних тварин.
Під впливом тріанолу та пепонену спостерігали неповне відновлення
структури тканини передміхурової залози, дистрофічні зміни.

Таким чином, проведене дослідження показало, що лікувальна дія феполену
на моделі скипидарного простатиту перевершує обидва препарати
порівняння.

Враховуючи те, що до розвитку ХП призводить порушення гемодинаміки у
тканині передміхурової залози та патологічні зсуви у гормональному
балансі, представляло інтерес дослідити ефективність феполену на моделі
травматичного простатиту, при якому відбувається як порушення
мікроциркуляціїї у передміхуровій залозі, так і порушення андрогенної
насиченості організму. Гормональний дисбаланс зі зменшенням андрогенів у
сироватці крові проявився у нашому експерименті падінням коефіцієнта
КФ/ЛФ, який відбиває рівень андрогенної насиченості організму. На 15
добу спостерігали зменшення КФ/ЛФ у 1,8 рази, на 22-у добу — у 2,8 рази.
Андрогенну залежність функції та структури сім’яних пухирців доводить
достовірне зменшення МКСП на 22-у добу дослідження, яка
характеризувалась ще більшим зменшенням співвідношення КФ/ЛФ. Отримані
результати показали, що на моделі травматичного простатиту феполен
виявляє виразну лікувальну дію. Цей висновок підтверджується
нормалізацією маркерів запалення – кількості лейкоцитів та ШОЕ,
відновленням МКСП, пригніченням ПОЛ. Під впливом феполену відбувається
гармонізація гормонального фону, про що свідчить підвищення коефіцієнту
КФ/ЛФ. При застосуванні тріанолу та пепонену пригнічується розвиток
лейкоцитозу та зростання ШОЕ. Феполен перевершує за впливом на перебіг
ПОЛ на даній моделі і пепонен, і тріанол. Показник КФ/ЛФ свідчить, що
тріанол та пепонен нормалізували андрогенну насиченість організму, але
це не сприяло відновленню МКСП. Введення тріанолу та пепонену сприяло
відновленню структури передміхурової залози на морфологічному рівні, але
при цьому зберігалась осередкова запальна клітинна реакція та набряк
строми, що було відсутнім при застосуванні феполену.

Таким чином, дані біохімічних та гістологічних досліджень свідчать, що
на даній моделі тріанол та пепонен поступаються за ефективністю
лікувальної дії феполену.

Враховуючи те, що моделі простатиту, які ми відтворювали в експерименті
тривали найбільше 21 добу, потім відбувалась регресія патології, а для
оцінки впливу препарату на визрівання сперматозоїдів потрібні 2,5
місяці, що відповідає тривалості циклу визрівання сперматозоїдів, було
доцільним вивчити вплив феполену на сперматогенез на здорових щурах. В
результаті вивчення впливу феполену у дозі 100 мг/кг на сперматогенез у
інтактних щурів самців встановлено його стимулювальний ефект. Підвищення
сперматогенезу під впливом феполену можливо пояснити тим, що до складу
ОБ входить велика кількість пластичних та енергетичних елементів, таких
як амінокислоти та вуглеводи, що підвищує синтетичні процеси, окрім
того, вітаміни, мікроелементи у складі ОБ виявляють
загальностимулювальні властивості та входять до активних центрів
багатьох ферментів (Кайяс А., 1985; Campos M.G., 1997; HYPERLINK
«http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itoo
l=pubmed_Abstract&term=» Potts J.M . et al.,2003).

Враховуючи тривалий перебіг ХП особливо важливим є нешкідливість
препарату, дослідження якої стало наступною метою наших досліджень.

Результати дослідження гострої токсичності феполену виявили, що засіб
при внутрішньошлунковому введенні відноситься до групи відносно
нешкідливих речовин, ЛД50 ? 15000 мг/кг (Сидоров К.К., 1973).

ХП характеризується довготривалістю, що викликає підвищене навантаження
на детоксикаційну функцію печінки. Це та доведені у модельних системах
in vitro та in vivo виражені антиоксидантні та мембранопротекторні
властивості феполену обумовили вивчення впливу феполену на печiнку в
комплексi вивчення хронiчної токсичностi та при хронічному токсичному
ураженні печінки.

При вивченні хронічної токсичності феполену у дозі 100 мг/кг на здорових
щурах встановлено зниження концентрації ЗЛ при застосуванні феполену
протягом 1-го та 4-х міс, ЗХ протягом – 4-ох міс у сироватці крові, що є
позитивним проявом впливу засобу, тому що ХП – є віковим захворюванням,
а, відомо що з віком у сироватці крові спостерігається підвищений рівень
ліпідів та холестерину, які є ініціаторами розвитку судинних патологій
(Серов В.В. и др., 1995).

Лікування експериментального хронічного гепатиту показало, що феполен
перевищував ефект силібору у 1,6 рази щодо гальмування процесів ПОЛ, на
що вказує концентрація ТБК-реактантів у гомогенаті печінки. Феполен і
силібор відновлювали активність СОД та стан АОС клітини, збільшуючи пул
GSH. Позитивний вплив феполену та силібору на перебіг хронічного
гепатиту виявився також в усуненні цитолітичних явищ, відновленні
енергетичних процесів у гепатоцитах. Обидва засоби сприяли відновленню
швидкості секреції жовчі, але достовірно не сприяли зниженню
концентрації жовчних кислот. Застосування феполену достовірно знижувало
концентрацію ЗЛ у сироватці крові у порівнянні з силібором у 1,4 рази.
Як свідчать дані таблиці 3 феполен перевершував силібор за наступними
показниками відновлення морфоструктури печінки на тлі патології: жирова
дистрофія – в 1,1 рази, стабілізація балочного рисунка – в 1,2 рази,
антинекротична дія – в 1,6 рази.

Таблиця 3

Напівкількісна характеристика деяких морфологічних показників

патологічного процесу в печінці щурів у балах

Умови

експерименту Показник

Рівень некротичних зсувів Виразність жирової дистрофії Збереженість
балочного рисунка

Інтактний контроль 0 0 4,00 (4?4)

Контрольна патологія (ССl4) 2,67 (2?3) 3,17 (2?4) 1,67 (1?3)

Феполен+ССl4 1,29 (1?3)?/?? 1,85 (2?3)? 2,86 (2?3) ?/??

Силібор+ССl4 2,00 (1?4) 2,00 (2?2)? 2,40 (1?3)?

Примітки: 1.*- відхилення достовірне щодо групи контрольної патології,
p? 0,05;

2.** — відхилення достовірне щодо групи, лікованої силібором, p? 0,05.

Можливо припустити, що встановлена більш виразна ніж у силібору
гепатопротекторна дія феполену, обумовлена не тільки наявністю у
феполені речовин поліфенольної природи, але й вмістом вільних
амінокислот, ліпідів (ненасичені жирні кислоти: арахідонова, олеїнова,
лінолева), рослинних фосфоліпідів, вітамінів (вітамін Е), вуглеводів як
енергетичних компонентів.

Таким чином проведені дослідження показали, що досліджений засіб на
основі продуктів бджільництва феполен проявляє виражену лікувальну дію
при експериментальних простатитах і має широкий спектр фармакологічної
активності: протизапальну, анальгетичну, антиоксидантну,
мембраностабілізувальну, гепатопротекторну, гіполіпідемічну, стимулює
сперматогенез.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведені результати фармакологічного вивчення нового засобу
феполену на основі продуктів бджільництва – фенольного гідрофобного
екстракту прополісу та обніжжя бджолиного, призначеного для лікування
хронічного простатиту.

На моделях карагенінового та зимозанового набряків установлено виразну
протизапальну дію феполену у дозі 100 мг/кг, яка в більшій мірі
реалізується за рахунок пригнічення вивільнення біогенних амінів та
активності ліпооксигенази. Феполен у дозі 140 мг/кг, на відміну від
тріанолу у дозі 8 мг/кг та пепонену у дозі 151 мг/кг, виявив виразну
анальгетичну дію, перевершуючи їх за ефективністю у 4,0 та 2,4 рази
відповідно.

Виявлено виразну антиоксидантну дію феполену. За антиокиснювальною
активністю in vitro феполен знаходиться практично на рівні ?-токоферолу.
За антиоксидантною активністю на моделі гострого тетрахлорметанового
гепатиту феполен значно перевершує тріанол та пепонен. Феполен
перевершує останні у 4,5 та 1,8 рази відповідно також за
мембраностабілізуючою дією, максимальний рівень ефективності якої
досягається у дозі 100 мг/кг.

Показано терапевтичну ефективність феполену у дозі 100 мг/кг на моделях
простатиту різної етіології: кріогенного, скипидарного та травматичного.
Отримані результати показали перевагу феполену у порівнянні з тріанолом
та пепоненом за здатністю відновлювати структуру та функцію
передміхурової залози, сім’яних пухирців. Встановлено стимулювальний
вплив феполену у дозі 100 мг/кг на сперматогенез у здорових тварин.

Установлено, що лікувальна дія феполену на використаних моделях
простатитів реалізується за рахунок інтегрального поєднання лікувального
впливу наступних фармакологічних ефектів: протизапального,
антиоксидантного, мембраностабілізуючого, таким чином феполен має більш
широкий спектр фармакологічної активності, ніж препарати порівняння –
тріанол та пепонен.

Результати дослідження токсичності феполену виявили, що засіб при
внутрішньошлунковому введенні відноситься до групи відносно нешкідливих
речовин (ЛД50 ? 15000 мг/кг) та не має токсичних ефектів при тривалому
застосуванні.

В умовах хронічного ураження печінки феполен у дозі 25 мг/кг перевершує
за гепатопротекторною дією препарат порівняння силібор у дозі 30 мг/кг.
Феполен пригнічує розвиток некрозу та жирової дистрофії у тканині
печінки, що є проявом як антиоксидантних властивостей засобу, так і
встановленої здатності феполену знижувати концентрацію загальних ліпідів
та холестерину при тривалому введенні.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Котелевець Н.В., Лар’яновська Ю.Б. Патоморфологічне дослідження
простатопротекторних властивостей капсул “Феполен” на моделі кріотравми
передміхурової залози щурів // Вісник морфології. – 2004. – Т.10, №2. –
С. 286–290. (Внесок дисертанта: проведено експериментальні дослідження,
аналіз та узагальнення результатів, підготовлено матеріал для проведення
гістологічних досліджень, підготовлено матеріал до друку).

Яковлєва Л.В., Котелевець Н.В. Скринінгове дослідження впливу нового
простатопротекторного засобу на перебіг експериментального простатиту в
щурів // Медична хімія. – 2005. – Т.7, №1. – С. 54–58. (Внесок
дисертанта: проведено експериментальні дослідження, аналіз та
узагальнення результатів, підготовлено матеріал до друку).

Котелевець Н.В., Лар’яновська Ю.Б. Оцінка ефективності капсул “Феполен”
на моделі скипидарного простатиту // Вісник морфології. – 2005. – Т.11,
№1. – С. 38–42. (Внесок дисертанта: проведено експериментальні
дослідження, аналіз та узагальнення результатів підготовлено матеріал
для проведення гістологічних досліджень, підготовлено матеріал до
друку).

Лар’яновська Ю.Б., Котелевець Н.В. Морфоструктура передміхурової залози
білих лабораторних щурів // Медицина сегодня и завтра. – 2005. – №1. –
С. 12–14. (Внесок дисертанта: проведено експериментальні дослідження,
аналіз та узагальнення результатів, підготовлено матеріал для проведення
гістологічних досліджень, підготовлено матеріал до друку).

Яковлєва Л.В., Котелевець Н.В. Корекція патологічного процесу в
передміхуровій залозі капсулами “Феполен” на моделі експериментального
простатиту, викликаного механічною травмою // Медична хімія. – 2006. –
Т.8, №1. — С. 11–15. (Внесок дисертанта: проведено експериментальні
дослідження, аналіз та узагальнення результатів, підготовлено матеріал
до друку).

Доклінічне вивчення лікарських засобів, призначених для лікування
простатитів (методичні рекомендації). Яковлєва Л.В., Лар’яновська Ю.Б.,
Міщенко О.Я., Котелевець Н.В., Зайченко Г.В., Малєк Еззеддін Фуад,
Дроговоз В.В. // Київ: ДФЦ МОЗ України, 2005. – 36 с. (Внесок
дисертанта: розробка експериментальних моделей дослідження, участь у
написанні праці та її підготовці до друку, часткова підготовка матеріалу
до ілюстрацій).

Яковлєва Л.В., Котелевець Н.В. Скринінгові дослідження нового препарату
простатотропної дії капсул “Фенолен” // Тези доповідей III Міжнародної
науково-практичної конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства:
медицина, фармація, біотехнологія”. – Харків, 2003. – Ч.I. – С.360.
(Внесок дисертанта: проведено експериментальні дослідження, аналіз та
узагальнення результатів, підготовлено матеріал до друку).

Котелевець Н.В. Дослідження хронічної токсичності капсул феполен,
призначених для лікування простатиту // Матеріали до наукової
конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю. – Вінниця,
2004. – С.317.

Котелевець Н.В. Вивчення анальгетичної активності капсул “Феполен”,
призначених для фармакокорекції простатиту // Матеріали VIII
міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених. –
Тернопіль, 2004. – С.190

Яковлєва Л.В., Котелевець Н.В. Капсули “Феполен” – новий політропний
засіб для лікування хронічних простатитів // Матеріали IV Української
науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної
фармакології. “Актуальні питання фармакології”. – Вінниця, 2004. – Ч.
II. – С.175–176. (Внесок дисертанта: проведено експериментальні
дослідження, аналіз та узагальнення результатів, підготовлено матеріал
до друку).

Котелевець Н.В., Лар’яновська Ю.Б. Дослідження терапевтичної активності
капсул “Феполен” на моделі простатиту, викликаного механічним
ушкодженням передміхурової залози // Матеріали VI національного з’їзду
фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної
галузі України”. – Харків, 2005. – С. 535. (Внесок дисертанта: проведено
експериментальні дослідження, аналіз та узагальнення результатів
підготовлено матеріал для проведення гістологічних досліджень,
підготовлено матеріал до друку).

АНОТАЦІЯ

Котелевець Н.В. Експериментальне обгрунтування клінічного застосування
нового препарату – феполен на основі продуктів бджільництва,
призначеного для лікування простатитів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за
спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний
університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Вивчено та доведено лікувальну ефективність феполену на різних моделях
експериментальних простатитів, яка проявлялась в відновлення структури
та функції передміхурової залози. Встановлено здатність феполену у дозі
100 мг/кг стимулювати сперматогенез.

Встановлено наявність у феполену протизапальної дії, показано що цей
ефект реалізується переважно за рахунок впливу на ліпооксигеназу, ніж на
циклооксигеназу. Встановлено наявність вираженої анальгезуючої
активності в феполену, яка перевершувала активність препаратів
порівняння пепонену та тріанолу в 2,4 та 4,0 рази відповідно. В
дослідженні антиоксидантної активності феполену в умовах in vitro та in
vivo на моделі готрого токсичного ураження печінки вперше доведенi його
антиоксидантні властивості. Встановлено мембраностабілізуючу дію
феполену, яка перевершувала активність препаратів порівняння пепонену та
тріанолу в 1,8 та 4,5 рази відповідно. При вивченні токсичності феполену
вперше показано його нешкідливість як в гострому, так і в хронічному
експерименті. В умовах хронічного ураження печінки феполен у дозі 25
мг/кг виявляє виразну гепатопротекторну дію та перевершує активність
препарату порівняння силібору в дозі 30 мг/кг. Феполен пригнічує
розвиток некрозу та жирової дистрофії у тканині печінки, що є проявом як
антиоксидантних властивостей засобу, так і встановленої здатності
феполену знижувати концентрацію загальних ліпідів та холестерину при
тривалому введенні.

Феполен рекомендується для лікування хронічних простатитів різної
етіології.

Ключові слова: феполен, тварини, фармакологічна активність, хронічний
простатит.

АННОТАЦИЯ

Котелевец Н.В. Экспериментальное обоснование клинического применения
нового препарата – феполен на основе продуктов пчеловодства,
предназначенного для лечения простатита. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по
специльности 14.03.05 – фармакология. – Одесский государственный
медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2006.

Проведено экспериментальное обоснование целесообразности клинического
применения феполена для лечения простатитов.

Изучена и доказана терапевтическая эффективность феполена – препарата на
основе продуктов пчеловодства – фенольного гидрофобного экстракта
прополиса и пыльцы цветочной – на различных моделях экспериментальных
простатитов, которая проявлялась в восстановлении структуры и функции
предстательной железы. Феполен в большей степени, чем трианол и феполен
препятствует активации процессов ПОЛ при простатитах, способствует более
быстрой нормализации картины крови и восстановлению массы семенных
пузырьков. Моделируемые простатиты вызывают патологические нарушения в
структуре простаты крыс, что проявляется в деструкции ацинусов,
слущивании эпителия, отеке. Введение феполена в большей степени, чем
препаратов сравнения, способствует восстановлению ацинусов простаты до
состояния интактных животных, тормозит развитие воспалительного процесса
в ткани органа, что проявляется в уменьшении отечности ацинусов и
отсутствии инфильтрации клетками воспаления. Установлено способность
феполена в дозе 100 мг/кг стимулировать сперматогенез.

На моделях карагенинового и зимозанового воспалений установлена
противовоспалительная активность феполена, которая реализуется в
основном засчет преимущественного влияния на липооксигеназу, чем на
циклооксигеназу, выраженное анальгезирующее действие феполена, которое
превосходит действие трианола и пепонена в 4,0 и 2,4 раза соответственно
и было на уровне эффекта диклофенака натрия. Можно предположить, что
анальгезирующее действие феполена реализуется засчет переферического
механизма действия, о чем свидетельствуют данные литературы о том , что
экстракты прополиса не блокируют передачу болевого сигнала на моделях,
обусловленных центральным механизмом формирования болевой реакции.
Установлено выраженное антиоксидантное действие феполена. По
антиоксидантной активности in vitro феполен находится практически на
одном уровне с ?-токоферолом. По антиоксидантной активности на модели
острого тетрахлорметанового гепатита феполен значительно превосходит
трианол и пепонен, что подтверждается наибольшей способностью феполена
восстанавливать пул GSH в сравнении с пепоненом и трианолом в 2,0 и 2,9
раза соответственно. Также в отличие от последних при применении
феполена наблюдали достоверное снижение активности маркерных ферментов
цитолиза АлАТ в 1,4 раза и АсАТ в 1,3 раза достоверно относительно
группы контрольной патологии, что свидетельствует о мембранопротекторном
эффекте. Этот вывод подтвержден последующим изучением
мембраностабилизирующего действия феполена на модели спонтанного
гемолиза эритроцитов, в условиях которой феполен превосходил трианол и
пепонен по мембранопротекторной активности в 4,5 та 1,8 раза
соответственно, максимальная ефективность которой достигалась в дозе 100
мг/кг.

При изучении токсичности феполена показана его безвредность как в
остром, так и в хроническом эксперименте.

В условиях хронического поражения печени феполен в дозе 25 мг/кг
превышал по эффективности силибор в дозе 30 мг/кг, проявляя выраженное
гепатопротекторное действие. В условиях патологии феполен достоверно
снижал концентрацию общих липидов в сыворотке крови в сравнении с
силибором в 1,4 раза. Феполен певосходил силибор по следующим
показателям восстановления морфоструктури печени на фоне патологии:
уменьшение жировой дистрофии – в 1,1 раза, стабилизация балочного
рисунка – в 1,2 раза, антинекротическое действие – в 1,6 раза.
По-видимому, установленное гепатопротекторное действие феполена
обосновано как его антиоксидантными свойствами, так и установленой при
длительном введении способностью снижать концентрацию общих липидов и
холестерина.

Учитывая установленный выраженный лечебный эффект феполена при
простатитах, отсутствие токсических эффектов при длительном применении
феполен рекомендуется для лечения хронических простатитов различной
этиологии.

Ключевые слова: феполен, животные, фармакологическая активность,
хронический простатит.

SUMMARY

KotelevetsN.V. Experimental basement to treat prostatitis in clinic with
new drug – fepolen prepared from bee products. – Manuscript.

Thesis for scientific degree of the candidate of biological sciences in
speciality pharmacology – 14.03.05. – Odessa State Medical University.
Ministry of Health of Ukraine, Odessa, 2006.

The therapeutic efficiency of fepolen at dosage 100 mg/kg on different
prostatitis models that was appeared in renovation prostate structure
and function was investigated and proved. The stimulation of
spermatogenesis by fepolen on healthy rats was established.

Anti-inflammatory action of fepolen mainly due to influence on
lipooxygenase then on cyclooxygenase was established. The high analgesic
action of fepolen that was higher then peponen’s and trianol’s action in
2,4 and 4,0 times correspondently was observed. In conditions in vitro
and in vivo antioxidant properties of fepolen was established.
Membranoprotective properties of fepolen were higher then action of
peponen’s and trianol’s action in 1,8 and 4,5 times correspondently.

The safety of fepolen use during acute and chronic experiment was shown.

In conditions of chronic lives injury fepolen at dosage 25 mg/kg
appeared to have higher effect then one revealed by silibor at dosage 30
mg/kg that proved by decreasing necrotic process and fat accumulation in
hepatic tissue. It can be speculated that hepatoprotective action of
fepolen is based not only on its antioxidant properties but also on
established fepolen’s ability to decrease concentration of the
cholesterol and lipids in conditions of long use.

Fepolen is recommended for chronic prostatitis treatment.

Key words: fepolen, animals, pharmacological investigation, chronic
prostatitis.

PAGE 1

Похожие записи