.

Дослідження хелатної сполуки цинку з 2-меркаптобензтіазолом та розробка лікарських форм на її основі: Автореф. дис… канд. мед. наук / О.П. Яворська,

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2118
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ЯВОРСЬКА Оксана Петрівна

УДК: 615.3:(546.47+547.7892).07.014].002.

ДОСЛІДЖЕННЯ
ХЕЛАТНОЇ СПОЛУКИ ЦИНКУ З 2-МЕРКАПТОБЕНЗТІАЗОЛОМ
ТА РОЗРОБКА ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ НА ЇЇ ОСНОВІ

15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація

А в т о р е ф е р а т
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Львів – 1998

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.
Наукові керівники: доктор фармацевтичних наук, професор
Минка Анатолій Федорович
Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії;
кандидат фармацевтичних наук, доцент
Зарума Любов Євгенівна
Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, доцент кафедри технології ліків з курсом заводської технології ліків.
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор
Головкін В’ячеслав Олександрович
Запорізький медичний університет, завідувач кафедри технології ліків;
доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник
Черпак Олександр Мефодійович
Львівський науково-дослідний інститут патології крові та трансфузійної медицини МОЗ України, завідувач лабораторії біохімії крові.
Провідна організація: Українська фармацевтична академія (м. Харків),
кафедра аптечної технології ліків.
Захист відбудеться 25 грудня 1998 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.02 у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького за адресою: 290000, МСП, м. Львів, вул. Пекарська, 69.
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці університету (290000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).
Автореферат розісланий 23 листопада 1998 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради К 35.600.02
доцент Гасюк Г.Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Рівень життя та стан здоров’я населення в значній мірі пов’язані з розвитком ветеринарної медицини.
Потреби народного господарства зумовили виникнення та стрімкий розвиток окремого напрямку фармацевтичної науки – ветеринарної фармації. Продуктивність вітчизняного тваринництва знаходиться у прямій залежності від комплексу заходів, спрямованих на профілактику та лікування захворювань тварин. Однією з причин великих економічних збитків у галузі є зростання неплідності тварин, спричиненої різними гінекологічними захворюваннями, зокрема ендометритом бактеріальної та грибкової етіології.
Більшість існуючих вітчизняних ветеринарних засобів для лікування ендометриту не відповідають сучасним вимогам з огляду терапевтичної ефективності та економічних показників. Тому актуальною проблемою є пошук нових біологічно активних речовин із широким спектром протигрибкової та протимікробної дії і створення на їх основі раціональних лікарських форм з метою застосування у ветеринарній практиці. Найбільш раціональними речовинами зазначеного спектру дії є похідні 2-меркаптобензтіазолу з огляду на їх малу токсичність і високу економічну доступність.
Праці М.Д.Литвинчука (1965), В.О.Ліходєда (1975), В.В. Гладишева (1988), І.О.Пухальської (1994), В.В.Головкіна (1997) та деякі інші, присвячені вивченню фармакологічних, токсикологічних, мікробіологічних та технологічних властивостей лікарських засобів на основі 2-меркаптобензтіазолу. У зв’язку з цим, синтез та вивчення властивостей нових біологічно активних речовин, похідних 2-меркаптобензтіазолу, є актуальним і перспективним.
Цинкові солі 2-меркаптобензтіазолу заслуговують на особливу увагу з огляду на їх важливу роль в обмінних процесах організму, що використовується для приготування засобів локальної дії, призначених для лікування захворювань шкіри і слизових різної етіології.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом проблеми „Фармація” МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського державного медичного університету (№ держреєстрації 01.91.00.19.91.6, шифр теми ІН 10.06.0001.91).
Мета та завдання дослідження. Метою роботи було отримання комплексної солі цинку з 2-меркаптобензтіазолом, дослідження її біологічної активності, наукове обгрунтування складу та опрацювання технології лікарських форм з вказаною речовиною для ветеринарії.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
– опрацювати спосіб одержання цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу та дослідити її фізико-хімічні властивості;
– розробити методики якісного та кількісного аналізу цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу як субстанції;
– дослідити токсичність та місцевоподразнювальну дію цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу;
– встановити спектр протимікробної та протигрибкової активності цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу;
– опрацювати оптимальний склад та раціональну технологію суспензії та вагінальних паличок із цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу, придатних для лікування тварин;
– опрацювати методики якісного та кількісного визначення цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу у лікарських формах;
– провести мікробіологічні дослідження запропонованих лікарських форм;
– встановити терміни придатності опрацьованих лікарських форм на основі дослідження їх фізико-хімічних властивостей, зміни вмісту діючої речовини у процесі зберігання, специфічної активності;
– встановити біологічну доступність цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу у вагінальних супозиторіях у дослідах in vivo;
– вивчити фармакологічні властивості запропонованих засобів захисту тварин;
– опрацювати нормативно-технічну документацію на суспензію та вагінальні палички із цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу для застосування у ветеринарії.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне фізико-хімічне, мікробіологічне, токсикологічне, технологічне та фармакологічне дослідження цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу.
Запропоновано оптимальний склад, технологію та методики аналізу лікарських форм: суспензії та вагінальних паличок, що містять як основну діючу речовину цинкову сіль 2-меркаптобензтіазолу. Встановлено спектр специфічної активності та терміни придатності опрацьованих засобів захисту тварин.
Складено нормативно-технічну документацію на суспензію та вагінальні палички із цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу для застосування у ветеринарії.
Практичне значення одержаних результатів. Впроваджені у практику ветеринарії ТУ 46.15.086–95 на суспензію „Меркаптодімекс” (акт впровадження від 07.11.1997р.) та ТУ У 46 15.206.97 на „Супозиторії Меркабен” (акт впровадження від 18.07.1998р.). Затверджені Державним департаментом ветеринарної медицини Міністерства агропромислового комплексу України Настанова по застосуванню суспензії „Меркаптодімекс” для лікування дерматологічних захворювань ссавців (1995р.) та Настанова по застосуванню супозиторіїв „Меркабен” (від 04.03.1997р., №15-14/77).
Особистий внесок здобувача:
– здійснено пошук та аналіз даних літератури;
– опрацьовано спосіб одержання цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу та вивчено її фізико–хімічні властивості;
– розроблено методики якісного та кількісного аналізу цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу як субстанції;
– опрацьовано склад і технологію суспензії та вагінальних паличок із цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу;
– розроблено методики якісного та кількісного визначення діючої речовини в опрацьованих лікарських формах;
– встановлено терміни придатності запропонованих лікарських форм;
– вивчено біологічну доступність цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу з вагінальних паличок у дослідах in vivo;
– складено технічні умови на суспензію „Меркаптодімекс” для застосування у ветеринарній медицині;
– складено технічні умови на вагінальні палички „Меркабен” для застосування у ветеринарній медицині.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на І-му Конгресі Світової Федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 1994); науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю заснування Державної науково-дослідної контрольної установи ветеринарних препаратів і кормових добавок в Україні (Львів, 1996); ІІІ-тій Міжнародній науково-практичній конференції „Проблеми ветеринарного обслуговування дрібних домашніх тварин” (Київ, 1998); IV-му Європейському конгресі з фармацевтичних дисциплін (Мілан, Італія, 1998); засіданні кафедри загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (Львів, 1998).
Ïóáë³êàö³¿. Çà ìàòåð³àëàìè äèñåðòàö³¿ îïóáë³êîâàíî 13 ðîá³ò, ó òîìó ÷èñë³ 4 ñòàòò³ ó æóðíàëàõ, 7 ó çá³ðíèêàõ íàóêîâèõ ïðàöü, 2 òåçàõ äîïîâ³äåé.
Ñòðóêòóðà òà îáñÿã ðîáîòè. Äèñåðòàö³éíà ðîáîòà âèêëàäåíà íà 171 ñòîð³íці ìàøèíîïèñó (в тому числі 121 сторінок тексту), ñêëàäàºòüñÿ ³ç âñòóïó, îãëÿäó ë³òåðàòóðè, 4-îõ ðîçä³ë³â åêñïåðèìåíòàëüíèõ äîñë³äæåíü, âèñíîâê³â, ñïèñêó ë³òåðàòóðè, ÿêèé âêëþ÷ຠ168 äæåðåë, ó òîìó ÷èñë³ 55 çàðóá³æíèõ àâòîð³â òà 6 äîäàòê³â.
Робота ілюстрована 27 таблицями (15 сторінок) і 12 рисунками (9 сторінок).
ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ
Способи одержання та методи аналізу цинкової солі
2-меркаптобензтіазолу

Вихідними речовинами для синтезу цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу були технічний 2-меркаптобензтіазол, який попередньо перекристалізовували із сумішей етанол-вода очищена (4:3) або ацетон-вода очищена (2:1), натрію гідроксид та цинку сульфат. Реакція відбувалася у спиртово-водному середовищі за схемою:

Синтезована сіль – світло-жовтий аморфний порошок з високою здатністю до пилоутворення, Ттопл=296С, нерозчинна у воді, спирті, розчинна у диметилсульфоксиді (ДМСО), розчинах лугів, хлороформі, при нагріванні – у персиковій та оливковій оліях. Для підтвердження структури отриманої сполуки, вивчали спектри ПМР солі та вихідної речовини – 2-меркаптобензтіазолу (розчинник – ДМСО, прилад Gemini-300, хімічні зміщення подано у м. ч. відносно тетраметилсилану). Спектральні характеристики речовин наведені у табл. 1.
Для якісного аналізу цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу проводили реакції з льодовою ацетатною кислотою та фероціанідом (ІІ) калію. Кількісне визначення проводили методом зворотного комплексонометричного титрування (відносна похибка визначень 1,96%) та методом полярографії (відносна похибка визначень 2,14%).
Таблиця 1
Характеристики спектрів ПМР 2-меркаптобензтіазолу
та його цинкової солі
Структурна формула Спектри ПМР;  (м.ч.); J (Гц)
7,25–7,35м, 7,41т, 7,19д; J=7,8 Гц (4Н, С6Н4); 13,74с (1Н, SH)
7,13т, J=7,5Гц, 7,24т, 7,62д, J=8,1 Гц (8Н; 2С6Н4)

Обгрунтування складу і технології лікарських форм
з цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу
Суспензія на основі цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу
За результатами мікробіологічного дослідження цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу встановлено широкий спектр її фунгіцидної та антимікробної дії. Тому нами опрацьовано склад і технологію суспензії з досліджуваною біологічно активною речовиною, придатної для зовнішнього застосування в дерматологічній практиці у тварин. Для приготування ефективного протигрибкового засобу важливе значення має одержання тонкодисперсного осаду. Одержання суспензії методом хімічної конденсації забезпечує високий ступінь дисперсності частинок цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу, який в свою чергу, впливає на стабільність лікарського засобу. Цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу, яка утворюється внаслідок хімічної взаємодії гідрофілізується компонентами, що входять до складу суспензії, а саме: спиртом етиловим, гліцерином і димексидом. Останній забезпечує також проникнення біологічно активної речовини до глибинних шарів шкіри, що важливо при дерматомікозах. Гліцерин необхідний для створення оптимальної в’язкості дисперсійного середовища, яка впливає на кінетичну стабільність суспензії в процесі зберігання. Склад суспензії (у %): цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу 5,0; спирт етиловий 30,0; гліцерин 20,0; димексид 5,0; вода очищена 40,0. Суспензію одержували шляхом зливання попередньо приготованих розчинів натрієвої солі 2-меркаптобензтіазолу та цинку сульфату. Внаслідок хімічної взаємодії (реакції обміну) утворювався тонкодисперсний осад цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу. Одержаний засіб легко ресуспендується, що забезпечує рівномірність нанесення його на уражену поверхню шкіри. З метою стандартизації лікарської форми, опрацьовано методику оцінки якості, яка включає визначення органолептичних характеристик, тотожності та кількісного вмісту діючої речовини. Для проведення кількісного визначення модифікували методики зворотного комплексонометричного титрування та полярографії, які були попередньо опрацьовані для субстанції. Відносні похибки визначень становлять відповідно 3,43 та 4,27 %. Для встановлення повноти проходження хімічної реакції у процесі отримання суспензії знаходили масову частку незв’язаного цинку методом полярографії. За органо-лептичними та фізико-хімічними показниками стандартизована суспензія відповідає необхідним вимогам (табл. 2).
Таблиця 2
Органолептичні та фізико-хімічні показники якості суспензії
Назва показника Значення
Органолептичні характеристики Густа суспензія білого або слабо-жовтого кольору, однорідної консистенції, добре ресуспендується
Розміри частинок цинкової солі 2-меркап-тобензтіазолу 0,9–1,0 мкм
Ідентичність цинкової солі 2-меркап-тобензтіазолу (якісні реакції) Позитивна
Масова частка вільного цинку на 100 г суспензії, г 0,02–0,04
Масова частка діючої речовини на 100 г суспензії, г 4,5–5,2

Встановлено, що фізико-хімічні показники якості та спектр антимікробної активності для опрацьованої суспензії протягом 15 місяців залишаються практично незмінними.
Вагінальні лікарські форми з цинковою сіллю
2-меркаптобензтіазолу
З огляду на анатомо-морфологічні особливості будови статевих органів у тварин (зокрема корів), даних літератури та за узгодженням з ветеринарними лікарями, як лікарську форму ми вибрали вагінальні палички. Кількість діючої речовини – цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу (0,75г) – на одну паличку загальною масою (10  0,2) г, була встановлена експериментально, беручи за основу результати мікробіологічних і фармакологічних досліджень, ефективність та тривалість лікування тварин, відсутність рецидивів. Найбільш раціонально готувати супозиторії (палички) для ветеринарної практики на доступних полікомпонентних основах ліпофільної та гідрофільної природи.
Склад компонентів на одну паличку: цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу 0,75; димексиду 0,5; основи до 10,0. Склад ліпофільної основи (в %): парафіну твердого 10,0; саломасу 60,0; масла какао 30,0. Для запропонованої основи визначали: Ттопл=35,92С, час повної деформації 169,8 с, значення кислотного числа 1,99, значення рН=6,81. Палички готували методами викачування та виливання (коефіцієнт заміщення солі для запропонованої основи 0,78). Вивчали вплив діючої речовини на фізико-хімічні та структурно-механічні показники паличок на ліпофільній основі: Ттопл=36,72С, час повної деформації – 147,8 с, значення рН=5,84. Цинкова сіль зменшує час повної деформації, що пояснюється змінами у структурованості системи і підтверджується реологічними характеристиками.
Для масового приготування ветеринарної вагінальної лікарської форми жири не рекомендуються через їх нестійкість. Гідрофобні основи рідко використовують для вагінальних супозиторіїв чи паличок, тому що вони утворюють невсмоктувані форми (швидке плавлення і витікання). Ці негативні властивості усуваються при використанні гідрофільних основ. Найчастіше для приготування вагінальних лікарських форм використовують желатино-гліцеринову та ПЕО-основи. Останні виявились непридатними для приготування паличок, оскільки самі поліетиленоксиди взаємодіють із діючою речовиною (зміна забарвлення супозиторної основи у процесі зберігання, різка зміна значення рН супозиторіїв уже протягом 1-го місяця зберігання). Желатино-гліцеринова основа характеризується: повільним розчиненням у секретах слизових, поступовим вивільненням лікарських речовин і пролонгуванням їх дії. Специфіка даних паличок як лікарської форми, призначеної для застосуваня у ветеринарній практиці, вимагала модифікувати склад офіцинальної желатино-гліцеринової основи, з метою збільшення пружних властивостей паличок, що забезпечувало б максимальну зручність при використанні лікарської форми. Екпериментальним шляхом встановлено, що найзручнішими у використанні є палички на желатино-гліцериновій основі наступного складу (в частинах): желатина медична 2,0; гліцерин 5,7; вода очищена 2,3. Запропонований склад основи за характеристичними показниками відповідає необхідним вимогам: час розчинення 50,3 хв, значення рН=6,20. Досліджували вплив цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу на технологічні і фізико-хімічні показники гідрофільних паличок: час розчинення 29,98 хв, значення рН=5,81. З метою порівняння пластичних властивостей желатино-гліцеринової основи офіцинального та неофіцинального складу, а також встановлення можливого впливу діючої речовини на структурно-механічні властивості основ використовували прилад „Тензо Тест”. Вимірювали силу розриву желатино-гліцеринових пластинок (довжина – 8,0 см, ширина – 4,0 см, висота – 0,5 см), тобто величину ззовні прикладеної сили при якій пластинка, піддаючись спочатку максимальній деформації, розривається. Результати досліджень представлені на рис. 1.
Рис. 1. Результати дослідження пластичних властивостей пластинок на желатино-гліцеринових основах:
1– офіцинальна желатино-гліцеринова основа;
2– супозиторна маса із цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолом на основі 1;
3– неофіцинальна (запропонована) желатино-гліцеринова основа;
4– супозиторна маса із цинковою сіллю 2-мекаптобензтіазолу на основі 3.
Встановлено, що фізико-хімічні показники якості та спектр антимікробної активності для опрацьованих гідрофільних паличок залишаються практично незмінними протягом 18 місяців. Тому у ТУ на палички „Меркабен” зазначений показник „Термін придатності” 18 місяців при температурі 25С.
Мікробіологічне дослідження цинкової солі
та опрацьованих на її основі лікарських форм
Дослідження проводили на кафедрі мікробіології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького. На основі мікробіологічних досліджень встановлено, що за величиною зон затримки росту патогенних грибів і бактерій цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу має статистично достовірну перевагу перед 2-меркаптобензтіазолом. Досліджувані мікроорганізми відносяться до видів, які швидко пристосовуються до дії антимікробних засобів і серед виділених при діагностичних дослідженнях штамів, зустрічається великий відсоток форм, резистентних до антибіотико- та хіміопрепаратів, що зумовлює потребу в їх постійному поновленні.
Антимікробна дія вагінальних лікарських форм вивчалась на стандартних штамах мікроорганізмів – потенційних збудниках запальних процесів у тварин і людей. Всі досліджувані мікроорганізми можуть знаходитись на слизовій оболонці статевих шляхів у тварин як патогенні або як представники резидентної чи транзиторної мікрофлори, відносяться до мікроорганізмів-опортуністів і при певних умовах можуть спричинити патологічний процес. Облік посівів проводили з врахуванням максимального росту досліджуваних культур на середовищі: бактеріальних – через 24 год, актиноміцетів та грибів – через 48-72 год. Облік росту здійснювали макро- та мікроскопічними методами. Результати дослідження наведені в табл. 3.
Таблиця 3
Оцінка протимікробної та протигрибкової активності вагінальних паличок
з цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу
Види Контроль Дослідні посіви
(кількість гідрофільна основа ліпофільна основа
мікроорганізмів колоній в контрольних посівах) плацебо з Zn-2MБТ* плацебо з Zn-2MБТ
Micrococcus lisodeikticus 1600 1625 0 + 0
Staphylococcus aureus 155 120 0*** + 0
Micobacterium smegmatis 1500 1625 0 + 0
Bacillus subtilis H–24 +** + 0 + 0
Esherichia coli Jm–109 1360 1200 230 + +
Proteus vulgaris + + 0 + +
Pseudomonas aureginosa 1560 1500 300 + +
Klebsiella ozaonae 800 720 0 + 0
Candida albicans 1800 796 0 + 0
Noccardia asteroides 436 + + 0 + 0
Streptomyces griseus + + 0 + 0
Trichophyton rubrum + + 0 + 0
Microsporum lanosum + 1625 0 + 0
Aspergillus niger + + 0 + 0
* Zn-2MБТ – цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу; ** „+” – суцільний ріст мікроорга-нізмів, що не піддається обліку; *** „0” – відсутність росту мікроорганізмів.

Встановлено бактеріо- та фунгіцидний ефект цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу у вагінальних паличках як на гідрофільній, так і ліпофільній основах на грам „+” та капсульовані грам „–” бактерії, а також особливі групи мікроорганізмів: актиноміцети та Noccardia asteroides, неміцелярні гриби роду Candida, міцелярні гриби роду Trichophyton, Microsporum та Aspergillus.
Токсикологічне вивчення цинкової солі
2-меркаптобензтіазолу та опрацьованих лікарських форм
Токсикологічні дослідження проводили на базі Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького і Державного науково-дослідного контрольного інституту ветпрепаратів і кормових добавок.
При вивченні гострої токсичності цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу встановлено, що її одноразове пероральне введення мишам (масою тіла 20–25 г) та щурам (масою тіла 150–160 г) у дозі відповідно 1000 та 3000 мг/кг маси тіла не викликало загибелі лабораторних тварин. Одноразове пероральне введення щурам паличок у дозі 3000 мг/кг маси тіла та 4,0 мл суспензії також не викликало загибелі лабораторних тварин.
Алергізуюча і сенсибілізуюча дія лікарських засобів досліджувалась на щурах і кролях. Одержані результати підтвердили відсутність токсичної дії опрацьованих лікарських форм на шкіру і слизові оболонки лабораторних тварин. LD50 при нашкірній аплікації та шкірно-оральний коефіцієнт для паличок і суспензії визначити не вдалося через низьку токсичність засобів. Виходячи з отриманих результатів, цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу – малотоксична речовина, а опрацьовані на її основі лікарські форми можна віднести до групи малотоксичних засобів.

Фармакокінетичне дослідження вагінальних паличок
Для проведення досліджень готували палички на желатино-гліцериновій основі запропонованого складу масою (0,27  0,03) г, вміст цинкової солі з розрахунку на одну паличку становив (0,02960,0021) г. Об’єктом досліджень були 7 груп тварин по 5 щурів-самок у кожній. Палички вводили інтравагінально. Контролем були 7 груп тварин, яким вводили палички-плацебо. Після декапітації через 1; 2,5; 3,5; 5; 6; 8 і 24 год. від моменту введення вагінальних паличок дослідній і контрольній групі тварин для дослідження брали наступні органи: головний мозок, печінку, селезінку, нирки та піхву з вмістом (залишки розтопленої палички).
Вміст цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу (в мг), у перерахунку на 100 г вказаних органів, визначали у хлороформових витяжках спектрофотометричним методом в УФ-ділянці спектру (max=328 нм, =881,0). Результати дослідження представлені на рис. 2.

Рис. 2. Динаміка розподілу в часі по органах при вагінальному способі введення у формі желатино-гліцеринових паличок цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу.
Встановлено, що цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу повільно вивільняється із лікарської форми (до 8 год). Основна кількість досліджуваної речовини залишається у місці введення, підтримуючи максимальну терапевтичну концентрацію. Місцева (локальна) дія вагінальних паличок із цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу є однією з умов їх ефективності у терапії ендометриту грибкової та бактеріальної етіології.
Вивчення специфічної ефективності суспензії та вагінальних паличок
Фармакологічні дослідження проводили на базі Державного науково-дослідного контрольного інституту ветпрепаратів і кормових добавок. У тварин (у тому числі і свійських) часто зустрічаються грибкові ураження шкіри, серед яких стригучий лишай – захворювання, що набуло широкого розповсюдження і важко піддається лікуванню. Збудники стригучого лишаю – гриби роду Trichophyton і Microsporum, чутливі до дії цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу. Досліджували ефективність застосування суспензії „Меркаптодімекс” при даному захворюванні у тварин (зокрема у собак та великої рогатої худоби). Встановлено, що поряд з протигрибковою дією, суспензія проявляє виражений протизапальний ефект. Скорочуються терміни лікування тварин, повністю відновлюється шерстяний покрив. Суспензія ефективна навіть у випадках, коли ураження шкіри досягає 30 % площі поверхні тіла.
Вивчено специфічну ефективність паличок з цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу при профілактиці та лікуванні ендометриту бактеріальної та грибкової етіології у великої рогатої худоби. Встановлено, що у порівнянні з офіцинальним засобом – паличками фуразолідону, запропоновані нами палички з цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу проявляють вищу (на 18,5–25,0 %) терапевтичну активність. В результаті зменшується кількість введень лікарського засобу та скорочується тривалість лікування.

В И С Н О В К И
1. Опрацьовано методику одержання хелатної сполуки цинку з 2-меркаптобензтіазолом. Утворення середньої солі та чистоту синтезованої сполуки підтверджено спектрами ПМР.
2. Розроблено методики якісного та кількісного аналізу субстанції – цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу методами зворотного комплексонометричного титрування, полярографії та спектрофотометрії. Відносна похибка методів аналізу не перевищує 2,2 %.
3. В результаті визначення гострої токсичності та проведеного мікробіологічного дослідження на стандартних штамах мікроорганізмів встановлено, що цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу належить до групи малотоксичних речовин і проявляє широкий спектр протигрибкової та протимікробної активності.
4. На основі комплексних структурно-механічних, технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень розроблено оптимальний склад і технологію суспензії „Меркаптодімекс” та вагінальних паличок „Меркабен”, основною діючою речовиною яких є цинкова сіль 2-меркаптобензтіазолу.
5. Для стандартизації опрацьованих лікарських форм і встановлення терміну їх придатності модифіковано методики якісного та кількісного визначення вмісту цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу у суспензії та вагінальних паличках методами зворотного комплексонометричного титрування, полярографії та спектрофотометрії. Запропоновані методики відзначаються доброю репродуктивністю результатів та чутливістю.
6. Встановлено, що у процесі зберігання суспензії та вагінальних паличок протягом 15 та 18 місяців відповідно, їх основні фізико-хімічні властивості та спектр протимікробної і протигрибкової активності практично не змінюються.
7. Виявлено високу терапевтичну ефективність суспензії „Меркаптодімекс” при лікуванні дерматологічних захворювань шкіри у тварин, викликаних грибами роду Trichophyton і Microsporum та значну ефективність вагінальних паличок „Меркабен” для профілактики та лікування ендометриту бактеріальної і грибкової етіології у великої рогатої худоби. В результаті фармакологічних досліджень встановлено відсутність місцевоподразнювальної дії та нешкідливість опрацьованих засобів.
8. На основі фармакокінетичних досліджень встановлено, що вагінальні палички з цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу на желатино-гліцериновій основі не проявляють місцевоподразнювального впливу і є засобом місцевої (локальної) дії.
9. За результатами проведених досліджень підготовлено нормативно-технічну документацію на опрацьовані лікарські форми. Розроблені та затверджені ТУ 46.15.086–95 на суспензію „Меркаптодімекс”, „Настанова по застосуванню суспензії Меркаптодімекс для лікування дерматологічних захворювань у ссавців” та ТУ У 46 15.206.97 на „Супози-торії Меркабен для ветеринарії” і „Настанова по застосуванню супозиторіїв Меркабен у ветеринарній медицині”.

Список опублікованих праць за темою дисертації:
1. Яворська О.П. Дослідження біологічної активності похідних 2-меркаптобензтіазолу та опрацювання на їх основі нових лікарських форм // Фармацевт. журнал.– 1997.– №2.– С. 101–104.
2. Яворська О.П. Технологія та кількісне визначення у засобах захисту тварин цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу (Повідомлення перше) // Вісник наук. досліджень.– 1998.– № 7-8.– С. 34–36.
3. Яворська О.П., Зарума Л.Є., Бачинська І.Ю. Дослідження та оцінка якості мазей з цинковою сіллю 2-меркаптобензтіазолу (Повідомлення друге) // Вісник наук. досліджень.– 1998.– № 7-8.– С. 36–38.
4. Yavors’ka O., Zarooma L. New medicine for treatment of endometritis in animals // European journal of pharmaceutical sciences (Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences).– 1998.– Vol. 6, Suppl. 1.– Р. S77.
5. Яворська О.П. Нова лікарська форма для лікування грибкових уражень шкіри // Інфекційні хвороби. Результати науково-дослідної роботи, дисертаційних досліджень: Зб. робіт / Львів. держ. мед. ун-т.– Львів, 1994.– Вип.I. – С. 55–56.
6. Застосування суспензії „Меркаптодімекс” при грибкових захворюваннях / О.І.Сергієнко, А.Ф.Минка, І.К.Авдосьєва, В.В.Регенчук, В.М.Малинівський, О.П.Яворська // Там же.– С. 56–57.
7. Минка А.Ф., Корнійчук О.П., Яворська О.П. Дослідження протигрибкової дії комплексних сполук мебетизолу // Інфекційні хвороби. Результати науково-дослідної роботи, дисертаційних досліджень: Зб. робіт / Львів. держ. мед. ун-т.– Львів, 1995.– Вип. 3.– С.42.
8. Огурцов В.В., Зарума Л.Є., Яворська О.П. Оцінка якості протигрибкової суспензії „Меркаптодімекс” // Там же.– С. 43.
9. Застосування препарату „Меркаптодімекс” для лікування трихофітії / А.Ф.Минка, В.В.Огурцов, О.П.Яворська, О.І.Сергієнко, І.К.Авдосьєва, В.В.Регенчук, І.Л.Мельничук, В.М.Малинівський // Там же.– С. 44.
10. Дослідження туберкулостатичної активності комплексної сполуки мебетизолу in vitro / О.П.Яворська, І.Г.Ільницький, Л.П. Яворська, Г.М.Горошко // Інфекційні хвороби. Результати науково-дослідної роботи, дисертаційних досліджень: Зб. робіт / Львів. держ. мед. ун-т.– Львів, 1996.– Вип.4.– С. 33.
11. Створення нового протиендометритного препарату Меркабен і вивчення його терапевтичної дії / М.В.Косенко, О.П.Яворська, В.В.Регенчук, І.П.Патерега, Л.Є.Зарума, О.О.Макогонська // Збірник праць співробітників інституту: До 20-річчя заснування Державної науково-дослідної контрольної установи ветеринарних препаратів і кормових добавок в Україні / Держ. науково-дослідний контрол. ін-т ветпрепаратів і кормових добавок.– Львів, 1996.– С. 51–52.
12. Минка А., Огурцов В., Яворська О. Суспензія „Меркаптодімекс” – новий засіб для лікування дерматомікозів // І Конгрес Світової Федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 27-29 травня 1994 р.): Тези допов.– Львів, 1994.– С. 134–135.
13. Меркаптодімекс – протигрибковий препарат для м’ясоїдних / І.К.Авдосьєва, В.В.Регенчук, І.Л.Мельничук, О.Б.Басараб, О.П. Яворська // Проблеми ветеринарного обслуговування дрібних домашніх тварин: Зб. матеріалів ІІІ Міжнародної науково-практичної конференції (8-9 жовтня 1998 р., м. Київ, Україна).– Київ, 1998.– С. 88–89.

Яворська О.П. Дослідження хелатної сполуки цинку з 2-меркаптобензтіазолом та розробка лікарських форм на її основі.–Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація. – Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, Львів, 1998.
Дисертація містить результати експериментальних досліджень щодо отримання хелатної сполуки цинку з 2-меркаптобензтіазолом, підтвердження її структури, аналізу, вивчення токсичності та біологічної активності. В роботі наведено результати досліджень по обгрунтуванню складу, технології, аналізу та вивченню фармакологічної і мікробіологічної активності лікарських засобів на основі цинкової солі 2-меркаптобензтіазолу: протигрибкової суспензії „Меркаптодімекс” і вагінальних паличок „Меркабен” для профілактики та лікування ендометриту.
Ключові слова: хелатна сполука цинку з 2-меркаптобензтіазолом, аналіз, суспензія, вагінальні палички, фармакологічні, мікробіологічні дослідження, протигрибковий, протиендометритний засіб.

Яворская О.П. Исследование хелатного соединения цинка с 2-меркаптобензтиазолом и разработка лекарственных форм на его основе.–Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и промышленная фармация. – Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого, Львов, 1998.
Диссертация содержит результаты экспериментальных исследований по получению хелатного соединения цинка с 2-меркаптобензтиазолом, подтверждению его структуры, анализу, изучению токсичности и биологической активности. В работе приведены результаты исследований по обоснованию состава, технологии, анализу и изучению фармакологической и микробиологической активности лекарственных средств на основе цинковой соли 2-меркаптобензтиазола: противогрибковой суспензии „Меркаптодимекс” и вагинальных палочек „Меркабен” для профилактики и лечения эндометрита.
Ключевые слова: хелатное соединение цинка с 2-меркаптобензтиазолом, анализ, суспензия, вагинальные палочки, фармакологические, микробиологические исследования, противогрибковое, противоэндометритное средство.

Yavors’ka O.P. Studies of zink complex of 2-merkaptobenzothiazole and elaboration of the medicinal forms on its basis. – Manuscript.
Dissertation for scientific degree of Candidate of Pharmacy in speciality 15.00.01 – technology of drug and manufacture pharmacy.– The Lviv State Medical University after Danylo Halytskiy, Lviv, 1998.
The thesis contains results of experimental research on deriving of zinc complex of 2-merkaptobenzothiazole, confirmation of its structure, analysis, study of toxicity and biological activity. The work also reports findings of the study of substantiating of its composition, technology, analysis and assessment of pharmacological and microbiological effects of the remedies on the basis of zinc salt of 2-merkaptobenzothiazole: antifungial suspension „Merkaptodimex” and vaginal bacilli „Merkaben” for prevention and treatment of endometritis.
Key words: zink complex of 2-merkaptobenzothiazole, analysis, suspension, vaginal bacilli, pharmacological, microbiological research, antifungial, antiendometritis remedies.

Підписано до друку 18.11.98. Формат 6084 1/16
Папір друкарський. Друк Riso. 1,0. Ум. друк. арк. 1.
Обл.-вид. Арк. 1,25. Наклад 100.
Надруковано у видавництві
Державного університету
„Львівська політехніка”
290646, Львів, віл. Ст.Бандери 12

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020