АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА А.П. РОМОДАНОВА

КВАСНІЦЬКИЙ МИКОЛА ВАСИЛЬОВИЧ

УДК 616–006.38.03–07–089

Діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу

14.01.05 — нейрохірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті нейрохірургії імені академіка А.П.
Ромоданова АМН України

Науковий консультант доктор медичних наук, член-кореспондент АМН
України, професор Цимбалюк Віталій Іванович, Інститут нейрохірургії
імені академіка А.П.Ромоданова АМН України, заступник директора з
наукової роботи

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Трош Рустем
Меме-тович, Інститут нейрохірургії імені академіка А.П.Ромоданова АМН
України, завідувач відділення субтенторіальної нейрохірургії

доктор медичних наук Cмоланка Володимир Іванович, Ужгородський державний
університет Міністерства освіти і науки України, завідувач кафедри
нервових хвороб та психіатрії із курсом нейрохірургії та фтизіатрії

доктор медичних наук Сташкевич Анатолій Трохи-мович, Інститут
травматології та ортопедії АМН України, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра нейрохірургії та неврології, м. Одеса

Захист відбудеться 30 березня 2004 р. о 12 год. на засіданні
Спеціалізованої вченої ради Д 26.557.01 в Інституті нейрохірургії імені
академіка А.П. Ромоданова АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 32).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту нейрохірургії
імені академіка А.П. Ромоданова АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 32)

Автореферат розісланий 27 лютого 2004 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Л.Л. Чеботарьова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Нейрофіброматоз, який за клінічними та генетичними
ознаками поділяється на нейрофіброматоз 1-го типу (НФ1) та
нейрофіброматоз 2-го типу (НФ2), належить до найбільш поширених
спадкових захворювань людини. Класичний периферичний нейрофіброматоз,
або НФ1, складає до 95% випадків серед усіх хворих на нейрофіброматоз
(Wolkenstein P., Decq P., 1998). Загальна кількість хворих на
нейрофіброматоз в усьому світі наближається до 1 млн людей (Crawford
A.H., Schorry E.K., 1999). Оцінка поширення НФ1 залежно від регіону,
методик пошуку у різних авторів коливається від 1/3000 в Німеччині, США
і Канаді (Friedman J.M., 1999) до 1/7800 у колишньому СРСР (Sergeyev
A.S., 1975). У найбільш репрезентативному дослідженні Huson S.M. et al.,
1988 показник поширеності НФ1 — 1/4900. При відсутності статистичних
даних щодо частоти нейрофіброматозу в Україні пошукова цифра поширеності
цього захворювання у нашій державі (виходячи із розрахунку 1
захворювання на 5 тисяч населення) може наближатися до 10 тисяч таких
хворих.

Незважаючи на довготривалу історію вивчення нейрофіброматозу, ще й
сьогодні не розроблені питання поділу і класифікації цієї хвороби.
Існуючі погляди неоднозначні: від заперечення доцільності поділу
нейрофіброматозу на типи (Schwarz J., Belzberg A.J., 2000) до його
поділу на загальноприйняту центральну та периферичну форми (Stumpf D.A.
et al., 1988) і до виділення семи типів нейрофіброматозу (Riccardi V.M.,
1982).

Оскільки гени НФ1 та НФ2 через відповідні їм білки є інгібіторами
пухлин, то у пацієнтів з нейрофіброматозом 1-го та 2-го типів внаслідок
мутаційних змін цих генів є високий ризик розвитку як доброякісних, так
і злоякісних пухлин (Trofatter J.A. et al, 1993; Rouleau G.A. et al,
1993). Rutkowski J.L. та ін., 2000 описують пухлини периферичних нервів
майже в усіх хворих на НФ1. Патогномонічним для НФ2 є наявність
двобічних вестибулярних шванном. При НФ2, окрім вестибулярних шванном,
майже так само звичні інші внутрішньочерепні та спинномозкові пухлини
(Mautner V.F. et al, 1996). Всі пацієнти з нейрофіброматозом повинні
розглядатись з точки зору ризику можливого злоякісного переродження
пухлин, що в них розвиваються, ймовірність якого у 34 рази вища
порівняно з людьми без нейрофіброматозу (Rasmussen S.A. et al., 2001).
Ризик розвитку злоякісних пухлин із оболонок периферичних нервів —
нейрофібросарком, злоякісних шванном — у хворих на НФ1 складає від 5 до
20% (Gutmann D.H. et al., 1997), а Rasmussen S.A., Friedman J. M., 2000
вказують, що найбільш часта причина смерті хворих на НФ1 — малігнізація
пухлин. Окрім наявності чисельних пухлин, у хворих на НФ1 помітний
високий ступінь кісткових аномалій, які, в свою чергу, також мають
особливості перебігу та ортопедичної корекції, включаючи хірургічну
(Durrani A.A. et al., 2000). А з урахуванням полісистемності та
поліорганності ураження при НФ як наслідку дизембріогенезу різних
тканинних початків, де головним чином уражається нервова тканина, в тому
числі і пухлинами, часто множинними, стає зрозумілою актуальність
вивчення особливостей проявів, перебігу, діагностики та лікування,
включаючи оперативне, пухлин та інших патологічних розладів при
нейрофіброматозі. Невирішеними та нагальними залишається більшість
питань хірургії таких пухлин центральної та периферичної нервової
системи. Щодо питання хірургічного видалення нашкірних та підшкірних
нейрофібром позиції діаметрально протилежні: від радикальної — видалення
всіх нейрофібром по всьому тілі (Каталинич Д., 1996) до обережної —
обмеженого видалення таких пухлин з розробкою чітких показань до
операцій, зокрема при підозрі на процес злоякісного переродження цих
пухлин (Rapado F. et al., 2001).

Збільшується кількість хірургів, які захищають погляд про ранній діагноз
і оперативне лікування двобічних неврином слухових нервів як єдину
можливість збереження слуху (Black F.O. et al., 1995). Тоді як згідно із
NIH-рекомендаціями, звичайна наявність акустичних неврином у пацієнтів з
НФ2 не є показанням для їх хірургічного видалення. Nitta T., Sato K.,
1995 взагалі роблять висновок, що слухові невриноми, пов’язані з НФ2,
несприятливі до хірургічного втручання.

Протягом останніх десяти–п’ятнадцяти років у світі підвищився інтерес до
нейрофіброматозу, особливо після впровадження ДНК-технологій. Велика
кількість різноманітних типів мутацій спостерігається при НФ1 та НФ2,
але дуже тяжко корелювати гетерогенність мутацій генів НФ1 та НФ2 у
хворих з варіабельністю фенотипічних проявів (Guttman D.H., Collins
F.S., 1992), що потребує дослідження.

Висока частота нейрофіброматозу (серед генетично детермінованих
захворювань), що найчастіше спричиняє множинне пухлинне ураження
нервової системи при можливій малігнізації цих пухлин, за відсутності
розроблених чітких показань та протипоказань до їх оперативного
лікування, зумовлює науковий та практичний інтерес до проблеми
нейрофіброматозу. Більшість лікарів у своїй практиці стикається з одним
чи двома хворими на нейрофіброматоз (Karnes P.S., 1998), що, зазвичай,
ще більше утруднює діагностику та підходи до лікування кожним конкретним
лікарем кожного конкретного хворого. Таким чином, недостатня
поінформованість лікарів, відсутність настороженості до наявності
спадкових захворювань, а також поліморфізм та полісистемність цього
захворювання на тлі внутрішньосімейного поліморфізму фенотипічних ознак
робить діагностику НФ складною, і може навіть, в окремих випадках,
призводити до неправильної тактики лікування, до невиправданих
економічних затрат.

Аналіз літературних даних дозволив дійти до висновку про відсутність
загальноприйнятої класифікації нейрофіброматозу, недостатнє вивчення
особливостей клініки, перебігу, діагностики та лікування хворих на
нейрофіброматоз. Особливо це стосується раціональної тактики лікування
та методів хірургії пухлин, в тому числі множинних, головного та
спинного мозку, а також периферичної нервової системи. Наведені дані
свідчать про актуальність та загальномедичне значення проблеми НФ. На
жаль, інтерес до неї в сучасній вітчизняній медицині практично
відсутній, систематичного вивчення проблеми не проводиться, публікації
поодинокі, не виконано жодної дисертаційної роботи, що, звичайно, не
відповідає інтересам хворих людей на НФ, зменшує їхні можливості на
отримання адекватного лікування.

Усе вище наведене зумовлює актуальність, наукову та практичну цінність
дослідження, спрямованого на вивчення причин та механізмів розвитку
нейрофіброматозу, особливостей його клінічних проявів, перебігу;
розробку сучасної класифікації та оптимізації лікування цього
захворювання, де провідним проявом, що загрожує життю хворих, є
наявність пухлин нервової системи, у тому числі і множинних.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота пов’язана
з науковими дослідженнями Інституту нейрохірургії імені академіка А.П.
Ромоданова АМН України; основні матеріали дисертації є фрагментом
планової науково-дослідної роботи, яка виконувалась в Інституті
нейрохірургії імені академіка А.П.Ромоданова АМН України у 2001–2003 рр.
за номером державної реєстрації 0101U000579.

Мета і завдання дослідження. Поглиблення уявлень про структурні,
імунологічні та генетичні особливості множинних пухлин нервової системи
при нейрофіброматозі як основи для обґрунтування і розробки комплексу
діагностично-лікувальних заходів, спрямованих на покращення результатів
хірургічного лікування хворих на нейрофіброматоз.

Для досягнення цієї мети поставлені такі завдання:

1. Вивчити особливості клінічних проявів і перебігу НФ1 та НФ2.
Встановити облігатні та факультативні клінічні ознаки цих типів
нейрофіброматозу.

2. Виявити несприятливі прогностичні фактори перебігу нейрофіброматозу.

3. Дослідити типи мутацій при нейрофіброматозі та провести
клініко-генетичні зіставлення.

4. Розробити робочу класифікацію нейрофіброматозу.

5. Встановити особливості змін імунного статусу, як одного з механізмів
онкогенезу, у хворих на нейрофіброматоз.

6. Дослідити структурні особливості пухлин нервової системи, що
розвиваються при нейрофіброматозі.

7. Визначити за допомогою нейровізуалізуючих методів ознаки ураження
мозку при різних типах нейрофіброматозу.

8. Вивчити розлади психічного статусу у хворих на нейрофіброматоз та
розробити способи їх корекції.

9. Розробити тактику лікування пацієнтів з нейрофіброматозом. Встановити
диференційовані показання та протипоказання до хірургічного лікування
таких хворих, розробити адекватну хірургічну тактику та послідовність
хірургічних дій.

10. Розробити модель спостереження, діагностики та лікування хворих на
нейрофіброматоз.

Об’єкт дослідження — нейрофіброматоз з множинними пухлинами різної
гістоструктури.

Предмет дослідження — комплексна діагностика та хірургічне лікування
хворих на нейрофіброматоз.

Методи дослідження: клінічний огляд, інструментальні методи, спрямовані
на вивчення як структурних змін, так і функції мозку та методи
математичного аналізу. Клінічний огляд включав соматичне, неврологічне,
нейроофтальмологічне, отоневрологічне, ортопедичне обстеження та
нейропсихологічне тестування, а також динамічне клінічне спостереження.
Інструментальні методи, спрямовані на вивчення структурних змін
головного мозку, включали сучасні нейровізуалізуючі методи: комп’ютерну
та магнітно-резонансну томографії. Функціональний стан нервової системи
вивчався за допомогою таких методів, як електроенцефалографія,
електронейроміографія, реєстрація акустичних стовбурових та
сомато-сенсорних викликаних потенціалів. Для вивчення морфології пухлин
застосовувались загальнооглядові, імуногістохімічні методики на
світловому та електронному рівнях. Вивчався клітинний, гуморальний
імунітет та інтерфероновий статус. З метою виявлення мутацій проведений
генетичний аналіз ДНК з лімфоцитів периферичної крові. Застосовувалась
статистична обробка матеріалів для оцінки вірогідності отриманих
результатів та інформативності методів діагностики і лікування.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше отримано нові дані про
структурні, імунологічні та генетичні особливості множинних пухлин при
нейрофіброматозі, що поглиблює уявлення про причини та механізми
розвитку нейрофіброматозу.

Вперше виділена мікс-форма нейрофіброматозу, запропонована робоча
класифікація нейрофіброматозу.

Вперше виявлено характер імунних зрушень у хворих на НФ. Пухлини при НФ
викликають різноспрямовані зміни в клітинному, гуморальному імунітеті та
інтерфероновому статусі, що призводить до зниження рівня NK-клітин,
зниження рівня ІgG в сироватці крові і підвищення рівня
гамма-інтерферону в крові, збільшення кількості Т-супресорів та
В-лімфоцитів.

Визначені типи мутацій НФ1 та НФ2 генів: нонсенс-мутації, мутації зсуву
рамки зчитування, міссенс-мутації, делеції, інсерції. Вірогідних чітких
кореляцій між типом мутації та відповідними клінічними проявами не
встановлено.

Теоретично обґрунтована і по-новому вирішена тактика ведення хворих на
нейрофіброматоз з пухлинами мозку та периферичної нервової системи, де
спостереження виступає методом вибору ведення таких хворих.

Встановлені особливості структури пухлин нервової системи при різних
типах НФ, які визначають перебіг та прогноз захворювання. Для НФ1
характерні наступні морфологічні форми пухлин: нейрофіброми, невриноми,
фіброми та гліоми зорових нервів, а для НФ2 — невриноми, в 33% випадків
виявляються менінгіоми фібробластичні або змішаної структури. Домінуючою
морфологічною формою пухлин при нейрофіброматозі є невриноми, які у
структурі пухлин склали 53,5%, тоді як нейрофіброми становили лише
17,5%.

На основі морфологічних особливостей нейрофібром, систематизовано
наступні структурні їх форми: плексиформну нейрофіброму, периневрому,
фіброзну нейрофіброму та власне нейрофіброму (шваннівська).

Вперше проведений системний структурний кореляційний аналіз у хворих на
нейрофіброматоз.

Виявлені найбільш характерні клінічні ознаки, особливості клінічних
проявів та перебігу різних типів НФ; уточнені облігатні та факультативні
прояви хвороби.

Вперше визначено прогностично несприятливі клінічні ознаки для розвитку
пухлин мозку та периферичних нервів.

Встановлені характерні ознаки психічних розладів у хворих на
нейрофіброматоз. Вперше показані відмінності психічних порушень при
різних типах нейрофіброматозу.

Визначено, що характерними очними проявами при НФ1 є пігментні гамартоми
райдужної оболонки, а при НФ2 — заднє підкапсулярне помутніння
кришталика із наступним формуванням ранніх катаракт.

Вперше виявлені кісткові аномалії та їх особливості у хворих на НФ2,
встановлено особливості кісткових аномалій у хворих на НФ1 з пухлинами
мозку та периферичної нервової системи.

Практичне значення отриманих результатів. Систематизовано клінічні
прояви, діагностичні критерії, особливості перебігу та розроблена
диференційована лікувальна тактика у хворих з різними типами
нейрофіброматозу.

Виявлена поліморфність поліорганного та полісистемного ураження, причому
не тільки пухлинного характеру, що важливо для адекватного
різноспрямованого лікування. Полісистемність та поліорганність ураження
при нейрофіброматозі зумовлюють необхідність мультидисциплінарного
обстеження та лікування цієї патології. Хворі на нейрофіброматоз
обов’язково повинні оглядатись, окрім невропатолога та нейрохірурга,
ортопедом, окулістом, психологом та генетиком.

На базі виявлених структурних, імунологічних та генетичних особливостей
пухлин нервової системи із урахуванням різноманітних клінічних проявів
захворювання розроблено алгоритм спостереження, діагностики та лікування
хворих на нейрофіброматоз для покращення результатів лікування
нейрофіброматозу.

Визначені ознаки ураження мозку, що виявляються нейровізуалізуючими
методами дослідження при різних типах нейрофіброматозу, включаючи
пухлини та дисгенезії головного мозку. Показана необхідність проведення
превентивного інтраскопічного дослідження головного та спинного мозку
дітям і дорослим, що страждають на нейрофіброматоз.

Обумовлено вибір раціональних методів дослідження та виявлені чіткі
ознаки для морфологічної верифікації пухлин і визначення ступеня їх
злоякісності при нейрофіброматозі.

Виявлені психічні зміни зумовлюють необхідність спеціальної навчальної
підготовки, що враховує корекцію конкретних психопатологічних розладів
та дефектів з розробкою відповідних схем реабілітації.

Обґрунтоване динамічне спостереження за хворими нейрофіброматозом з
пухлинами нервової системи як пріоритетна тактика їх лікування, що дає
можливість уникнути необґрунтованих та поспішних оперативних втручань і
можливої передчасної інвалідизації пацієнтів.

Розроблені конкретні схеми лікування нейрофіброматозу. Встановлено
показання до диференційованого хірургічного лікування пухлин нервової
системи при різних типах нейрофіброматозу.

Розроблений діагностично-лікувальний комплекс, що ґрунтується на
порівнянні структурних, проліферативних особливостей пухлинної тканини
шляхом проведе-ння системного структурного кореляційного аналізу та
особливостей клінічного перебігу захворювання, що дає можливість вибору
адекватної тактики лікування.

Розроблені методичні рекомендації з діагностики та комплексного і
диференційованого лікування нейрофіброматозу.

Теоретичні аспекти наукової роботи, а також практичні напрацювання
впроваджено в навчальний процес кафедр нейрохірургії Національного
медичного університету імені О.О. Богомольця та Київської медичної
академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, курсу нейрохірургії
Тернопільської державної медичної академії імені І.Я. Горбачевського.

Комплексна діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу як
результати дисертаційних досліджень впроваджені у роботу клінік
відновної нейрохірургії, субтенторіальної нейрохірургії, дитячої
нейрохірургії і клініки патології спинного мозку Інституту нейрохірургії
АМН України, нейрохірургічного відділення Тернопільської міської
комунальної лікарні швидкої допомоги.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням автора. Йому належить ідея дослідження, самостійно
проведено аналіз наукової літератури, патентний пошук, сформульовано
мету, завдання дослідження. Автором розроблена програма та методологія
клінічних досліджень, виконані обробка клінічних досліджень,
статистичний аналіз результатів дослідження та узагальнення отриманих
результатів, сформульовані висновки. Всі розділи роботи написані
здобувачем особисто.

Автор висловлює щиру вдячність науковому консультанту —
члену-кореспонденту АМН України, професору В.І Цимбалюку за допомогу в
роботі.

У зв’язку з полісистемністю, поліорганністю та різноспрямованістю
досліджень автор співпрацював з великим колом як окремих людей, так і
цілих наукових колективів. Висловлює щиру вдячність усім співробітникам
наукових лабораторій та відділень Інституту нейрохірургії АМН України
імені академіка А.П. Ромоданова, з якими співпрацював. Особлива
вдячність керівникам відділу нейроімунології професору М.І. Лісяному,
нейропатоморфології — професору М.І. Шамаєву, а також керівнику
лабораторії епігенетики медико-генетичного наукового центру Російської
АМН — професору Д.В. Залєтаєву за цінну методологічну допомогу в роботі.

Щиро вдячний керівнику центру дитячої ортопедії і травматології
Інституту травматології та ортопедії АМН України д.мед.н., професору
А.П. Крись-Пугачу, керівнику клініки патології хребта цього ж інституту
д.мед.н., професору В.Я.Фіщенку за можливість зіставити особливості
проявів ортопедичних аномалій у хворих на НФ1 без пухлин нервової
системи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися та обговорювалися на III з’їзді медичних генетиків України
(Львів, 2002), ХХ з’їзді хірургів України (Тернопіль, 2002), XLV
підсумковій міжрегіональній науково-практичній конференції (Тернопіль,
2002), науково-практичній конференції хірургів Тернопілля (Тернопіль,
2002), щорічній нараді-семінарі Української асоціації нейрохірургів
(Житомир, 2002), науково-практичній конференції “Проблеми
онкоімунології: наукові та прикладні аспекти” (Київ, 2003),
науково-практичній конференції “Вторинний остеопороз: епідеміологія,
клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Тернопіль, 2003),
підсумковій науково-практичній конференції “Здобутки клінічної та
експериментальної медицини” (Тернопіль, 2003), V(( з’їзді
Всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003), Четвертому
чорноморському нейрохірургічному конгресі (Кишинів, 2003), III з’їзді
нейрохірургів України (Алушта, 2003).

Апробацію дисертації проведено 3.10.2003 року на сумісному засіданні
Вченої ради Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН
України, кафедр нейрохірургії Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця МОЗ України, Київської медичної академії післядипломної
освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України (протокол №18).

Публікації. Результати дисертаційної роботи висвітлені в 42 публікаціях,
у тому числі 28 статтях у фахових журналах та збірках, 12 тезах
доповідей — у збірках, матеріалах вітчизняних та міжнародних з’їздів,
конгресів, конференцій; видано методичні рекомендації, отримано
деклараційний патент на винахід. Самостійно опубліковано 5 статей і 2
тези, методичні рекомендації.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, дев’яти
розділів, підсумку, висновків, списку використаних джерел, 2 додатків.
Повний обсяг дисертаційної роботи становить 339 сторінок, текст
викладено на 275 сторінках. У роботі 109 ілюстрацій, 23 таблиці. Список
використаних джерел містить 457 найменувань, з них 351 латиницею, 106
кирилицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Характеристика клінічних спостережень і методів обстеження. Дане
дослідження грунтується на спостереженні 216 хворих на нейрофіброматоз.
У 169 випадках виявлено НФ1 та у 47 випадках — НФ2.

При діагностиці НФ1 та НФ2 використовувались клінічні критерії (табл. 1
та 2), що були запропоновані у 1987 році Національним інститутом
здоров’я (NIH) CША на конференції згоди по нейрофіброматозу (Stumpf D.A.
et al., 1988). Враховуючи обмеженість NIH-діагностичних критеріїв для
НФ2 (Gutmann DH, 1997), нами були включені до нейрофіброматозу 2-го типу
також пацієнти з однобічними невриномами слухових нервів з характерними
шкірними, очними проявами і молодого віку (до 30 років), а також хворі
із множинними внутрішньочерепними пухлинами, де домінували невриноми і
менінгіоми із зазначеними вторинними шкірними, очними та віковими
ознаками.

Таблиця 1

NIH-діагностичні критерії НФ1

НФ1 може бути встановлений при наявності двох чи більше ознак із
наступного

шість і більше плям „кави з молоком” понад 5 мм в більшому діаметрі у
дітей до пуберантного віку і понад 15 мм в найбільшому діаметрі в
постпубертатний період;

дві чи більше нейрофіброміоми будь-якого типу або одна (та більше)
плексиформні нейрофіброміоми;

багаточисельні дрібні плями типу ластовиння (веснянок) в пахових та
пахвинних ділянках;

оптична гліома;

два чи більше вузлики Ліша на райдужній оболонці (гамартома райдужної
оболонки), діагностованих за допомогою щілинної лампи;

дисплазія крила клиноподібної кістки або витончення кортикального шару
довгастих кісток із псевдоартрозом чи без нього;

наявність у родичів по прямій лінії (батьки, діти, брат, сестра) НФ1
згідно даних критеріїв

За віком хворих розподілили згідно із класифікацією Інституту
геронтології АМН України (1969) наступним чином (рис. 1). Як видно,
переважали пацієнти другого та третього десятиліть життя. Віковий
діапазон госпіталізованих хворих склав від декількох місяців до 69 років
без суттєвої різниці за статтю (табл. 3) при середньому віці
госпіталізованих — 18,6 років.

Таблиця 2

NIH-діагностичні критерії НФ2

Згідно із NIH-діагностичними критеріями НФ2 наявний при наступному:

1. Двобічні вестибулярні шванноми візуалізовані на МРТ

або

2. Наявність родичів по прямій лінії з НФ2 і

чи а) однобічна вестибулярна шваннома,

чи б) два із наступного: нейрофіброма, менінгіома, гліома, шваннома,
ювенільне заднє підкапсулярне чечевицеподібне помутніння (рання
катаракта).

Рис. SEQ Рис._ \* ARABIC \s 1 1 . Розподіл хворих за віком.

Таблиця 3

Розподіл хворих за статтю

Стать НФ1 НФ2 Всього

Чоловіки 98 21 119

Жінки 71 26 97

Внутрішньочерепні та внутрішньоспінальні пухлини, пухлини нервових
стовбурів були виявлені у 115 пацієнтів (68 — з НФ1 та 47 — з НФ2) і за
локалізацією розподілились наступним чином (рис.2). Підшкірні пухлини, у
яких не було зв’язку із стовбурами периферичних нервів, до уваги не
брались.

При встановленій кількості пухлинних вузлів за типами нейрофіброматозу
визначили середню кількість діагностованих пухлинних вузлів у одного
хворого, яка становила у хворих на НФ1 2,2 пухлинних вузла у одного
пацієнта і у хворих на НФ2 — 3,1 пухлинних вузла.

Необхідно зазначити, що 87 пацієнтів у зв’язку із множинними ураженнями
нервової системи були госпіталізовані неодноразово (рис. 3). 115
пацієнтів лікувалися стаціонарно одноразово і 14 пацієнтів
спостерігалися амбулаторно.

Рис. SEQ Рис._ \* ARABIC \s 1 2 . Розподіл виявлених пухлин за
локалізацією.

Рис. SEQ Рис._ \* ARABIC \s 1 3 . Розподіл хворих за частотою
госпіталізацій.

Усього проведено 160 оперативних втручань, які розподілились наступним
чином (табл. 4). Вказані 160 оперативних втручань були проведені у 90
хворих (у 48 хворих на НФ1 та 42 — з НФ2), що становило близько двох
операцій на одного хворого. За кількістю проведених оперативних втручань
на одного хворого за типами нейрофіброматозу різниці немає. Середня
кількість проведених операцій на одного пацієнта склала у хворих на НФ1
— 1,8, а у хворих на НФ2 — 1,7.

Проаналізовані структурно-біологічні властивості інтраопераційно
вилученої пухлинної тканини (рис. 4). Як видно, провідними
морфологічними формами пухлин при НФ1 були невриноми та нейрофіброми,
оптичні гліоми, а при НФ2 — невриноми та менінгіоми.

Перелік основних методів досліджень, що застосовувалися при обстеженні
хворих на нейрофіброматоз, наводяться у табл. 5.

Нейропсихологічна діагностика проводилась за методикою В.І. Вассермана
та ін., 1997 на основі попереднього експериментально-психологічного
дослідження і клінічного спостереження.

Таблиця 4

Розподіл випадків за характером оперативного втручання

Характер оперативного втручання НФ1 НФ2 Всього

Видалення підшкірних пухлин 25 4 29

Видалення пухлин периферичних нервів 41 2 43

Видалення плексиформних нейрофібром 9

9

Видалення гліом зорових нервів 9

9

Видалення внутрішньочерепних пухлин 1 60 61

Видалення внутрішньоспінальних пухлин 3 6 9

Разом 88 72 160

Рис. SEQ Рис._ \* ARABIC \s 1 4 . Розподіл гістологічних типів
пухлин.

Таблиця 5

Основні методи дослідження хворих на нейрофіброматоз

Методи дослідження Кількість випадків

Гістологічне дослідження 160

Імуногістохімічні методи 12

Ультраструктурне обстеження 8

Імунологічні методи 41

Генетичний аналіз ДНК 45

Інтраскопічні методи 76

Ультразвукова денситометрія 14

Нейропсихологічне тестування 109

Нейрофізіологічні методи 49

Для діагностики остеопорозу застосовувалась ультразвукова денситометрія
п’яткової кістки на апаратах «Achiless», “DPX-A” фірми LUNAR Cоrp. за
стандартними програмами обстеження.

Нейрофізіологічні методи дослідження включали електроенцефалографію,
електронейроміографію, реєстрацію соматосенсорних і акустичних
стовбурових викликаних потенціалів на стимуляцію периферичних нервів та
вуха відповідно.

Для вивчення морфології пухлин застосовувались загальнооглядові,
імуногістохімічні методики на світловому та електронному рівнях.
Досліджуваний операційний тканинний матеріал було взято у 42 пацієнтів
із НФ2 (72 взірці видаленої пухлинної тканини) та у 48 пацієнтів із НФ1
(88 взірців видаленої пухлинної тканини).

Гістологічні зрізи забарвлювалися загальноприйнятими оглядовими
методиками (гематоксилін-еозин та гематоксилін-пікрофуксин). При
вивченні мієлінових волокон застосовували гематоксилін Кульчицького.
Спеціальні методики (імпрегнація за Гоморі) робилися в усіх випадках з
тих самих блоків. З(ясування особливостей метаболічних процесів
пухлинної тканини (зокрема, метаболізму ліпідів) було здійснено за
методом А.С. Горделадзе (1963) при застосуванні судану ІІІ, що дозволяє
одночасно сумарно виявити усі ліпіди. Імуногістохімічні реакції
проводились з АТ S-100 та Кі-67 (клон МІВ-1).

Матеріалом для дослідження ультраструктури нейрофібром були біоптати
нейрофіброматозних вузлів та відростків периферичних нервів, взятих
після їх видалення у 8 хворих на хворобу Реклінгаузена.

Досліджений клітинний імунітет у 41 хворого на нейрофіброматоз (32 з НФ1
і 9 з НФ2). Контрольну групу склали 12 практично здорових студентів.
Імунні реакції організму оцінювали за дослідженнями імунних факторів у
периферичній крові. Стан клітинного і гуморального імунітету оцінювали
за вмістом Т- і В-лімфоцитів та їх субпопуляцій у крові, які визначали
за допомогою моноклональних антитіл СД-3, СД-4, СД-8, СД-16, СД-19
згідно із рекомендаціями фірми “Сорбент” (Росія). Вміст імуноглобулінів
у сироватці крові визначали методом імунопреципітації в агарі за Манчіні
(Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1978). Імунні комплекси в крові
визначали методом преципітації в поліетиленгліколі (Галикова В., Мате
Н., 1978). Спонтанну цитотоксичність мононуклеарів визначали
спектрофотометричним методом в 18-годинному тесті з використанням
клітин-мішеней еритроцитів курей. Антитілозалежну цитотоксичність
мононуклеарів визначали спектрофотометричним методом у модифікації за
Мельниковим О.Ф., Заяц Т.А. (1999). Вміст в сироватці (- і (-інтерферону
як показників протипухлинного імунітету визначали за допомогою
імуноферментних наборів фірми “Протеїновий контур” (Санкт-Петербург,
Росія) за відповідними інструкціями до набору.

З метою виявлення мутацій був проведений генетичний аналіз ДНК з
лімфоцитів периферичної крові у 45 хворих. Для отримання ДНК необхідного
ступеня чистоти і достатньої молекулярної маси використовували
фенол-хлороформний метод виділення ДНК (Sambrook et al., 1989).
Рестрикцію ДНК і електрофорез проводили стандартними методами (Sambrook
et al., 1989). Полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) проводили за
стандартною схемою (Saiki, 1989) з допомогою програмованого термоциклера
МС-2 фірми “DNA-Technology LTD” (Росія) з використанням термофільної
ДНК-полімерази Taq фірми “МВІ” і праймерів, синтезованих на приладі
ASM102U фірми “Биоссет” (Новосибірськ). Пошук мутацій в кодуючих
ділянках генів НФ1 і НФ2 проводився методом SSCP-аналізу (single-strand
conformation polymorphism) і аналізу гетеродуплексів (Landergren, 1996).
Реакцію автоматичного прямого секвенування проводили за протоколом “DNA
Sequencer System” фірми “Promega”.

Статистична обробка отриманих результатів виконувалась у програмі
Microsoft Exсel 2000. При оцінці факторів ризику розвитку пухлин
нервових стовбурів та мозку, структурно-функціональних залежностей, а
також при оцінці достовірності відхилень у імунологічному статусі
ймовірність похибки (р) визначалась через обчислення коефіцієнта
вірогідності Стьюдента (t). При порівнянні клінічних результатів типів
ведення хворих із НФ1 (пухлини нервових стовбурів) та НФ2 (невриноми
слухових нервів) ймовірність похибки визначалась через використання
критерію відповідності Пірсона ((2). Пошук кореляційного зв’язку між
проліферативними потенціалами підшкірних пухлин та пухлин ЦНС
проводилась через вирахування лінійного коефіцієнта кореляції Пірсона
(r). Результати вважалися достовірними при вірогідності похибки менше
0,05.

Клінічні прояви та діагностика нейрофіброматозу. Знання генетичних основ
є першоосновою для глибокого розуміння причин, патогенезу, проявів
захворювань, індивідуальних і популяційних аспектів нейрофіброматозу та,
що найважливіше, відкриває найширші можливості для корекції патології на
ключовому її рівні — молекулярно-генетичному. Захворювання не впливає на
фертильність, оскільки у нашому дослідженні не спостерігалось хворих із
безпліддям. НФ1 та НФ2 є аутосомно-домінантними захворюваннями із 100%
(або близькою до цього) пенетрантністю. Про це свідчить той факт, що у
родинах із тривалою історією нейрофіброматозу не було “пропущених”
поколінь: хвороба у тій чи іншій мірі проявлялася хоча б у одного
представника кожного покоління. Окрім того, у сім’ях, де двоє та більше
дітей, більшість із них хворіли на нейрофіброматоз.

У результаті проведеного генетичного дослідження виявлено мутації у 12
хворих на НФ1 із 28 досліджуваних у гені НФ1, розташованому у
хромосомному локусі 17q11.2. Також виявлені мутації у 7 хворих на НФ2 із
17 пацієнтів у гені НФ2, розташованому у хромосомному локусі 22q12.
Серед мутацій виявлені наступні типи: нонсенс-мутації (10), мутації
зсуву рамки зчитування (5), міссенс-мутації (1), дрібні делеції (2),
малі інсерції (1). ?Із 15 нонсенс-мутацій та мутацій зсуву рамки
зчитування 10 відповідали тяжкому фенотипу. Із 4 малозначущих мутацій 1
відповідала тяжкому фенотипу. Звідси можна заключити, що мутації, які
призводять до значної зміни структури або укорочення білка-продукту
відповідного гена, частіше відповідають тяжкому фенотипу, тоді як при
абортивному фенотипі частіше реєструвались міссенс-мутації і невеликі
делеції без зсуву рамки зчитування. Проте чіткої кореляції генотипу та
фенотипу знайти не вдалося.

Введення у практику генетичного обстеження хворих на нейрофіброматоз
розширить не тільки гносеологічні погляди на проблему нейрофіброматозу,
але і дозволить в окремих випадках дати конкретні поради щодо можливого
попередження захворювання у наступних поколіннях. Генетичний аналіз із
метою виявлення факту мутації НФ генів є обґрунтованим у випадку вперше
виявленого у родині захворювання. Адже у цьому разі захворювання є
результатом спонтанної мутації, а не успадкованого мутантного гена. Це
допоможе чітко визначити прогноз передачі захворювання потомству.
Подальше вивчення функцій генів та їх продуктів може призвести до
розвитку нового патогенетичного лікування і профілактики захворювання у
нащадків, в котрих хворі батьки.

Незважаючи на ці вражаючі досягнення з верифікації генів НФ1 і НФ2 та їх
мутацій, діагноз нейрофіброматозу та їхніх типів все ще базується на
клінічних ознаках, що пов’язано не тільки із громіздкістю,
високовартістю, а часто і недоступністю ДНК-технологій, але і
різноманіттям мутацій цих генів, відсутністю кореляцій між типом мутації
та клінічною картиною захворювання.

Зміни на шкірі — візитна картка нейрофіброматозу, вони не тільки
найбільш помітні, але і найбільш постійні його прояви. До них
відносяться пігментні зміни шкіри та пухлини шкіри — нейрофіброми (рис.
5). Пігментні плями проявлялись двома формами: найбільш типові у вигляді
пігментних плям характерного кольору “кава з молоком” та дрібних
пігментних плям типу веснянок (ластовиння). Пігментні плями типу “кави з
молоком” спостерігалися в 92% досліджуваних хворих на НФ1 із середніми
розмірами пігментних плям 1–5 см в діаметрі. З’являються пігментні плями
або з народження (34%), або в дитинстві (66%). Другою найбільш частою та
патогномонічною формою пігментації шкіри при НФ1 є веснянки
(ластовиння). Це дрібні гіперпігментовані плями чітко округлої форми за
розмірами 1–2 мм в діаметрі, що за кольором відрізняються від плям типу
“кави з молоком” із значно інтенсивнішим забарвленням до коричневого
кольору з переважною локалізацією у пахвинній і паховій ділянках, по
задній поверхні тулуба. Дифузного ураження тіла ластовинням не
спостерігалось. Веснянки зафіксовані нами в 31% досліджуваних хворих на
НФ1. Причому в переважної більшості хворих (85%) ця пігментація
з’являлась в пубертатному або у дорослому віці. При зіставленні
виявлених пігментних плям із наявними пухлинами мозку та периферичних
нервів виявлена така закономірність — пухлини спостерігалися достовірно
частіше в групах хворих з поодинокими та середньої частоти пігментними
плямами, а також у хворих, у яких пігментні плями з’явились після 5
років. Отже, обидва ці фактори (незначна кількість пігментних плям та їх
розвиток після 5 років) є прогностично несприятливими для можливого
розвитку пухлин мозку та периферичних нервів.

Рис. 5. Частота пігментних змін та пухлин шкіри при НФ (у відсотках).

Пухлинні утвори шкіри — нейрофіброми — виявляються у вигляді підшкірних
(двох типів: м’якої та твердої консистенції), шкірних за типом бородавок
і нашкірних у вигляді пухлин-“висюльок” на ніжці. Хірургічному видаленню
підлягають “тверді” підшкірні пухлини. Пухлини шкіри були виявлені у 64%
пацієнтів з НФ1, причому в групі хворих з пухлинами мозку та
периферичних нервів вони спостерігалися в 92% випадків, що є одним із
несприятливих прогностичних критеріїв для розвитку пухлин мозку та
нервових стовбурів. У 10 пацієнтів виявлені плексиформні нейрофіброми,
які характеризувались м’якими, рихлими, звисаючими, повзучими масами по
ходу нервового стовбура з інтенсивно коричневим забарвленням, що надають
пацієнтам спотвореного вигляду. Улюбленою локалізацією плексиформних
нейрофібром є голова та шия. Ті чи інші шкірні прояви спостерігались у
кожного хворого з НФ1.

При НФ2 зустрічаються всі ті ж шкірні стигми, що і при НФ1, але ступінь
їх вираженості та частота значно менші. Так, плями типу “кави з молоком”
зустрічалися у 28% пацієнтів, пахові і/чи пахвинні веснянки — у 19%
пацієнтів, а підшкірні пухлини — у 24% пацієнтів. Якщо відмічені шкірні
прояви підсумувати у всіх пацієнтів з НФ2, то вони виявлялися в кожного
другого хворого. Зазначені шкірні прояви, як правило, поодинокі.

Проведене клінічне дослідження кісткової системи у хворих на НФ1 та НФ2.
Причому окремо порівнювались дві групи хворих на НФ1: із пухлинами та
без пухлин нервової системи. Ортопедичні прояви у хворих на НФ1 без
пухлин нервової системи досліджувались в Інституті травматології та
ортопедії АМН України. У групі хворих без пухлин нервової системи
провідними клініко-рентгенологічними проявами патології опорно-рухової
системи при НФ1 були остеопороз, сколіотична деформація хребта,
дисплазії крила клиноподібної кістки, деформації та порушення росту
кісток, їх патологічні переломи та несправжні суглоби,
внутрішньокісткові кістозні ураження. У групі хворих з пухлинами
нервової системи були виявлені переважно сколіози, кіфосколіози,
деформації грудної клітки, причому вони носили, як правило,
компенсований або рідше субкомпенсований характер. Найбільш часто в цій
групі хворих діагностувався остеопороз, який виявлено в 34% випадків.
Ураження опорно-рухової системи при НФ1 без пухлин нервової системи
характеризуються частим прогресуючим декомпенсованим ураженням з
різноманітними клініко-рентгенологічними проявами. Тоді як у хворих на
НФ1, у яких домінують пухлини нервової системи, кісткові аномалії
зустрічаються значно рідше, переважно в компенсованій та
субкомпенсованій формах. Для НФ2 характерні наступні кісткові аномалії:
помірно виражений остеопороз, сколіоз, кіфоз, деформація грудної клітки,
які мали помірний і компенсований характер.

У результаті проведеної нейропсихологічної діагностики виявлено
порушення вищої нервової діяльності (ВНД) у 81% дітей та 70% дорослих.
Найбільш поширеними ознаками психічних розладів у хворих на НФ1 є
розумова відсталість, затримка розвитку мови і пізнання. Особливо
страждають вищі мозкові функції — увага, пам’ять, мова. Серед мовних
розладів найчастіше була дизлексія. Динаміка психічних порушень при
нейрофіброматозі має помірний прогредієнтний характер з хвилеподібним
перебігом. Інтелектуальні розлади при нейрофіброматозі проявляються у
вигляді псевдопсихоорганічного синдрому, в структурі якого наявна
прогредієнтна розумова відсталість та вогнищева (лакунарна) деменція.
Інтелектуальна недостатність при нейрофіброматозі пов’язана переважно із
недостатністю пам’яті, уваги, динаміки психічних процесів.

Виявлена суттєва різниця психічних розладів у хворих з різними типами
нейрофіброматозу, зокрема відмічена нездатність до навчання у дітей
тільки з НФ1. Разом з тим, нездатність до навчання вища у дорослих, ніж
у дітей. У дітей з нейрофіброматозом відмічаються порушення мови,
комунікації, пам’яті, уваги, інтелекту, поведінки, моторики, праксису.
Стійких психічних вогнищевих порушень при нейрофіброматозі не виявлено.

Нейрофіброматоз базується, з одного боку, на структурних змінах нервової
системи, з іншого — характеризується психічними нашаруваннями, що не
корелюють із цими структурними змінами. Механізми психічних розладів
детерміновані генетично і у значній мірі не залежать від виявлених
органічних змін головного мозку, хоча гамартоми мозку були виявлені
частіше у тих хворих на нейрофіброматоз, що страждають на епілепсію та у
хворих із псевдопсихоорганічним синдромом.

Важливе місце у діагностиці нейрофіброматозу займають очні симптоми.
Гамартоми райдужної оболонки (вузлики Ліша) виявляються тільки у
пацієнтів із НФ1, як випуклі поверхневі скупчення пігментних клітин (від
ледь помітних до 5 мм в діаметрі) на райдужній оболонці ока при
дослідженні щілинною лампою. Ці вузлики були виявлені в 56% пацієнтів,
частіше із білатеральним розташуванням, з кількістю від 1 до 20.
Гамартоми райдужної оболонки найчастіше з’являються у підлітковому
віці. Жодного випадку гамартом райдужної оболонки до 5-річного віку нами
знайдено не було.

У третини пацієнтів з НФ2 виявлено погіршення зору на одне чи обидва
ока. Заднє підкапсулярне помутніння кришталика (катаракти по задній
поверхні кришталика) — найбільш ранній та характерний очний прояв у
хворих на НФ2, що зустрічається і у дітей (наймолодшій дитині
виповнилося 9 років). Ранні катаракти спостерігались у 42% оглянутих.
Виявляється переважно двобічний характер катаракт. У жодному із випадків
знайдених ранніх катаракт оперативного втручання не потребувалося. Отже,
офтальмологічна експертиза обов’язкова тільки при підозрі на
нейрофіброматоз і може розглядатися, як ефективний і простий метод
первинного виявлення нейрофіброматозу.

Проаналізовано комп’ютерні томограми та (чи) магнітно-резонансні
томограми у 76 хворих, з яких 42 страждали на НФ1 та 34 — на НФ2.
Характерними інтраскопічними проявами при НФ1 були підшкірні
нейрофіброми, нейрофіброми орбіти, основи черепа; гліоми зорових нервів,
гамартоми, а також цілий ряд інших ознак порушення нейрональної
міграції. У частини хворих нами також були відмічені полімікрогірія,
ділянки атрофії кори та білої речовини, глибчасті звапнення, асиметрична
чи симетрична гідроцефалія, розширення великої цистерни мозку. Гамартоми
виявлено у 32,5% хворих на НФ1, які проявляються вогнищами підвищеної
інтенсивності сигналу (звідси назва “яскраві об’єкти”). Переважна
локалізація гамартом спостерігалась в базальних гангліях, стовбурових
відділах мозку та мозочка. Виявляються гамартоми тільки при МРТ
головного мозку в Т2 режимі. Важливо відмітити, що виявлені “яскраві
об’єкти” при проведенні клініко-структурних зіставлень не корелювали із
клінічними проявами — неврологічними чи психопатологічними розладами,
окрім випадків з хворими із епісиндромом та псевдопсихоорганічним
синдромом, де частота виявлення “яскравих об’єктів” (гамартом) була
частішою, ніж у інших пацієнтів.

Характерними інтраскопічними проявами НФ2, окрім двобічних неврином
слухових нервів, як умови його існування, були невриноми інших черепних
і спінальних нервів, а також менінгіоми головного мозку та множинні
різноманітні гетеротопії, аномалії розвитку. Стандарт обстеження для
ідентифікації вестибулярних шванном полягає в проведенні МРТ головного
мозку з і без контрастування. Причому, магнітно-резонансна томографія не
може бути замінена комп’ютерною томографією. Всі пацієнти із вперше
встановленим діагнозом НФ2 повинні підлягати також повному
МРТ-обстеженню спинного мозку, що необхідно для визначення тактики
лікування та прогнозу захворювання. Такі хворі потребують ретельного
динамічного контролю із відміченими візуалізуючими обстеженнями із
частотою 1 раз на 2 роки.

Класифікація нейрофіброматозу. Недосконалість класифікаційних побудов
для нейрофіброматозу, де критерієм НФ2 є наявність двобічних неврином
слухових нервів, при наявності множинних пухлин мозку, існуванні
мікс-форм нейрофіброматозу, а також наявність внутрішньосімейного
фенотипічного поліморфізму свідчать про необхідність нових підходів до
класифікації нейрофіброматозу. Виявлене різноманіття клінічних проявів і
морфологічних форм пухлин при полісистемності та поліорганності
ураження, яке зумовлене не тільки пухлинним процесом, потребує
мультипідходів до класифікаційних побудов. Пропонуємо робочу
класифікацію нейрофіброматозу у вигляді табл. 6 з відображенням
принципів поділу.

Таблиця 6

Принципи класифікації нейрофіброматозу

Тип Клінічна форма (за локалізацією пухлин) Характер ураження

НФ1 Периферична Пухлини шкіри, периферичних нервів; плексиформні
нейрофіброми; ураження кісток, очей, психіки

Вісцеральна Пухлини внутрішніх органів; ураження кісток, очей, психіки

Змішана Пухлини шкіри, внутрішніх органів; ураження кісток, очей,
психіки

НФ2 Центральна Пухлини мозку (обов’язкова присутність двобічних неврином
слухових нервів)

Змішана Пухлини мозку (можливі однобічні невриноми), периферичних
нервів

Мікс-тип (НФ3) Центральна Множинні пухлини мозку (без двобічних
неврином), пухлини спинного мозку

Змішана Множинні пухлини мозку (без двобічних неврином), пухлини
внутрішніх органів, периферичних нервів

Усі існуючі класифікації нейрофіброматозу використовують тільки один
принцип поділу, зокрема, або генетичний з відповідними клінічними
проявами, або чисто клінічний — за локалізацією пухлин, з варіантами
поділу на два, три, чотири чи навіть сім типів. Не викликає сумнівів
поділ нейрофіброматозу на два типи, згідно із генетичними їх
особливостями. Разом з тим, відсутність однотипних мутацій цих генів та
їх різноманіття при відсутності чітких кореляцій між типом мутації та
клінічними проявами, а також наявність різних типів мутацій цих генів
при клінічному різноманітті, що виходить за межі одного типу
нейрофіброматозу, обґрунтовує виділення змішаної (мікс) форми
нейрофіброматозу або нейрофіброматозу 3-го типу (НФ3) для чіткості
класифікаційних побудов. Тобто, коли ми говоримо про НФ3, то насамперед,
маються на увазі не певні генетичні особливості таких пацієнтів (хоча
такі не виключаються), а відсутність чітких кореляцій, невідповідність
наявних клінічних проявів захворювання NIH-критеріям НФ1 та НФ2. У
випадках відсутності таких кореляцій доцільно говорити про змішаний тип
нейрофіброматозу або нейрофіброматоз 3-го типу. А вже в межах виділених
трьох типів нейрофіброматозу ми пропонуємо поділ їх на клінічні форми,
які відповідають принципу локалізації патологічного процесу:
периферична, центральна, вісцеральна та змішана. Після виділення типу
нейрофіброматозу та його клінічної форми необхідно чітко вказати
конкретні клінічні прояви ураження з боку нервової системи, шкіри,
кісток, очей та інших органів і систем. Наводимо приклади формулювання
діагнозів у хворих на нейрофіброматоз, виходячи із запропонованих
принципів класифікації.

Нейрофіброматоз, 1 тип, центральна форма. Внутрішньомозкова пухлина
правої тім’яної ділянки головного мозку. Множинні підшкірні пухлини
кінцівок. Загальне зниження інтелекту (деменція), виражений
гіпомнестичний синдром (фіксаційна гіпомнезія).

Нейрофіброматоз, 2 тип, змішана форма. Двобічні невриноми слухових
нервів. Параспінальна пухлина грудного відділу хребта зліва із
проростанням у грудну порожнину. Рання двобічна катаракта.

Нейрофіброматоз, 3 тип (мікс-тип), змішана форма. Множинні менінгіоми
головного мозку та невринома D6 спінального корінця зліва. Деформація
грудної клітки. Зниження аналітико-синтетичної функції мислення та
емоційно-вольові розлади.

Структурна характеристика пухлин у хворих на НФ. У результаті
проведеного морфологічного дослідження інтраопераційно вилученої
пухлинної тканини виявлено, що за гістологічною будовою переважали
невриноми та менінгіоми у хворих на НФ2 і невриноми, нейрофіброми,
плексиформні нейрофіброми, фіброми та гліоми зорових нервів
(астроцитоми) у хворих на НФ1. Серед хворих на НФ2 невриноми і
нейрофіброми склали 71% від усіх морфологічно верифікованих випадків, з
них акустичні невриноми становили 78%. Загалом невриноми склали 53,5%
від усіх морфологічно верифікованих випадків, тоді як нейрофібром було
виявлено тільки у 17,5% випадків.

Виявлені структурні особливості нейрофібром в їх розвитку: ранні та
пізні, що відповідає активній і неактивній фазам морфологічного
розвитку. При активній фазі в тканині новоутворення відмічаються
упорядковані мономорфні, рихло розташовані клітини, які активно
синтезують колаген. В деяких ділянках визначається розпад колагенових
волокон, їх фрагментація; відмічена значна кількість тканинних
базофілів. У пізній стадії (неактивній) відмічені мономорфні клітини
витягнутої біполярної форми, щільно розташовані; значні ділянки фіброзу,
велика кількість розширених судин, мала кількість тканинних базофілів.
Ознакою тривалості й „неактивності” пухлинного процесу при НФ1 є
ущільнена фіброзними волокнами строма нейрофібром, часто з ознаками
гіалінозу. Свідченням доброякісності перебігу нейрофіброматозу є
виявлений низький проліферативний потенціал неврином, який склав 2,8%.
Необхідно також відмітити особливості морфології неврином слухових
нервів при НФ2, важливих для хірургії, яких три: багаточасточковість та
щільність неврином, підвищена можливість кровотечі, зумовлена
склерозованою і гіалінізованою судинною стінкою (незважаючи на надто
молодий вік таких пацієнтів).

Частота злоякісних пухлин серед оперованих хворих на нейрофіброматоз
склала 5,0%, а серед усіх обстежених — 3,7%. Серед хворих на
нейрофіброматоз, в яких були виявлені злоякісні пухлини, 6 пацієнтів
було з НФ1 та 2 з НФ2. Серед хворих із НФ1 у 2 випадках виявлена
злоякісна невринома, у 1 випадку анапластична гліома зорового нерва,
також у 1 випадку анапластична астроцитома, і у 2 пацієнтів були
виявлені нейрофібросаркоми. У хворих на НФ2 було діагностовано дві
нейрофібросаркоми. Жодного випадку малігнізації пухлин у групі хворих із
двобічними невриномами слухових нервів не було встановлено.

Основою для клінічного спостереження хворих на нейрофіброматоз є
встановлення структурних ознак “неактивної” фази розвитку нейрофібром,
яка, що дуже важливо, наступає після активної фази; низький
проліферативний потенціал та високий ступінь диференціації (зрілості)
пухлинної тканини у хворих на нейрофіброматоз. Отримані результати
гістобіологічних особливостей пухлин при нейрофіброматозі, з одного
боку, дають теоретичну підставу для спостереження за такими пацієнтами,
а з іншого боку — обов’язково необхідно зіставляти морфологічні прояви
захворювання із клінічним перебігом пухлинного процесу.

, ?   ¦ Ue t

?

P &

H

?

?

]„°y

r

t

$

&

„o

]„±y^„o

„o

]„±y^„o

]„°y

&

F

AE

2ать від кількості оперативних втручань. Проведені дослідження
показують, що нейрофіброматоз викликає специфічні порушення в імунній
системі, які є стабільними і не залежать від кількості оперативних
втручань, від тяжкості клінічних проявів нейрофіброматозу. Ймовірно, ці
своєрідні взаємовідносини між пухлиною та імунною системою зумовлені
тими генетично зміненими білками, які продукують змінені мутаціями гени
НФ, що дає можливість розвиватися цим пухлинам, як доброякісним і не
викликати інтенсивних протипухлинних імунних реакцій, незалежно від
поширеності та множинності локалізації цих новоутворів. Чітка активація
протипухлинного імунітету (суттєве підвищення рівня гамма-інтерферону)
дає підставу для спостереження за такими хворими. Імунологічне дзеркало
пацієнтів з нейрофіброматозом дозволяє спостерігати за такими хворими, а
при необхідності неодноразово їх оперувати.

Проведено вивчення динаміки розвитку пухлин у хворих на нейрофіброматоз
шляхом замірів пухлин за даними візуалізуючих обстежень та безпосередніх
замірів пухлин у випадку підшкірних пухлин. Спостереження проводились
лише за тим типом підшкірних пухлин, які могли потребувати хірургічного
втручання. Це пухлини твердого типу із локалізацією на основних нервових
стовбурах із відповідними клінічними проявами. Проведені дослідження
вказують на незначне збільшення пухлин, а у поодиноких випадках був
констатований регрес пухлин. В більшості випадків розміри пухлин
залишались незмінними, особливо це стосувалось менінгіом. Виявлені
результати приросту пухлин виявились статистично недостовірними, що,
ймовірно, зумовлено невеликими групами хворих з пухлинами, що були
доступні спостереженню.

Таким чином, гістобіологічні особливості пухлин (низький проліферативний
потенціал акустичних неврином та особливості їх структури) та характер
імунних зрушень при нейрофіброматозі свідчать про доброякісний перебіг
захворювання. В сукупності із повільним темпом росту нейрофіброматозних
пухлин, тривалим безсимптомним перебігом цих пухлин, їх складною
локалізацією і значними технічними труднощами видалення таких пухлин, що
зумовлено їхніми структурними особливостями, із можливими передчасними
ускладненнями перебігу захворювання, дають підставу стверджувати про
можливість спостереження хворих на нейрофіброматоз та недоцільність
активної хірургічної тактики у них, підкреслюючи при цьому необхідність
періодичної візуалізації пухлин головного та спинного мозку.

Нами запропонований спосіб діагностики характеру пухлинного процесу в
мозкові на основі дослідження поверхневих пухлинних вузлів у хворих на
нейрофіброматоз. Для полісистемного пухлинного процесу характерними є
спільні, генетично детерміновані пускові механізми, що зумовлює
системність морфологічних і проліферативних змін на рівні пухлинних
утворів, незалежно від їхньої локалізації. У наших дослідженнях виявлені
певні морфологічні та проліферативні кореляції між підшкірними пухлинами
та внутрішньочерепними і спінальними пухлинами у хворих на
нейрофіброматоз. Виявлений статистично достовірний (р<0,01) сильний прямий кореляційний зв’язок (r=0,74) між рівнями проліферації в підшкірних (поверхневих) і глибинних (внутрішньомозкові пухлини та пухлини черепних і спінальних нервів) пухлинах. Виявлені кореляції лягли в основу проведення системного структурного кореляційного аналізу, як способу діагностики морфології пухлин, де матеріал на біопсійне дослідження береться з поверхнево розташованого пухлинного утворення. Проліферативна активність пухлин корелює із ступенем їх гістологічної й біологічної злоякісності (Коршунов А.Г., Сычева Р.В., 1996). Якщо рівень проліферативної активності низький (не більше 1–3%), що вважається межею безпечності і тканина пухлини має типову гістоархітектоніку та високий ступінь диференціювання (зрілості), про що свідчить фібрилоутворення і характерні особливості метаболізму, то відносно таких хворих застосовується тактика спостереження. І навпаки, при значних рівнях проліферації (понад 3–5 %) та низького диференціювання, що є свідченням ризику процесу злоякісного переродження пухлини, необхідне оперативне втручання по видаленню пухлин нервової тканини. При зіставленні отриманих результатів з особливостями клінічного перебігу захворювання приймається рішення щодо адекватної лікувальної тактики і прогнозування перебігу захворювання. Особливості пухлинного ураження та лікування при НФ1. Підшкірні пухлини — найчастіші пухлини при НФ1. За своїми клінічними проявами хірургічного лікування можуть потребувати “тверді” підшкірні пухлини. Клінічна картина ураження власне периферичних нервів складається із двох типів симптомів — локальних та специфічних неврологічних розладів, зумовлених ступенем порушення провідності нервового стовбура. До локальних симптомів відносяться: наявність власне пухлинного вузла з визначенням його форми, розмірів та консистенції, можливість його зміщення відносно осі нервового стовбура, больовий синдром. Першим симптомом пухлин периферичних нервів, незалежно від локалізації, була поява пухлиноподібного утвору, а наступним симптомом — поява больового синдрому. Довготривале існування пухлин нервів без болю та симптомів випадіння — характерна риса нейрофіброматозних пухлин периферичних нервів. Пухлини периферичних нервів у безсимптомній фазі знаходяться у середньому до 11 років. Динаміка компресії нерва пухлиною розпочинається із симптомів подразнення у вигляді парестезій, які переходять в порушення і випадіння чутливості, а далі з’являються ознаки випадіння рухових функцій. Оптичні гліоми зорових шляхів — домінуюча форма внутрішньочерепних пухлин при НФ1. Присутність НФ1 у хворих з оптичними гліомами складає суттєвий сприятливий коефіцієнт для них, що пов’язано з особливостями власне нейрофіброматозу, гістології цих пухлин і більш сприятливою їх локалізацією. Оптичні гліоми, асоційовані з нейрофіброматозом, уражають переважно зорові нерви однобічно, тоді як оптичні гліоми, неасоційовані із нейрофіброматозом, уражають хіазму та гіпоталамус у поєднанні із зоровими нервами. Відмічена більш пізня клінічна маніфестація оптичних гліом, асоційованих з нейрофіброматозом. Кореляцій між гостротою зору та розмірами пухлин у таких хворих не знайдено. Оскільки основною нейрохірургічною проблемою нейрофіброматозу 1 є невриноми і нейрофіброми нервових стовбурів, головні пошуки ефективного лікування спрямовані саме на них. З метою вияснення доцільності хірургічного лікування пухлин у хворих на нейрофіброматоз виділено дві групи пацієнтів (табл. 7). До першої ввійшли пацієнти, що мали такі пухлини та не були оперовані. До другої групи увійшли пацієнти із пухлинами, що оперувались із приводу хоча б однієї із них. За одиницю спостереження взято пацієнта, а не окрему нейрофіброму, таким чином, що оцінювалась в цього пацієнта найбільш значуща (за розмірами, клінічними проявами чи спотворюючим косметичним дефектом) пухлина. Оцінка пухлини виконувалась за наступною шкалою: 1 – відсутність росту або незначний ріст; 2 – помітний ріст без погіршення симптоматики чи без створення значного косметичного дефекту; 3 – ріст пухлини, що призвів до значного погіршення симптоматики або спричинив значний косметичний дефект. Результати оцінювались через 1 рік та через 5 років спостереження (в обох випадках результати отримували на основі порівняння із єдиними вихідними даними). Таблиця 7 Оцінка тактики ведення хворих з пухлинами основних нервових стовбурів   Результати Групи Через 1 рік спостереження Через 5 років спостереження К-сть пацієнтів Без змін або незначний ріст Ріст пухлини без поглиблення неврологічного дефіциту або без створення значного косметичного дефекту Ріст пухлини з поглибленням неврологічного дефіциту або з створенням значного косметичного дефекту К-сть пацієнтів Без змін або незначний ріст Ріст пухлини без поглиблення неврологічного дефіциту або без створення значного косметичного дефекту Ріст пухлини з поглибленням неврологічного дефіциту або з створенням значного косметичного дефекту Група спостереження 20 13 5 2 13 6 3 4 Оперована група 48 34 12 2 23 15 4 4 У результаті статистичної обробки отриманих даних встановлена достовірна різниця у результатах лікування через 1 рік та відсутність достовірних відмінностей через 5 років. Кращі результати через 1 рік спостереження пояснюються ліквідацією найбільш клінічно значущого пухлинного вузла. Але більш віддаленні результати не показують достовірної різниці, що обумовлено активацією інших пухлин чи (значно рідше) повторним ростом. Таким чином, перевагу слід надавати спостереженню, а оперувати у випадку безперечних показань, таких як значний неврологічний дефіцит чи значний косметичний дефект. Головним показанням для оперативного втручання у хворих на НФ1 є больовий синдром (у 41 випадку), причому в 86% випадків він грубо виражений. Наявність неврологічного дефіциту була мотивом для оперативного втручання у 9 хворих і загроза для життя — у 1 пацієнта, а швидкий ріст пухлини з підозрою на її злоякісне переродження — у 11 пацієнтів. Косметичний дефект був причиною оперативного втручання у 28 випадках. Враховуючи той факт, що на одного хворого у середньому випадало 1,8 оперативних втручань, то у одного і того ж пацієнта показання могли комбінуватись. Хоча іноді нейрофіброми, особливо на шкірі, видалялись з “профілактичною” метою. При такому спорадичному підході до виконання різноманітних оперативних втручань у 11 пацієнтів був спровокований прискорений ріст пухлин як за кількістю, так і за розмірами. Особливо це чітко спостерігалось у хворих в підлітковому віці (із 11 випадків в 9). Таким чином, найбільш виправданими показаннями до оперативного втручання у хворих на нейрофіброматоз (за порядком значущості) є: больовий синдром, значний функціональний дефіцит, підозра на процес злоякісного переродження пухлини та косметичний дефект. При відсутності зазначених показань необхідно спостерігати за хворим у динаміці з періодичними клінічними оглядами та візуалізацією патологічних змін. При виконанні оперативних втручань з приводу пухлин периферичних нервів у хворих на НФ1 враховується характер розміщення пухлин відносно нервових стовбурів, які можуть розташовуватися медіанно, латерально, муфтоподібно та за типом виноградного грона. Якщо пухлинний вузол росте медіанно, тобто, із середини нервового стовбура, то в міру росту він розсуває нервові волокна, утворюючи веретеноподібне потовщення. У випадку латерального росту пухлинного вузла він розташовується ніби збоку від нервового стовбура, зміщуючи його в протилежний бік. Обидва типи росту пухлин характерні для неврином. Тоді як для нейрофібром характерний муфтоподібний ріст. Варіант росту пухлин за типом виноградного грона (петлистий варіант) характерний для плексиформних нейрофібром. При перших двох типах росту пухлин проводиться вилущення пухлини, а при інших типах росту пухлини остання вирізається із наступним зшиванням нерва кінець в кінець або використовується вставка. Особливості пухлинного ураження та лікування НФ2. Пріоритетною назвою пухлин, що розвиваються із оболонок V((( нерва зважаючи на те, що невриноми розвиваються переважно з вестибулярної порції дистального відрізку V((( нерва, має бути вестибулярна шваннома. Традиції вживання терміну акустична невринома виявилися сильнішими. На сьогодні, щонайменше використовуються паралельно обидва ці терміни. Основною клінічною характеристикою центрального нейрофіброматозу є наявність множинних пухлин головного мозку, де визначальним є наявність двобічних неврином слухових нервів. У хворих з центральним типом нейрофіброматозу двобічні акустичні невриноми (АН) виявлено у 83% хворих, однобічні АН — у 11% хворих і у 6% пацієнтів були діагностовані чисельні пухлини головного та спинного мозку без наявності АН. Невриноми інших черепних нервів виявлено у 8% пацієнтів, а невриноми спінальних нервів — у 13% пацієнтів. У частини хворих на НФ2 невриноми поєднувалися з менінгіомами (33%), а у 8 хворих менінгіоми були множинні. Середній вік вперше госпіталізованих склав 26 років із віковим діапазоном від декількох місяців до 50 років. Середня кількість пухлинних вузлів на одного хворого склала 3,1 вузла. Підшкірні пухлини до уваги не брались. Середній вік оперованих хворих становив 23 роки. Отже, рання вікова клінічна маніфестація, наявність більше трьох пухлин на одного хворого з НФ2 та відсутність різниці за статтю — особливості двобічних неврином, що лежать на поверхні. Незважаючи на складну локалізацію, часто великі розміри двобічних неврином у хворих з цією патологією симптоматика, як правило, мізерна, особливо на ранніх етапах свого розвитку. Розпочинається захворювання найчастіше із шуму у вусі чи/і значного зниження слуху або його втрати на одне вухо. Особливістю двобічних неврином, порівняно із спонтанними невриномами, є більш довготривале збереження слуху, навіть тоді, коли пухлини досягають великих розмірів, що пов’язано з інфільтративним проростанням нерва пухлиною, а не стисненням, як це буває у випадках спорадичних неврином. Актуальним та невирішеним питанням щодо лікування НФ2 є питання термінів та показань до оперативного втручання з приводу неврином слухового нерва. Критерієм ефективності лікування стало дослідження стану слуху. Для виконання поставленого завдання хворих поділено на три групи. Першу групу утворили неоперовані пацієнти із тим чи іншим ступенем порушення слуху, окрім глухоти. Другу групу склали пацієнти з пухлинами, що були оперовані з приводу порушеного слуху, але не глухоти. Третю групу - оперовані через наявність виражених загальномозкових симптомів, значного неврологічного дефіциту, чи при наявності стовбурових симптомів. Результати лікування оцінювались одразу після операції та через 5 років за наступною шкалою: 1 – слух не змінився чи змінився незначно порівняно із вихідним; 2 – погіршення слуху; 3 – глухота. Результати представленні у табл. 8. Порівнюються 2 і 3 групи одразу після операції та усі 3 групи хворих через 5 років від початку спостереження чи після операції. Таблиця 8 Оцінка тактики ведення хворих на нейрофіброматоз з акустичними невриномами   Результати Групи хворих Після операції Через 5 років спостереження К-сть спостережень Без зміни слуху Погіршення слуху Глухота К-сть спостережень Без зміни слуху Погіршення слуху Глухота Неоперовані із корисним слухом 7 3 3 1 Оперовані із корисним слухом 21 1 3 17 13 1 0 12 Оперовані із вираженими загальномозковими, неврологічним дефіцитом чи стовбуровими симптомами 29 1 1 27 11 0 1 10 При проведенні статистичної обробки даних (використовувався метод визначення критерію вірогідності Пірсона —- (2) з’ясувалося, що, по-перше, немає достовірної різниці між найближчими результатами лікування 2 і 3 групи хворих та, по-друге, є достовірна різниця між віддаленими результатами лікування групи 1 (неоперовані) порівняно із 2 і 3 групами (оперовані). Із наведеного робимо висновок, що недоцільно оперувати акустичну невриному у хворих на нейрофіброматоз 2-го типу, якщо єдиним її проявом є зниження слуху, бо шанс збереження значущого слуху невеликий. До операції необхідно вдаватись у випадках безперечних показань, таких як виражені загальномозкові симптоми, значний неврологічний дефіцит та стовбурові симптоми. Отже, особливості лікування хворих з двобічними невриномами полягають у тактиці ведення таких хворих. Пацієнти із стабільними клінічними симптомами та без значного збільшення пухлини ретельно спостерігаються. Спостереження є тактикою вибору для пацієнтів з пухлинами із збереженим корисним слухом при відсутності росту на контрольних томограмах. Такі хворі можуть роками мати корисний слух до його втрати або необхідної операції. Ті пацієнти, що мають корисний слух на єдине збережене (чуюче) вухо при відсутності інших проявів, також повинні спостерігатись. Ретельне довготривале спостереження хворих на НФ2 дозволить максимально довго зберегти ефективний слух молодих людей і залишає завжди резерв часу, з огляду на їхній вік, для оперативного втручання з аналогічним ризиком. Це дає можливість максимальної соціальної адаптації та сурдологічної підготовки таких хворих до оперативного втручання, початку навчання мови знаків до читання по губах та до повної втрати слуху, враховуючи високу ймовірність пошкодження не тільки слухового, але і лицевого нерва, виходячи із топографо-анатомічних особливостей неврином слухових нервів у хворих на НФ. Ретельне спостереження є тактикою вибору для хворих на НФ2 із збереженим слухом, відсутністю росту пухлин, стабільною клінічною картиною, наявністю певного слуху на єдине функціонуюче вухо при відсутності інших проявів. І для спостереження, і для хірургії таких пухлин показанням може бути рішення пацієнта, якщо воно не суперечить медичним показанням. Показаннями до хірургічного лікування пацієнтів із НФ2 були наявність у них візуалізованих ознак стійкого та швидкого росту пухлин, що супроводжуються значним наростанням симптоматики, можливість збереження ефективного слуху. При вирішенні питання про оперативне втручання проводиться вибір сторони оперативного втручання і тільки після цих рішень з урахуванням розмірів пухлини, функціональних розладів, розташування пухлини і напрямку переважного її росту, приймається рішення про адекватний хірургічний доступ. У випадку прийняття рішення про оперативне втручання мікрохірургічне видалення акустичних неврином виконується через підпотиличний, транслабіринтний, середньоямковий доступи. Особливостей хірургічних доступів при двобічних невриномах слухових нервів немає, вони аналогічні таким при спорадичних невриномах і пов’язані із розмірами пухлини, функціональними розладами, розташуванням пухлини в ділянці внутрішнього слухового проходу. Підпотиличний та черезлабіринтний доступи можуть бути використані для видалення пухлин будь-яких розмірів. При невриномах великих розмірів надається перевага підпотиличному доступу і його модифікаціям залежно від напряму росту пухлини. Для виконання слухозберігаючих операцій найважливішим фактором є раннє проведення оперативного втручання, коли пухлина має малі розміри. З метою спроби зберегти слух використовується підпотиличний або середньоямковий доступи. Більшість наших пацієнтів (92%) прооперовані підпотиличним доступом, що надає можливості широкої візуалізації та збереження слуху. Якщо акустичні невриноми, як у випадку двобічних неврином, викликають значні топографічні зміни навколишніх анатомічних структур задньої черепної ямки і мають великі розміри та поширюються в каудальному напрямку, то необхідно використовувати субокципітальний доступ та його модифікації. Із усіх 37 оперованих пацієнтів з двобічними невриномами, у 19 хворих, що перенесли субтотальне видалення, не було повторного росту, яке б вимагало лікування (спостереження від 1 до 15 років). Тільки в одному випадку серед пацієнтів, що мали субтотальне видалення, був повторний ріст. Повторний ріст може також статись і після повного видалення пухлини, що спостерігалось у одного хворого. Але хірургічне лікування в обох випадках не було показане. Низький ризик повторного росту нейрофіброматозних кохлеарних пухлин і можливість ефективного лікування, коли це стається, передбачає те, що необхідно використовувати субтотальне видалення пухлин у деяких пацієнтів із двобічними невриномами слухових нервів згідно із запропонованими показаннями. Субтотальне видалення нейрофіброматозних неврином є обґрунтованим, бо і рівень виникнення повторних пухлин, і рівень неврологічного дефіциту є низьким. У зв’язку із багаточасточковістю та щільністю двобічних неврином, по-перше, настільки наступає залучення лицевого нерва в пухлину, що він не може бути збереженим навіть при субтотальному видаленні пухлини, а по-друге, таку щільну пухлину технічно складно видалити, не пошкодивши лицьовий нерв. Про це свідчать наступні статистичні дані: при однобічних невриномах відсоток анатомічного ушкодження лицьового нерва склав 40%, а при двобічних невриномах він становив вже 78%. Інформація про можливість втрати слуху внаслідок оперативного втручання повинна супроводжуватись інформацією про ризик для життя пізнього оперативного втручання. Хворі повинні бути поінформовані про можливість втрати слуху, парезу лицевого нерва. Обговорюються також прогноз, професійні та питання кар’єри. Отже, сама наявність пухлин (периферичних, спінальних, черепних) будь-якої локалізації у хворих на нейрофіброматоз, особливо в підлітковому віці, не є показанням до оперативного втручання. Методом вибору тактики ведення хворих на НФ1 та НФ2, є мультидисциплінарне спостереження, незалежно від гістоструктури пухлини (окрім злоякісних) та її локалізації, якщо така тактика не входить у протиріччя із клінічними проявами захворювання. Особливості діагностично-лікувальних схем сучасної моделі надання медичної допомоги пацієнтам з нейрофіброматозом схематично подані на рис. 6. Сутність цих послідовних дій полягає у ранньому виявленні нейрофіброматозу та спостереженні пацієнтів з нейрофіброматозом із регулярною візуалізацією патологічних змін. Здійснюється комплекс спеціальних досліджень по структурній та функціональній верифікації патологічних змін. У результаті отриманих об’єктивних даних обирається лікувальна тактика — або спостереження, або хірургічне втручання. На перспективу необхідне створення національного фонду нейрофіброматозу як інформаційного, методичного, економічного, комунікаційного, наукового та організаційного центру. Дуже важливим перспективним завданням може бути створення загальнодержавного банку даних (клінічних, генетичних) хворих на нейрофіброматоз (у тому числі через фундацію нейрофіброматозу). Такий загальнодержавний банк даних може бути використаний не тільки для вирішення статистичних, клінічних, генетичних питань пізнання нейрофіброматозу, але і для пізнання онкогенезу взагалі. Зважаючи на чітку генетичну детермінованість цієї хвороби, розвиток різноманітних за локалізацією та структурою пухлин, і множинних у тому числі, ця група хворих може стати базовою для пізнання онкогенезу пухлин взагалі і нервової системи зокрема. Рис.6. Схема діагностичних і лікувальних дій при нейрофіброматозі. ВИСНОВКИ У дисертації наведені теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми діагностики та лікування множинних пухлин нервової системи у хворих на нейрофіброматоз, що виявляється у встановленні причин і механізмів розвитку нейрофіброматозу, виявленні особливостей клінічних проявів і перебігу, визначенні діагностичних критеріїв, розробленні класифікації нейрофіброматозу, структурно-функціональному обгрунтуванні тактики ведення таких хворих. Характерним проявом нейрофіброматозу є множинність ураження (в тому числі пухлинного) за структурними, функціональними проявами, локалізацією; особливістю полісистемного ураження при нейрофіброматозі є домінування патологічних змін — похідних певного тканинного початку. Нейрофіброматоз 1-го типу та нейрофіброматоз 2-го типу — окремі захворювання із різним генетичним субстратом та клінічними проявами, про що свідчать виявлені різноманітні типи мутацій НФ1 та НФ2 генів: нонсенс-мутації, мутації зсуву рамки зчитування, міссенс-мутації, делеції, інсерції за відсутності чітких кореляцій між типами мутацій генів і відповідними клінічними проявами цих захворювань. Нейрофіброматоз 1-го типу характеризується наявністю пухлин шкіри у вигляді нейрофібром, фібром та плексиформних нейрофібром, а також неврином нервових стовбурів, гліом зорових нервів. Найпоширенішими та характерними для нейрофіброматозу 1-го типу є пухлини шкіри та гліоми зорових нервів. Для розвитку пухлин мозку і периферичних нервів прогностично несприятливими клінічними ознаками є незначна кількість пігментних плям та їх розвиток після 5 років; наявність пухлин шкіри, особливо множинних. Нейрофіброматоз 2-го типу характеризується наявністю множинних пухлин: в першу чергу, патогномонічних двобічних неврином слухових нервів, а також неврином інших черепних та спінальних нервів і менінгіом. Особливостями нейрофіброматозу 2-го типу є рання вікова клінічна маніфестація та наявність більше трьох пухлин у одного хворого; менша клінічна гетерогенність порівняно з нейрофіброматозом 1-го типу. Характерними ознаками при нейрофіброматозі 1-го типу, що виявляються за допомогою нейровізуалізуючих методів, є гліоми зорових нервів та “яскраві об’єкти” (гамартоми), інші ознаки порушення нейрональної міграції та множинні їх комбінації. Характерними ознаками нейрофіброматозу 2-го типу є двобічні невриноми слухових нервів, невриноми інших черепних та спінальних нервів, а також менінгіоми головного мозку, включаючи множинні; різноманітні гетеротопії та аномалії розвитку. При обстеженні пацієнтів із підозрою на нейрофіброматоз магнітно-резонансна томографія є методом вибору у зв’язку із більшою чутливістю у виявленні патогномонічних змін з боку базальних ядер, процесів нейрональної міграції. Вірогідна оцінка гістобіологічних властивостей пухлини при нейро-фіброматозі можлива лише за умови клініко-морфологічного зіставлення. Структурними особливостями неврином у хворих на нейрофіброматоз 2-го типу є підвищення фібрилоутворення, дистрофічні зміни волокнистих структур; склерозована і гіалінізована судинна стінка, багаточасточковість, що може зумовлювати певні технічні труднощі на етапі їх хірургічного видалення. Структурними ознаками злоякісної трансформації пухлин при нейрофіброматозі є виразний клітинний та ядерний поліморфізм, висока мітотична активність з наявністю їх патологічних форм, вогнища некрозу, а також високі рівні проліферації. При нейрофіброматозі розвиваються направлені зміни в клітинному, гуморальному імунітеті та інтерфероновому статусі, які дозволяють спостерігати за такими хворими, а при необхідності - неодноразово їх оперувати. У хворих на нейрофіброматоз 1-го типу з пухлинами нервової системи та хворих на нейрофіброматоз 2-го типу характерними кістковими змінами є помірно виражений остеопороз, сколіози, кіфосколіози, деформації грудної клітки, іноді зміни трубчастих кісток, причому ступінь їх вираженості та частота відносно невеликі і носить компенсований чи субкомпенсований характер. У дорослих хворих на нейрофіброматоз порушення психіки характеризується наявністю психоорганічних, гіпомнестичних та астено-депресивних проявів, які часто комбінуються у дітей, - частіше зустрічається психомоторна розгальмованість, астено-субдепресивний синдром, зниження пізнавальної діяльності, елементи порушення мови, читання та письма, соціальна дезадаптація, нерідко нездатність до навчання у вигляді обмеження, пов’язаного тільки з навчанням (в читанні, письмі, рахуванні), або обмеження, пов’язаного з розладами дрібних рухів, координації, локомоторної неузгодженості. Гістобіологічні особливості пухлин та характер імунних зрушень при нейрофіброматозі, особливості його клінічних проявів та перебігу дають вагому підставу для клінічного спостереження за такими пацієнтами, не вдаючись до тактики активних хірургічних дій, якщо це не входить у протиріччя із клінічними проявами. Методом вибору тактики ведення хворих на нейрофіброматоз є динамічне клінічне спостереження з обов’язковим періодичним використанням візуалізуючих обстежень пухлин мозку. Показаннями до оперативного втручання у хворих на нейрофіброматоз 1-го типу (за порядком значущості) є: больовий синдром, значний функціональний дефіцит, підозра на процес злоякісного переродження пухлини та косметичний дефект; а при оптичних гліомах - різке погіршення зору та значний і швидкий ріст пухлин; одна наявність пухлин будь-якої локалізації у хворих на нейрофіброматоз не є показанням до оперативного втручання. Двобічні пухлини слухових нервів невеликі за розмірами необхідно спостерігати, показанням до оперативного втручання є великі пухлини, що викликають компресію стовбурових структур із відповідною клінічною маніфестацією. Особливості лікування хворих при двобічних невриномах полягають у тактиці ведення, а у випадку операції — у виборі сторони оперативного втручання, і тільки після цих рішень з урахуванням розмірів пухлини, функціональних розладів, розташування пухлини і напряму переважного її росту, робиться вибір адекватного хірургічного доступу у ділянці мосто-мозочкового кута. Оптимальними доступами хірургічного лікування для збереження слуху є підпотиличний та середньоямковий підходи. Використання розробленого діагностично-лікувального алгоритму, що включає мультидисциплінарний клінічний огляд, функціональну діагностику, візуалізацію змін з боку нервової системи та проведення системного структурного кореляційного аналізу шляхом дослідження підшкірних пухлин, дозволяє визначити характер і поширеність пухлинного процесу, виробити показання до оперативного лікування, забезпечує ефективність лікування, підвищує якість життя хворих на нейрофіброматоз. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Хворі на нейрофіброматоз потребують мультидисциплінарного динамічного спостереження сімейного лікаря, терапевта, невролога, психолога, окуліста, ортопеда, хірурга, нейрохірурга з періодичною візуалізацією патологічних змін. Хворим на нейрофіброматоз з множинними підшкірними пухлинами та незначною кількістю пігментних плям типу “кави з молоком” необхідно один раз на два роки проводити інтраскопічні дослідження. Повний і цілеспрямований огляд окуліста — найбільш доступний спосіб ранньої первинної діагностики НФ після огляду шкіри. Динамічне спостереження хворих на нейрофіброматоз — найбільш виважена тактика ведення таких хворих. При глибинних (внутрішньочерепних та внутрішньоспінальних) пухлинах методом первинної верифікації цих пухлин є дослідження структури та рівня проліферації поверхнево розташованих підшкірних пухлин. Хірургічні доступи та техніка проведення оперативних втручань з приводу пухлин нервової системи у хворих на нейрофіброматоз аналогічні як для спорадичних випадків таких пухлин. З метою прогнозу можливості успадкування захворювання нащадками необхідне проведення дослідження ДНК в спорадичних випадках нейрофіброматозу. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Квасніцький М.В. Вплив нейрофіброматозних пухлин на імунний статус організму //Вісник наукових досліджень. – 2003. – №2. – С.15–17. Квасніцький М.В. Нейрофіброматоз 2-го типу в трьох поколіннях однієї галицької родини //Шпитальна хірургія – 2003. – №3. – С.128–134. Квасніцький М.В. Історія пізнання нейрофіброматозу //Шпитальна хірургія. – 2002. – №4. – С.92–95. Квасніцький М.В. Нейрофіброматоз-1 (огляд літератури) //Укр. нейрохірург. журн. – 2001. – №4. – С. 13–23. Квасніцький М.В Нейрофіброматоз 2 (огляд літератури) //Укр. нейрохірург. журн. – 2002. – №2. – С. 14–21. Цимбалюк В.І., Лісяний М.І., Квасніцький М.В. Особливості порушень у клітинній ланці імунної системи при різних типах нейрофіброматозу //Укр. нейрохірург. журн. – 2002. – №3. – С. 72–75. (Дисертантом виявлені та узагальнені зміни у клітинній ланці імунітету хворих на нейрофіброматоз). Квасніцький М.В., Лісяний М.І., Скітяк С.А. Зміни клітинного та гуморального імунітету в хворих з нейрофіброматозом //Вісник наукових досліджень. – 2002. – №4. – С.64–67. (Здобувачем виявлені особливості і характер змін клітинного та гуморального імунітету хворих на нейрофіброматоз). Крись-Пугач А.П., Фіщенко В.Я., Гук Ю.М., Квасніцький М.В. Спадковість та діагностичні критерії патології опорно-рухової системи при нейрофіброматозі //Ортопедия, травматология и протезирование – 2002. – №3. – С. 135–137. (Дисертантом вивчені та узагальнені кісткові аномалії у хворих на нейрофіброматоз 2-го типу по літературним джерелам, проведений порівняльний аналіз отриманих та літературних даних по кісткових аномаліях у досліджуваних хворих на нейрофіброматоз). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В., Носов А.Т., Малишева Т.А. Структурно-біологічні особливості пухлин, що утворюються у хворих на нейрофіброматоз першого типу //Укр. нейрохірург. журн. – 2002. – №4. – С.38–43. (Дисертантом детально вивчені та проаналізовані характер пухлин, їх природа, локалізація та особливості їх макро- і мікроструктури у хворих на нейрофіброматоз 1-го типу). Кондратюк В.В., Квасніцький М.В. Множинні менінгіоми головного мозку у хворих із центральним нейрофіброматозом //Шпитальна хірургія. – 2003. – №1. – С. 59–63. (Дисертантом виявлені особливості клінічного перебігу та розроблені показання до хірургічного лікування множинних менінгіом у хворих на нейрофіброматоз). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В., Малишева Т.А. Структурні особливості пухлин, що розвиваються у хворих на нейрофіброматоз 2-го типу //Укр. нейрохірург. журн. – 2003. – №2. – С. 43–49. (Автором виявлені та узагальнені особливості структури пухлин, їх локалізації та характеру у хворих на нейрофіброматоз 2-го типу). Квасніцький М.В., Гук Ю.М. Кісткові аномалії у хворих нейрофіброматозом 1-го типу //Літопис травматології та ортопедії. – 2003. – №1 – 2. – С.27–30. (Дисертантом досліджено та систематизовано характер кісткових змін у хворих на нейрофіброматоз 1-го типу з пухлинами нервової системи, проведено порівняльний аналіз цих змін). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В., Деньгуб В.В. Порушення процесів вищої нервової діяльності у дітей з нейрофіброматозом та способи їх корекції //Укр. вісник психоневрології. – 2003. – Т. 11, вип. 2(35). – С.36–40. (Здобувачем виявлені особливості психічних розладів у дітей хворих на нейрофіброматоз та розроблені способи можливої їх корекції). Орлов Ю.О., Квасніцький М.В., Малишева Т.А. Особливості оптичних гліом асоційованих з нейрофіброматозом //Вісник наукових досліджень. – 2003. – №3. – С. 16–21. (Здобувачем виявлені структурні особливості, особливості локалізації та клінічного перебігу оптичних гліом, асоційованих з нейрофіброматозом; розроблена тактика лікування таких хворих). Шамаєв М.І., Гудков В.В., Квасніцький М.В. Особливості морфології та хірургічної тактики при нейрофіброматозі 2-го типу //Онкология. – 2003. – Т. 5, №3. – С. 244–251. (Дисертантом проаналізовані морфологічні особливості двобічних неврином слухових нервів з точки зору нейрохірурга, переваги та недоліки хірургічних доступів при видаленні неврином слухових нервів). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу 2-го типу //Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2003. – Вип. 12, кн. 2. – С. 544–560. (Дисертант проаналізував і узагальнив клінічні прояви, діагностичні критерії та розробив тактику лікування хворих на НФ2). Орлов Ю.О., Квасніцький М.В. Ураження зорових нервів при сімейній формі нейрофіброматозу 1-го типу у трьох поколіннях однієї родини //Укр. нейрохірург. журн. – 2003. – №3. – С. 31–36. (Здобувачем виявлена внутрішньосімейна варіабельність гена НФ1, що стосується поліморфності морфологічних змін, віку маніфестації та характеру клінічних проявів, послідовності їх появи). Квасніцький М.В., Мироняк Л.А. Візуалізація змін головного та спинного мозку у хворих на нейрофіброматоз //Шпитальна хірургія. – 2003. – №4. – С. 40–47. (Автором виявлено характер та особливості інтраскопічних змін у хворих на нейрофіброматоз; кореляції між цими змінами та клінічними проявами). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Спроба класифікації нейрофіброматозу //Вісник Сумського державного університету. Серія медицина. – 2003. – №9 (55). – С. 100–107. (Дисертантом розроблена робоча класифікація нейрофіброматозу, виділена змішана форма нейрофіброматозу). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Факоматози, як нейрохірургічна проблема //Вісник морфології. – 2003. – Т.9, №2. – С. 403–407. (Здобувачем проаналізовані найбільш поширені факоматози, детально розглядаються діагностика і лікувальна тактика у хворих на нейрофіброматоз, як найбільш поширеного факоматозу). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В., Гук Ю.М. Шкірні вияви нейрофіброматозу //Укр. журн. дерматології венерології косметології. – 2003. – №4 (11). – С.17–22. (Дисертантом детально проаналізовані шкірні прояви нейрофіброматозу у хворих з пухлинами нервової системи залежно від типу нейрофіброматозу та виявлені несприятливі шкірні прогностичні фактори у розвитку пухлин нервової системи). Квасніцький М.В., Залєтаєв Д.В., Дрозд О.В., Бабенко О.В., Квасніцький О.М. Генетичні аспекти нейрофіброматозу //Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2003. – №2(2). – С. 28–32. (Дисертантом проаналізовані типи виявлених мутацій у хворих на нейрофіброматоз і проведений кореляційний аналіз між типами виявлених мутацій та клінічними проявами, їх тяжкістю; розроблені клінічні рекомендації хворим на нейрофіброматоз). Квасніцький М.В., Гук Ю.М. Кісткові аномалії у хворих на нейрофіброматоз 2-го типу //Медицина сегодня и завтра. – 2003. – №4. – С. 109–112. (Дисертантом виявлено характер кісткових проявів та їх особливості у хворих на НФ2). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В., Деньгуб В.В. Організація медичної допомоги при розладах психічних функцій у хворих на нейрофіброматоз //Вісник соціальної гігієни та організації охорони здоров’я України. – 2003. – №4. – С. 58–61. (Здобувачем проаналізовані розлади психічних функцій у дорослих хворих на нейрофіброматоз та можливості їх соціальної адаптації). Носов А.Т., Квасніцький М.В., Малишева Т.А. Морфологія пухлин та їх розвиток у хворих на нейрофіброматоз //Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2003. – Т.2, №4. – С. 12 – 19. (Дисертантом проведений аналіз особливостей морфології пухлин та їх проліферативної активності у хворих на нейрофіброматоз; розроблено метод системного структурного аналізу пухлин). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу 1-го типу //Укр. мед. часопис. – 2003. – №4 (36). – С.97–104. (Автором узагальнені клінічні прояви, діагностичні критерії, особливості перебігу та тактика лікування хворих на нейрофіброматоз 1-го типу). Носов А.Т., Квасницкий Н.В., Малышева Т.А. Структурная характеристика нейрофибром у больных нейрофиброматозом 1-го типа //Укр. мед. альманах. – 2004. – Т.7, №1. – С. 93–96. (Здобувачем виявлені структурні особливості нейрофібром в їх розвитку на світлооптичному та електронно-мікроскопічному рівнях). Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В., Задояний Л.В. Очні прояви нейрофіброматозу //Вісник наукових досліджень. – 2004. – №1. – С. 72 – 73. (Дисертантом визначено частоту та характер очних змін у хворих з різними типами нейрофіброматозу). Патент 64468А (Україна). МПК А61В1/00, А61В5/00. Спосіб діагностики пухлинного процесу в мозкові / М.В. Квасніцький, Т.А. Малишева (Україна); – №20030665249; заявл.6.06.03. Опубл. 16.02.2004. – Промислова власність, офіційний бюлетень. – 2004. – №2. – 2с. (Автором виявлено залежність гістоструктури та ступеню проліферативної активності підшкірних та внутрішньочерепних, внутрішньоспінальних пухлин) Квасніцький М.В. Діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу (методичні рекомендації). – Тернопіль, 2003. – 32 с. Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Особливості хірургічної тактики у хворих на нейрофіброматоз //Матеріали ХХ з’їзду хірургів України. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – Т. 2. – С. 754–756. Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу //Здобутки клінічної та експериментальної медицини: Зб. наук. пр. ХLV підсумкової (міжрегіональної) наук.-практ. конф. (7 червня 2002 р.). – С.92. Кондратюк В.В., Квасніцький М.В. Випадок сімейної форми нейрофіброматозу 2 у трьох поколіннях //ІІІ з’їзд медичних генетиків України (Львів, 2–4 жовтня 2002 р.): Програма і матеріали. – С. 73. Кондратюк В.В., Квасніцький М.В. Сімейні форми менінгіом головного мозку //((( з’їзд медичних генетиків України (Львів, 2–4 жовтня 2002 р.): Програма і матеріали. – С. 98. Квасніцький М.В. Клінічні прояви та діагностика нейрофіброматозу // Матеріали наук.-практ. конф. хірургів Тернопілля (5 липня 2002 р., м. Бережани). – С.52–54. Квасніцький М.В. Особливості інтерферонового статусу у хворих на нейрофіброматоз //Наук.-практ. конф. Проблеми онкоімунології: наукові та прикладні аспекти (травень 2003, Київ, Україна). – Онкология (Приложение к журн. “Экспериментальная онкология”). – 2003. – Т.5, №2. – С.127. Лісяний М.І., Квасніцький М.В., Лісяний О.М. Зміни імунітету при різних типах нейрофіброматозу //Наук.-практ. конф. Проблеми онкоімунології: наукові та прикладні аспекти (Травень 2003, Київ, Україна). – Онкология (Приложение к журн. “Экспериментальная онкология”). – 2003. – Т.5, №2. – С.130. Квасніцький М.В., Малишева Т.А. Гістобіологічні властивості пухлин при нейрофіброматозі 2-го типу //Укр. мед. вісті. – 2003. – Т. 5, №1 (63). – Тез. доп. V(( з’їзд Всеукр. лікарського товариства (Тернопіль, 16–17 травня 2003 р.). – С.113. Квасніцький М.В., Малишева Т.А. Проведення системного кореляційного структурного аналізу у хворих нейрофіброматозом //Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2003. – №1(1). – Матеріали ХLV( підсумкової наук.-практ. конф. – С.111. Tsymbaluk V.I., Kvasnitskiy M.V. Neurofibromatosis as the most spread phacomatosis //Fourth Black Sea Neurosurgical Congress. (11–14 June, 2003): Final Announcement & Abstracts Book. – P.75–76. Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Факоматози, як нейрохірургічна проблема //Матеріали ІІІ з’їзду нейрохірургів України (Крим, Алушта. 23–25 вересня 2003 р.). – К., 2003. – С.298–299. Цимбалюк В.І., Квасніцький М.В. Робоча класифікація нейрофіброматозу //Матеріали ІІІ з’їзду нейрохірургів України (Крим, Алушта. 23–25 вересня 2003 р.). – К., 2003. – С.13–14. АНОТАЦІЯ Квасніцький М.В. “Діагностика та диференційоване лікування нейрофіброматозу”. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.05 – нейрохірургія. Інститут нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України. - Київ, 2004. У результаті проведеного дослідження 216 хворих на нейрофіброматоз встановлено особливості клінічних проявів, перебігу, діагностики та лікування НФ1 і НФ2. Проведений комплекс діагностичних досліджень відображає спектр структурно-функціональних розладів при нейрофіброматозі. Отримано нові дані про структурні, імунологічні та генетичні особливості множинних пухлин при нейрофіброматозі, що поглиблює наші теоретичні уявлення про причини та механізми розвитку нейрофіброматозу. Вперше виділена мікс-форма нейрофіброматозу, запропонована робоча класифікація нейрофіброматозу. Вперше встановлено: структурне різноманіття пухлин та їх особливості, направлений характер імунних зрушень, типи мутацій НФ1 та НФ2 генів; систематизовані клінічні прояви поліморфного, полісистемного ураження, розроблені діагностичні критерії нейрофіброматозу, виявлені особливості перебігу та встановлені прогностичні критерії розвитку пухлин у хворих на нейрофіброматоз. Удосконалено діагностику, розроблено тактику ведення та показання до хірургічного лікування пухлин нервової системи у хворих на нейрофіброматоз. Тільки наявність пухлин будь-якої локалізації у хворих на нейрофіброматоз не є показанням до їх оперативного лікування. Показаннями до оперативного лікування пухлин у таких хворих є больовий синдром, значний функціональний дефіцит, підозра на малігнізацію пухлини, косметичний дефект. Отримані результати дослідження свідчать, що тактикою вибору ведення хворих на нейрофіброматоз з пухлинами мозку і периферичних нервів є спостереження з періодичною візуалізацією патологічних змін, що дозволяє максимально довго зберігати необхідну якість життя хворим на нейрофіброматоз. Ключові слова: нейрофіброматоз, НФ1, НФ2, генетика, діагностика, структура, імунний статус, лікування. АННОТАЦИЯ Квасницкий Н.В. “Диагностика и дифференцированное лечение нейрофиброматоза”. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.05 – нейрохирургия. – Институт нейрохирургии имени академика А.П. Ромоданова АМН Украины. - Киев, 2004. Исследование базируется на наблюдении 216 больных нейрофиброматозом, средний возраст которых составил 18,6 лет. В 169 случаях выявлено нейрофиброматоз 1-го типа и в 47 – выявлено нейрофиброматоз 2-го типа. Проведено комплексное изучение клинических проявлений, диагностики и лечения нейрофиброматоза c привлечением самых современных нейровизуализирующих, электронейрофизиологических, морфологических, иммунологических и генетических исследований. В результате проведенных генетических исследований ДНК больных нейрофиброматозом выявлены различные типы мутаций в генах НФ1 и НФ2, расположенных в хромосомных локусах 17q11.2 и 22q12 соответственно. Корреляций между типами мутаций и клиническими проявлениями не установлено. Выделена микс-форма нейрофиброматоза, предложена рабочая классификация нейрофиброматоза. Наиболее опасными, угрожающими жизни и снижающими ее качество, проявлениями нейрофиброматоза являются опухоли мозга и периферических нервов. Для НФ1 характерны преимущественно опухоли периферических нервов, а также значительно реже - оптические глиомы. Длительное существование опухолей нервов без боли и симптомов выпадения – характерная черта нейрофиброматозных опухолей периферических нервов. У больных с центральным типом нейрофиброматоза двухсторонние акустические невриномы (АН) выявлены у 83% больных, односторонние АН – у 11% больных и у 6% пациентов были диагностированы множественные опухоли головного и спинного мозга без наличия АН. У части больных НФ2 невриномы сочетались с менингиомами (33%). Ранняя возрастная клиническая манифестация, а также наличие более трех опухолей мозга у одного больного – особенности НФ2. По гистологическому строению опухолей превалировали невриномы и менингиомы у больных с НФ2 и нейрофибромы, плексиформные нейрофибромы, невриномы, фибромы и глиомы зрительного нерва у больных с НФ1. Частота злокачественных опухолей среди оперированных больных нейрофиброматозом составила 5,0%, а среди всех обследованных – 3,7%. Кожные проявления не только наиболее заметные, но и наиболее постоянные проявления нейрофиброматоза. К ним относятся пигментные изменения на коже типа “кофе с молоком” и/или веснушки, а также опухоли кожи – нейрофибромы, которые в совокупности или отдельно наблюдались у всех пациентов с НФ1 и у каждого второго больного НФ2. Костные изменения у больных нейрофиброматозом, где доминируют опухоли нервной системы, чаще проявляются в виде остеопороза, сколиоза, деформации грудной клетки и носят, как правило, компенсированный либо субкомпенсированный характер. В результате проведенной нейропсихологической диагностики детей и взрослых, больных нейрофиброматозом, выявлены нарушения высшей нервной деятельности у 81% детей и 70% взрослых. Наиболее распространенными были нарушения речи, памяти, внимания, коммуникации, интеллекта, моторики, поведения и праксиса. Важным элементом первичной верификации нейрофиброматоза являются глазные изменения при НФ1 в виде гамартом радужной оболочки (у 56% исследуемых) и при НФ2 в виде ранних катаракт (у 42% исследуемых). Выявлены характерные нейровизуализирующие проявления нейрофиброматоза в виде разнообразных опухолей мозга, гамартом, а также целого ряда других признаков нарушения нейрональной миграции. Гамартомы выявлены в 32,5% случаев у больных с НФ1. Нейрофиброматозные опухоли вызывают направленные изменения в клеточном, гуморальном иммунитете и интерфероновом статусе, приводя к снижению уровня NK-клеток, снижению уровня ІgG в сыворотке крови и повышения уровня гамма-интерферона в крови, увеличения количества Т-супрессоров и В-лимфоцитов. Гамма-интерферон повышается в три раза при развитии этого типа опухолей, что побочно свидетельствует об активации противоопухолевого иммунитета при нейрофиброматозе. Основываясь на гистобиологических особенностях опухолей при нейрофиброматозе, учитывая направленные изменения иммунитета, а также особенности протекания заболевания, тактикой выбора ведения больных с НФ1 и НФ2 является мультидисциплинарное наблюдение. Само наличие опухолей какой-либо локализации у больных нейрофиброматозом, не является показанием к оперативному вмешательству. Наиболее оправданными показаниями к оперативному лечению в больных НФ1 являются: болевой синдром, значительный функциональный дефект, подозрение на малигнизацию опухоли и косметический дефект. Показаниями к хирургическому лечению пациентов с НФ2 есть наличие у них визуализирующих признаков стойкого и быстрого роста опухолей, сопровождающийся значительным нарастанием симптоматики. Особенностей хирургических доступов при двухсторонних невриномах слуховых нервов нет, они аналогичны таким при спорадических невриномах. Большинство наших пациентов прооперированы подзатылочным доступом (92%), что дает возможность широкой визуализации и сохранения слуха в соответствующих случаях. Полученные результаты исследования свидетельствуют, что наблюдение за больными нейрофиброматозом с опухолями мозга и периферических нервов с периодической визуализацией патологических изменений является тактикой выбора ведения таких больных, что позволяет максимально долго сохранять должное качество жизни больных нейрофиброматозом. Ключевые слова: нейрофиброматоз, НФ1, НФ2, генетика, диагностика, структура, иммунный статус, лечение. SUMMARY Kvasnitskiy M.V. Diagnostics and differential treatment of neurofibromatosis. Manuscript. Thesis of the doctor’s degree by speciality 14.01.05 – neurosurgery. Acad A.P. Romodanov Institute of neurosurgery AMS of Ukraine – Kiev, 2004. On the base of 216 patients with neurofibromatosis features of clinics, diagnostics and treatment of NF1 and NF2 are established. Executed diagnostical complex reflects all spectrum of organic and functional lesions. New data on morphological, immunological, genetical features of multiple tumors at neurofibromatosis are gained. Classificationa of neurofibromatosis is advised with new mix-type of NF. Morphological variety of tumors and it’s peculiarities, immune changes, types of genes mutations are established. Clinical signs are systemized. Peculiarities of course and prognosis factors for tumor development are established. Diagnostics is improved. Medical tactics and indication for surgery of tumors of nervous system are developed. The presence of tumor of any localization do not create indication of its operative removal. Indications for surgery are: pain, significan functional deficit, suspicion on malignisation, cosmetical defect. Otheswise patients need observation with periodical visualization of pathological lesions, that allows to preserve life quality for a long time. Key words: neurofibromatosis, NF1, NF2, genetics, diagnostics, morphology, immunological status, treatment. PAGE 40 Первинна діагностика (клінічний огляд) Діагностика патологічного вогнища КТ МРТ АСВП ССВП Генетика Психотерапія, соціальна адаптація, навчання дітей, сурдологічна підготовка, пренатальна діагностика Нейрофіброматозна фундація Динамічне спостереження Хірургія ЕЕГ ОФЕКТ

Похожие записи