АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.Стражеска

МАСИК Олексій Михайлович

УДК: 616.71/.721-002.77-039.38:616.71-007.234-008.9]-07/-08

Діагностика, профілактика та лікування системних порушень кісткової маси
у хворих на ревматоїдний артрит та анкілозуючий спондилоартрит

14.01.12 – ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії
ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Білозецька-Сміян
Світлана Іванівна, Тернопільська державна медична академія ім.
І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідуюча кафедри шпитальної терапії №
2

Офіційні опоненти:

Свінціцький Анатолій Станіславович, доктор медичних наук, професор,
завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного
університету ім. О.О.Богомольця, м. Київ. tc «Свінціцький Анатолій
Станіславович, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри
госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім.
О.О.Богомольця, м. Київ.»

Бабиніна Лідія Яківна, доктор медичних наук, професор, професор кафедри
сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України

Пішак Ольга Василівна, доктор медичних наук, доцент, професор кафедри
пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинської державної медичної академії
МОЗ України, м. Чернівці

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м.
Дніпропетровськ

Захист відбудеться 30 березня 2004 року о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України (вул. Народного ополчення, 5, м.
Київ-151, 03680)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України (вул. Народного ополчення, 5, м.
Київ-151, 03680)

Автореферат розісланий 23 лютого 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока поширеність ревматичних недуг (третє місце
після захворювань серцево-судинної системи та органів травлення)
зумовлює медико-соціальну проблему цієї патології (Коваленко В.М. і
співавт., 2002). Структурно-функціональні зміни кісткової тканини
виступають важливим патогенетичним компонентом, що супроводжують та
ускладнюють перебіг ревматичних захворювань, зокрема ревматоїдного
артриту (Насонов Е.Л. і співавт, 1997; Sinigaglia L. et al., 2000) та
анкілозуючого спондилоартриту (El Maghraoui А. et al., 1999; Mitra D.,
2000). Розвиток змін кісткової маси накладає вагомий відбиток на перебіг
недуг, сприяє швидкому прогресуванню функціональної недостатності та
інвалідизації хворих, як правило у віці найвищої соціальної активності.
З появою нових можливостей до прецизійної діагностики стану кісткової
маси за допомогою двофотонної рентгенівської денситометрії, з’явилися
можливості для проведення комплексних досліджень з визначення
закономірностей змін мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у
пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) та центральною формою
анкілозуючого спондилоартриту (ЦфАС) з метою покращання діагностики та
розробки оптимальних схем профілактики та лікування. Незважаючи на
велику кількість публікацій переважно у зарубіжній літературі,
присвячених стану МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС, досі не з’ясовані
механізми формування остеодефіциту при цих захворюваннях [Борткевич
О.П., 1995; Rosen C.J., 2000]. Одна з причин цього полягає у розгляді РА
та ЦфАС відокремлено, незважаючи на їх спільні патогенетичні
характеристики і наявність системного впливу на кісткову тканину.
Наступний, не менше важливий недолік полягає у відсутності єдиного
методичного підходу до формування груп хворих, хоча відомо, що
найбільшою однорідністю характеризуються пацієнти, згруповані за
морфологічним критерієм, принаймні одним з яких є величина кісткової
маси. Видається, що викладене вище є головною причиною неоднозначності,
а, часом, і суперечливості у характеристиках та тлумаченнях феномену
змін МЩКТ, що супроводжують РА та ЦфАС. Недостатньо уваги надається
впливу порушень метаболізму кісткової тканини на перебіг захворювання,
що пояснює відсутність клінічної класифікації змін МЩКТ [ВООЗ, 1994],
яка, за визначенням, потребує висвітлення індивідуальних особливостей
впливу стану МЩКТ на перебіг та наслідки захворювання [Kerr H.E.,
Sturrock R.D., 1999]. Оптимізація діагностики змін МЩКТ у провідних з
цього аспекту країнах полягає в удосконаленні апаратів «золотого
стандарту» [Рожинская Л.Я., 2000] – рентгенівських денситометрів. Не
заперечуючи їх високі якісні характеристики, для наших умов, у першу
чергу – з економічних міркувань, бажаною є розробка альтернативних
методик: дешевших, проте достатньо точних для відображення стану та
динамічних зрушень кісткової маси. Незважаючи на, здавалося б, достатню
увагу дослідників, питання профілактики та лікування обмежені
висвітленням результатів окремо взятих спостережень [Полулях М.В., 2000;
Towheed T.E. et al., 1995], за винятком розробки схем діагностики,
спостереження та лікування хворих із вторинним остеопорозом (ОП)
взагалі. Разом з тим природно, що різні захворювання накладають суттєвий
відбиток на особливості розвитку та перебігу вторинних порушень
метаболізму кісткової тканини. Звідси випливає необхідність створення
специфічного алгоритму моніторингу та профілактично-лікувальних заходів
таким хворим.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи Тернопільської
державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського «Вдосконалення
методів діагностики, лікування і профілактики остеопорозу» (шифр 2К-03,
№ 0101U001318). Автор є виконавцем згаданої теми, їм особисто проведені
дослідження стосовно удосконалення методик діагностики, профілактики та
лікування порушень кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та
ЦфАС. Тема дисертації затверджена вченою радою Тернопільської державної
медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (протокол № 11 від
12.05.1998 р.).

Мета дослідження. Оптимізувати діагностику, лікування та профілактику
системних порушень МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС на основі комплексного
вивчення зв’язків між клінічними, клініко-лабораторними, імунологічними
й біохімічними особливостями перебігу захворювань та станом кісткової
маси осьового скелету.

Задачі дослідження:

1. Визначити частоту змін кісткової маси осьового скелету у хворих на РА
та ЦфАС за умов стандартного лікування. tc «1. Визначити частоту змін
кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС за умов
стандартного лікування.»

2. Дослідити структурно-функціональний стан кісткової тканини, темп,
напрямок та ступінь її змін у хворих на РА та ЦфАС за умов стандартного
лікування. tc «2. Дослідити структурно-функціональний стан кісткової
тканини, темп, напрямок та ступінь її змін у хворих на РА та ЦфАС за
умов стандартного лікування. »

3. Визначити вагомість клінічних параметрів захворювання у пацієнтів з
РА та ЦфАС, антропометричних, біохімічних та імунологічних чинників у
формуванні змін МЩКТ за умов стандартного лікування. tc «3. Визначити
вагомість клінічних параметрів захворювання у пацієнтів з РА та ЦфАС,
антропометричних, біохімічних та імунологічних чинників у формуванні
змін МЩКТ за умов стандартного лікування.»

4. Розробити клінічну класифікацію змін кісткової маси у хворих на РА та
ЦфАС. tc «4. Розробити клінічну класифікацію змін кісткової маси у
хворих на РА та ЦфАС. »

5. Розробити методику об’єктивізації оцінки стану МЩКТ поперекового
відділу хребта у хворих на ЦфАС. tc «5. Розробити методику
об’єктивізації оцінки стану МЩКТ поперекового відділу хребта у хворих на
ЦфАС. »

6. Визначити інформативність діагностики системного стану МЩКТ із
застосуванням розробленої нами методики визначення індексу дистрофії
(Ід). tc «6. Визначити інформативність діагностики системного стану
МЩКТ із застосуванням розробленої нами методики визначення індексу
дистрофії (Ід). »

7. В умовах експерименту на білих щурах із застосуванням різних моделей
ОП, що відтворюють деякі фактори патогенезу остеопенічного синдрому у
хворих на РА та ЦфАС, визначити основні напрямки
структурно-функціональних порушень кісткової тканини з метою вибору
групи препаратів для лікування та профілактики остеодефіциту у цієї
категорії хворих. tc «7. В умовах експерименту на білих щурах із
застосуванням різних моделей ОП, що відтворюють деякі фактори патогенезу
остеопенічного синдрому у хворих на РА та ЦфАС, визначити основні
напрямки структурно-функціональних порушень кісткової тканини з метою
вибору групи препаратів для лікування та профілактики остеодефіциту у
цієї категорії хворих. »

8. Розробити диференційовані схеми лікування, профілактики та
моніторингу порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. tc «8.
Розробити диференційовані схеми лікування, профілактики та моніторингу
порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС.»

Об’єкт дослідження: ревматоїдний артрит та центральна форма
анкілозуючого спондилоартриту.

Предмет дослідження: діагностика, профілактика та лікування змін МЩКТ.
Особливості структурно-функціонального стану кісткової тканини,
клінічних та біохімічних параметрів, клініко-патогенетичних особливостей
перебігу на тлі стандартного та модифікованого лікування.

Методи дослідження: клінічні та антропометричні методики; визначення
структурно-функціонального стану кісткової тканини проводилося із
застосуванням двофотонного рентгенівського денситометра DPX-A фірми
«Lunar Corp.» (США), Ід – за допомогою вимірювання активного
електричного опору тканин універсальним вимірювачем СLC з підключеним
зовнішнім генератором електричних коливань. Для встановлення
патогенетичних факторів розвитку остеодефіциту проведене дослідження
стану імунної системи, а саме визначення кількості Т-лімфоцитів,
Т-хелперів, Т-супресорів, В-лімфоцитів, природних клітин-кілерів
периферійної крові з антигенними детермінаторами (методом непрямої
імунофлюоресценції), параметрів гуморального імунітету — вмісту
імуноглобулінів клісів А (IgA), G (IgG) та М (IgM), циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК), руматончутливих антитіл (РЧА), перекисного окислення
ліпідів, метаболізму сполучної тканини, показників синдрому ендогенної
інтоксикації (біохімічними методами). В дослідженнях на щурах
використані експериментальні моделі ОП (гіпокінетична,
глюкокортикостероїдна та глюкокортикостероїдно-гіпоксична),
гістологічні, морфологічні та морфометричні методики.

Наукова новизна одержаних результатів. Узагальнення результатів
проведеного дослідження дозволило запропонувати нове бачення місця змін
кісткової маси осьового скелету у перебігу РА та ЦфАС, що аргументує
необхідність доповнення стандартних схем лікування антирезорбтивними
середниками з метою оптимізації медико-соціальних наслідків захворювань.
Новим є застосування групування хворих за величиною МЩКТ, що дозволило
суттєво об’єктивізувати взаємозв’язки із динамічними зрушеннями
досліджених клініко-лабораторних феноменів та їх послідовність у
процесі клінічного спостереження, а також виявити спільні патогенетичні
фактори, що асоціюються із втратою МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС.

Вперше на Україні отримані данні про частоту, швидкість та напрямки змін
кісткової маси осьового скелету цієї категорії хворих з використанням
двофотонної рентгенівської денситометрії, причому пріоритетним є те, що
часові темпи цих змін різні та односпрямовані (у хворих на РА), різні та
різноспрямовані (у хворих на ЦфАС) у поперековому відділі хребта (ПВХ)
та проксимальному – стегна (ПВС). tc «Вперше на Україні отримані данні
про частоту, швидкість та напрямки змін кісткової маси осьового скелету
цієї категорії хворих з використанням двофотонної рентгенівської
денситометрії, причому пріоритетним є те, що часові темпи цих змін різні
та односпрямовані (у хворих на РА), різні та різноспрямовані (у хворих
на ЦфАС) у поперековому відділі хребта (ПВХ) та проксимальному – стегна
(ПВС). »

Пріоритетною є запропонована концепція послідовності змін МЩКТ ПВХ у
хворих на ЦфАС, що у запропонованому алгоритмі аналізу дозволяє уникати
артефакторіальних впливів синдесмофітозу на висновок денситометрії. tc
«Пріоритетною є запропонована концепція послідовності змін МЩКТ ПВХ у
хворих на ЦфАС, що у запропонованому алгоритмі аналізу дозволяє уникати
артефакторіальних впливів синдесмофітозу на висновок денситометрії.»

Доведений негативний вплив змін МЩКТ на перебіг та функціональний стан
хворих на РА та ЦфАС. Виявлено, що визначальними клінічними факторами
для ступеня та темпів змін кісткової маси у цих хворих є вік, стать,
рентгенологічна стадія захворювання, ступінь функціональних порушень та
збереженість менструальної функції. Доведена роль автоагресії,
мембранодеструкції та деградації сполучної тканини у формуванні
порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. tc «Доведений
негативний вплив змін МЩКТ на перебіг та функціональний стан хворих на
РА та ЦфАС. Виявлено, що визначальними клінічними факторами для ступеня
та темпів змін кісткової маси у цих хворих є вік, стать, рентгенологічна
стадія захворювання, ступінь функціональних порушень та збереженість
менструальної функції. Доведена роль автоагресії, мембранодеструкції та
деградації сполучної тканини у формуванні порушень кісткової маси у
хворих на РА та ЦфАС. »

Пріоритетним є обгрунтування розробленої та захищеної деклараційним
патентом на винахід визначення Ід для орієнтовного визначення напрямку
та темпів змін кісткової маси. tc «Пріоритетним є обгрунтування
розробленої та захищеної деклара-ційним патентом на винахід визначення
Ід для орієнтовного визначення напрямку та темпів змін кісткової маси.»

Доведено, що стандартні методики лікування хворих на РА та ЦфАС не
запобігають втраті кісткової маси і потребують доповнення
антирезорбтивними препаратами. Вперше представлений диференційований (в
залежності від наявності та ступеня змін кісткової маси) алгоритм
моніторингу, лікування та профілактики остеодефіциту й доведена його
ефективність. tc «Доведено, що стандартні методики лікування хворих на
РА та ЦфАС не запобігають втраті кісткової маси і потребують доповнення
антирезорбтивними препаратами. Вперше представлений диференційований (в
залежності від наявності та ступеня змін кісткової маси) алгоритм
моніторингу, лікування та профілактики остеодефіциту й доведена його
ефективність.»

Запропоновані математичні моделі визначення стану МЩКТ на основі
клінічних характеристик захворювань, що значно спрощує їх використання
та додатково підтверджує високу спорідненість клінічних параметрів
захворювання із станом кісткової маси хворих на РА та ЦфАС. tc
«Запропоновані математичні моделі визначення стану МЩКТ на основі
клінічних характеристик захворювань, що значно спрощує їх використання
та додатково підтверджує високу спорідненість клінічних параметрів
захворювання із станом кісткової маси хворих на РА та ЦфАС.»

У дослідженні на білих щурах з використанням різних моделей
експериментального ОП виявлене визначальне значення посиленої резорбції
кісткової тканини у відношенні до процесів кісткоутворення, що зумовлює
пріоритетність призначення антирезорбентів, порівняно із
остеопротективними препаратами інших груп, для лікування і профілактики
зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. Показана ефективність
антирезорбенту кальцитоніну у попередженні цих змін. Обгрунтоване
використання захищеної патентом глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі
ОП для доклінічного дослідження остеопротективних засобів. tc «У
дослідженні на білих щурах з використанням різних моделей
експериментального ОП виявлене визначальне значення посиленої резорбції
кісткової тканини у відношенні до процесів кісткоутворення, що зумовлює
пріоритетність призначення антирезорбентів, порівняно із
остеопротективними препаратами інших груп, для лікування і профілактики
зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. Показана ефективність
антирезорбенту кальцитоніну у попередженні цих змін. Обгрунтоване
використання захищеної патентом глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі
ОП для доклінічного дослідження остеопротективних засобів. »

Практичне значення одержаних результатів. Уточнені механізми та
визначені клінічні фактори, що впливають на напрямок та темпи змін
кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС. Доведена
відповідність референтної бази (у розділі білої європейської раси) даних
рентгенівських денситометрів «Lunar Corp.» (США) популяції жителів
України. Обгрунтована клінічна вагомість визначення стану МЩКТ та її
моніторингу у хворих на РА та ЦфАС. Виявлена неефективність стандартних
схем лікування хворих на РА та ЦфАС у запобіганні втрати кісткової маси.
Запропоновано включення антирезорбентів у стандартні схеми профілактики
та лікування цієї категорії пацієнтів. Встановлена ефективність
препарату кальцію з вітаміном D3 у профілактиці зменшення кісткової маси
у хворих на РА та ЦфАС з нормальною кістковою масою (НКМ) та алендронату
натрію й кальцитоніну, відповідно, при остеопенії (ОПе) та ОП.
Запропонований алгоритм аналізу денситограм хворих на ЦфАС з метою
уникнення артефакторіальних впливів супутнього синдесмофітозу.
Розроблені математичні моделі прогнозування стану МЩКТ на основі
клінічних показників та розраховані ймовірності виду та ступеня
остеодефіциту у пацієнтів з РА та ЦфАС. На основі експериментальних
досліджень показана перспективність використання
глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі ОП. tc «Практичне значення
одержаних результатів. Уточнені механізми та визначені клінічні фактори,
що впливають на напрямок та темпи змін кісткової маси осьового скелету у
хворих на РА та ЦфАС. Доведена відповідність референтної бази (у розділі
білої європейської раси) даних рентгенівських денситометрів \»Lunar
Corp.\» (США) популяції жителів України. Обгрунтована клінічна
вагомість визначення стану МЩКТ та її моніторингу у хворих на РА та
ЦфАС. Виявлена неефективність стандартних схем лікування хворих на РА та
ЦфАС у запобіганні втрати кісткової маси. Запропоновано включення
антирезорбентів у стандартні схеми профілактики та лікування цієї
категорії пацієнтів. Встановлена ефективність препарату кальцію з
вітаміном D3 у профілактиці зменшення кісткової маси у хворих на РА та
ЦфАС з нормальною кістковою масою (НКМ) та алендронату натрію й
кальцитоніну, відповідно, при остеопенії (ОПе) та ОП. Запропонований
алгоритм аналізу денситограм хворих на ЦфАС з метою уникнення
артефакторіальних впливів супутнього синдесмофітозу. Розроблені
математичні моделі прогнозування стану МЩКТ на основі клінічних
показників та розраховані ймовірності виду та ступеня остеодефіциту у
пацієнтів з РА та ЦфАС. На основі експериментальних досліджень показана
перспективність використання глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі
ОП.»

Впровадження результатів дослідження у практику. Результати
дисертаційного дослідження впроваджено у лікувально-діагностичну
діяльність Тернопільської обласної клінічної комунальної лікарні,
Житомирської обласної лікарні та Житомирського територіального медичного
об’єднання №2, Київської обласної клінічної лікарні, що підтверджене
відповідними актами впроваджень. Випущені методичні рекомендації Центру
наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи Міністерства
охорони здоров’я України «Діагностика змін МЩКТ методом двофотонної
рентгенівської денситометрії: інтерпретація результатів та лікарська
тактика у хворих на ревматичні захворювання суглобів» (2001). Матеріали
дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі у КМАПО ім.
П.Л.Шупика, Буковинській, Івано-Франківській та Тернопільській державних
медичних академіях.

Особистий внесок здобувача. Рукопис дисертації є особистою науковою
роботою дисертанта. Внесок автора у її виконання полягає у виборі
напрямку, об’єму та методів дослідження, формулюванні мети та завдань
роботи, визначенні об’ємів досліджених груп хворих та експериментальних
тварин, проведенні клінічних, параклінічних та експериментальних
досліджень. Особистий внесок автора полягає в самостійному наборі
фактичного матеріалу, розробці концепцій патогенезу змін МЩКТ, алгоритму
аналізу показників денситограми, створенні схем динамічного
спостереження, профілактики та лікування порушень кісткової маси у
хворих на РА та ЦфАС, проведенні статистичної обробки та узагальненні
отриманих результатів. Денситометричні, експериментальні, морфометричні,
біохімічні та імунологічні дослідження проводилися за технічної та
консультативної допомоги співробітників лікувально-консультативного
центру та Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільської
державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського. У статтях та
патентах, опублікованих у співавторстві, наукові ідеї і основана частина
клінічних та експериментальних досліджень, аналіз отриманих результатів
належить здобувачу.Автор висловлює щиру подяку завідувачу кафедри
оперативної хірургії та топографічної анатомії проф. М.С.Гнатюку за
сприяння в проведенні експериментальних та морфометричних досліджень,
працівникам лікувально-консультативного центру — старшому лаборантові
лабораторного відділення Н.В.Курилюк та лікарю кабінету денситометрії
О.Р.Берладин за допомогу в здійсненні біохімічних, імунологічних та
денситометричних досліджень.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційного
дослідження оприлюднені на ІІ та ІІІ науково-практичних конференціях
«Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та
лікування» (Львів, 1997; Київ, 1999); науково-практичній конференції
«Проблеми підготовки медичних та фармацевтичних кадрів в Україні»
(Полтава, 1998); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми
кардіології та ревматології» (Київ, 1998); на І Міжнародній
науково-практичній конференції «Глюкокортикоїд-індукований остеопороз:
клініка, діагностика, профілактика та лікування» (Івано-Франківськ,
2000); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми кардіології та
ревматології – від гіпотез до фактів» (Київ, 2001), Республіканській
науково-практичній конференції «Актуальні проблеми РА» (Черкаси, 2001),
Регіональній науково-практичній конференції «Актуальні проблеми
травматології та ортопедії в умовах промислового регіону» (Луганськ,
2001), Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання
геріатричної ортопедії» (Тернопіль, 2002), науково-практичній
конференції «Менопауза і репродуктивне здоров’я жінки» (Тернопіль,
2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання
теоретичної та практичної медицини» (Суми, 2002); наукових конференціях
Тернопільської державної медичної академії 1998-2002 рр., переривчастих
курсах терапевтів Тернопільської області 1999, 2000 рр. Апробація за
місцем виконання роботи відбулася 24 грудня 2002 р. на спільному
засіданні кафедр шпитальної терапії № 1, шпитальної терапії № 2,
пропедевтичної терапії, факультетської терапії, поліклінічної справи,
патологічної фізіології, курсу клінічної фармакології та працівників
лікувально-консультативного центру і Тернопільської обласної комунальної
клінічної лікарні.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 50 наукових праць, з них 22
у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (10 статей – одноосібно),
отримано 2 деклараційних патенти на винахід, дисертант є співавтором 3-х
розділів монографії. 17 робіт містяться у матеріалах і тезах
конференцій та 6, переважно оглядових, статей — у фахових медичних
часописах.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 339 друкованих
сторінках і складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків,
практичних рекомендацій і займає 264 сторінки основного тексту,
ілюстрована 172 таблицями та 35 рисунками, що займають 28 повних
сторінок. Список використаних джерел містить 351 посилання, з них 83 –
кирилицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основу дисертаційної роботи склали дослідження, проведені у клініці
кафедри шпитальної терапії № 2 та лікувально-консультативному центрі
Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського в
1997-2002 роках.

Клінічна характеристика і методи дослідження. В роботі представлені
результати п’ятирічного спостереження 220 хворих, у тому числі 139 на РА
та 81 – на ЦфАС. У проведеному дослідженні 450 здорових осіб віком 14-79
років (169 жінок та 281 чоловіків), жителів Тернопільської області
доведена відповідність референтної бази даних (у розділі білої
європейської раси) рентгенівських денситометрів «Lunar Corp.» (США)
популяції жителів України.

Переважним контингентом хворих на РА були жінки, проте усю групу
пацієнтів з ЦфАС склали чоловіки. Більша частина обстежених жінок (66)
знаходилися у фертильному віці, 45 – були у періоді природної
постменопаузи. Тривалість захворювання пацієнтів коливалася від 6 до 360
місяців і у середньому складала для хворих на РА та ЦфАС 96 місяців; у
дослідження були включені особи переважно у початковій або розгорнутій
стадії захворювання (84,9 та 71,6 %) із домінуючим показником
функціональної недостатності суглобів І-ІІ ступеня (93,5 та 91,4 %
відповідно).

Усім хворим проводили загальноклінічні, з визначенням функціональної
здатності суглобового апарату, та антропометричні дослідження.
Визначення величин кісткової маси та морфометричних показників ПВХ
(L1-L4) та ПВС (шийка, трохантер, трикутник Варда, стовбур) проводилося
двофотонним рентгенівським денситометром DPX-A фірми «Lunar Corp.»
(США). Повторні визначення МЩКТ проводили не раніше, ніж через 6 міс. за
умов стандартного та 3 міс. – модифікованого лікування. З метою
апробації спрощеної методики орієнтовного визначення системного стану
кісткової маси застосовували визначення Ід (патент України № 40833 А) за
допомогою вимірювання активного електричного опору тканин універсальним
вимірювачем СLC з підключеним зовнішнім генератором електричних коливань
на частотах електричного струму в діапазоні 5-25 кГц ступенями із кроком
1 кГц. Стан клітинної ланки імунної системи оцінювали за допомогою
моноклональних антитіл фірми “Сорбент Лтд” Інституту імунології
Міністерства охорони здоров’я Росії; показники гуморального імунітету за
методом G.Mancini та співавт., ЦІК — за Ю.А. Гриневич i А.Н.Алферовим,
малонового диальдегіду (МДА) — за І.Д. Стальною та Т.Г. Гаріашвілі,
оксипроліну — за модифікованим методом Стегеманна, РЧА за Е.В.Бененсоном
та співавт. і синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) за А.А.Тогайбаєвим
та співавт.

Усі хворі отримували загальноприйняте лікування І-ІІб класів доказовості
із включенням метoтрексату, делагілу, глюкокортикостероїдів (не більше
7,5 мг/день пересічно на рік у перерахунку на преднізолон) та
нестероїдних протизапальних препаратів. Для реалізації мети дослідження
щодо профілактики та лікування остеодефіциту, хворі отримували препарат
кальцію з вітаміном D3 (“Sandocal-D forte”, Novartis Pharma, Німеччина.
Препарат містить 1 г елементарного кальцію та 880 МО вітаміну D3) по
одній дозі раз на добу, препарат людського кальцитоніну (“Kalcitar”,
Specia Rhone-Poulenc Rorer, Франція) по 50 МО через день протягом не
менше 3-х місяців, алендронат натрію (“Fosamax”, Merck & Co., Inc., США)
по 5 або 10 мг/д протягом не менше 3-х місяців. На використання в
медичній практиці сандокалу-D форте, фосамаксу та калцитару є дозвіл
фармакологічного комітету МОЗ України № 78 від 24 грудня 1996 року.

У експериментальній частині роботи використано 84 безпородних білих
статевозрілих щурів-самців масою тіла 212-220 г, в яких були застосовані
глюкокортикостероїдна, гіпокінетична та розроблена нами (патент України
38479 А) глюкокортикостероїдно-гіпоксична моделі остеопорозу. Суть
останньої полягає в тому, що введення щурам нітрату натрію
супроводжується пригніченням фосфорилюючого компоненту тканинного
дихання та зниженням його інтенсивності за рахунок розвитку
метгемоглобінемії. У результаті розвивається тканинна та гемічна
гіпоксія, яка, на фоні введення преднізолону, створює додаткові умови
для розвитку ОП. В окремій групі з 12 тварин з початком індукції
глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі з першого дня експерименту
застосовували препарат людського кальцитоніну по 4 дні на тиждень у дозі
5 мкг /кг (6 МО/кг) маси тіла. Для гістологічних та морфометричних (за
методиками Г.Г.Автанділова) досліджень забирали великогомілкові та
плечові кістки. При морфометрії визначали середні площі гаверсового
каналу (мкм2), остеоцитарної лакуни (мкм2), кортикальної пластинки (мм2)
та кістковомозкової порожнини (мм2), відносний об’єм гаверсових каналів
(%), об’ємну щільність первинної та вторинної спонгіоз (%), відносний
об’єм остеокластів та остеобластів (%), довжину трабекул первинної
спонгіози (мкм) та товщину пластинки росту (мкм).

Отриманий цифровий матеріал обробляли методом варіаційної статистики.
Достовірність різниці між порівнювальними величинами при нормальній
виборці встановлювали за критерієм Стьюдента, при ненормальній – за
модифікованим критерієм Стьюдента та Левена-Брауна-Форсайта.
Використовували математичне сподівання, дисперсію та множинну кореляцію
параметрів, реалізовані за допомогою спеціально створеної програми,
написаної на алгоритмічній мові Pascal 7.0, за що автор висловлює щиру
подяку старшому викладачу кафедри інтелектуальної власності та систем
прийняття рішень Тернопільської академії народного господарства І.П.
Ковалю.

Результати дослідження та їх обговорення. Надзавданням роботи було
створення адаптованих до сучасних економічних умов функціонування
системи практичної охорони здоров’я України алгоритмів діагностичних,
профілактичних, лікувальних та моніторингових заходів хворим на РА та
ЦфАС для мінімізації негативних впливів остеодефіциту на
медико-соціальні наслідки захворювання. Головним принципом
внутрішньогрупового розподілу пацієнтів із РА та ЦфАС була величина
кісткової маси – морофологічний параметр, який ми схильні розглядати як
інтегративний наслідок взаємодії індивідуальних особливостей
ремоделювання кісткової тканини та хвороботворних факторів.

При проведенні рентгенівської денситометрії встановлена суттєва частота
остеодефіциту у хворих на РА та ЦфАС. Так, серед пацієнтів з РА вона
сягала 81,3 %. Структура дефіциту кісткової маси різнилася залежно від
статі хворих, збереженості менструальної функції, тривалості та
клінічних характеристик захворювання. У нашому дослідженні частота НКМ
серед жінок у фертильному віці склала 30,3 %, у періоді постменопаузи –
6,7 %, в чоловіків – 10,7 %; ОПе – 51,5, 51,1 та 57,2 %, ОП – 18,2, 42,2
та 32,1 % відповідно. За абсолютними показниками основних характеристик
кісткової маси (МЩКТ, показники порівняння з молодими дорослими та
вмісту мінералів у кістці) фертильні та жінки в постменопаузі до 5 років
не відрізнялися, проте при тривалості менопаузи більше 5 років
відмічалися суттєво менші величини вивчених характеристик як у ПВХ, так
і ПВС (р<0,001 для показників Т і Z, р<0,05 за вмістом мінералів у кістці). У хворих на ЦфАС частоти різних станів МЩКТ були подібними до хворих на РА чоловіків: при однаковій – ОП (32,1 %) та НКМ (9,9 та 10,7 % відповідно) у пацієнтів з ЦфАС спостерігався стан підвищеної МЩКТ (16,0 %), чого не відмічалося у хворих на РА. Отримані данні дозволили розрахувати ймовірності видів порушення МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС залежно від віку, статі, тривалості та клінічних параметрів захворювання. Стан кісткової маси накладав суттєвий відбиток на клінічні параметри обстежених хворих. Спостерігалося поглиблення дефіциту кісткової тканини із зростанням показників стадії, ступеня функціональної недостатності суглобів, а також тривалості захворювання за винятком пацієнтів, в яких хвороба розпочалася в період становлення піку кісткової маси: вони характеризувалися найменшими показниками МЩКТ порівняно з однолітками, що захворіли в зрілому віці при тій же тривалості недуги. Стосовно ступеня активності захворювання, то ми не виявили взаємозв’язків між цим параметром та станом МЩКТ, за винятком тенденції до його зменшення у хворих з ОП порівняно з іншими станами кісткової маси. Взагалі очевидно, що використання ступеня активності найменше придатне для пошуку взаємозв’язків із змінами кісткової маси через більшу, порівняно з іншими клінічними характеристиками, мінливість. З іншого боку, при проведенні вираження цього показника не за одномоментним визначенням, а в якості пересічного за результатами повторних звернень упродовж часу динамічного спостереження ми отримали більш тісний (проте несуттєвий) зв'язок із станом кісткової маси. Дослідження хворих на РА та ЦфАС встановило зміни з боку клініко-лабораторних характеристик запального процесу, активізації мембранодеструкції та катаболізму сполучної тканини залежно від стану кісткової маси. Зміни з боку неспецифічних показників запального процесу полягали у тенденції до підвищення величин ШОЕ (мм/год) та СРБ (ум. од.) у хворих на РА із поглибленням остеодефіциту, а у хворих на ЦфАС із ОП спостерігався вищий показник ШОЕ (28,6±1,4) порівняно із пацієнтами з нормальною (23,3±2,0) та підвищеною (21,1±1,0) кістковою масою (р<0,05 та р<0,001 відповідно). В останніх хворих спостерігався найменший показник ШОЕ, який відрізнявся і від пацієнтів з ОПе (27,4±2,0, р<0,01), проте за показником СРБ виділені групи хворих на ЦфАС не відрізнялися. У пацієнтів з РА відбувалося послідовне, порівняно з контролем, зростання вмісту МДА (мкмоль/л) з поглибленням дефіциту кісткової тканини (p<0,05-0,001). Крім того, відмічений вищий його вміст у чоловіків (p<0,01) та фертильних жінок (p<0,05) при ОП порівняно з НКМ. У хворих на ЦфАС вміст МДА був більшим, ніж у донорів, за умов НКМ (p<0,05), ОПе та ОП (p<0,01), проте при підвищеній кістковій масі він не відрізнявся від нормативного. Метаболізм сполучної тканини характеризувався переважанням катаболічних процесів, про що свідчив підвищений вміст оксипроліну (мкмоль/л). У чоловіків рівень статистичної достовірності, порівняно з контролем, досягався за умов ОПе (38,4±2,9, p<0,01) та ОП (45,1±3,5, p<0,001), проте не НКМ (34,8±2,8), при якій він був нижчим (p<0,05), ніж у пацієнтів з ОП. У жінок із збереженою менструальною функцією за будь-якого стану кісткової маси спостерігалося послідовне (за градаціями НКМ - ОПе - ОП) суттєве (p<0,01-0,001) підвищення цього показника (36,7±3,3, 40,5±3,4 та 46,4±3,2 відповідно), у тому числі при порівнянні груп хворих з ОП та НКМ (p<0,05). У жінок постменопаузального віку відбувалося відповідне зменшенню кісткової маси зростання вмісту оксипроліну (p<0,05-0,001). У хворих на ЦфАС цей параметр перевищував нормативний у пацієнтів з підвищеною МЩКТ (39,9±1,7, р<0,001), ОПе (38,4±4,4, р<0,05) та ОП (42,3±3,2, р<0,001); за умов НКМ спостерігалася лише тенденція до його підвищення (39,9±1,7). Разом з тим, порівняння цього показника у хворих з різним станом кісткової маси суттєвих відмінностей в його вмісті не виявило. Нами встановлені зміни з боку як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету, в цілому однотипні, проте різної виразності. Так, хворі на РА характеризувалися, порівняно з контролем, збільшенням кількості В-лімфоцитів (р<0,05), зменшенням вмісту природних кілерів (p<0,01-0,001) та Т-супресорів (p<0,05 за умов остеопенії), що призводило до суттєвого зростання імунорегуляторного індексу (p<0,05-0,001). Найбільш яскраві зміни клітинної та гуморальної ланок відбувалися у фертильних жінок, причому спостерігалося прогресування окреслених вище закономірностей відповідно поглибленню остеодефіциту. У них же відбувалися зміни і гуморальної ланки, що полягали в зростанні вмісту IgA (p<0,01-0,001), циркулюючих імунних комплексів (p<0,001) та РЧА (p<0,05-0,001) обернено величині кісткової маси. У жінок в постменопаузі зміни імунограми відбувалися переважно за гуморальним типом при НКМ, а при ОПе та ОП – за клітинним та гуморальним типом, причому напруженість змін суттєво поступалася фертильним жінкам. Крім того, у жінок в постменопаузі спостерігалося Т-лімфоцитопенія І ступеня. Зміни клітинної та гуморальної ланок імунітету чоловіків, хворих на РА та ЦфАС відбувалися за тими ж якісними характеристиками, що і у фертильних жінок, проте були менш виразними. Крім того, у пацієнтів з ЦфАС додатково спостерігалося суттєве підвищення IgG (p<0,05-0,001) із розвитком остеодефіциту, що не спостерігалося у хворих на РА. Відображенням неспецифічних клініко-лабораторних проявів запалення, порушень клітинної та гуморальної ланок імунітету з автоімунними проявами, а також катаболічних процесів у сполучній тканині є ендотоксикоз, зумовлений накопиченням напівдеградованих залишків білкового походження, що самі по собі здійснюють токсичний вплив на тканини організму, посилюючи дію факторів патогенезу. Загалом, усі хворі характеризувалися вираженим підвищенням показників ендотоксикозу. Так, у чоловіків та жінок фертильного віку, хворих на РА, спостерігалося суттєве зростання, порівняно з контролем, показників синдрому ендогенної інтоксикації зі збільшенням остеодефіциту, в першу чергу, за рахунок СМ/280 (p<0,01-0,001), що є маркером надмірного вивільнення та накопичення ефекторів регуляторних систем організму. У жінок в постменопаузі превалювало підвищення СМ/254 (p<0,001) за тими ж закономірностями, що є свідченням суттєвої ролі дистрофічних процесів та меншу – запальних. У хворих на ЦфАС спостерігалися максимальні показники СЕІ за умов ОП, найменші – при підвищеній кістковій масі; хворі з ОПе та НКМ демонстрували проміжні величини вивчених параметрів. В загальному, у хворих на ЦфАС усі вивчені параметри СЕІ характеризувалися найменшими, порівняно з іншими обстеженими пацієнтами, величинами. Таким чином, приведені дані дозволяють стверджувати, що розвиток дефіциту кісткової маси відбувається на тлі погіршання клініко-функціональних характеристик захворювання і супроводжується змінами клітинної та гуморальної ланок імунітету з проявами автоагресії, мембранодеструкцією, катаболічними процесами сполучної тканини, високими рівнями СЕІ, прояви яких зростають відповідно розвиткові та поглибленню остеодефіциту. Нами були застосовані наступні антропометричні показники: зріст (см), біомас-індекс (од.), істинний об’єм (л), відносна (кг/м2) та знежирена (кг) маса тіла, абсолютна (см2) та відносна (см2/кг) поверхня тіла. Порівняння з групою здорових чоловіків (n=297) з однаковими віковими та зростовими характеристиками виявило, що хворі на РА та ЦфАС, із остеодефіцитом характеризувалися достовірно меншою масою тіла (р<0,001), біомас-індексом (р<0,001), істинним об’ємом тіла (р<0,01-0,001), відносною (р<0,001) та знежиреною (р<0,01-0,001) масою тіла (за винятком пацієнтів з ЦфАС), а також більшою (р<0,01-0,001) відносною площею тіла. Хворі на ЦфАС із підвищеною МЩКТ характеризувалися суттєво більшими величинами біомас-індексу (р<0,01-0,001) та відносної площі тіла (р<0,05-0,001), ніж будь-яка група хворих та здорових чоловіків. Знаменно, що всі вивчені антропометричні показники хворих на РА та ЦфАС із НКМ також виявилися, на відміну від хворих із зміненою кістковою масою, відповідними здоровим чоловікам. При співставленні антропометричних індексів з регресійним рядом МЩКТ (підвищена - нормальна - остеопенія - остеопороз), то їх величини у всіх групах обстежених нами хворих також послідовно зменшувалися. Найбільш чітко це простежувалося при застосуванні показників істинного об’єму тіла, біомас-індексу, відносної площі та маси тіла, причому ці параметри виявляли більш чіткий зв’язок із градаціями змін МЩКТ, ніж показник маси тіла. Маса тіла жінок, хворих на РА, з ОП була достовірно (р<0,05-0,001) меншою від контрольної групи здорових жінок (n=167, в тому числі 123 постменопаузального віку та 44 – із збереженою менструальною функцією), причому поза залежності від збереження менструальної функції. За будь-якого стану МЩКТ маса тіла жінок у постменопаузі була вищою, ніж у фертильних, проте рівень достовірності був досягнутий тільки в порівнянні з контрольною групою (р<0,05-0,001) за умов ОП та Опе (тільки для жінок у постменопаузі). Біомас-індекс та істинний об’єм тіла були показниками, що найбільш суттєво відображали відмінність між групами жінок із дефіцитом МЩКТ та здоровими. Знаменним є те, що в основних групах жінки із збереженою менструальною функцією і в постменопаузі відрізнялися тільки за біомас-індексом та відносною площею тіла. Разом з тим, жінки контрольної групи відрізнялися між собою за кожним вивченим антропометричним показником (p<0,001). Це свідчить про те, що урегулювання порівняння за показником кісткової маси зрівнює жінок за антропометричними параметрами, що посилює клінічну цінність антропометрії в передбаченні кісткової маси хворих на РА, у першу чергу серед жінок у постменопаузальному періоді. З цієї позиції найбільш оптимальним слід вважати біомас-індекс. Слід зауважити, що існували чіткі паралелі в динамічних зрушеннях антропометричних показників в залежності від стану МЩКТ як між чоловіками, хворими на ЦфАС та РА, так і між жінками із збереженою та втраченою менструальною функцією, що є свідченням негативного впливу захворювань як на стан МЩКТ, так і на масу тіла пацієнтів. tc "Нами були застосовані наступні антропометричні показники\: зріст (см), біомас-індекс (од.), істинний об’єм (л), відносна (кг/м2) та знежирена (кг) маса тіла, абсолютна (см2) та відносна (см2/кг) поверхня тіла. Порівняння з групою здорових чоловіків (n=297) з однаковими віковими та зростовими характеристиками виявило, що хворі на РА та ЦфАС, із остеодефіцитом характеризувалися достовірно меншою масою тіла (р<0,001), біомас-індексом (р<0,001), істинним об’ємом тіла (р<0,01-0,001), відносною (р<0,001) та знежиреною (р<0,01-0,001) масою тіла (за винятком пацієнтів з ЦфАС), а також більшою (р<0,01-0,001) відносною площею тіла. Хворі на ЦфАС із підвищеною МЩКТ характеризувалися суттєво більшими величинами біомас-індексу (р<0,01-0,001) та відносної площі тіла (р<0,05-0,001), ніж будь-яка група хворих та здорових чоловіків. Знаменно, що всі вивчені антропометричні показники хворих на РА та ЦфАС із НКМ також виявилися, на відміну від хворих із зміненою кістковою масою, відповідними здоровим чоловікам. При співставленні антропометричних індексів з регресійним рядом МЩКТ (підвищена - нормальна - остеопенія - остеопороз), то їх величини у всіх групах обстежених нами хворих також послідовно зменшувалися. Найбільш чітко це простежувалося при застосуванні показників істинного об’єму тіла, біомас-індексу, відносної площі та маси тіла, причому ці параметри виявляли більш чіткий зв’язок із градаціями змін МЩКТ, ніж показник маси тіла. Маса тіла жінок, хворих на РА, з ОП була достовірно (р<0,05-0,001) меншою від контрольної групи здорових жінок (n=167, в тому числі 123 постменопаузального віку та 44 – із збереженою менструальною функцією), причому поза залежності від збереження менструальної функції. За будь-якого стану МЩКТ маса тіла жінок у постменопаузі була вищою, ніж у фертильних, проте рівень достовірності був досягнутий тільки в порівнянні з контрольною групою (р<0,05-0,001) за умов ОП та Опе (тільки для жінок у постменопаузі). Біомас-індекс та істинний об’єм тіла були показниками, що найбільш суттєво відображали відмінність між групами жінок із дефіцитом МЩКТ та здоровими. Знаменним є те, що в основних групах жінки із збереженою менструальною функцією і в постменопаузі відрізнялися тільки за біомас-індексом та відносною площею тіла. Разом з тим, жінки контрольної групи відрізнялися між собою за кожним вивченим антропометричним показником (p<0,001). Це свідчить про те, що урегулювання порівняння за показником кісткової маси зрівнює жінок за антропометричними параметрами, що посилює клінічну цінність антропометрії в передбаченні кісткової маси хворих на РА, у першу чергу серед жінок у постменопаузальному періоді. З цієї позиції найбільш оптимальним слід вважати біомас-індекс. Слід зауважити, що існували чіткі паралелі в динамічних зрушеннях антропометричних показників в залежності від стану МЩКТ як між чоловіками, хворими на ЦфАС та РА, так і між жінками із збереженою та втраченою менструальною функцією, що є свідченням негативного впливу захворювань як на стан МЩКТ, так і на масу тіла пацієнтів. " Застосований нами моніторинг МЩКТ виявив, що стандартне лікування впродовж шестимісячного спостереження призводило до покращання функціонального стану суглобового апарату хворих на РА та ЦфАС, причому ефективність терапії залежала як від стану кісткової маси, так і від клінічних характеристик захворювання. Так, за умов стандартного лікування спостерігалася позитивна динаміка больового, суглобового та запального індексів у хворих на РА, причому пацієнти із НКМ та ОПе виявляли покращання показників (р<0,05-0,001) порівняно з ОП, за умов якого збільшення функціональної здатності хворих не спостерігалося. У хворих на ЦфАС із підвищеною МЩКТ зрушень функціональних проб (відстань підборіддя-грудина, симптоми Форестьє, Отта, Шобера, Томайєра) не відбувалося. У них же спостерігалися найгірші функціональні властивості хребта. Результативність стандартного лікування виявилася кращою у пацієнтів з ОПе порівняно з НКМ та ОП (р<0,05-0,001). За умов стандартного лікування зрушення кісткової маси у хворих відбувалося неоднаковими темпами у різних відділах осьового скелету та було різноспрямованими в пацієнтів з ЦфАС. У хворих на РА при будь-якому стані кісткової маси в ПВХ спостерігався розвиток остеодефіциту, з суттєво більшою швидкістю у жінок в постменопаузі, меншою – у чоловіків, більшою у ПВС, меншою – у ПВХ. Так, жінки із збереженою менструальною функцією за умов остеопенії втрачали 7,92±0,04 % маси кістки ПВС на рік, порівняно з 7,12±0,11 % у ПВХ (р<0,001), при НКМ – 5,84±0,12 та 4,60±0,12 % (р<0,001) та за умов остеопорозу – 5,72±0,08 та 4,96±0,04 % (р<0,001) відповідно. У жінок в постменопаузі спостерігалося більш інтенсивна річна втрата кісткової маси: 11,88±0,18 у ПВС та 7,96±0,06 % (р<0,001) у ПВХ за умов ОПе, 8,86±0,16 та 6,72±0,24 % (р<0,001) при НКМ, 6,16±0,13 та 6,68±0,08 % (р<0,001) при ОП відповідно (єдиний приклад перевищення темпів втрати кісткової маси у ПВХ порівняно з ПВС у хворих на РА). У чоловіків з РА відбувалися найменш інтенсивне річне зменшення МЩКТ: 5,88±0,08 у ПВС та 4,72±0,04 % у ПВХ (р<0,001) при ОПе, 5,32±0,07 та 4,16±0,08 % (р<0,001) за умов НКМ і 4,52±0,04 та 4,08±0,04 % (р<0,001) при ОП відповідно. У пацієнтів з ЦфАС зрушення кісткової маси відбувалися за іншим типом, проте і у них вона змінювалася найбільш інтенсивно при ОПе та НКМ. На відміну від хворих на РА, темпи зменшення МЩКТ переважали у ПВХ порівняно з ПВС. Так, за умов ОПе відбувалася втрата 8,22±0,08 % кісткової маси ПВХ на рік, у ПВС – 4,30±0,04 % (р<0,001), при НКМ 6,84±0,24 та 3,16±0,08 % (р<0,001) відповідно. За умов ОП відбувалася інверсія напрямку змін МЩКТ в ПВХ із мінімальним її приростом (1,56±0,10 %), проте у ПВС вона продовжувала зменшуватися (2,88±0,06%). У хворих на РА, чоловіків та жінок, окремі хребці ПВХ зазнавали однакових динамічних втрат кісткової маси, проте в ПВС суттєвіше уражалась шийка. У пацієнтів з ЦфАС втрата МЩКТ більше відбувалася в першому хребці та трохантері стегнової кістки. Така неоднорідність ураження окремих відділів важка для пояснення, особливо з позиції системності ураження кісткової тканини у хворих на РА та ЦфАС (стосовно ПВС). Скоріше за все мають значення два фактори: ступінь динамічного навантаження та морфофункціональні особливості. Наприклад, хоча в статиці перший хребець зазнає менше навантаження, ніж інші ПВХ, проте рухові функції він здійснює в більшому обсязі, тому і уражається більше. Особливості постави у пацієнтів з ЦфАС, також здійснюють додаткові навантаження на ПВС: не виняток, що саме трохантер зазнає ці ексцесивні перевантаження. У хворих на ЦфАС у ПВС розвиток остеодефіциту відбувався при будь-якому стані МЩКТ; найвища швидкість цього процесу спостерігалася у хворих з НКМ та ОПе, як і у хворих на РА. Індивідуальний аналіз денситограм ПВХ хворих на ЦфАС з НКМ, ОПе та ОП виявив різноспрямованість динамічних зрушень у вигляді як приросту кісткової маси, так і розвитку її дефіциту, що є свідченням неоднорідності груп пацієнтів, утворених за величиною МЩКТ (лише у хворих із підвищеною кістковою масою визначалося односпрямоване, у бік підвищення, зрушення МЩКТ). Ми виявили дві головні особливості, що різнили хворих із одним і тим же станом кісткової маси, проте різноспрямованими її зрушеннями у часі – тривалість та стадія захворювання. При кожному, за винятком підвищеного, стані МЩКТ виявлялися дві групи пацієнтів: ті, що хворіли менш та більш тривало, вони ж полярно різнилися показниками стадії недуги. Причому в останніх в процесі динамічного спостереження завжди виявлявся приріст кісткової маси ПВХ. Це виявилося підгрунтям для висунутої гіпотези еволюції стану МЩКТ поперекового відділу хворих на ЦфАС у часі (рис. 1). Суть вказаної гіпотези зводиться до того, що кісткова маса ПВХ послідовно набуває різних характеристик, що є проявом взаємонівелюючих процесів остеодефіциту та підвищення МЩКТ внаслідок розвитку та поширення синдесмофітів у процесі захворювання. З початком недуги на рівні першої стадії кісткова маса поступово знижується від нормальної до ОПе. Стан ОП відповідає другій, а етап від псевдо-ОП до підвищеної кісткової маси – третій рентгенологічній стадії. Розглядаючи таким чином напрямок змін денситометричної картини ПВХ, можна пояснити наявність двох максимумів у графіках часових діапазонів тривалості захворювання пацієнтів з ОПе та НКМ значною віддаленістю в тривалості захворювання при однакових характеристиках МЩКТ (нормальна-псевдонормальна МЩКТ, ОПе-псевдо-ОПе). За умов ОП часова віддаленість власне ОП та псевдо-ОП мінімальна, тому на графічному зображенні цього явища максимуми кривих нам виявити не вдавалося. Відповідно, внаслідок тих же причин за умов підвищеної МЩКТ крива розподілу близька до нормальної. У практичній діяльності при аналізі окремої денситограми немає можливості відрізнити істинний та квазі-стан МЩКТ, проте потреба в цьому є, у першу чергу для призначення остеопротективного лікування. Вирішення цього завдання ми вбачаємо в тому, що висновок про стан кісткової маси ПВХ хворих на ЦфАС необхідно проводити з урахуванням стадії захворювання згідно вказаних вище критеріїв. Додатковим підтвердженням висунутої гіпотези було те, що з використанням групування хворих за стадією хвороби, у пацієнтів спостерігалися лише односпрямовані динамічні зрушення кісткової маси. Виходячи із цього, частота НКМ у хворих на ЦфАС, за нашими даними, зменшується з 9,9 % при традиційній методиці аналізу денситограм, до 4,9 % із внесенням корективів згідно висунутої нами гіпотези. Розроблена нами методика орієнтовної оцінки стану МЩКТ за визначенням Ід апріорно не слугувала альтернативою класичній денситометрії, а лише створювала можливість оцінки кісткової маси в тих закладах, в яких денситометрична апаратура відсутня. У проведених нами дослідженнях визначення Ід виявило себе адекватним методом орієнтовної оцінки системного стану МЩКТ, у першу чергу – в пацієнтів з РА. У хворих на ЦфАС використання цієї методики обмежене ПВС, а висновок про параметри МЩКТ ПВХ видається некоректним. За умов стандартного лікування протягом шестимісячного періоду відбувалося, порівняно з його початком, поглиблення змін клітинної та гуморальної ланок імунітету обстежених хворих. За умов НКМ у фертильних жінок зміни клітинної ланки відбувалися у формі тенденцій до підвищення вмісту В-лімфоцитів, імунорегуляторного індексу та зменшення природних кілерів. У гуморальній ланці спостерігалися підвищення рівня ЦІК, од. опт. щільн. (128,3±11,6 та 170,1±10,3, p<0,05) і РЧА, од.опт. щільн. (22,1±2,2 та 28,4±1,6, p<0,05). У жінок в постменопаузі за час спостереження, порівняно з донорами, підтримувалися Т-лімфоцитопенія першого ступеня, підвищення IgA (p<0,05), ЦІК (p<0,001) та РЧА (p<0,05). Протягом спостереження відбулося зростання ЦІК (96,3±3,6 та 118,8±7,8, p<0,05). При ОПе у фертильних жінок підтримувалися зміни клітинного та гуморального імунітету у формі суттєвого, порівняно з донорами, підвищення вмісту В-лімфоцитів (p<0,05), імунорегуляторного індексу (p<0,05), IgA (p<0,001), ЦІК (p<0,001), та РЧА (p<0,001). Нижче показника здорових осіб знаходився рівень Т-супресорів (p<0,05) та природних кілерів (p<0,001). У жінок в постменопаузі суттєвих змін у процесі динамічного спостереження не відбувалося. Продовжувала спостерігатися Т-лімфоцитопенія першого ступеня, порівняно з донорами – підвищені вміст В-лімфоцитів (p<0,01), ЦІК (p<0,001), РЧА (p<0,001) та імунорегуляторний індекс (p<0,05). За умов ОП у фертильних жінок підтримувалась стабільна напруженість клітинної та гуморальної ланок імунітету, що полягало у підвищенні, порівняно з донорами, В-лімфоцитів (p<0,05), імунорегуляторного індексу (p<0,01), IgA (p<0,01), ЦІК (p<0,001) та РЧА (p<0,001), а також зменшення – природних кілерів (p<0,01). У жінок в постменопаузі продовжувало мати місце, порівняно з донорами, стабільне підвищення В-лімфоцитів (p<0,01), IgA (p<0,01), ЦІК (p<0,001) та РЧА (p<0,001); суттєво (p<0,05) переважав показник донорів імунорегуляторний індекс, був меншим вміст природних кілерів (p<0,05). У чоловіків з РА та ЦфАС при НКМ підтримувався підвищений, порівняно з донорами, вміст В-лімфоцитів (р<0,05), у пацієнтів з РА – імунорегуляторний індекс. У хворих на ЦфАС цей показник наприкінці спостереження виявився меншим (р<0,05) порівняно з донорами. В обох групах хворих спостерігалася чітка тенденція до зменшення природних кілерів. В гуморальній ланці у пацієнтів з РА зберігалося стійке збільшення IgA (р<0,05) та IgG – у хворих на ЦфАС (р<0,05), в обох групах – високий рівень ЦІК (р<0,001) та РЧА (р<0,05). При ОПе у хворих на РА спостерігалася відносна стабільність параметрів клітинної та гуморальної ланок, що характеризувалася підвищеними, у порівняно з донорами, показниками В-лімфоцитів (р<0,05) та зростанням імунорегуляторного індексу (р<0,05 на початку дослідження та р<0,01 наприкінці); вміст природних кілерів наприкінці спостереження зменшився, досягши більш суттєвої (р<0,01) відмінності з донорами порівняно з початком спостереження (р<0,05). У гуморальній ланці визначалися стабільно високі, порівняно з контролем, показники IgA (р<0,05), ЦІК (р<0,001) та РЧА (р<0,01). Параметри клітинного імунітету хворих на ЦфАС відповідали таким у пацієнтів з РА, хоча вміст природних кілерів продовж спостереження не збільшувався. У гуморальній ланці поряд із підвищеними, порівняно з донорами, показниками IgA (р<0,05), ЦІК (р<0,001) та РЧА (р<0,05), і надалі визначався збільшений вміст IgG (р<0,001), в чому полягала головна якісна відмінність параметрів імунітету між хворими на РА та ЦфАС. За умов ОП у пацієнтів з РА спостерігалося відносно стабільні параметри імунітету, що полягали у високому вмісті В-лімфоцитів (р<0,05), зростанні IgA (р<0,05 на початку проти р<0,01 наприкінці спостереження) на тлі автоімунної реакції (підвищені показники імунорегуляторного індексу (р<0,05), ЦІК (р<0,001), РЧА (р<0,05) та зменшений (р<0,05) вміст природних кілерів). У пацієнтів з ЦфАС відбулося деяке послаблення напруженості параметрів клітинної та гуморальної ланок, головним чином за рахунок автоімунного компоненту. Так, наприкінці спостереження порівняно з донорами величина імунорегуляторного індексу залишалася стабільною (р<0,05), проте вміст природних кілерів залишався зниженим (р<0,05), відмічалися підвищені показники ЦІК (р<0,001) та РЧА (р<0,05).Зберігалося підвищення В-лімфоцитів (р<0,05), IgA (р<0,05), зменшився вміст та IgG (р<0,01). За умов підвищеної кісткової маси у хворих на ЦфАС спостерігалися стабільно підвищені В-лімфоцити (р<0,05), імунорегуляторний індекс знаходився в межах показника донорів. У гуморальній ланці рівень IgA та РЧА нормалізувалися, проте перевищували контрольні IgG (р<0,05) та ЦІК (р<0,001). Враховуючи високу спорідненість стану МЩКТ із клінічними характеристиками захворювань та значною затратністю лабораторно-інструментальних досліджень, нами була здійснена спроба передбачення стану МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС виключно за клінічними параметрами. Головним чином, потреба в такому доцільному обмеженні кількісних та якісних характеристик застосованих методик обумовлена економічними міркуваннями як з боку пацієнта, так і держави. Нам вдалося довести вагомість показників ступеня функціональних порушень, стадії, тривалості захворювання та віку пацієнтів в якості предикторів змін кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС, причому середнє відхилення у запропонованих моделях (за модулем) коливалося у межах 7,73-9,37 %. Застосувавши для чоловіків, жінок із збереженою менструальною функцією та у постменопаузі специфічні коефіцієнти, вдалося можливим створити єдину модель для хворих на РА, що суттєво спрощує процедуру розрахунків. Отримані функції мали наступний вигляд. Для хворих на РА: МЩКТ = f · вік3 + h · вік2 + b · вік + x + d · показник стадії захворювання + е · показник ступеня функціональної недостатності + a · тривалість захворювання (повні роки). Для хворих на ЦфАС: МЩКТ = а · вік + h · показник стадії2 + b · показник стадії + х + d · показник ступеня функціональних порушень2 + е · показник ступеню функціональних порушень + g · тривалість захворювання (повні роки). dh`„a$gdodU d?`„a$ < >

@

B

D

F

H

J

L

d

V X u

th

„`„

„ ¤a`„

O

O

O

O

O

O

G

O

O

х, з іншої точки зору відмежування артефакторіального нашарування
синдесмофітозу на істинний стан кісткової тканини при денситометрії
становить суттєвий інтерес, оскільки саме хребет являє собою місце
переважного ураження кісткової тканини. Із введенням уточнених
коефіцієнтів у вже існуючу математичну модель точність при НКМ склала
9,33 %, ОПе – 5,12 % та ОП – 8,97 %. Із результатів цих досліджень
випливає, що хворі на РА та ЦфАС характеризуються спільними
закономірностями змін кісткової маси, проте вагомість факторів, що
впливають на її стан залежить як від нозологічної форми, так і від статі
та фертильності. У цьому виявляється спільність патогенетичних ланок
розвитку змін МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС.

Нами проведене дослідження можливості використання визначення Ід для
динамічного спостереження за станом МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС
порівняно з даними рентгенівської денситометрії. Отримані дані свідчили,
що утримувалася відповідність між показниками МЩКТ та Ід у хворих на РА
за будь-якого стану кісткової маси. У хворих на ЦфАС, на фоні зростання
показника МЩКТ у ПВХ та негативної динаміки МЩКТ у ПВС, Ід змінювався
відповідно показникові стегнової кістки, проте не хребта. Із цих даних
допустимий висновок про більшу відповідність Ід стану МЩКТ ПВС у хворих
на ЦфАС та його меншу чутливість порівняно з подвійною рентгенівською
денситометрією.

Теоретичне передбачення наявності спільних патогенетичних факторів
розвитку остеодефіциту у хворих на РА та ЦфАС потребувало
патоморфологічного обгрунтування можливості застосування
остеопротекторів односпрямованої дії. У проведених нами серійних
дослідженнях ми намагалися наслідувати відомим патогенетичним ланкам
розвитку зменшення кісткової маси, подібним до таких при РА та ЦфАС.
Новим кроком виявилося застосування фактору тканинної гіпоксії
(розроблена та захищена деклараційним патентом на винахід
глюкокортикостероїдно-гіпоксична модель ОП) який не знаходив належного
зацікавлення при подібних експериментальних дослідженнях. Нами виявлено,
що усі використані моделі експериментального ОП характеризуються змінами
у структурі кісткової тканини, що спрямовані, у першу чергу, на
перебудову первинної і вторинної трабекулярної тканини. Дистрофічні
процеси проявлялися передусім інтенсифікацією та неузгодженістю між
кісткоутворенням і резорбцією, що підтверджувалося зменшенням відносного
обєму остеобластів (p<0,01) та збільшенням – остеокластів (p<0,01) у тварин з глюкокортикостероїдною та глюкокортикостероїдно-гіпоксичною моделями, порівняно з інтактними тваринами, і призводило до сповільнення кісткоутворення та активізації процесу резорбції кісткової тканини. В умовах усіх використаних моделей експериментального ОП мікроскопічно відмічали згладження окремих зон епіфізарного хряща, місцями спостерігали виражену його дезорганізацію. Межі між зонами епіфізарного хряща були згладжені, також було порушене звичайне розташування хондроцитів у вигляді колонок.Отримані нами дані свідчили, що кальцитонін у тварин з експериментальним ОП суттєво покращував структурно-функціональну організацію кісткової тканини. Так, за показниками об’ємної щільності первинної спонгіози та відносного об’єму остеокластів група тварин, що отримувала кальцитонін, не відрізнялася від контрольної. Разом з тим, відносний об’єм остеобластів залишався зменшеним (p<0,05). Суттєвий вихід із експерименту щурів, що отримували таблетовану форму алендронату натрію, унеможливили оцінку його єфектів на структурно-функціональний стан скелету тварин. Виявлені нами закономірності зрушень МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС і неспроможність стандартної терапії у їх запобіганні, заклали підвалини до розробки алгоритму діагностичних та профілактично-лікувальних заходів. Необхідність запровадження цього алгоритму, по-перше, зумовлена значною поширеністю та раннім розвитком остеодефіциту у хворих на РА та ЦфАС, що супроводжується погіршанням функціонального стану пацієнтів. З другого боку, проведення денситометрії чоловікам із больовим синдромом у спині суттєво покращує своєчасність діагностики ЦфАС, у чому ми переконалися у своїй практичній діяльності. Вибір медикаментозних препаратів остеопротективної дії, окрім результатів експериментального дослідження, був заснований також і на відомих протизапальних властивостях алендронату натрію та кальцитоніну і протизапальній та імуномодулюючій здатності вітаміну D3. Застосування препарату кальцію з вітаміном D3 хворим на РА та ЦфАС з НКМ суттєво не впливало на функціональний стан суглобового апарату, проте виявляло тенденції до покращання функціональних проб. Використання алендронату натрію призводило до позитивних зрушень функціональних показників суглобового апарату в жінок (в першу чергу – запального та больового індексів, р<0,05), причому більша ефективність визначалася в жінок у постменопаузі. Аналогічні позитивні зміни функціональних показників виявляли чоловіки, хворі на РА, при застосуванні кальцитоніну за умов ОП (р<0,05). У хворих на ЦфАС доповнення стандартних лікувальних програм кальцитоніном призводило до покращання функціональних показників хребта. Найбільшу чутливість до застосування модифікованої лікувальної програми виявляли хворі з ОПе та при першій й другій стадіях захворювання, причому переважно за рахунок показників, що характеризують рухомість ПВХ (р<0,05). У процесі оцінки ефективності застосованих лікувальних програм хворим на ЦфАС ми зауважили, що вибір остеопротективних ліків слід засновувати не тільки на величині кісткової маси, але враховувати і стадію захворювання. У результаті суттєво зросла кількість пацієнтів, що отримували кальцитонін при НКМ та ОПе, оскільки, згідно висунутої гіпотези, вказані стани МЩКТ були несправжніми, що й виявилося практичним її підтвердженням. Використання модифікованих профілактично-лікувальних програм хворим на РА (рис. 2) та ЦфАС (рис. 3) із дотриманням запропонованого алгоритму клініко-денситометричних досліджень виявило суттєву ефективність щодо приросту кісткової маси осьового скелету. У чоловіків, хворих на РА, за умов НКМ темпи зростання МЩКТ у ПВХ та ПВС не відрізнялися (0,98±0,04 та 1,12±0,05 % за рік відповідно), а за умов ОПе спостерігалася тенденція до зменшення темпів приросту у ПВС (1,07±0,01 %). На нашу думку, дане явище свідчить про зменшення ефективності препарату кальцію з вітаміном D3 в якості монотерапії із розвитком остеодефіциту. Проте і за умов ОПе приріст кісткової маси залишався суттєвим (p<0,001) як у ПВХ так і ПВС. При ОП відбувалося пришвидшення (р<0,001 порівняно з НКМ та ОПе) приросту МЩКТ з переважанням цього процесу в стегні (1,45±0,02 % за рік) порівняно з хребтом (1,29±0,01 % за рік, p<0,001). У хворих на ЦфАС спостерігалися вищі темпи зростання кісткової маси ПВС порівняно із хребтом за умов НКМ (1,10±0,02 та 0,76±0,06 % за рік, відповідно, p<0,001) та ОПе (1,25±0,03 та 1,15±0,03 % за рік, відповідно, p<0,05), проте при ОП відбувався вагомий порівняно з іншими станами кісткової маси (р<0,001) кількісний стрибок темпу приросту кісткової маси як у ПВХ (3,39±0,04 % за рік), так і ПВС (1,37±0,03 % за рік) із суттєвим переважанням (р<0,001) у ПВХ. Очевидно, що базисом вказаного явища є нашарування розвитку синдесмофітозу на процеси мінералізації кісткової тканини ПВХ внаслідок застосованого лікування, а в ПВС збільшення МЩКТ відбувалося за рахунок тільки істинного приросту кісткової маси. У фертильних та жінок у постменопаузі зростання МЩКТ відбувалося за спільними закономірностями, які полягали у переважанні темпів в ПВС порівняно з ПВХ за будь-якої характеристики МЩКТ (р<0,001) та збільшенні темпів приросту із поглибленням остеодефіциту (р<0,001). Особливо це виявлялося за умов ОП, в першу чергу – у жінок постменопаузального віку. Так, при НКМ в ПВС приріст кісткової маси жінок в постменопаузі та збереженою менструальною функцією складав 2,37±0,07 та 1,90±0,02 % за рік, відповідно (p<0,001), в ПВХ 1,56±0,04 та 1,23±0,02 % за рік, відповідно (p<0,001). За умов ОПе ці показники склали в ПВС 3,04±0,04 та 2,15±0,03 (p<0,001), в ПВХ 1,83±0,02 та 1,70±0,03 % (p<0,001) за рік, відповідно. При ОП приріст МЩКТ у ПВС жінок в постменопаузі складав 3,97±0,06 порівняно з 3,18±0,08 % за рік у жінок із збереженою менструальною функцією (p<0,001), а у ПВХ 2,66±0,03 та 2,04±0,02 % за рік, відповідно При аналізі показників імунітету та гострофазових маркерів запального процесу виявилось, що доповнення стандартного лікування антирезорбентами сприяє покращанню імунного статусу, в першу чергу – гуморальної ланки, що може бути обгрунтуванням до застосування їх у патогенетичній терапії цієї категорії хворих. За умов НКМ у процесі лікування фертильних жінок суттєвих змін параметрів імунітету не спостерігалося. Проте при порівнянні з показниками донорів відмічалося зменшення імунорегуляторного індексу (р<0,05 після лікування порівняно з р<0,01 до лікування). Як до, так і після лікування утримувалися високі показники В-лімфоцитів (р<0,05), IgA (р<0,05), ЦІК (р<0,001) та РЧА (р<0,05). У жінок в постменопаузі використання алендронату натрію у дозі 5 мг/добу нівелювало тенденцію до зменшення Т-лімфоцитів (що спостерігалося на стандартному лікуванні), суттєво не вплинуло на В-клітинну ланку. В показниках гуморального імунітету продовжувала спостерігатися тенденція до підвищення IgA. Рівень РЧА залишався стабільним, хоча і перевищував показник донорів (p<0,05) як на початку дослідження, так і наприкінці його. При модифікованому лікуванні, на відміну від стандартного, показник ЦІК, залишаючись збільшеним (p<0,001) відносно контрольного, не зазнавав суттєвого підвищення наприкінці дослідження. За умов ОПе у фертильних жінок у процесі лікування зміни імунологічних показників головним чином носили форму тенденцій. Так, як до, так і після лікування порівняно з донорами утримувалися підвищені число В-лімфоцитів (p<0,05), імунорегуляторний індекс (p<0,001) та ЦІК (p<0,001). Разом з тим, через 3 міс. модифікованої терапії зменшився вміст IgA, РЧА та природних кілерів (p<0,01 порівняно з p<0,001 на початку спостереження) відносно донорів. Наприкінці лікування в жінок у постменопаузі нормалізувався рівень Т-лімфоцитів. Кількість В-лімфоцитів залишалася підвищеною (p<0,01), спостерігалася тенденція до зниження імунорегуляторного індексу (проте порівняно з донорами він залишався підвищеним, p<0,05) та вмісту природних кілерів. У гуморальній ланці відбулася нормалізація IgA та зменшення – РЧА (p<0,01 порівняно з p<0,001 на початку дослідження) при стабільно високому рівні ЦІК (p<0,001) порівняно з донорами. При ОП у фертильних жінок після лікування спостерігалася тенденція до збільшення кількості Т-лімфоцитів, природних кілерів та В-лімфоцитів (проте порівняно з групою донорів зберігався В-лімфоцитоз, р<0,05). Відбулося зменшення імунорегуляторного індексу наприкінці лікування (р<0,05 порівняно з р<0,01 на початку) за рахунок несуттєвого збільшення Т-супресорів. У гуморальній ланці спостерігалися зменшення, порівняно з донорами, вмісту IgA (p<0,05 порівняно з p<0,01 на початку дослідження), РЧА (p<0,01 та p<0,001 відповідно) та тенденція до зменшення ЦІК (p<0,001 порівняно з донорами). У жінок в постменопаузі спостерігалася тенденція до підвищення Т-лімфоцитів і природних кілерів. Відбулося зменшення відсоткового вмісту В-лімфоцитів відносно донорів (p<0,01 на початку та p<0,05 через 3 міс.). Рівень IgA залишався стабільним з тенденцією до зменшення. На фоні високих, відносно донорів, показників ЦІК (p<0,001) спостерігалося зменшення вмісту РЧА (p<0,01 на початку та p<0,05 через 3 міс.). Лікування чоловіків з НКМ не призводило до суттєвих змін показників імунітету. Порівняно з донорами хворі на РА та ЦфАС як до, так і після лікування характеризувалися однотипними змінами, а саме підвищенням В-лімфоцитів (p<0,05), ЦІК (p<0,001) та РЧА (p<0,05), зменшеним імунорегуляторним індексом (p<0,05). Крім того, у хворих на РА відмічалося підвищення IgA (p<0,05), а в пацієнтів з ЦфАС – IgG (p<0,05). При ОПе у хворих на РА на тлі В-лімфоцитозу (р<0,05) відбувалося зменшення імунорегуляторного індексу (за рахунок зростання Т-супресорів) та вмісту природних кілерів (р<0,01 на початку спостереження та р<0,05 наприкінці). У гуморальній ланці підтримувався збільшений (р<0,05) рівень IgA та ЦІК (р<0,001), проте зазнали зниження РЧА (р<0,05 проти р<0,01 на початку спостереження). У пацієнтів з ЦфАС також не відбулося зрушень у В-клітинній ланці (р<0,05 впродовж спостереження), проте внаслідок проведеного лікування нормалізувалися імунорегуляторний індекс та вміст природних кілерів, зменшився вміст IgG (р<0,001 проти р<0,01 наприкінці лікування). Разом з тим, у хворих відмічалися стабільно високі показники ЦІК (р<0,001) та РЧА (р<0,05) порівняно з донорами. Приведені дані свідчать про більшу ефективність застосованого лікування у хворих на ЦфАС, порівняно з РА. За умов ОП у клітинній ланці імунітету підтримувалося подальше збереження В-лімфоцитозу (р<0,05), у пацієнтів з РА спостерігалася зменшення імунорегуляторного індексу та зростання – природних кілерів, проте ці показники різнилися від нормативних (p<0,05). У хворих на ЦфАС внаслідок проведеного лікування відбулася нормалізація показників імунорегуляторного індексу та природних кілерів. Вміст IgA у пацієнтів з РА та IgG у чоловіків з ЦфАС зменшився (р<0,05 проти р<0,01 на початку). Показники ЦІК в обох групах пацієнтів стабільно (р<0,001) перевищували норму. Проведене лікування призвело до несуттєвого зменшення РЧА у хворих на РА, проте їх вміст переважав донорський (р<0,05) як до, так і після лікування. У пацієнтів з ЦфАС відбулася нормалізація величини вказаного показника. Застосоване лікування виявляло суттєвий вплив на показники активності запального процесу, а також вміст МДА у сироватці крові, причому з поглибленням дефіциту МЩКТ спостерігалася більша протизапальна ефективність використаних антирезорбентів. Так, у чоловіків за умов НКМ зрушень показника оксипроліну не відбулося, проте за умов ОПе спостерігалося зменшення його концентрації порівняно з донорами (р<0,001 на початку та р<0,01 наприкінці). При ОП відзначалися аналогічні зрушення; разом з тим, відмічена різниця між параметрами до і після лікування (р<0,05). У фертильних жінок зміни величин оксипроліну відбувалися за тими ж закономірностями, проте виявилася відмінність між початковим та кінцевим показником як за умов ОП (р<0,01), так і ОПе (р<0,05). У жінок в постменопаузі зрушення вмісту оксипроліну порівняно з донорами мали місце при будь-якому стані МЩКТ, а суттєве зменшення порівняно з початком лікування – при ОПе та ОП (р<0,05). У хворих на ЦфАС величина оксипроліну суттєво зменшувалася відносно донорів у хворих із ОПе та ОП (p<0,001 на початку та p<0,01 наприкінці лікування). За умов НКМ змін вмісту досліджуваного параметру не відбувалося і він відповідав показникові групи донорів. Зрушення вмісту МДА в чоловіків, хворих на РА, при НКМ не спостерігалося; при ОПе – відбувалося його зменшення відносно показника донорів (р<0,001 на початку лікування та р<0,01 наприкінці) та р<0,001 проти р<0,05 відповідно при ОП. В останньому випадку спостерігалася відмінність (р<0,01) показника наприкінці лікування порівняно з його початком. У фертильних жінок та пацієнтів з ЦфАС суттєві зрушення величини МДА відбувалися при ОПе та ОП, у жінок в постменопаузі – тільки за умов ОП. У чоловіків з РА при ОПе відбулося зменшення (р<0,05) показників СМ/254, СМ/280 та еритроцитарного індексу інтоксикації наприкінці лікування порівняно з початковим рівнем, проте усі компоненти СЕІ перевищували параметри донорів (р<0,001), як і за умов ОП. При останньому стані кісткової маси найбільших зрушень зазнав показник СМ/280 (р<0,01). При ОПе у фертильних жінок лікування призвело до зменшення показника СМ/254 (р<0,05), СМ/280 (р<0,01) та еритроцитарного індексу інтоксикації (р<0,05). За умов ОП усі три складових СЕІ зазнали зменшення (р<0,001) у кінці лікування порівняно з його початком. У жінок в постменопаузі внаслідок лікування при НКМ відбулося суттєве (р<0,01) зменшення СМ/280, при ОПе – СМ/254 (р<0,05), СМ/280 (р<0,05) та еритроцитарного індексу інтоксикації (р<0,05). При порівнянні з контрольними величинами вивчених показників СЕІ зауважимо, що застосоване лікування не призводило до нормалізації величини жодного компоненту СЕІ. Незважаючи на те, що за умов ОП спостерігалися суттєві позитивні зрушення величин усіх вивчених показників СЕІ, проте вони суттєво (p<0,001) перевищували показники норми. У першу чергу, це стосувалося СМ/254; СМ/280 зазнавали найбільших позитивних зрушень як внаслідок проведеного лікування, так і відносно показників донорів. Аналіз зрушень неспецифічних показників запального процесу показав, що запропоноване лікування у хворих на РА викликало тенденцію до зменшення величин ШОЕ та СРБ за умов НКМ та ОПе, проте при ОП спостерігалося зменшення обох показників (р<0,05). У хворих на ЦфАС відбувалося суттєве (р<0,05) зменшення показнику ШОЕ у пацієнтів з ОПе і ОП та СРБ – тільки при ОПе. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення проблеми, пов’язаної із оптимізацію діагностики та інтерпретації системних змін структурно-функціонального стану кісткової тканини у хворих на РА та ЦфАС на основі комплексного вивчення зв’язків між клінічним перебігом захворювання та станом кісткової маси для підвищення ефективності диференційованих схем лікування та профілактики. Доведена необхідність включення антирезорбентів у стандартні схеми лікування хворих на РА та ЦфАС. 1. Системні зміни кісткової маси осьового скелету є характерним синдромом для хворих на РА та ЦфАС. ОПе у хворих на РА спостерігається у 52,5 % випадків, ОП – у 28,8 %. За даними стандартної денситограми частота остеопатії у хворих на ЦфАС складає 90,1 %, з них ОПе – 42,0 %, ОП – 32,1 % та підвищена – 16,0 %. tc "1. Системні зміни кісткової маси осьового скелету є характерним синдромом для хворих на РА та ЦфАС. ОПе у хворих на РА спостерігається у 52,5 % випадків, ОП – у 28,8 %. За даними стандартної денситограми частота остеодистрофії у хворих на ЦфАС складає 90,1 %, з них ОПе – 42,0 %, ОП – 32,1 % та підвищена – 16,0 %. " 2. Синдром системних змін кісткової тканини осьового скелету є діагностичним критерієм РА та ЦфАС. tc "2. Синдром системних змін кісткової тканини осьового скелету є діагностичним критерієм РА та ЦфАС." 3. Головними клінічними факторами, що прямо пов’язані із розвитком системних змін кісткової тканини осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС є тривалість та стадія захворювання, ступінь функціональних порушень, а також постменопаузальний період та його тривалість. tc "3. Головними клінічними факторами, що прямо пов’язані із розвитком системних змін кісткової тканини осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС є тривалість та стадія захворювання, ступінь функціональних порушень, а також постменопаузальний період та його тривалість." 4. Динамічні зрушення кісткової тканини осьового скелету у хворих на РА за умов стандартного лікування відбувається у бік зменшення. Швидкість цього процесу найбільша в обох відділах осьового скелету при ОПе. За умов цього стану кісткової маси середня швидкість розвитку остеодефіциту у ПВХ та ПВС для чоловіків складає 4,7 та 5,9 %, фертильних жінок – 7,1 та 7,9 %, жінок у постменопаузальному періоді – 8,0 та 11,9 % за 1 рік. Максимальна втрата маси кістки відбувається у шийці стегна. tc "4. Динамічні зрушення кісткової тканини осьового скелету у хворих на РА за умов стандартного лікування відбувається у бік зменшення. Швидкість цього процесу найбільша в обох відділах осьового скелету при ОПе. За умов цього стану кісткової маси середня швидкість розвитку остеодефіциту у ПВХ та ПВС для чоловіків складає 4,7 та 5,9 %, фертильних жінок – 7,1 та 7,9 %, жінок у постменопаузальному періоді – 8,0 та 11,9 % за 1 рік. Максимальна втрата маси кістки відбувається у шийці стегна." 5. У хворих на ЦфАС зміни кісткової маси ПВС відбуваються односпрямовано, у бік зменшення з найвищою швидкістю при ОПе – 4,3 % (за умов НКМ – 3,2  %, ОП – 2,9 % за 1 рік) у трикутнику Варда. У ПВХ зміни кісткової маси носять різноспрямований характер: за умов НКМ втрачається 6,8 %, ОПе – 8,2 % за 1 рік, а при ОП відбувається приріст маси кістки із швидкістю 1,6 % за 1 рік, що асоціюється із третьою стадією захворювання. tc "5. У хворих на ЦфАС зміни кісткової маси ПВС відбуваються односпрямовано, у бік зменшення з найвищою швидкістю при ОПе – 4,3 % (за умов НКМ – 3,2  %, ОП – 2,9 % за 1 рік) у трикутнику Варда. У ПВХ зміни кісткової маси носять різноспрямований характер\: за умов НКМ втрачається 6,8 %, ОПе – 8,2 % за 1 рік, а при ОП відбувається приріст маси кістки із швидкістю 1,6 % за 1 рік, що асоціюється із третьою стадією захворювання." 6. Розвиток дефіциту МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС супроводжується погіршанням функціональних характеристик локомоторного апарату залежно від ступеня втрати кісткової маси. tc "6. Розвиток дефіциту МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС супровод-жується погіршанням функціональних характеристик локомоторного апарату залежно від ступеня втрати кісткової маси." 7. Зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС супроводжується посиленням та поглибленням змін клітинної та гуморальної ланок імунітету з автоімунними проявами, активізацією мембранодеструктивних та процесів деградації сполучної тканини, СЕІ та неспецифічних проявів запалення. В цих умовах відбувається зниження маси тіла пацієнтів відповідно розвиткові остеодефіциту. tc "7. Зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС супроводжується посиленням та поглибленням змін клітинної та гуморальної ланок імунітету з автоімунними проявами, активізацією мембранодеструктивних та процесів деградації сполучної тканини, СЕІ та неспецифічних проявів запалення. В цих умовах відбувається зниження маси тіла пацієнтів відповідно розвиткові остеодефіциту. " 8. Застосування кальцитоніну та алендронату натрію виявляють протизапальний ефект та сприяє зменшенню автоімунних проявів. tc "8. Застосування кальцитоніну та алендронату натрію виявляють протизапальний ефект та сприяє зменшенню автоімунних проявів." 9. Запропоновані схеми модифікованих профілактично-лікувальних програм для хворих на РА та ЦфАС з включенням препарату кальцію з вітаміном D3, алендронату натрію або кальцитоніну (в залежності від статі хворих та ступеня остеодефіциту) ефективні для попередження й лікування втрати кісткової маси осьового скелету та призводять до покращання функціональних характеристик локомоторного апарату. tc "9. Запропоновані схеми модифікованих профілактично-лікувальних програм для хворих на РА та ЦфАС з включенням препарату кальцію з вітаміном D3, алендронату натрію або кальцитоніну (в залежності від статі хворих та ступеня остеодефіциту) ефективні для попередження й лікування втрати кісткової маси осьового скелету та призводять до покращання функціональних характеристик локомоторного апарату. " 10. Застосування стандартної процедури аналізу денситограм ПВХ хворих на ЦфАС виявило неспроможність уникнення артефакторіальних впливів синдесмофітозу на показники кісткової маси. Згідно із запропонованим алгоритмом визначення мінеральної щільності ПВХ, частота змін кісткової маси становить 95,1 %. tc "10. Застосування стандартної процедури аналізу денситограм ПВХ хворих на ЦфАС виявило неспроможність уникнення артефакторіальних впливів синдесмофітозу на показники кісткової маси. Згідно із запропоно-ваним алгоритмом визначення мінеральної щільності ПВХ, частота змін кісткової маси становить 95,1 %." 11. Зміни кісткового метаболізму білих щурів з експериментальними моделями ОП, що відтворювали окремі патогенетичні ланки розвитку остеодефіциту при РА та ЦфАС, полягають у неузгодженості між кісткоутворенням і резорбцією, а саме зростанням числа остеокластів, що супроводжується активізацією процесу резорбції кісткової тканини. tc "11. Зміни кісткового метаболізму білих щурів з експериментальними моделями ОП, що відтворювали окремі патогенетичні ланки розвитку остеодистрофії при РА та ЦфАС, полягають у неузгодженості між кісткоутворенням і резорбцією, а саме зростанням числа остеокластів, що супроводжується активізацією процесу резорбції кісткової тканини. " 12. Визначення Ід являє собою об’єктивний та здешевлений метод оцінки стану кісткової маси осьового скелету хворих на РА та ПВС пацієнтів з ЦфАС. tc "12. Визначення Ід являє собою об’єктивний та здешевлений метод оцінки стану кісткової маси осьового скелету хворих на РА та ПВС пацієнтів з ЦфАС." ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. При клінічному спостереженні за хворими на РА та ЦфАС слід брати до уваги суттєву частоту структурно-функціональних змін кісткової тканини. tc "1.При клінічному спостереженні за хворими на РА та ЦфАС слід брати до уваги суттєву частоту структурно-функціональних змін кісткової тканини." 2.Чоловікам із больовим синдромом та (або) порушенням рухової функції у хребті рекомендоване проведення денситометрії осьового скелету. 3. Хворим на РА та ЦфАС поза залежності від стану кісткової маси показаний постійний щоденний прийом препаратів кальцію (1 г елементарного кальцію) з вітаміном D3 (880 МО). tc "3.Хворим на РА та ЦфАС поза залежності від стану кісткової маси показаний постійний щоденний прийом препаратів кальцію (1 г елементарного кальцію) з вітаміном D3 (880 МО). " 4. При ОПе хворим на РА та ЦфАС (за умов І стадії захворювання) чоловікам рекомендовано призначати препарат кальцію з вітаміном D3, жінкам - алендронат натрію по 5 мг/д (фертильним) та 10 мг/д (у постменопаузі) циклами по 3 місяці з такою ж перервою. Контрольна денситометрія – через 6 міс. tc "4.При ОПе хворим на РА та ЦфАС (за умов І стадії захворювання) чоловікам рекомендовано призначати препарат кальцію з вітаміном D3, жінкам - алендронат натрію по 5 мг/д (фертильним) та 10 мг/д (у постменопаузі) циклами по 3 місяці з такою ж перервою. Контрольна денситометрія – через 6 міс." 5. При ОП чоловікам, хворим на РА та ЦфАС, рекомендується призначення кальцитоніну по 50 МО на добу внутрішньом’язово, жінкам – алендронат натрію по 10 мг/д циклами по 3 місяці з такою ж перервою. Контрольна денситометрія – через 6 міс. 6. Динамічний контроль за напрямком та ступенем змін кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС рекомендується проводити шляхом визначення Ід почергово з рентгенівською денситометрією. tc "6.Динамічний контроль за напрямком та ступенем змін кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС рекомендується проводити шляхом визначення Ід почергово з рентгенівською денситометрією." ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ Ід – індекс дистрофії МЩКТ – мінеральна щільність кісткової тканини МДА – малоновий диальдегід НКМ – нормальна кісткова маса ОП – остеопороз ОПе – остеопенія ПВС – проксимальний відділ стегна ПВХ – поперековий відділ хребта РА – ревматоїдний артрит РЧА – румалончутливі антитіла СЕІ – синдром ендогенної інтоксикації СМ/254 – вміст середніх молекул при довжині хвилі 254 нм СМ/280 – вміст середніх молекул при довжині хвилі 280 нм ЦІК – циркулюючі імунні комплекси ЦфАС – центральна форма анкілозуючого спондилоартриту IgA – імуноглобуліни класу А IgG – імуноглобуліни класу G IgM – імуноглобуліни класу М СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Масик О.М. Про клінічну класифікацію змін мінеральної щільності кісткової тканини // Пробл. остеології. – 2000. – Т. 3, № 4. – С. 54-56. 2. Масик О.М. Клініко-денситометричні асоціації у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Вісник Сумського державного університету. Серія “Медицина”. – 2001. – № 1 (22). – С. 119-122. 3. Масик О.М. Антропометрично-денситометричні паралелі у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Галицький лікарський вісник. – 2002. – № 1. – С. 104-106. 4. Масик О.М. Особливості мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта хворих на анкілозуючий спондилоатрит // Вісник наукових досліджень. – 2002. – № 1. – С. 60-61. 5. Масик О.М. Особливості оцінки мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т. 6, № 1-2. – С. 118-120. 6. Масик О.М. Поширеність змін мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Український ревматологічний журнал. 2002. – № 4 (10). – С. 38-40. 7. Масик О.М. Про співвідношення різноспрямованих змін мінеральної щільності поперекового відділу хребта у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Український медичний альманах. – 2002. – Т. 5, № 3. – С. 82-85. 8. Масик О.М. Темпи зменшення кісткової маси осьового скелету у жінок, хворих на ревматоїдний артрит, в залежності від збереженості менструальної функції // Вісник наукових досліджень. – 2002.– № 3.– С. 46-49. 9. Масик О.М. Прогнозування мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит та анкілозуючий спондилоартрит // Український медичний альманах. – 2003. – №3. – С. 96-99. 10. Масик О.М. Вплив стандартного та модифікованого лікування на стан кісткової маси осьового скелету у хворих на центральну форму анкілозівного спондилоартриту // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 2. – С 63-65. 11. Масик О.М., Білозецька-Сміян С.І., Корильчук Н.І., Слаба У.С., Бабінець Л.С. Мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на ревматичні захворювання суглобів (за даними рентгенівської денситометрії) // Лікарська справа – 1998. – № 8. – С. 70-72 (особисто проводив обстеження хворих, статистичну обробку даних, готував статтю до друку). 12. Корильчук Н.І., Масик О.М., Білозецька-Сміян С.І., Слаба У.С. Вплив фосамаксу на стан кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит (за даними рентгенівської денситометрії) // Лік. справа. – 1999. – № 1. – C. 117-119 (особисто обгрунтував дослідження, обстежував хворих, проводив статистичну обробку даних, готував статтю до друку). 13. Ковальчук Л.Я., Гнатюк М.С., Сміян С.І., Жулкевич І.В., Масик О.М., Гудима А.А., Лісничук Н.Є., Маланчук Л.М Комплексне експериментальне дослідження імобілізаційної моделі остеопорозу // Вісник наукових досліджень. – 2000. – № 1. – С. 81-84 (особисто планував експериментальне дослідження, формулював висновки, готував статтю до друку). 14.Сміян С.І., Жулкевич І.В., Масик О.М., Гаврилюк М.Є., Бабінець Л.С. Нові підходи до оцінки структурно-функціональних характеристик кісткової тканини за даними лонгітудінальної кісткової денситометрії // Шпитальна хірургія. – 2000. – № 1. – С.134-136 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, обстежував переважну більшість хворих, проводив літературний пошук, готував статтю до друку, коректував висновки). 15. Сміян С.І., Мерецька І.В., Масик О.М. Клінічні аспекти змін мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Вісник наукових досліджень.– 2001.– № 3.– С. 44-46 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, обстежував переважне числа хворих, проводив статистичну обробку, формулював висновки, готував статтю до друку). 16.Сміян С.І., Масик О.М., Жулкевич І.В. Показники мінеральної щільності кісткової тканини здорових чоловіків за результатами двофотонної рентгенівської денситометрії // Проблеми остеології. – 2001. – Т. 4, № 4. – С. 15-20 (особисто обстежував здорових чоловіків, аналізував літературні джерела, проводив статистичну обробку цифрового матеріалу, готував статтю до друку). 17. Сміян С.І., Масик О.М., Білик Л.С. Динаміка змін мінеральної щільності кісткової тканини осьового скелету у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Проблеми остеології. – 2002. – Т. 5, № 2-3. – С. 142-145 (проводив наукове обгрунтування дослідження, обстежував хворих, проводив статистичну обробку, готував статтю до друку). 18. Сміян С.І., Масик О.М., Грималюк Н.В., Слаба У.С., Насалик Б.Г. Взаємозв’язок між змінами мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта та проксимального – стегна у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Шпитальна хірургія. – 2002. – № 2. – С. 52-55 (особисто обстежував переважне число хворих, проводив статистичну обробку даних, формулював висновки, готував статтю до друку). 19. Гнатюк М.С., Масик О.М. Порівняльна структурно-функціональна характеристика скелета щурів при різних моделях експериментального остеопорозу // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія “Медицина”. – 2002. – Вип. 17. – С. 17-19 (особисто обгрунтував дослідження, планував експериментальне дослідження, аналізував літературні джерела, проводив статистичну обробку цифрових даних, готував статтю до друку). 20. Сміян С.І., Масик О.М. Структурно-функціональний стан кісткової тканини осьового скелету у хворих на ревматоїдний артрит // Український медичний альманах. – 2002. – Т. 5, № 6. – С. 129-131 (особисто планував дослідження, обстежував хворих, проводив статистичну обробку результатів дослідження, готував статтю до друку). 21. Сміян С.І., Масик О.М., Скиба З.О. Особливості мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит // Український медичний альманах. – 2002. – Т. 5, № 2. – С. 190-192 (особисто обстежував переважне число хворих, проводив статистичну обробку цифрових даних, формулював висновки, готував статтю до друку). 22. Масик О. М., Сміян С.І., Корильчук Н І. Клініко-імунологічне обгрунтування застосування “Фосамаксу” у хворих на ревматоїдний артрит // Вісник ортопедії, травматології та протезування. – 2003. – №1. – С. 18-21 (особисто проводив планування дослідження, обстеження хворих, обробку цифрового матеріалу, готував статтю до друку). 23. Сміян С.І., Масик О.М., Корильчук Н.І. Ревматоїдний артрит у дорослих // Проблеми остеопорозу / Під ред. Л.Я.Ковальчука. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – С. 397-415 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, обстеження переважного числа хворих, статистичну обробку, остаточне оформлення розділу монографії, формулювання висновків). 24. Сміян С.І., Масик О.М. Анкілозуючий спондилоартрит // Проблеми остеопорозу / Під ред. Л.Я.Ковальчука. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – С. 379-396 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, обстеження хворих, статистичну обробку цифрового матеріалу, формулював висновки та готував розділ монографії до друку). 25. Деклараційний патент на винахід 38479 А, Україна МПК А 61 К 31/573. Спосіб моделювання остеопорозу / Гнатюк М.С., Сміян С.І., Масик О.М., Жулкевич І.В. Заявка 2000074093. Заявлено 11.07.2000; Опубл. 15.05. 2001. Бюл № 4 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, статистичну обробку цифрового матеріалу, готував текстові матеріали). 26. Деклараційний патент на винахід 40833 А, Україна МПК А 61 85/053. Спосіб оцінки динаміки дегенеративного патологічного процесу / Сміян С.І., Масик О.М., Олійник О.В., Жулкевич І.В. Заявка 2000073968. Заявлено 05.07.2000; Опубл. 15.08.2001. Бюл. № 7 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, обстеження переважного числа хворих, готував текстові матеріали). 27. Сміян С.І., Жулкевич І.В., Масик О.М., Корильчук Н.І., Бабінець Л.С. Показники мінеральної щільності кісткової тканини здорових жінок за результатами двофотонної рентгенівської денситометрії // Проблеми остеології. – 2000. – Т. 3, № 4. – С. 9-16 (особисто обстежував здорових жінок, аналізував літературні джерела, проводив статистичну обробку цифрового матеріалу, готував статтю до друку). 28. Сміян С.І., Грималюк Н.В., Жулкевич І.В., Масик О.М.Остеопороз в клініці внутрішніх захворювань // Українські медичні вісті. – 1998. – Т. 2, № 1. – С. 101 (особисто проводив наукове обгрунтування, аналізував переважне число літературних джерел, готував текст статті). 29. Сміян С.І., Масик О.М., Слаба У.С., Бабінець Л.С., Грималюк Н.В., Насалик Б.Г., Попович Г.А., Мерецька І.В., Сидоренко О.Л. Синдром ендогенної інтоксикації як маркер запального процесу при ревматичних захворюваннях суглобів // Вісник наукових досліджень. – 2000. – № 1. – С. 40-42 (особисто проводив обстеження переважного числа хворих, статистичну обробку цифрового матеріалу, формулював висновки). 30. Масик О.М., Сміян С.І. Застосування кальцитоніну у лікуванні остеопорозу // Лікарська справа. – 2000. – № 3-4. – С. 15-18 (особисто проводив наукове обгрунтування статті, аналіз переважного числа літературних джерел, остаточне оформлення тексту). 31. Масик О.М., Сміян С.І., Жулкевич І.В. Сучасні aспекти застосування біфосфонатів у клінічній практиці // Журн. АМН України. – 2000. – Т.6, № 4. – С. 713-721 (особисто проводив наукове обгрунтування статті, аналіз переважного числа літературних джерел, формулювання висновків). 32. Сміян С.І., Масик О.М. Проблема змін мінеральної щільності кісткової тканини у чоловіків з позиції статевого диморфізму. І. Доклінічні аспекти // Український ревматологічний журнал. – 2001. – № 1 (3). – С. 31-34 (особисто проводив наукове обгрунтування статті, аналіз переважного числа літературних джерел, остаточне оформлення тексту). 33. Сміян С.І., Масик О.М. Проблема змін мінеральної щільності кісткової тканини у чоловіків з позиції статевого диморфізму. ІІ. Клінічні аспекти // Український ревматологічний журнал. – 2001. – № 2 (4). – С. 23-26 (особисто проводив наукове обгрунтування статті, аналіз переважного числа літературних джерел, остаточне оформлення тексту статті, формулювання висновків). 34. Ковальчук Л.Я., Сміян С.І., Жулкевич І.В., Масик О.М. Мінеральна щільність кісткової тканини здорових людей Тернопільської області за даними рентгенівської денситометрії // Проблеми остеопорозу / Під ред. Л.Я.Ковальчука. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. –С. 57-74 (особисто проводив обстеження та відбір здорових осіб для дослідження, статистичну обробку цифрового матеріалу, брав участь у написанні розділу та формулюванні висновків). 35. Білозецька-Сміян С.І., Швед М.І., Грималюк Н.В., Бакалюк О.Й., Франчук М.М., Масик О.М., Жулкевич І.В.Остеопороз в клініці внутрішніх захворювань // Матеріали ІІ Української наук.-практ. конф. “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування”. – Львів-Київ, 1997. – С. 27-28 (особисто проводив аналіз результатів клінічних досліджень, остаточне оформлення тексту публікації). 36. Ковальчук Л.Я., Боднар Я.Я., Андрейчин М.А., Бігуняк В.В., Білозецька-Сміян С.І., Бакалюк О.Й., Масик О.М., Жулкевич І.В. Рентгенівська денситометрія: перший досвід використання і провадження в навчальний процес на Україні // Матеріали наук.-практ. конф. “Актуальні питання оптимізації навчально-виховного процесу у медичному ВУЗі”. – Тернопіль, 1998. – Ч. 2. – С. 51 (особисто проводив формулювання висновків, остаточне оформлення текстового матеріалу). 37. Сміян С.І., Бакалюк О.Й., Масик О.М., Жулкевич І.В. Двофотонна рентгенівська денситометрія: перший досвід використання у підготовці лікарів загальної практики // Матеріали наук.-практ. конф. “Проблеми підготовки медичних та фармацевтичних кадрів в Україні”. – Київ-Полтава, 1998. – С. 143-144 (особисто проводив наукове планування дослідження, формулювання висновків). 38. Масик О.М. Вдосконалення методів діагностики анкілозуючого спондилоартриту // Матеріали наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми кардіології та ревматології”. – Київ, 1998. – С. 151-152. 39. Сміян С.І., Масик О.М., Корильчук Н.І. Вплив постменопаузального періоду на вираженість дефіциту мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит // Матеріали XLI підсумкової наук. конф. “Здобутки клінічної та експериментальної медицини”. – Тернопіль, 1998. – Вип. 3. – С. 184-186 (особисто проводив планування дослідження, обстеження переважного числа хворих, формулювання висновків). 40. Білозецька-Cміян С.І., Масик О.М., Корильчук Н.І., Слаба У.С. Діагностика порушень мінеральної щільності кісткової тканини у хворих анкілозуючим спондилоартритом та її корекція // Матеріали ІІІ Української наук.-практ. конф. “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування”. Проблеми остеології. – Київ, 1999. – Т. 2, № 1. – С. 81 (особисто проводив обстеження переважного числа хворих, формулював висновки та готував текстовий матеріал. 41. Білозецька-Сміян С.І., Масик О.М., Корильчук Н.І., Слаба У.С. Синдром ендогенної інтоксикації та його вплив на стан кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит // Матеріали ІІІ Української наук.-практ. конф. “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування”. Проблеми остеології. – Київ, 1999. – Т. 2, № 1. – С. 81 (особисто планував дослідження, обстежував переважне число хворих, формулював висновки). 42. Масик О., Корильчук Н., Сидоренко О., Слаба У., Грималюк Н., Насалик Б., Попович Г., Скиба З. Лікування та профілактика глюкокортикоїдіндукованого остеопорозу у хворих на ревматоїдний артрит // Матеріали І Міжнародної наук.-практ. конф. “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування”. Проблеми остеології. – 2000. – Т. 3, № 1. – С. 109 (особисто проводив наукове планування дослідження, обстеження переважного числа хворих, формулювання висновків). 43. Сміян С.І., Масик О.М., Бабінець Л.С., Корильчук Н.І., Мерецька І.В., Грималюк Н.В., Попович Г.А., Насалик Б.Г., Лозіна Л.Б., Сидоренко О.Л., Городецький В.І. Моніторинг змін мінеральної щільності кісткової тканини у хворих ревматологічного профілю // Здобутки клінічної та експериментальної медицини. – Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2000. – Вип. 5. – С. 93-97 (особисто проводив наукове планування дослідження, остаточне оформлення текстового матеріалу). 44. Сміян С.І., Масик О.М., Жулкевич І.В., Бакалюк О.Й., Гаріян М.П., Пришляк В.Д., Грималюк Н.А., Гарач І.Г., Погоріла М.А., Ясніцька М.Я., Цяпа Ю.М., Слаба У.С. Розробка проблеми остеопорозу: приклад інтеграції планової наукової роботи та навчального процесу // Матеріали навчально-методичної конф. “Нові технології навчання в медичному вищому навчальному закладі”. – Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2000. – С. 156-158 (особисто формулював висновки та оформлював текстовий матеріал). 45. Сміян С.І., Масик О.М., Корильчук Н.І. Клінічне прогнозування втрат кісткової маси за даними трирічного моніторингу остеопорозу у хворих на ревматоїдний артрит // Матеріали наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”. – Київ, 2001. – С. 167 (особисто планував дослідження, обстежував хворих, формулював висновки, готував матеріал до друку). 46. Сміян С.І., Масик О.М., Слаба У.С., Грималюк Н.В., Скиба З.О., Задорожна Л.В. Особливості стану кісткової системи у хворих на ревматичні захворювання із супутніми НПЗП-гастропатіями // Матеріали наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”. – Київ, 2001. – С. 167-168 (особисто обстежував хворих, готував статтю до друку). 47. Сміян С.І., Масик О.М., Мерецька І.В. Зміни мінеральної щільності кісткової тканини при різних ступенях функціональної недостатності суглобів у хворих на анкілозуючий спондилоартрит // Зб. наук. праць ХLIV підсумкової наук. конф. “Здобутки клінічної та експериментальної медицини”. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – С. 36 (особисто обстежував переважне число хворих та остаточно оформлював статтю). 48. Масик О.М. Діагностика анкілозуючого спондилоартриту на ранніх стадіях за допомогою двофотонного рентгенівського денситометра // Матеріали наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”. – Київ, 2001. – С. 158-189. 49. Масик О.М. Попередження прогресування остеодефіциту у хворих на ревматоїдний артрит препаратом кальцію з вітаміном D // Матеріали Всеукраїнської наук.-практ. конф. “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини”. – Суми, 2002. – С. 67. 50. Сміян С.І., Масик О.М. Клінічна ефективність кальцитоніну в комплексній терапії анкілозуючого спондилоартриту // Зб. наук. праць XLV підсумкової наук. конф. “Здобутки клінічної та експериментальної медицини”. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – С. 54 (особисто проводив наукове обгрунтування дослідження, обстежував хворих). АНОТАЦІЯ Масик О.М. Діагностика, профілактика та лікування системних порушень кісткової маси у хворих на ревматоїдний артрит та анкілозуючий спондилоартрит. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.12 – ревматологія. Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, Київ, 2004. Дисертація присвячена проблемі покращання якості наслідків вторинної профілактики та лікування хворих на ревматоїдний артрит та центральну форму анкілозуючого спондилоартриту, які базуються на встановленні механізмів формування остеодефіциту та удосконаленні діагностики системних порушень метаболізму кісткової тканини, визначенні її ролі у клінічному перебігу захворювань та запроваджені диференційованих профілактично-лікувальних заходів попередження та корекції змін кісткової маси. Узагальнено результати експериментального дослідження на білих щурах з використанням трьох моделей остеопорозу, а також п'ятирічного спостереження за 139 хворими на ревматоїдний артрит та 81 – на центральну форму анкілозуючого спондилоартриту. Виявлена частота розвитку системної остеодистрофії, її швидкість та напрямок розвитку у хворих на ревматоїдний артрит та центральну форму анкілозуючого спондилоартриту. Висунута концепція послідовності змін кісткової маси у хворих на анкілозуючий спондилоартрит, що реалізоване у алгоритмі аналізу денситограм цих пацієнтів. Виявлений негативний вплив остеодистрофії на перебіг захворювань. Виявлено, що основними клінічними факторами, що визначають ступінь та темпи змін кісткової маси у цих хворих є вік, стать, рентгенологічна стадія захворювання, ступінь функціональних порушень та збереженість менструальної функції, а стан та темп змін кісткової маси є проявами перманентного імунного запалення з проявами автоагресії, вагомість якого на різних стадіях захворювання не однакова. Доведено, що стандартні методики лікування не запобігають втраті кісткової маси. Вперше представлена інтерпретація, моніторинг та прогнозування змін кісткової маси, обгрунтована ефективність модифікованих лікувальних програм у профілактиці та лікуванні остеодистрофії у хворих на ревматоїдний артрит та центральну форму анкілозуючого спондилоартриту. Ключові слова: ревматоїдний артрит, центральна форма анкілозуючого спондилоартриту, клінічні прояви, осьовий скелет, кісткова маса, двофотонна рентгенівська денситометрія, профілактика, лікування. АННОТАЦИЯ Масик А.М. Диагностика, профилактика и лечение системных нарушений костной массы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.12 – ревматология. Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеска АМН Украины, Киев, 2004. Диссертация посвящена проблеме улучшения качества вторичной профилактики и лечения больных ревматоидным артритом и центральной формой анкилозирующего спондилоартрита вследствие установления механизмов формирования системной остеодистрофии и совершенствовании ее диагностики, определении места в клиническом течении заболеваний, а также использования дифференцированных лечебно-профилактических мер по предупреждению и коррекции изменений костной ткани. Обобщены результаты экспериментального исследования на белых крысах с использованием трех моделей остеопороза, а также пятилетнего наблюдения за 139 больными ревматоидным артритом и 81 – центральной формой анкилозирующего спондилоартрита. Выявлено что у больных ревматоидным артритом частота остеопении составляет 52,5 %, остеопороза – 28,8 %, а при центральной форме анкилозирующего спондилоартрита остеодистрофия наблюдается в 90,1 % случаев, из них остеопения – у 42,0 %, остеопороз – у 32,1 % и повышенная костная масса – у 16,0 % пациентов. Главными клиническими факторами, которые потенцируют развитие системных изменений костной ткани, являются продолжительность и стадия заболевания, степень функциональных нарушений, а также постменопаузальный период и его продолжительность (у женщин). Динамические сдвиги костной массы у больных ревматоидным артритом при стандартном лечении происходят в сторону уменьшения с наибольшей скоростью в обоих отделах осевого скелета при остеопении. При этом состоянии костной массы средняя скорость развития остеодефицита (при сравнении с молодыми взрослыми) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном – бедренной кости мужчин составляет 4,72±0,04 и 5,88±0,08 %, фертильных женщин – 7,12±0,04 и 7,92±0,11 %, женщин в постменопаузальном периоде – 7,96±0,06 и 11,88±0,18 % за 1 год соответственно. У больных центральной формой анкилозирующего спондилоартрита изменения костной массы в проксимальном отделе бедренной кости развиваются однонаправлено, в сторону уменьшения с наибольшей скоростью при остеопении (4,30±0,04 % за 1 год); в поясничном отделе позвоночника изменение костной массы разнонаправлено: при нормальной минеральной плотности теряется 6,84±0,24 %, остеопении – 8,22±0,08 % за 1 год, а при остеопорозе наблюдается увеличение костной массы на 1,56±0,10 % за 1 год, что ассоциируется с третьей стадией заболевания. Развитие остеодефицита сопровождается усилением и углублением изменений клеточного и гуморального звеньев иммунитета с аутоиммунными проявлениями, активизацией мембранодеструктивных процессов и деградации соединительной ткани, синдрома эндогенной интоксикации и неспецифических проявлений воспаления. Применение кальцитонина и алендроната натрия выявляют противовоспалительный эффект, содействуют улучшению иммунного статуса, в первую очередь – гуморального звена. Сравнительная оценка антирезорбентов выявила эффективность препарата кальция с витамином D3 форте у мужчин с нормальной костной массой и остеопенией (при ревматоидном артрите; при центральной форме анкилозирующего спондилоартрита – только при первой стадии заболевания) и кальцитонина при других состояниях костной массы. У фертильных женщин с нормальной костной массой препарат кальция с витамином D3 предупреждает развитие остеодефицита, но не в постменопаузальном периоде. Применение фертильными женщинами алендроната натрия в дозе 5 мг в сутки при остеопении и 10 мг в сутки – при остеопорозе, а женщинами в постменопаузальном периоде – по 10 мг при остеопении и остеопорозе вызывают существенный прирост костной массы осевого скелета. Использование стандартной процедуры анализа денситограмм поясничного отдела позвоночника неспособно устранить артефакториальные влияния синдесмофитоза на показатели минеральной плотности костной ткани у больных центральной формой анкилозирующего спондилоартрита. В соответствии с предложенными алгоритмами определения истинного состояния костной массы частота остеодистрофии у этих больных составляет 95,1 %, что позволяет включить синдром изменения костной массы поясничного отдела позвоночника в перечень его ранних диагностических критериев. Изменения костного метаболизма у белых крыс с экспериментальными моделями остеопороза, которые наследовали патогенетические звенья развития остеодистрофии при ревматоидном артрите и центральной форме анкилозующего спондилоартрита, состоят в дисбалансе костного ремоделирования с преобладанием процессов резорбции. Определение индекса дистрофии представляет собой объективный метод ориентировочного определения состояния костной массы осевого скелета больных ревматоидным артритом и проксимального отдела бедренной кости – пациентов с центральной формой анкилозирующего спондилоартрита для оценки направления и темпа изменения костной массы и существенно уменьшает стоимость мониторинга минеральной плотности костной ткани. tc " Определение индекса дистрофии представляет собой объективный метод ориентировочного определения состояния костной массы осевого скелета больных ревматоидным артритом и проксимального отдела бедренной кости – пациентов с центральной формой анкилозирующего спондилоартрита для оценки направления и темпа изменения костной массы и существенно уменьшает стоимость мониторинга минеральной плотности костной ткани." Ключевые слова: ревматоидный артрит, центральная форма анкилозирующего спондилоартрита, клинические проявления, осевой скелет, метаболизм костной ткани, двухфотонная рентгеновская денситометрия, профилактика, лечение. tc "Ключевые слова\: ревматоидный артрит, центральная форма анкилозирующего спондилоартрита, клинические проявления, осевой скелет, метаболизм костной ткани, двухфотонная рентгеновская денситометрия, профилактика, лечение." tc "" SUMMARY tc "SUMMARY" Маsyk О.М. Diagnosis, prevention and treatment of systemic disturbances of bone mass in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylоarthritis. – Manuscript. tc "Маsyk О.М. Diagnosis, prevention and treatment of systemic disturbances of bone mass in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylоarthritis. – Manuscript. " Dissertation for confering scientific degree of doctor of medical sciences in specialty 14.01.12 – rheumatology. M.D. Strazhesko Institute of Cardiology Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004. tc "Dissertation for confering scientific degree of doctor of medical sciences in specialty 14.01.12 – rheumatology. M.D. Strazhesko Institute of Cardiology Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004." The thesis is devoted to the problem of improvement of quality of secondary prevention and treatment of patients with rheumatoid arthritis and central form of ankylosing spondyloarthritis. This is achieved by the establishment of mechanisms and amelioration of diagnosis of systemic disturbances of bone tissue metabolism, evaluation of their role for the clinical course of the diseases as well as by the differential preventive measures. We have analysed the results of experiments on white rats with three models of osteoporosis and the results of the five years’ follow-up of 139 patients with rheumatoid arthritis and of 81 patients with the central form of ankylosing spondyloarthritis. The prevalence of systemic osteopathy, the tendency and the rate of its evolution in patients with rheumatoid arthritis and central form of ankylosing spondtlarthritis have been established. The concept of bone mass changes sequence in patients with central form of ankylosing spondyloarthritis has been proposed, based on the algorithm of densitogram analysis in these patients. The negative influence of osteodystrophy on the clinical course of the disease has been revealed. The main clinical factors which determine the degree and the rate of bone mass changes in these patients have proved to be age, gender, radiological stage of the disease, and state of the menstrual function, while the bone mass condition and its changes rate are the manifestations of the permanent immunocomplex inflammation, the significance of which depends on the stage of the disease. Standard methods of treatment appeared to be not helpful for the bone mass prevention. Original approaches to interpretation, monitoring and prognosis have been proposed, the efficacy of the modified treatment programs for prevention and treatment of osteodistrofy in patients with rheumatoid arthritis and central form of ankylosing spondyloarthritis has been proved. tc "The thesis is devoted to the problem of improvement of quality of secondary prevention and treatment of patients with rheumatoid arthritis and central form of ankylosing spondyloarthritis. This is achieved by the establishment of mechanisms and amelioration of diagnosis of systemic disturbances of bone tissue metabolism, evaluation of their role for the clinical course of the diseases as well as by the differential preventive measures. We have analysed the results of experiments on white rats with three models of osteoporosis and the results of the five years’ follow-up of 139 patients with rheumatoid arthritis and of 81 patients with the central form of ankylosing spondyloarthritis. The prevalence of systemic osteopathy, the tendency and the rate of its evolution in patients with rheumatoid arthritis and central form of ankylosing spondtlarthritis have been established. The concept of bone mass changes sequence in patients with central form of ankylosing spondyloarthritis has been proposed, based on the algorithm of densitogram analysis in these patients. The negative influence of osteodystrophy on the clinical course of the disease has been revealed. The main clinical factors which determine the degree and the rate of bone mass changes in these patients have proved to be age, gender, radiological stage of the disease, and state of the menstrual function, while the bone mass condition and its changes rate are the manifestations of the permanent immunocomplex inflammation, the significance of which depends on the stage of the disease. Standard methods of treatment appeared to be not helpful for the bone mass prevention. Original approaches to interpretation, monitoring and prognosis have been proposed, the efficacy of the modified treatment programs for prevention and treatment of osteodistrofy in patients with rheumatoid arthritis and central form of ankylosing spondyloarthritis has been proved." Key words: rheumatoid arthritis, central form of ankylosing spondyloarthritis, clinical displays, axial skeleton, bone mass, dual-energy x-ray absorptiometry, preventive maintenance, treatment. tc "Key words\: rheumatoid arthritis, central form of ankylosing spondyloarthritis, clinical displays, axial skeleton, bone mass, dual-energy x-ray absorptiometry, preventive maintenance, treatment." Підписано до друку 13.02.2004. Формат 60ґ84/32. Гарнітура Times. Друк офсетний. Ум. др. арк. 1,80. Папір офсетний №1. Наклад 100. Зам. № 24 Видавництво “Укрмедкнига” Майдан Волі, 1, м. Тернопіль, 46001, Україна

Похожие записи