ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

“ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ”

Завгородня Ганна Миколаївна

УДК 616.831-005.1-005.4-085-07-032:611.018.749

Діагностичні критерії та медикаментозна корекція церебрального
ішемічного інсульту з урахуванням структурно-функціонального стану
судинного ендотелію

14.01.15 — нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Малахов Володимир Олександрович,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри реабілітації та психотерапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дзяк Людмила Антонівна, Дніпропетровська
державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри невропатології
та нейрохірургії ФПО;

доктор медичних наук, професор Козьолкін Олександр Анатолійович,
Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри нервових хвороб з курсом психіатрії, наркології та медичної
психології.

Захист відбудеться “ 23 ” січня 2008 р. о 11-00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.64.566.01 при ДУ “Інститут неврології,
психіатрії та наркології АМН України” за адресою: 61068, м. Харків, вул.
Академіка Павлова, 46.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ “Інститут неврології,
психіатрії та наркології АМН України” за адресою: 61068, м. Харків, вул.
Академіка Павлова, 46.

Автореферат розісланий “ 18 ” грудня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст.н.с.
_____________________Л.І. Дяченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема гострої цереброваскулярної патології та її
наслідків в Україні є провідною для оцінки стану здоров’я населення
(П.В. Волошин, Н.П. Волошина, 1998; П.В. Волошин, Т.С. Мищенко, 2002;
Ю.И. Головченко и соавт., 2001; И.А. Григорова, 2005; Н.М. Грицай та
співавт., 1999; Л.А. Дзяк и соавт., 2006; І.С. Зозуля, В.І. Боброва,
2007; А.А. Козёлкин и соавт., 2007; Г.М. Кушнир, А.А. Микляев, 2006;
Е.Л. Мачерет и соавт., 2002; Т.С. Мищенко, 2007; С.І. Шкробот та
співавт., 2006; В.А. Яворская и соавт., 2007(. Церебральний ішемічний
інсульт (ЦІІ) поряд з ішемічною хворобою серця й онкопатологією
залишається на лідуючих позиціях серед причин захворюваності, смертності
й інвалідизації населення України (И.Н. Карабань и соавт., 2007; С.М.
Кузнєцова, 2003; А.Ю. Руденко та співавт., 2003(.

Дослідження останніх десятиріч свідчать про динамічний характер
структурно-функціональних змін мозкової тканини внаслідок гострої та
хронічної гіпоперфузії та ішемії, а також визначають механізми їх
трансформації в інфаркт мозку (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; С.К.
Евтушенко, 1997; В.А. Малахов, А.М. Белоус и соавт., 1999; В.М.
Пашковський, О.О. Філіпець, 2007; А.С. Сон та співавт., 2005; В.М.
Шевага, М.Г. Семчишин, 2005; J.C. Grotta, 1999; J.L. Saver, 2006(.
Однак, незважаючи на це, низка питань, що стосуються патогенезу
ішемічного інсульту, залишається недостатньо вивченою. До них слід
віднести структурно-функціональні зміни судинного ендотелію, які
визначаються як ендотеліальна дисфункція [В.А. Визир, А.Е. Березин,
2000; Л.Т. Малая и соавт., 2000]. Згідно із сучасними уявленнями,
ендотелій є моношаром клітин внутрішнього шару кровоносних і лімфатичних
судин (J. Halcox, 2002(. Значно розширилися наукові уявлення про
ендотелій як складну метаболічну систему, що активно функціонує (В.А.
Малахов, 2006; Е.В. Шляхто и соавт., 2002; T.F. Lusher, M. Barton, 2000;
J. Vita, J. Keaney, 2002(. Одиничні праці з вивчення різних ланцюгів
ендотеліального гомеостазу та його змін при різних типах гострих
порушень мозкового кровообігу не дозволяють створити цілісну картину
стану ендотеліальної системи в умовах гострої церебральної ішемії (С.М.
Виничук, Т.М. Черенько, 2003; Н.Н. Грицай, В.П. Мищенко и соавт., 2003;
М.А. Домашенко и соавт., 2007; О.Є. Дубенко, 2004; Н.Е. Петрищев, Т.Д.
Власов, 2000; Н.В. Томах, 2002; S.L. Soiza et al., 2007(.

Каскад патологічних реакцій, які відбуваються з перших хвилин розвитку
гострої церебральної ішемії, призводить до вивільнення прозапальних
цитокінів, медіаторів запалення, високоактивних вільних радикалів, які
мають негативний вплив на міжклітинні структури, клітинні мембрани і, що
важливо, на судинну стінку (Б.С. Виленский, 2002; В.Д. Трошин и соавт.,
2000; C. Iadecola et al., 2001; T. Michael et al., 2002; J.
Pretnar-Oblak et al., 2006(.

На сьогодні проблема лікування гострої цереброваскулярної патології не
втратила актуальності (П.В. Волошин, В.И. Тайцлин, 2005; А.А. Козёлкин и
соавт., 2006; В.И. Смоланка, 2005; T. Brott, J. Bogousslavsky, 2000(. В
лікувальній тактиці гострого періоду ішемічного інсульту активну увагу
слід приділяти методам медикаментозної корекції структурно ушкодженого й
функціонально порушеного ендотелію кровоносних судин. З цих позицій у
рамках даного дослідження особливий інтерес становить вивчення
комплексного впливу вітчизняних препаратів L-лізину есцинату
(протинабряковий, мембранотропний, ендотеліотропний, протизапальний
ефекти) та тіотріазоліну (нейрометаболічний, мембранотропний,
антиоксидантний ефекти, здатний модифікувати вивільнення NO-сполук
ендотелієм) на деякі механізми патогенезу ішемічного інсульту (Л.В.
Андріюк, 2005; Л.А. Дзяк и соавт., 2007; И.А. Мазур, Н.А. Волошин и
соавт., 2005; А.Р. Пулик и соавт., 2005; В.И. Черний и соавт., 2004(.

Подальше дослідження стану ендотеліальної системи в умовах гострої
церебральної ішемії дозволить поглибити уявлення про взаємовідношення
різних ланцюгів її патогенезу, розробити нові діагностичні критерії та
доповнити традиційні схеми лікування гострого періоду ішемічного
інсульту патогенетично обгрунтованими засобами медикаментозної корекції.

Необхідність розв’язання цих питань визначає актуальність проведеного
дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана згідно з планами наукових досліджень кафедри невропатології і
нейрохірургії Харківської медичної академії післядипломної освіти
“Епідеміологія цереброваскулярних захворювань у популяції м. Харкова” (№
держреєстрації 0104U002510).

Мета дослідження. Визначити особливості структурно-функціональних змін
судинного ендотелію у хворих в гострому періоді церебрального ішемічного
інсульту і на їх підставі розробити діагностичні критерії захворювання
та оптимізувати лікування.

Завдання дослідження.

Вивчити особливості клініко-неврологічних проявів церебрального
ішемічного інсульту залежно від тяжкості стану, локалізації процесу,
терапії, яка проводилась.

Вивчити основний вазорегулюючий ендотеліальний фактор – окис азоту при
ішемічному інсульті залежно від тяжкості захворювання, статі, віку,
застосованої терапії.

Встановити зміни основного вазоконстрикторного ендотеліального фактора –
ендотеліну-1 у хворих на церебральний ішемічний інсульт залежно від
тяжкості захворювання, статі, віку, обраної схеми лікування.

Дослідити процеси вільнорадикального окиснення за даними його кінцевих
продуктів – карбонільованих білків та Шіфових основ, а також за даними
біохемілюмінесценції, їх зв’язок з ендотеліальною дисфункцією в гострому
періоді церебрального ішемічного інсульту залежно від тяжкості
захворювання, застосованої терапії.

Визначити ступінь ушкодження ендотелію за вмістом циркулюючих
ендотеліоцитів при ішемічному інсульті залежно від ступеня тяжкості
стану, ендотеліальної вазорегулюючої дисфункції та інтенсивності
процесів вільнорадикального окиснення.

На основі комплексної оцінки клініко-неврологічних, біохімічних,
біофізичних та імуноцитохімічних показників в гострому періоді
ішемічного інсульту визначити діагностичні критерії захворювання та
розробити лікувальні рекомендації з урахуванням виявлених особливостей
структурно-функціонального стану ендотелію.

Об’єкт дослідження. Хворі в гострому періоді церебрального ішемічного
інсульту.

Предмет дослідження. Структурно-функціональні властивості судинного
ендотелію в патогенезі церебрального ішемічного інсульту.

Методи обстеження. Для рішення поставлених завдань застосовувалося
клініко-неврологічне обстеження хворих, інструментальні методи (МРТ,
ЕКГ), комплекс сучасних біохімічних досліджень, який включав параметри
загальноклінічних обстежень, визначення метаболітів оксиду азоту,
ендотеліну-1, показників вільнорадикального окиснення, імуноцитохімічне
обстеження, біофізичний метод із застосуванням хемілюмінесценції з
подальшим статистичним опрацюванням результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше на основі клінічного,
біохімічного, імуноцитохімічного та біофізичного досліджень проведена
комплексна оцінка структурно-функціонального стану судинного ендотелію у
хворих у гострому періоді ЦІІ в динаміці медикаментозної корекції.

Встановлено, що функціональний стан ендотелію у хворих на ЦІІ
характеризується порушенням балансу в системі вазорегулюючих агентів –
окису азоту та ендотеліну-1 в бік переважання останнього в дебюті
захворювання, при цьому відзначені розбіжності рівня кінцевих
метаболітів окису азоту й ендотеліну-1 у хворих різних статевих і
вікових груп, а також у хворих у стані різного ступеня тяжкості.
Показано, що включення в комплекс лікувальних заходів L-лізину есцинату
та тіотріазоліну викликає значне зростання вмісту окису азоту та
вірогідний регрес одного з головних предикторів ендотеліальної
дисфункції – ендотеліну-1.

Підтверджена різка активація процесів вільнорадикального окиснення
(ВРО) на основі різкого зростання рівня карбонільованих білків й Шіфових
основ у перші години ЦІІ на фоні зниження антиоксидантної активності за
даними хемілюмінесценції (ХЛ), що залежало від ступеня тяжкості
захворювання. Встановлено вірогідне зниження вмісту продуктів
перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та окисної модифікації білків, що
більше виражено у хворих, які отримують додатково L-лізину есцинат й
тіотріазолін.

Виявлено, що важливу роль в патогенезі ЦІІ на клітинному рівні
відіграють процеси ушкодження ендотеліальних клітин. За даними
імуноцитохімічного аналізу встановлено різке збільшення числа
десквамованих ендотеліоцитів, які циркулюють у крові. Це відбувається на
фоні посилення продукції ендотеліну-1, активації ВРО, зниження
компенсаторних можливостей ендотеліальної системи, що призводить до
поглиблення ендотеліальної дисфункції й прогресування циркуляторних
порушень в умовах гострої церебральної ішемії.

Уперше встановлені вірогідні кореляційні взаємовідношення між
вазорегулюючими ендотеліальними факторами, рівнями показників ВРО,
клітинним ланцюгом ендотеліальної системи, тяжкістю стану хворих у
гострому періоді ЦІІ, що свідчить про ендотелійзалежні механізми
патогенезу гострої церебральної ішемії з виходом у мозковий інфаркт.

Виявлено, що включення в лікувальний комплекс хворих на ЦІІ вітчизняних
препаратів L-лізину есцинату й тіотріазоліну супроводжується більш
вираженим регресом головних скарг і неврологічного дефіциту в них.

Уперше розроблені нові діагностичні критерії тяжкості захворювання на
основі отриманих даних про зміни структурно-функціональних властивостей
судинного ендотелію.

Уперше вивчено вплив включення в лікувальну програму хворих в гострому
періоді ЦІІ комплексу L-лізину есцинату та тіотріазоліну з урахуванням
виявленої патогенетичної ролі ендотеліальної дисфункції.

Практичне значення отриманих результатів. На основі комплексного
вивчення стану ендотелію при ЦІІ розроблені нові діагностичні критерії
тяжкості захворювання.

Проведені порівняльні дослідження показали, що включення до лікувальної
програми хворих в гострому періоді ЦІІ комплексу L-лізину есцинату та
тіотріазоліну є фактором, який позитивно впливає на клінічну картину
захворювання, приводить до корекції структурно-функціонального стану
судинного ендотелію, тобто є патогенетично обгрунтованим.

Результати та висновки наукового дослідження, які отримані дисертантом,
впроваджені у практику роботи неврологічних відділень міської клінічної
лікарні №7 м. Харкова, Центральної клінічної лікарні “Укрзалізниці” (м.
Харків), центральної районної лікарні м. Чугуїв, міської клінічної
лікарні №4 м. Суми. Результати роботи використовуються у педагогічному
процесі на кафедрі невропатології та нейрохірургії ХМАПО.

Особистий внесок дисертанта. Дана дисертаційна робота виконана особисто
автором. Мета і завдання дослідження сформульовані автором сумісно з
науковим керівником. Самостійно проаналізована література за темою
дисертації, проведений патентно-інформаційний пошук. Дисертант особисто
проводив відбір, клінічне обстеження хворих та виконував усі додаткові
методи дослідження на всіх етапах обстеження. Особисто автором створена
база даних у персональному комп’ютері, статистично опрацьовані отримані
результати та проаналізовані, написані всі розділи дисертації, а також
підготовлені матеріали до публікації. Висновки та практичні рекомендації
сформульовані автором сумісно з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
представлені й обговорені на конференції молодих вчених Харківської
медичної академії післядипломної освіти “Досягнення молодих вчених –
майбутнє медицини” (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній
конференції молодих вчених та спеціалістів (Харків, 2005), Першому
Національному конгресі “Інсульт та судинно-мозкові захворювання” (Київ,
2006), науково-практичній конференції молодих вчених “Медична наука:
сучасні досягнення та інновації” (Харків, 2006), засіданні асоціації
неврологів Харківського медичного товариства (Харків, 2006),
міжвузівській конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття”
(Харків, 2007).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 18 друкованих
працях, у тому числі монографія – 1, статті – 10, у наукових фахових
виданнях – 8, із яких самостійні – 4, у збірниках наукових праць – 5,
отримані патенти України на корисну модель – 2.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 153 сторінках
машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, розділу методів
дослідження, 5 розділів за результатами власних досліджень, заключення і
висновків. Текст дисертації проілюстрований 20 рисунками, містить 24
таблиці. Перелік літератури містить 206 джерел, у тому числі 122
кирилицею та 84 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основою роботи є матеріали комплексного обстеження 129 хворих із першим
церебральним ішемічним інсультом до і після лікування, які перебували на
стаціонарному лікуванні в 4-му неврологічному відділенні МКЛ №7 м.
Харкова.

Критерії відбору хворих: перше в житті гостре порушення мозкового
кровообігу; ішемічний тип гострого порушення мозкового кровообігу;
госпіталізація до стаціонару до 24 годин від початку захворювання; вік
хворих від 46 до 75 років. Критерії виключення хворих: наступні у
анамнезі гострі порушення мозкового кровообігу; соматична патологія в
стадії декомпенсації. Чоловіки склали 69 осіб (53,5 %), жінки – 60 осіб
(46,5 %). Середній вік обстежених хворих склав 63,9(0,9 року.

Як контрольна група обстежені 25 практично здорових людей при
проходженні ними профілактичного медичного огляду в МСЧ ВАТ “ХТЗ” м.
Харкова. Група була порівняною за статтю й віком з групою хворих на ЦІІ.

Для докладної оцінки клініко-неврологічної картини обстежених пацієнтів
були використані шкали й карта обстеження. Оцінку тяжкості стану хворих
на ЦІІ проводили з урахуванням рівня свідомості, наявності
загальномозкової симптоматики й вираженості неврологічного дефіциту за
оригінальною шкалою (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991), шкалою Глазго
для визначення ступеня пригнічення свідомості. На основі цього всі хворі
поділені на 4 клінічні групи:

А (n=11) – хворі з ЦІІ у відносно задовільному стані (середній бал за
оригінальною шкалою: І група – 43,00(0,01, ІІ група – 43,88(0,30);

В (n=54) – хворі з ЦІІ у стані середнього ступеня тяжкості (середній бал
за оригінальною шкалою: І група – 38,81(0,29, ІІ група – 38,57(0,38);

С (n=48) – хворі з ЦІІ у тяжкому стані (середній бал за оригінальною
шкалою: І група – 33,68(0,45, ІІ група – 34,18(0,35);

D (n=16) – хворі з ЦІІ у вкрай тяжкому стані (середній бал за
оригінальною шкалою: І група – 24,40(2,48, ІІ група – 23,82(1,82).

Проведена комплексна оцінка клініко-неврологічних даних,
патобіохімічних, біофізичних та імуноцитохімічних показників вираженості
ендотеліальної дисфункції у хворих у гострому періоді ЦІІ в динаміці
медикаментозної корекції L-лізину есцинатом й тіотріазоліном. У
залежності від обраної медикаментозної терапії всі хворі на ЦІІ були
випадковим чином до початку лікування поділені на 2 групи: І група (n=65
хворих): недиференційована терапія+диференційована терапія із
призначенням базисного комплексу лікарських засобів; ІІ група (n=64
хворих): недиференційована терапія+базисна диференційована
терапія+комплекс 0,1%-го розчину L-лізину есцинату по 10,0 мл в/в
крапельно 5 днів, 2,5%-го розчину тіотріазоліну по 2,0 мл в/в 10 днів.
Групи пацієнтів І і ІІ однорідні за клінічними особливостями
захворювання, супутньою патологією, віком та статтю.

Параклінічні методи обстеження включали лабораторно-біохімічні методи
(клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, ліпідний спектр
крові, коагулограма), інструментальні методи (ЕКГ, рентгенографія
органів грудної клітки). Для верифікації діагнозу “Ішемічний інсульт”
проводили магнітно-резонансно-томографічне обстеження головного мозку на
томографі “Образ-1”, потужність поля 0,12 Т.

Про вміст окису азоту (NO) в плазмі крові судили на підставі
концентрації його кінцевого стабільного метаболіту – нітриту (NO2) та
вмісту суми кінцевих метаболітів NO (нітрати+нітрити)
фотоколориметричним методом з реактивом Гріса. З метою уточнення
ендотелійзалежних механізмів у патогенезі ЦІІ досліджена реактивність
NO-системи ендотелію в динаміці спостереження за індексом
NO-реактивності ендотелію (NO-ІРЕ), який визначали у % (Б.И. Гельцер,
В.Н. Котельников, 2003(:

NO-ІРЕ = NO2 – NO1/NO1x100%, де NO1 – сумарний рівень стабільних
метаболітів NO у 1-шу добу захворювання, мкмоль/л; NO2 – сумарний рівень
стабільних метаболітів NO на 10-ту добу захворювання, мкмоль/л.

Визначення ендотеліну-1 в плазмі венозної крові проводили
імуноферментним методом із використанням набору виробництва “Biomedica”
(Австрія).

Вміст карбонільованих білків (КБ) у сироватці крові визначали за методом
Є.Є. Дубініної (2000).

Визначення флюоресціюючих сполук типа Шіфових основ (ШО) в крові
проводили за методом В.І. Скорнякова та співавт. (1988).

Для оцінки вільнорадикальних процесів та антиоксидантної активності
використаний метод хемілюмінесценції.

Метод визначення десквамованих ендотеліоцитів оснований на
імуноцитохімічному виявленні циркулюючих ендотеліоцитів венозної крові в
реакції імунофлюоресценції з використанням специфічних моноклональних
антитіл до людського антигену СD34 (Caltag Laboratories, США).

Статистичне опрацювання отриманих результатів проводили з використанням
пакету статистичного аналізу Statistica. При цьому визначали середнє
значення, стандартну похибку, проводився кореляційний аналіз. Порівняння
між вибірками виконували з використанням критерію Стьюдента (t) і
коефіцієнта кореляції (r).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Отримані дані свідчать про більшу уразливість каротидного судинного
басейну: правий – 39 (30,2%) хворих, лівий – 38 (29,5%) хворих. У 1,5
разу рідше ішемічний інсульт в обстежених зафіксований у
вертебробазилярному басейні – 52 (40,3%) пацієнти. Основними скаргами
хворих із ЦІІ в дебюті захворювання були слабкість та оніміння у
кінцівках, головний біль, запаморочення. Рівень свідомості за балом
шкали Глазго відрізнявся у хворих на ЦІІ: у 1-шу добу захворювання ясна
свідомість відмічена у 93 (72,1%) хворих, із них у 1,3 разу частіше при
каротидних інфарктах. 19 (24,7%) осіб із півкульними вогнищами
перебували в оглушенні, тоді як подібних пацієнтів з інсультом
стовбурової локалізації було значно менше – 5 (9,6%) чол. Кількість
хворих у сопорі склала 6 (4,7%), в коматозному стані – 6 (4,7%) чол.

Об’єктивно в неврологічному статусі у обстежених хворих на ЦІІ в
каротидній системі відмічені центральний парез 7-ї та 12-ї пари черепних
нервів, рухові порушення у вигляді контралатеральних півкульному вогнищу
центральних парезів та паралічів; ознаки ураження пірамідних трактів у
вигляді пожвавлення сухожильних й періостальних рефлексів, патологічних
стопних знаків; порушення чутливості у вигляді гемігіпестезії,
вегетативна дисфункція, різноманітна за своїми проявами: вазомоторна
мінливість, гіпергідроз, зміни дермографізму; спостерігались типові
порушення вищих кіркових функцій у залежності від боку інфарктного
вогнища. При локалізації інфаркту у вертебробазилярній системі частіше
зафіксований вестибулоатактичний синдром та мозочково-атактичний
синдром. Аналіз клініко-неврологічної картини обстежених хворих дозволив
виділити ті суб’єктивні та об’єктивні характеристики, величини яких
прямо корелюють із тяжкістю інсульту: головний біль, центральний парез
лицьового нерва; центральний парез під’язикового нерва; центральні
парези й паралічі контралатеральних вогнищу кінцівок; патологічні стопні
знаки; порушення чутливості за гемітипом; порушення вищих кіркових
функцій при півкульних вогнищах у залежності від боку ураження –
афатичні, агностичні дефекти; ознаки вегетативної дисфункції.

При порівнянні ефективності обраних комплексів лікування в обох групах
виявлено, що додаткове призначення комплексу препаратів L-лізину
есцинату та тіотріазоліну вірогідно покращує динаміку регресу чутливих
порушень, центрального ураження під’язикового нерва; регресу
вестибулярних й мозочкових порушень. Аналогічна тенденція спостерігалась
і у відношенні вегетативної дисфункції. Зіставлення клінічної динаміки в
групах хворих на ЦІІ різного ступеня тяжкості, які отримували різні
лікувальні комплекси, показало вірогідне прискорення регресу
неврологічного дефіциту за середнім балом оригінальної шкали (Гусев
Е.И., Скворцова В.И., 1991). Так, виявлена статистично вірогідна різниця
середнього балу до 10-ї доби захворювання між І і ІІ групами
спостереження. До 21-ї доби захворювання в І групі також відбувалося
зростання середнього клінічного балу із наближенням до значення ІІ
групи. При аналізі динаміки середнього балу до 10-ї доби за ступенем
тяжкості ЦІІ виявлене вірогідне зростання величини цього показника у
підгрупах А, В, D в І групі та в підгрупах А, В, С, D у ІІ групі. Поряд
із цим виявлена тенденція, статистично вірогідна (р(0,05), у зменшенні
вираженості вогнищевої симптоматики до 21-ї доби при каротидних та
вертебробазилярних інфарктах у хворих ІІ групи. В І групі відбувалися
менш виражені позитивні зміни у рівнях даних показників, які не досягали
вірогідності (р(0,05) у всі терміни спостереження.

Одним із показників ендотеліальної дисфункції є стан системи синтезу
важливого ендотеліального фактора – окису азоту. Рівень NO2 у хворих І
групи на ЦІІ у 1-шу добу захворювання вірогідно нижче контрольних
значень, він практично не змінюється до 10-ї доби спостереження. Поряд з
цим значення вмісту NO2 у ІІ групі спостереження зберігається на рівні,
наближеному до контролю (табл. 1).

Для хворих із тяжким та вкрай тяжким ступенями захворювання були
характерними низький вміст NO2 (р(0,05 до контролю) в І групі, в
динаміці відмічено зростання величини цього показника. В ІІ групі при
тяжкому ступені рівень NO2 наближений до контролю та суттєво не
змінюється; при вкрай тяжкому ступені ЦІІ він вірогідно нижче контролю в
усі періоди спостереження, що вказує на виснаження продукції та
збільшення інактивації окису азоту при вкрай несприятливому перебігу
інсульту.

Таблиця 1

Динаміка вмісту нітриту та ендотеліну-1 в крові у хворих на ЦІІ і в
контролі

Група хворих за ступенем тяжкості ЦІІ Група хворих за схемою лікування
Нітрит, M(m, мкмоль/л Ендотелін-1, M(m, пмоль/л

до лікування після лікування до лікування після лікування

В цілому по групі І 3,47(0,20* 3,46(0,13* 0,70(0,02 0,66(0,01*

ІІ 3,87(0,19 3,72(0,11 0,68(0,01 0,56(0,01*^

А І 3,93(0,32 3,66(0,71 0,68(0,07 0,63(0,06

ІІ 3,85(0,60 3,61(0,18 0,68(0,03 0,55(0,04^

В І 3,62(0,29 3,48(0,20* 0,66(0,02 0,66(0,02*

ІІ 4,06(0,25 3,62(0,20 0,65(0,02 0,54(0,01*^

С І 3,25(0,32* 3,37(0,19* 0,74(0,02 0,67(0,02*^

ІІ 4,04(0,37 3,93(0,20 0,69(0,02 0,60(0,02*^

D І 3,33(0,30* 3,68(0,57 0,77(0,06* 0,69(0,11*

ІІ 3,17(0,29* 3,43(0,22* 0,76(0,04* 0,55(0,03*^

Контроль 3,90(0,07 0,47(0,01

Примітки:

* – р(0,05 між І і ІІ групами хворих

^ – р(0,05 до і після лікування

Одним із найбільш важливих показників ендотеліальної функції є рівень
продукції ендотеліну. У всіх випадках у порівнянні з контролем
виявляється вірогідне збільшення вмісту вазоконстрикторного агента
ендотеліну-1 в плазмі крові хворих на гострий ЦІІ. Виявилося значуще
порівняно з контролем зростання вмісту ендотеліну-1 у всіх групах хворих
на ЦІІ за ступенями тяжкості. Впродовж лікування у хворих І групи
спостерігається тенденція (р(0,05) до зниження величини цього показника,
тоді як у хворих ІІ групи додавання до лікувальної схеми L-лізину
есцинату та тіотріазоліну приводило до вірогідного регресу порівняно з
даними І групи та вихідним рівнем показників. При цьому максимальні
значення вмісту ендотеліну-1 відмічені у групі хворих у вкрай тяжкому
стані в І і в ІІ групах, що вказує на вираженість у них судинних
порушень на біохімічному рівні.

Під час дослідження ми вивчили стан NO-системи у хворих на ЦІІ залежно
від статевих та вікових особливостей. Виявилося, що у пацієнтів із ЦІІ
віком 40-59 років (чоловіки: І група – 5,33(0,30 мкмоль/л, ІІ група –
5,29(0,27 мкмоль/л; жінки: І група – 5,94(0,32 мкмоль/л, ІІ група –
5,57(0,37 мкмоль/л) концентрація NO2 в плазмі крові характеризувалася
вірогідно більш високими значеннями у порівнянні з групою хворих 60-79
років та контролем як у чоловіків (І група – 2,84(0,23 мкмоль/л, ІІ
група – 3,24(0,21 мкмоль/л), так і у жінок (І група – 2,55(0,13
мкмоль/л, ІІ група – 3,21(0,28 мкмоль/л). Виявлені вірогідно низькі
концентрації нітриту у всіх хворих на ЦІІ у віковій групі від 60 до 79
років у порівнянні з контролем вказують на декомпенсацію синтетичних
можливостей ендотелію та прискорену інактивацію NO. В І групі хворих на
ЦІІ відмічена тенденція до зниження рівня даного показника після
лікування в осіб віком 40-59 років та його збільшення у пацієнтів віком
60-79 років (р(0,05). Для ІІ групи була характерною подібна динаміка,
однак тут спостерігалися статистично вірогідні розбіжності з даними І
групи після лікування у жінок обох вікових груп, а також суттєве
зниження вмісту NO2 в осіб 40-59 років до 10-ї доби захворювання із
наближенням до контрольного значення показника.

Суттєві статеві та вікові розбіжності у продукції ендотеліну-1 в 1-шу
добу ЦІІ не виявлені. Також не виявлені статистично вірогідні
розбіжності у вмісті метаболітів окису азоту й концентрації ендотеліну-1
у хворих із каротидними та вертебробазилярними інфарктами. При цьому
вірогідна динаміка цих показників у процесі лікування досягнута в ІІ
групі хворих із ураженням обох судинних басейнів.

Таблиця 2

Динаміка величини співвідношення вмісту нітриту та ендотеліну-1 в крові
у хворих на ЦІІ (M(m)

Група хворих Термін дослід-ження В цілому по групі Група хворих за
ступенем тяжкості ЦІІ

А В С D

І До лікування 9,80(

2,68 6,30(

2,82 11,90(

4,38 8,60(

4,17 4,60(

0,86*

Після лікування 8,90(

2,59 6,10(

1,56* 8,80(

3,29 10,10(

5,34 5,70(

1,65

ІІ До лікування 7,30(

1,57 5,90(

1,14* 10,40(

4,27 6,10(

0,63* 4,00(

0,55*

Після лікування 13,40(

3,29 5,90(

0,73* 19,20(

6,96 11,20(

4,50 6,40(

0,43*

Контроль 8,20(0,17

Примітки:

* – р(0,05 у порівнянні з контролем

Проведений більш детальний аналіз взаємовідношень у системі
ендотеліальних вазорегулюючих факторів у обстежених осіб, з цією метою
розрахована величина співвідношення вмісту нітриту та ендотеліну-1
(табл. 2). Виявлена залежність значення даного показника від тяжкості і
терміну спостереження за хворими. В динаміці лікування статистично
значущих зсувів величини нітрит/ендотелін-1 не відзначено. Поряд із цим,
більше вірогідних розбіжностей відмічено між ІІ групою та контролем.
Мінімальні значення цього показника констатовані у хворих у вкрай
тяжкому стані.

Згідно з отриманими даними, ЦІІ супроводжується змінами
вазореактивності, зумовленої експресією ендотеліального вазодилататора –
NO (табл. 3). Це виражено в NO-гіпореактивності у хворих І групи, що
підкреслює підвищену чутливість ендотеліальної активності до лікувальних
заходів у ІІ групі хворих на ЦІІ. NO-гіперреактивность спостерігається у
групах В, С і D у пацієнтів ІІ групи, тоді як гіпореактивність
NO-системи за рівнем кінцевих метаболітів окису азоту є відмінною
ознакою у хворих І групи тих же ступенів тяжкості.

Виявилося, що NO-гіпореактивністю відрізняються особи старше 60 років
при порівнянні в І і ІІ групах, причому максимально виражена ця різниця
у жінок І і ІІ груп, що свідчить про більше ураження NO-синтезу з віком
у жінок. Крім цього, виявлено переважання NO-реактивності в І групі у
жінок у порівнянні з чоловіками до 60 років, тоді як старше 60 років ця
різниця нівелюється.

Таблиця 3

NO-ІРЕ у хворих на ЦІІ (M(m, %)

Група хворих В цілому по групі Група хворих за ступенем тяжкості ЦІІ

А В С D

І 14,17(1,55 27,37(5,75^ 15,52(2,10* 13,09(2,61*^ 3,02(2,46*^

ІІ 23,54(2,64 23,89(8,48 26,0(3,23* 25,57(4,91* 14,10(4,64*

Примітки:

* – р(0,05 між І і ІІ групами хворих

^ – р(0,05 в І і ІІ групах хворих

Згідно з отриманими даними (табл. 4), у перші години розвитку ЦІІ у
хворих спостерігається різке збільшення вмісту як ШО, так і КБ в І і ІІ
групах у порівнянні з контрольними значеннями, що відбиває високу
інтенсивність перебігу вільно-радикальних реакцій. Інтенсивність ПОЛ
відзначена у підвищеному вмісті ШО у всіх групах хворих з ЦІІ за
ступенем тяжкості до початку лікувальних заходів. При цьому рівень ШО
чітко підвищується із зростанням тяжкості стану хворих. Це знаходить
відображення як у І, так і у ІІ групі хворих. В динаміці лікування
спостерігається загальна тенденція (р(0,05) до зниження ШО у всіх
підгрупах хворих І групи, яка досягає рівня вірогідності лише в підгрупі
С – з 4,19(1,25 до 3,16(0,26 ОД/мл. Поряд із цим лікувальні заходи у ІІ
групі привели до вірогідного зниження рівня кінцевих продуктів ПОЛ у
всіх підгрупах за тяжкістю стану хворих. Вірогідні відмінності у вмісті
ШО після лікування між І і ІІ групами відзначені у хворих тяжкого і
вкрай тяжкого ступеня.

При аналізі стану оксидантної системи на рівні білкового обміну можна
відмітити збільшення вмісту продуктів окисної трансформації білків – КБ
у хворих усіх ступенів тяжкості, статистично невірогідне при відносно
задовільному стані у порівнянні з контролем. При цьому чітко простежена
пряма залежність рівня цього показника від ступеня тяжкості ЦІІ. В І
групі в динаміці відбувалося прогресування окисної модифікації білкових
молекул, що виражалось у зростанні рівней КБ у підгрупах В, С і D.
Статистично вірогідний регрес концентрації КБ у ІІ групі відбувався у
хворих у тяжкому та вкрай тяжкому стані, що досягало контрольних значень
у підгрупі D та свідчило про потенційно більш високий рівень
антиоксидантної активності застосованої терапії у хворих ІІ групи.

У всіх хворих на ЦІІ відбувається різка активація вільнорадикальних
процесів як за рівнем спонтанної ХЛ, так і за рівнем Н2О2-індукованої
ХЛ. Статистично вірогідний регрес в динаміці лікування рівня цих
показників у хворих обох груп за винятком індукованої ХЛ у ІІ групі
свідчить про стабілізацію процесів окиснення, можливо, внаслідок їх
виснаження або активації ендогенних антиоксидантних систем.

Таблиця 4

Динаміка вмісту ШО і КБ в крові у хворих на ЦІІ і в контролі (M(m,
ОД/мл)

`

?

@ X Z ‚ A th

TH

a

R

T

V

X

Z

\

^

`

b

d

f

h

j

?

X Z ‚ TH

a

?????????????’

?

?

?

?

?

?

!

В цілому по групі І 3,29(0,37* 2,56(0,14* 1,43(0,04* 1,47(0,05*

ІІ 3,33(0,17* 2,05(0,13* 1,52(0,05* 1,14(0,03

А І 1,73(0,12 1,27(0,38 1,22(0,04 1,18(0,07

ІІ 2,19(0,33 1,30(0,33* 1,15(0,05 1,01(0,05

В І 2,41(0,12 2,21(0,12 1,30(0,03 1,39(0,05

ІІ 2,76(0,19 1,97(0,14* 1,38(0,07 1,09(0,04

С І 4,19(1,25 3,16(0,26* 1,53(0,11 1,56(0,07

ІІ 3,48(0,24 2,21(0,22* 1,73(0,10 1,26(0,05*

D І 4,80(0,40 4,50(0,10 1,90(0,45 2,23(0,80

ІІ 4,62(0,69 2,86(0,45* 1,94(0,20 1,05(0,20*

Контроль 0,82(0,06 0,93(0,02

Примітки:

* – р(0,05 у порівнянні з рівнем до лікування

Про стан антиоксидантної активності побічно можна судити за показником
амплітуди “швидкого” спалаху, тобто інтенсивності світіння у момент
уведення речовини-індуктора – розчину перекису водню. При високій
інтенсивності світіння, що спостерігалось у І групі до і після
лікування, слабкість антиоксидантних сил дозволяє введеному індуктору
брати участь в окисних процесах з більшою інтенсивністю. У ІІ групі був
простежений регрес (р(0,05) даного показника, що частково коригувалося
при додатковому екзогенному введенні антиоксиданта тіотріазоліну.

Судинний ендотелій у дебюті ішемічного інсульту відчуває зміни на
клітинному рівні, що виражається у значному збільшенні його
десквамованої фракції (р(0,05 у порівнянні з контролем) (табл. 5). В
динаміці лікування в цілому по І і ІІ групам відбувається статистично
вірогідне зниження рівня цього показника. Кількісна густина
ендотеліальних клітин в крові у 1-шу добу захворювання була значно
вищою, ніж після лікування, у всіх групах хворих. Величина цього
показника прямо залежала від ступеня тяжкості стану хворих на ЦІІ, що
вказує на прогресування судинних порушень у клінічно більш тяжких
пацієнтів.

Таблиця 5

Динаміка кількісної густини ендотеліоцитів у хворих на ЦІІ у залежності
від ступеня тяжкості захворювання (M(m)

Група хворих Термін дослід-ження В цілому по групі Ступінь тяжкості ЦІІ

А В С D

І До лікування 8,74(

0,25 5,67(

0,33 7,57(

0,22 9,94(

0,37 11,00(

1,0

Після лікування 5,51(

0,22* 4,67(

0,33* 6,50(

0,25* 6,67(

0,40* 6,00(

1,0*

ІІ До лікування 8,81(

0,27 5,63(

0,32 7,76(

0,21 9,91(

0,30 12,00(

1,05

Після лікування 4,58(

0,25* 2,88(

0,23*^ 3,76(

0,21*^ 5,22(

0,34* 7,80(

0,80*

Контроль

1,92(0,11

Примітки:

* р(0,05 по відношенню до вихідного рівня

^ р(0,05 при порівнянні І і ІІ груп після лікування

усі показники р(0,05 по відношенню до контролю

Вірогідна динаміка кількості десквамованих ендотеліальних клітин між І і
ІІ групами хворих після лікування простежена у ІІ групі пацієнтів, яких
було госпіталізовано до стаціонару у відносно задовільному стані і стані
середнього ступеня тяжкості. У підгрупах С і D в цілому відбувалося
вірогідне зниження рівня десквамованих клітин після лікування, однак
застосування комплексу препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну не
приводило до суттєвих зсувів рівня даного показника. Це свідчить про
тяжкість ушкодження клітинного шару ендотелію та, можливо, вимагає
більше тривалої медикаментозної корекції у даних пацієнтів. При
імуноцитохімічному дослідженні встановлені розбіжності величин показника
кількісної густини десквамованих ендотеліоцитів у залежності від
локалізації інфарктного вогнища – виявлено переважання величини цього
показника при каротидних інфарктах: І група – 9,79(0,35, ІІ група –
9,51(0,31, ніж при вертебробазилярних інфарктах: І група – 7,52(0,36, ІІ
група – 7,39(0,55. В динаміці терапевтичних заходів простежено регрес
вираженості даного показника зі збереженням вірогідної різниці по
судинним басейнам ураження як у І, так і в ІІ групі хворих, більш
значущий у ІІ групі.

Морфологічна картина десквамованих ендотеліоцитів була досить
поліморфною. Так, виявлені цілі клітини з чітко вираженими ядерними
структурами, без’ядерні ендотеліоцити, у стадії фрагментації, та окремо
розташовані фрагменти – апоптотичні тіла ендотеліальних клітин, а також
групові скупчення ендотеліоцитів у вигляді клітинних конгломератів.

Кореляційний аналіз показників оксидантної системи, вазотонічних
ендотеліальних факторів, імуноцитохімічних показників, віку, ступеня
тяжкості стану у хворих на ЦІІ виявив ряд особливостей (рис. 1). При
аналізі кореляційних взаємовідношень між рівнем нітриту та вмістом
нітритів+нітратів при ЦІІ виявлені позитивні зв’язки між цими
показниками як у І групі (r=0,88; р(0,05), так і в ІІ групі (r=0,91;
р(0,05); в динаміці лікування характер зв’язків не змінювався. Виявлена
негативна вірогідна кореляція сумарного рівня стабільних метаболітів NO
в плазмі крові й віку хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=-0,73;
р(0,01). Констатовані зворотні вірогідні кореляційні зв’язки рівней
ендотеліну-1 в плазмі крові та кінцевого метаболіту окису азоту –
нітриту крові (r=-0,34; р(0,05) у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання.
Подібна залежність може свідчити про інгібуючий вплив зростаючих
концентрацій ендотеліну-1 з перших годин мозкового інфаркту на
ендотеліальну систему окису азоту, що в процесі лікування змінюється із
вирівнюванням співвідношення двох головних вазорегулюючих агентів.

Нітрити+Нітрати

Нітрит
Вік

Десквамовані

ендотеліоцити
Ступінь

тяжкості

Ендотелін-1

Карбонільовані
Шіфові

білки
основи

Рис. 1. Кореляційні зв’язки між вазотонічними, оксидантними агентами,
імуноцитохімічними показниками, ступенем тяжкості захворювання, віком
хворих на ЦІІ до та після лікування. Примітки: прямий
кореляційний зв’язок (р(0,05);

зворотний кореляційний зв’язок (р(0,05).

Виявлені прямі вірогідні кореляційні зв’язки рівнів ендотеліну-1 в
плазмі крові та карбонільованих білків (r=+0,25; р(0,05) у хворих на ЦІІ
в дебюті захворювання, що вказує на односпрямовані механізми розвитку
ендотеліальної дисфункції із підвищенням вмісту вазоконстриктора й
активації вільнорадикального окиснення. Подібна залежніть простежується
і в самій оксидантній системі – констатований прямий кореляційний
зв’язок між вмістом КБ та ШО у хворих на ЦІІ (r=+0,38; р(0,05).
Виявлений також негативний кореляційний зв’язок значень вмісту нітриту
та кінцевого продукту ПОЛ – ШО (r=-0,28; р(0,05), що свідчить про
інгібуючий вплив високих значень окиснених продуктів на систему окису
азоту.

ЗРОСТАННЯ РІВНЯ

ЕНДОТЕЛІНУ-1

ДЕСКВАМАЦІЯ

АКТИВАЦІЯ ПОЛ, ОКИСНОЇ
ЕНДОТЕЛІОЦИТІВ

МОДИФІКАЦІЇ БІЛКІВ, ЗНИЖЕННЯ

АНТИОКСИДАНТНОЇ АКТИВНОСТІ

ГОСТРА
ПІДВИЩЕННЯ ПРОНИКНОСТІ

ЦЕРЕБРАЛЬНА
СУДИННОЇ СТІНКИ

ІШЕМІЯ

ПІДВИЩЕННЯ РІВНЯ (
АКТИВАЦІЯ NOS-2

ЦИТОКІНІВ
(МАКРОФАГИ, ЕНДОТЕЛІЙ

(ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИН (,
КАРДІОМІОЦИТИ ТА ІН.)

ІНТЕРЛЕЙКІНИ)
(

АКТИВАЦІЯ ЕКСАЙ-
ГІПЕРПРОДУКЦІЯ NO

ТОКСИЧНИХ АМІНОКИСЛОТ

(ГЛУТАМАТ, АСПАРТАТ)
( (

(
ЦИТОТОКСИЧНИЙ ПРИГНІЧЕННЯ

ВПЛИВ НА
NOS-3

ПІДВИЩЕННЯ РІВНЯ
НЕЙРОНИ (

ВНУТРІШНЬОКЛІТИННОГО
ДЕФІЦИТ

КАЛЬЦІЮ
ЕНДОТЕЛІАЛЬНОГО NO

(

(

АКТИВАЦІЯ NOS-1 ГІДРОКСИЛ-РАДИКАЛ
ДИСБАЛАНС

(
ВАЗОАКТИВНИХ

ПІДВИЩЕННЯ РІВНЯ
СУБСТАНЦІЙ:

НЕЙРОНАЛЬНОГО NO ПЕРОКСІНІТРИТ ТА ІН.
*ЗНИЖЕННЯ NO

+
ВИСОКОТОКСИЧНІ *ЗБІЛЬШЕННЯ

СУПЕРОКСИДАНІОН СУБСТАНЦІЇ
ЕНДОТЕЛІНУ-1

(ІЗ ЕНДОТЕЛІЮ,
(

МАКРОФАГІВ) СТИМУЛЯЦІЯ СИНТЕЗУ

СУПЕРОКСИДАНІОНУ

АДГЕЗІЯ, АГРЕГАЦІЯ

АКТИВАЦІЯ ПРОЛІФЕРАТИВНИХ
ТРОМБОЦИТІВ

ПРОЦЕСІВ У СУДИННІЙ СТІНЦІ

Рис. 2. Роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі церебрального
ішемічного інсульту.

Про залежність рівнів ШО та КБ від тяжкості захворювання свідчать
виявлені кореляційні зв’язки. Так, відзначені негативні зв’язки між
рівнями ШО й КБ та сумарним клінічним балом за оригінальною шкалою:
(r=-0,66; р(0,05) і (r=-0,30; р(0,05) відповідно. Виявлений міцний
зворотний кореляційний зв’язок між величиною показника сумарного
клінічного балу за оригінальною шкалою та кількісного показника
циркулюючих ендотеліоцитів (r=-0,73; р(0,05), що також відбиває
зростаючий ступінь ушкодження ендотелію при прогресуванні неврологічного
дефіциту.

Крім цього, відзначені міцні кореляції між величинами маркерів
ендотеліальної дисфункції – вмістом продуктів ВРО (ШО і КБ) та вмістом
ендотеліоцитів у крові (r=+0,47; р(0,05) і (r=+0,38; р(0,05) відповідно,
що вказує на тісний характер стрес-оксидантних й судинних порушень при
ішемічному інсульті.

При вивченні кореляційних зв’язків рівнів ендотеліну-1 в плазмі крові й
кількості десквамованих ендотеліоцитів у хворих на ЦІІ в дебюті
захворювання виявлений позитивний напрямок зв’язку, що не досягав
вірогідних значень (r=+0,10; р(0,05). Наведені кореляційні зв’язки у
хворих на ЦІІ після лікування зберігали напрямок і ступінь вірогідності.

Виявлені зміни в системі ендотеліальної вазорегуляції (за даними рівня
стабільних метаболітів окису азоту й рівнем ендотеліну-1),
вільнорадикальні механізми ушкодження ендотелію (за даними кінцевих
продуктів вільно-радикального окиснення – карбонільовані білки й Шіфові
основи), структурні зміни ендотелію дозволили зробити висновок про
ендотелійзалежні механізми патогенезу ішемічного інсульту. При цьому,
певно, відбувається гостра реакція ендотеліальної системи на швидкий
перебіг процесів гіпоперфузії, енергетичного дефіциту,
вільно-радикальної та медіаторної агресії в дебюті гострої церебральної
ішемії.

Виявлені в дослідженні кореляційні співвідношення між рівнями головних
вазорегулюючих агентів (нітриту та ендотеліну-1) та величинами головних
показників вільнорадикального окиснення вказують на їх патогенетичну
значущість при ЦІІ. Із урахуванням даних літератури та результатів
власних досліджень нами запропонована схема структурно-функціональних
змін судинного ендотелію у хворих на ЦІІ (рис. 2).

Отримані результати стимулювали нас до пошуку методів корекції виявлених
порушень з метою покращення виходу захворювання. Додаткове включення до
лікувальної програми хворих на церебральний ішемічний інсульт комбінації
вітчизняних препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну приводило до
більш значущої позитивної динаміки неврологічного статусу обстежених
хворих, виявлений ендотеліопротекторний ефект, який виражався у
вірогідному збільшенні вмісту кінцевих метаболітів окису азоту й регресу
рівня ендотеліну-1 та кількості десквамованих ендотеліоцитів у крові, що
свідчить про корекцію ендотеліальної функції. Поряд із цим виявлена
вірогідна динаміка рівня кінцевих продуктів ВРО – зниження рівня
карбонільованих білків та Шіфових основ, а також показників ХЛ при
призначенні комплексу препаратів L-лізину есцинату та тіотріазоліну.
Отримані результати дозволяють розширити діагностичний і терапевтичний
потенціал при веденні хворих на церебральний ішемічний інсульт.

ВИСНОВКИ

У дисертації на основі комплексного клініко-неврологічного,
біохімічного, біофізичного та імуноцитохімічного дослідження наведено
теоретичне узагальнення та нове рішення актуального наукового завдання:
визначення патогенетичної ролі ендотеліальної дисфункції при
церебральному ішемічному інсульті в динаміці медикаментозної корекції з
метою розробки діагностичних критеріїв та лікувальних рекомендацій із
урахуванням отриманих даних.

Клініко-неврологічна оцінка стану хворих, включених у дослідження,
показала розбіжності у клінічній картині у хворих на церебральний
ішемічний інсульт у каротидному та вертебробазилярному басейнах, у
хворих з різним ступенем тяжкості захворювання, що корелює зі змінами
структурно-функціональних властивостей ендотелію (кількісна густина
десквамованих ендотеліоцитів склала при каротидних інфарктах: І група –
9,79(0,35, ІІ група – 9,51(0,31; при вертебробазилярних інфарктах: І
група – 7,52(0,36, ІІ група – 7,39(0,55).

У хворих у 1-шу добу церебрального ішемічного інсульту відбувається
зниження в крові рівня стабільного метаболіту окису азоту – нітриту (І
група – 3,47(0,20 мкмоль/л, ІІ група – 3,87(0,19 мкмоль/л), що
максимально виражено у хворих у вкрай тяжкому стані та в осіб старше 60
років, більшою мірою у жінок.

Суттєві зміни у вазорегулюючій системі ендотелію у хворих у 1-шу добу
церебрального ішемічного інсульту характеризуються підвищенням
концентрації в крові ендотеліну-1 (І група – 0,70(0,02 пмоль/л, ІІ група
– 0,68(0,01 пмоль/л), що найбільш виражено в осіб віком 60-79 років та у
хворих у вкрай тяжкому стані. Співвідношення вмісту нітриту та
ендотеліну-1 прогресивно знижується у хворих тяжкого та вкрай тяжкого
ступеня, що свідчить про ендотелійзалежні патогенетичні механізми
інсульту.

Для хворих на церебральний ішемічний інсульт у 1-шу добу захворювання
характерна активація вільнорадикального окиснення, про що свідчить
підвищення рівня карбонільованих білків (І група – 1,43(0,04 ОД/мл, ІІ
група – 1,52(0,05 ОД/мл) та Шіфових основ (І група – 3,29(0,37 ОД/мл, ІІ
група – 3,33(0,17 ОД/мл) у сироватці крові, що корелює із ступенем
тяжкості захворювання, рівнем ендотеліну-1 (r=+0,25; р(0,05), рівнем
нітриту (r=-0,28; р(0,05). За даними хемілюмінесценції рівень
оксидантних реакцій збільшується, а антиоксидантного захисту знижується
при зростанні ступеня тяжкості ішемічного інсульту, що є одним із
вузлових патогенетичних ланцюгів захворювання, які приводять до
ендотеліальної дисфункції.

За допомогою імуноцитохімічного методу дослідження у хворих на ішемічний
інсульт у 1-шу добу захворювання виявлено збільшення кількості
десквамованих ендотеліоцитів у крові (І група – 8,74(0,25, ІІ група –
8,81(0,27), що корелює зі ступенем тяжкості захворювання, вмістом у
сироватці крові Шіфових основ та карбонільованих білків.

Діагностичними критеріями церебрального ішемічного інсульту слід вважати
зниження рівня нітриту й зростання концентрації ендотеліну-1 в крові;
підвищення рівня карбонільованих білків та Шіфових основ у крові, рівнів
спонтанної та Н2О2-індукованої хемілюмінесценції і показника амплітуди
“швидкого” спалаху, а також кількості десквамованих ендотеліоцитів, що
залежить від ступеня тяжкості хвороби.

При порівнянні ефективності застосованих методів лікування в групах
хворих на ішемічний інсульт виявлено, що додаткове призначення комплексу
препаратів L-лізину есцинат та тіотріазолін приводить до вірогідного
регресу неврологічного дефіциту за середнім балом оригінальної шкали
Гусєва Є.І., Скворцової В.І., більш значущих змін у системі окису азоту
(рівень нітриту після лікування становить у І групі – 3,46(0,13
мкмоль/л, у ІІ групі – 3,72(0,11 мкмоль/л), ендотеліну-1 (на 10-ту добу
лікування цей показник становить у І групі 0,66(0,01 пмоль/л, у ІІ групі
0,56(0,01 пмоль/л), більш вираженої динаміки рівнів показників
карбонільованих білків (на 10-ту добу лікування у І групі – 1,47(0,05
ОД/мл, у ІІ групі – 1,14(0,03 ОД/мл), Шіфових основ (у І групі –
2,56(0,14 ОД/мл, у ІІ групі – 2,05(0,13 ОД/мл), хемілюмінесценції,
десквамованих ендотеліоцитів, що свідчить про корекцію ендотеліальної
функції у цих хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

При ішемічному інсульті рекомендується дослідження в периферичній крові
рівня нітриту; зниження його рівня до 3,47(0,20 мкмоль/л свідчить про
зміни вазорегулюючої функції ендотелію, рівень нітриту від 3,17(0,29
мкмоль/л до 3,33(0,30 мкмоль/л свідчить про крайній ступінь судинних
порушень.

У хворих на церебральний ішемічний інсульт рекомендується визначення в
крові концентрації ендотеліну-1, збільшення його рівня до 0,68(0,01
пмоль/л – 0,70(0,02 пмоль/л є ознакою ендотеліальної дисфункції, а
рівень ендотеліну-1 0,76(0,04 пмоль/л – 0,77(0,06 пмоль/л – ознакою
вкрай тяжких судинних порушень.

З метою виявлення інтенсивності вільнорадикального окиснення у хворих на
ішемічний інсульт доцільним є вивчення у крові рівня карбонільованих
білків (у 1-шу добу захворювання досягають 1,43(0,04 ОД/мл – 1,52(0,05
ОД/мл) та Шіфових основ (у 1-шу добу інсульту досягають 3,29(0,37 ОД/мл
– 3,33(0,17 ОД/мл).

Чутливим методом визначення структурного ушкодження ендотелію при
ішемічному інсульті є визначення кількості десквамованих ендотеліоцитів
у периферичній крові імуноцитохімічним методом (у 1-шу добу інсульту
досягає значень 8,74(0,25 – 8,81(0,27).

Хворим на церебральний ішемічний інсульт у комплексі медикаментозного
лікування з метою поліпшення клініко-неврологічного статусу, корекції
структурно-функціонального стану ендотелію рекомендовано додаткове
призначення комплексу препаратів: 0,1%-го розчину L-лізину есцинату по
10,0 мл в/в крапельно 5 днів та 2,5%-го розчину тіотріазоліну по 2,0 мл
в/в 10 днів.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция
при цереброваскулярной патологии. – Харьков: Издательство “Тарбут Лаам”,
2007. – 136 с. (Дисертантом зроблений літературний огляд та взята участь
у зібранні матеріалу і виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до
друку роботу).

Завгородняя А.Н. Эндотелинпродуцирующая функция сосудистого эндотелия
при церебральном ишемическом инсульте // Укр. вісник психоневрології. –
2006. – Т. 14, вип. 3 (48). – С.16-18.

Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных церебральным
ишемическим инсультом, зависимая от пола и возраста, в динамике
медикаментозной коррекции // Запорожский мед. журнал. – 2006. – №6(39).
– С. 34-37.

Завгородняя А.Н. Показатели свободнорадикального окисления при
церебральном ишемическом инсульте в динамике медикаментозной коррекции
// Проблеми медичної науки та освіти. – 2006. – №3. – С.71-73.

Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Ключевые механизмы
эндотелиальной дисфункции острых церебральных ишемий в динамике
медикаментозной коррекции // Укр. вісник психоневрології. – 2006. – Т.
14, вип. 4 (49). – С.5-7. (Дисертантом зроблений літературний огляд,
взята участь у зібранні матеріалу, проведено біохімічне дослідження та
виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н., Губина-Вакулик Г.И. Цитохимические показатели
эндотелиальной дисфункции при церебральном ишемическом инсульте //
Судинні захворювання головного мозку. – 2006. – №6. – С.27-29.
(Дисертантом виконано літературний огляд, взята участь у зібранні
матеріалу, проведено імуноцитохімічне дослідження та виконаний аналіз
отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза
цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис. – 2006. – № 2(52). –
С.32-39. (Дисертантом зроблений літературний огляд, підготовлено до
друку роботу).

Завгородняя А.Н. Медикаментозная коррекция структурного состояния
эндотелия при церебральном ишемическом инсульте // Проблеми медичної
науки та освіти. – 2007. – №1. – С.68-70.

Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у
больных с церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть
заболевания, новые возможности медикаментозной коррекции //
Международный неврологический журнал. – 2007. – №2(12). – С.15-20.
(Дисертантом зроблений літературний огляд, взята участь у зібранні
матеріалу, проведено біохімічне дослідження, підготовлено до друку
роботу).

Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Ключевые патогенетические механизмы
церебрального ишемического инсульта: эндотелиальные и
свободнорадикальные маркеры // Експериментальна і клінічна медицина. –
2007. – №1. – С.142-145. (Дисертантом виконаний літературний огляд,
взята участь у зібранні матеріалу, проведено біохімічне дослідження та
виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Система оксида азота при церебральном
ишемическом инсульте: некоторые патогенетические аспекты // Укр. мед.
часопис. – 2007. – № 2(58). – С.97-100. (Дисертантом зроблений
літературний огляд, взята участь у зібранні матеріалу, проведено
біохімічне дослідження та виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено
до друку роботу).

Патент України № 22646 Спосіб визначення ступеня тяжкості гострого
церебрального ішемічного інсульту / Завгородня Г.М., Малахов В.О.,
Губіна-Вакулік Г.І. – Заявлено 07.12.2006; Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5,
2007р. (Дисертантом проведений інформаційний пошук та огляд літератури,
зібраний матеріал, проведено імуноцитохімічне дослідження та виконаний
аналіз отриманих даних, написаний текст заявки).

Патент України № 22536 Спосіб лікування гострого церебрального
ішемічного інсульту / Завгородня Г.М., Малахов В.О. – Заявлено
27.11.2006; Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5, 2007р. (Дисертантом проведений
інформаційний пошук та огляд літератури, зібраний матеріал, виконаний
аналіз отриманих даних, написаний текст заявки).

Завгородня Г.М. Стан ендотеліальної продукції оксиду азоту при
ішемічному інсульті // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної
конференції молодих вчених і спеціалістів (Харків, 16 листопада 2005
р.). – Харків, НДІ Терапії, 2005. – С.56.

Завгородня Г.М. Корекція ендотеліальної продукції оксиду азоту при
ішемічному інсульті // Матеріали науково-практичної конференції молодих
вчених: “Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини” (Харків, 22
листопада 2005 р.). – Харків, 2005. – С.36-37.

Завгородня Г.М., Малахов В.О. Зміни синтетичних властивостей ендотелію
при ішемічному інсульті // Матеріали 1-го Національного Конгресу (Київ,
14-15 вересня 2006 р.). – К., 2006. – С.32-33. (Дисертантом проведено
літературний огляд та взята участь у зібранні матеріалу, виконаний
аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Завгородня Г.М. Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування
ангіопротекторних препаратів при церебральному ішемічному інсульті //
Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених: “Медична наука:
сучасні досягнення та інновації” (Харків, 23 листопада 2006 р.). –
Харків, 2006. – С.30.

Завгородняя А.Н. Цитохимические взаимоотношения при церебральном
ишемическом инсульте // Матеріали міжвузівської конференції молодих
вчених “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 16-17 січня 2007 р.). –
Харків, 2007. – С.140-141.

Анотація

Завгородня Г.М. Діагностичні критерії та медикаментозна корекція
церебрального ішемічного інсульту з урахуванням
структурно-функціонального стану судинного ендотелію. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.15. – нервові хвороби. – ДУ “Інститут неврології,
психіатрії та наркології АМН України”. – Харків, 2007.

Дисертація присвячена вивченню структурно-функціональних особливостей
судинного ендотелію в патогенезі церебрального ішемічного інсульту
(ЦІІ), розробці діагностичних критеріїв та медикаментозної корекції
захворювання з урахуванням виявлених змін.

Встановлено, що функціональний стан ендотелію у хворих з ЦІІ
характеризується порушенням балансу в системі вазорегулюючих агентів –
окису азоту та ендотеліну-1 в крові, при цьому відбувається активація
процесів вільнорадикального окиснення (ВРО), структурні зміни
ендотеліальних клітин. Проведено кореляційний аналіз між вазорегулюючими
ендотеліальними факторами, рівнями показників ВРО, десквамованих
ендотеліоцитів, тяжкістю стану хворих на ЦІІ.

Розроблені діагностичні критерії оцінки тяжкості ЦІІ та запропонована
медикаментозна корекція із призначенням комплексу препаратів L-лізину
есцинату та тіотріазоліну на основі отриманих даних про зміни
структурно-функціональних властивостей судинного ендотелію.

Ключові слова: церебральний ішемічний інсульт, ендотеліальна дисфункція,
окис азоту, ендотелін, вільнорадикальне окиснення, L-лізину есцинат,
тіотріазолін, лікування.

Аннотация

Завгородняя А.Н. Диагностические критерии и медикаментозная коррекция
церебрального ишемического инсульта с учётом структурно-функционального
состояния сосудистого эндотелия. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.15. – нервные болезни. – ГУ “Институт неврологии,
психиатрии и наркологии АМН Украины”. – Харьков, 2007.

Диссертация содержит данные о структурно-функциональных особенностях
сосудистого эндотелия, их взаимосвязи с повреждающими
стресс-оксидантными механизмами в патогенезе церебрального ишемического
инсульта (ЦИИ) в динамике медикаментозной коррекции.

Цель данной работы – определить особенности структурно-функциональных
изменений сосудистого эндотелия у больных в остром периоде церебрального
ишемического инсульта и на их основе разработать диагностические
критерии заболевания и оптимизировать лечение.

В ходе комплексного клинико-неврологического, инструментального,
биохимического, биофизического и иммуноцитохимического исследования
обследовано 129 больных ЦИИ. Установлено, что функциональное состояние
эндотелия у больных с ЦИИ характеризуется нарушением баланса в системе
вазорегулирующих агентов – оксида азота и эндотелина-1 в крови в сторону
преобладания последнего в дебюте заболевания в зависимости от тяжести
состояния, пола и возраста.

Подтверждена резкая активация процессов свободнорадикального окисления
(СРО) на основании возрастания уровня карбонилированных белков и
оснований Шиффа в крови при ЦИИ на фоне ослабления антиоксидантной
активности по данным хемилюминесценции (ХЛ), что зависело от степени
тяжести заболевания.

Выявлено, что важную роль в патогенезе ЦИИ на клеточном уровне играют
процессы повреждения эндотелиальных клеток с нарастанием числа
десквамированных эндотелиоцитов в крови. Определены достоверные
корреляционные взаимоотношения между вазорегулирующими эндотелиальными
факторами, уровнями показателей СРО, клеточным звеном эндотелиальной
системы, тяжестью состояния больных в остром периоде ЦИИ, что
свидетельствует об эндотелийзависимых механизмах патогенеза острой
церебральной ишемии.

При лечении больных ЦИИ дополнительным комплексом препаратов L-лизина
эсцината и тиотриазолина достигнут достоверный регресс неврологического
дефицита, обнаружен положительный эндотелиопротекторный эффект, который
выражался в виде достоверного увеличения содержания конечных метаболитов
оксида азота и регресса уровня эндотелина-1 плазмы крови,
десквамированных эндотелиоцитов; выявлен достоверный регресс конечных
продуктов СРО – уровня карбонилированных белков и оснований Шиффа,
показателей ХЛ. Разработаны новые диагностические критерии оценки
тяжести заболевания на основании полученных данных об изменениях
структурно-функциональных свойств сосудистого эндотелия. Полученные
результаты позволяют расширить диагностический и терапевтический
потенциал при лечении больных церебральным ишемическим инсультом.

Ключевые слова: церебральный ишемический инсульт, эндотелиальная
дисфункция, оксид азота, эндотелин, свободнорадикальное окисление,
L-лизина эсцинат, тиотриазолин, лечение.

Annotation

Zavgorodnyaya A.N. Diagnostic criterians and medical correction of
cerebral ischemic stroke considering the structural and functial
condition of vascular endothelium. – A Manuscript.

Dissertation for the candidate of medical science degree in specialty
14.01.15. – neurological diseases. – Institute of neurology, psychiatry
and narcology. – Kharkiv, 2007.

Dissertation devoted to the study of structural and functional
peculiarities of vascular endothelium in the cerebral ischemic stroke
(CIS) pathogenesis, development of diagnosis criteria and medication
correction for the disease considering the revealed changes.

It has been established that functional status of endothelium in the
patients with CIS is characterized with a disordered balance in the
vasoregulation agents (nitric oxide and endothelin-1) system in blood
while the free radical oxidation (FRO) are activated and the endothelial
cells are changed structurally.

The correlation analysis of the vasoregulation endothelial factors, FRO
levels, desquamated endotheliocytes and severity of the condition of the
patients with CIS has been carried out.

The diagnosis criteria for the assessment of the CIS severity have been
developed.

The medication correction with the complex of L-lysine aescinate and
thiotriasolin has been proposed on the basis of the obtained data on
structural and functional changes in the vascular endothelium
properties.

Key words: cerebral ischemic stroke, endothelial dysfunction, nitric
oxide, endothelin, free radical oxidation, L-lysine aescinate,
thiotriasolin, treatment.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВРО – вільнорадикальне окиснення

ЕКГ – електрокардіографія

КБ – карбонільовані білки

МРТ – магнітно-резонансна томографія

ПОЛ – перекисне окиснення ліпідів

ХЛ – хемілюмінесценція

ЦІІ – церебральний ішемічний інсульт

ШО – Шіфові основи

Підписано до друку 12.12.2007р. формат 60Ч84/16

Папір офсетний. Гарнітура Times ET. Друк ризографія.

Умов. друк. арк. 0,9. наклад 100 прим. Замовл. № 890

Надруковано ФОП „Аза маєва В.П.”

Свідоцтво про державну реєстрацію ВО2 № 229277 від 06.06.2001р.

Свідоцтво про внесення суб’єкта видавничої справи до державного реєстру

Видавців, виготівників і розповсюджувачів видавничої продукції.

Серія ХК № 134 від 23.02.05р.

м. Харків, вул. Познанська 6, к.84 тел 362-01-52

PAGE 22

Похожие записи