А К А Д Е М І Я М Е Д И Ч Н И Х Н А У К У К Р А Ї Н И

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

Зеніна Тамара Іванівна

УДК616.1/8-02.77

Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної
терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні з
преднізолоном і гідроксихлорохіном

14.01.12 — ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступeня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України та Інституті
кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України
Коваленко Володимир Миколайович, директор Інституту кардіології
ім акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий
відділом некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології;
завідувач кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (м.Київ)

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович,
завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця України (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна, завідувач
кафедри шпитальної терапії №2 Тернопільського державного
медичного університету ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України
(м. Тернопіль)

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології (м.
Дніпропетровськ)

Захист відбудеться „_31_” _травня 2005 року о_1200_годині засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01. при Інституті
кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (03680, м.
Київ-151, вул. Народного ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ-151, вул.
Народного ополчення, 5)

Автореферат розісланий _29__ квітня 2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно сучасних уявлень, ревматоїдний артрит (РА) –
аутоімунне ревматичне захворювання, яке характеризується симетричним
ерозивним артритом (синовітом) та широким спектром позасуглобових
(системних) проявів. Кардинальними ознаками РА є неухильно прогресуюче
руйнівне ураження суглобів і внутрішніх органів, що призводить до
ранньої втрати працездатності та скорочення тривалості
життя. Через 5 років нездужання стають непрацездатними біля
50% хворих на РА, а через 20 років – понад 90%, третина з яких – повні
інваліди. Несприятливий життєвий прогноз при РА обумовлений також
підвищеним ризиком супутніх захворювань (інфекції, атеросклеротичне
ураження судин, артеріальна гіпертензія, остеопорозні переломи кісток,
тощо) [Балабанова Р.М.,1997, Насонов Е.Л., 2003, Насонова В.А., Эрдес
Ш., 2000, Шуба Н.М., 2003, Pincus T., Kаllahan L., 1986, Alarkon J.,
1997]. Розповсюдженість РА вражаюча. Біля 1% населення земної кулі
страждають від цього тяжкого інвалідизуючого захворювання. На Україні
зареєстровано понад 170 тис. осіб, що хворіють ревматоїдним артритом та
щорічне зростання чисельності цієї когорти пацієнтів [Беневоленская
Л.И., 2000, Коваленко В.Н. та співавт.,2003, Silman A., Hochberg
M.,1999]. Етіологія РА залишається не з’ясованою, що унеможливлює
проведення ефективної етіотропної терапії. Повне одужання хворих РА на
сьогодні сумнівне. Недивлячись на безперечні успіхи фармакотерапії
останніх років, безпосередні, а також віддалені результати лікуваня РА
залишаються невтішними. Так, за даними ACR частота повної ремісії при
застосуванні найпотужніших сучасних антиревматоїдних засобів не
перевищує 10%, а рентгенологічне прогресування деструктивного процесу в
суглобах припиняється лише у половини пацієнтів, навіть при досягненні
редукції клініко-лабораторних проявів активності захворювання [Насонова
В.А., Фаломеева О.М.,2001, Dedhia H., DiBartolomeo A.,2002, Drosos
A.,1998, Isaacs J., Moreland L.,2002, Jones J., Halbert J., 2003, van
der Heijde, 2003]. Більшості відомих хворобумодифікуючих препаратів, на
які припадає основна питома вага лікувальної дії, притаманні побічні
впливи, що суттєво обмежують їх застосування. Так, в 30-40% випадків
виникає необхідність відміни базисної терапії у зв’язку з серйозними
ускладненнями. Значна вартість багатьох засобів терапії РА додатково
утруднює вирішення питань лікування. Одним із шляхів підвищення
ефективності лікування РА є застосування комбінованої базисної
терапії з метою досягнення різнобічного впливу на патологічний
процес. Однак, місце комбінованої базисної терапії в системі лікування
РА досі не визначене, оскільки розвиток можливих побічних реакцій
непередбачений. Наявність базисних властивостей глюкокортикоїдів не
викликає сумніву. Застосування їх в якості монотерапії чи включення до
складу комбінованої базисної терапії є перспективним напрямком
лікування Але подовженість такої терапії та безпечність її залишаються
не вивченими [Сигидин Я.А., 2003]. Отже, проблема терапії РА,
безсумнівно, є актуальною і вимагає невідкладного розв’язання [Ковален-
ко В.М.,2001, Сигидин Я.А.,2003, Colerio B., Mallia C.,1999,
Тugwell P., Coyle D.,2002, Kwoh C., Anderson L.,2002].

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
відповідно до основного плану НДР кафедри терапії та ревматології
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України як фрагмент теми “Вивчення порушень мінеральної щільності
кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз і їх
корекція” (№ д/р ІВТ21.6 №0196 И 01056696). Автор є співвиконавцем
вказаного дослідження.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було встановлення
доцільності застосування комбінованої базисної терапії РА, а також
переваг відносно стандартної монотерапії метотрексатом. Відповідно до
цього вирішувались наступні завдання:

1.Оцінити вплив комбінованої базисної терапії метотрексата в
субоптимальній дозі, преднізолону в низькій дозі та гідроксихлорохіну в
мінімальному дозуванні на клінічні показники активності РА і виявити
частоту побічних впливів сумісного застосування вказаних засобів
протягом 24 місяців.

2.Провести порівняльний аналіз ефективності і безпечності комбінованої
базисної терапії метотрексатом в поєднанні з преднізолоном та
гідроксихлорохіном і стандартної монотерапії метотрексатом.

3.На підставі отриманих даних обґрунтувати тактику призначення складових
комбінованої базисної терапії протягом 2-річного курсу лікування.

Об’єкт дослідження : вплив комбінованої базисної терапії на стан
хворих РА;

Предмет дослідження: клініко-лабораторні показники ефективності базисної
терапії РА метотрексатом в поєднанні з преднізолоном і
гідроксихлорохіном та пов’язаних з нею побічних реакцій;

Методи дослідження: в роботі використано клінічні
(опитування, анкетування, фізикальне обстеження), лабораторні
(загально-клінічні, біохімічні та серологічні), інструментальні (ЕКГ,
ЕхоКГ, УЗД ОЧП, ФДМ, рентгенографія, МРТ,ФГДС) методи дослідження
активності за- пального процесу, побічної дії використаних лікувальних
засобів, контролю за ефективністю терапії, а також статистичні методи
дослідження (кореляційний аналіз, дисперсійний аналіз, визначення
критерію Стьюдента) для верифікації достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше шляхом
лонгітудінального моніторинга та кореляційного аналізу показників
клінічної cимптоматики РА з урахуванням можливих побічних проявів
обраних базисних засобів, доведена доцільність застосування комбінованої
базисної терапії метотрексатом в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) у
поєднанні з преднізолоном в низькій дозі (10мг/добу) та
гідроксихлорохіном в мінімальній дозі (200мг/добу) у хворих на
cуглобову форму РА з несприятливим перебігом (активністю запального
процесу ІІ-ІІІ ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням
функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня, незалежно від
серологічноїго варіанту та характеру прогресування), визначена висока
ефективність та прийнятна безпека лікування і суттєва перевага над
стандартною монотерапією метотрексатом у середній терапевтичній дозі
(10мг/тижд.).

На основі отриманих даних вперше розроблена комплексна програма
комбінованої базисної терапії (дозовий режим, оптимальні терміни
призначення та відміни складових терапії, шляхи протекції можливих
ускладнень протягом 24 місяців лікування).

Практичне значення одержаних результатів. Для клінічного використання
запропонована програма комбінованої базисної терапії метотрексатом у
поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном в мінімально ефективних
дозах, що дозволяє значно покращити результати лікування РА з
прогностично несприятливим перебігом, в тому числі в пізній стадії
розвитку — підвищення ефективності, прискорення розвитку клінічного
покращання, зростання відсотку досягнення стійкої клініко-лабораторної
ремісії. Досліджуваний варіант комбінованої базисної терапії переважає
за безпечністю стандартну монотерапію метотрексатом і може бути успішно
застосований пацієнтіами похилого віку. Розроблена програма базисної
терапії РА з використанням відомих препаратів не поступається за
ефективністю новітнім модифікуючим хворобу засобам, але є більш
доступною та економною, зручна для застосування, як в стаціонарних, так
і в амбулаторних умовах.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені
в практику ревматологічного та терапевтичного відділень Київської
міської клінічної лікарні №6, відділу некоронарних хвороб серця та
клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска
АМН України, республіканського
науково-методичного ревматологічного центру, використовуються в учбовому
процесі на кафедрі терапії та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, що підтверджено
актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора у виконання наукової роботи є
основним і полягає у виборі теми дисертації, напрямку, обсягу та методів
дослідження. Пошукачем самостійно визначена мета та завдання
дослідження. Дисертантом здійснений патентно-інформаційний пошук, аналіз
наукової літератури з обраної теми. Автором особисто обстежено 125
хворих, проведено статистичну обробку та аналіз отриманих результатів,
написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні
рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися на спільному засіданні кафедр сімейної медицини, терапії
та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,
відділів некоронарних хвороб серця та клінічної ревматології,
фармакотерапії і функціональної діагностики Інституту кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України 10.06.2004 (протокол №6). Результати
дисертаційної роботи також були викладені на засіданні товариства
ревматологів м. Києва (2002, 2003), об’єднаному Пленумі ревматологів і
ортопедів-травматологів України “Консенсус з термінології, номенклатури,
класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ,
2003), Пленумі правління наукового товариства ревматологів України “Стан
хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях: можливості
профілактики та лікування” (Київ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, в
тому числі 4 статті (з них 3 самостійних) — у фахових виданнях, визнаних
ВАК України, 2 наукові роботи — в збірниках матеріалів конференцій і
пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду
літератури, розділу “Об’єкт і методи дослідження”, двох розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків,
практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел.
Зміст дисертації викладено на 192 сторінках друкованого тексту,
ілюстровано 24 таблицями, 12 рисунками. Бібліографічний перелік
містить 322 джерела, з яких 74 — викладено кирилицею, 248 — латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. У відповідності до мети та завдань
дослідження було обстежено 125 хворих на суглобову форму РА з
несприятливим перебігом. Групу пацієнтів, що закінчили лікування (114
осіб) склали 95 жінок (83,3%) та 19 чоловіків (16,7%). Найчисельнішою
була частка пацієнтів віком від 30 до 60 років (66,1%), серед яких
відсоток хворих віком 51-60 років складав 40,1%. Особи віком 21-30 років
становили 9,6%. Найменшою була група хворих, молодше 20 років — 3,4%.
Давність захворювання 6-10 років була визначена у 23,7% пацієнтів. Менше
2 років хворіли 25,4%, а понад 10 років – 13,1% пацієнтів. Максимальна
кількість осіб, що хворіли 3-5 років складала 38,6%. За серологічною
характеристикою у більшості хворих – 87 чоловік (76,3%) ревматоїдний
процес мав у серопозитивну належність і лише у 27 чоловік (23,6%) –
серонегативну. У переважної кількості хворих РА характеризувався швидко
прогресуючим перебігом (71,7%). У 22 чоловік (29,3%) ми трактували
перебіг, як повільно прогресуючий. Серед усіх хворих переважали пацієнти
з II ступенем активності ревматоїдного процесу – 87 чоловік (76,3%).
III-й ступінь активності діагностований у 21 хворого (18,4%).
Мінімальний ступінь активності захворювання зареєстрований лише в 6-х
пацієнтів (5,3%). Рентгенологічна стадія визначалася за критеріями
Штейнброкера (1949р.), згідно з котрими, перша стадія була встановлена у
4 хворих (3,5%), друга стадія діагностована майже у половини хворих на
РА, їх кількість склала 49 пацієнтів – (42,9%), третя – у 56 хворих
(49,1%) і четверта у 3 хворих (2,6%). Згідно досліджуваних варіантів
базисної терапії хворі були розділені на 4 групи, співставні за
демографічними та клініко-лабораторними показниками. Хворі першої
групи (27 чоловік) отримували комбіновану базисну терапію метотрексатом
(Меthоtrexat, “ЕBEWE”, Австрія) в дозі 7,5мг/тижд. та гідроксихлорохіном
(Plaquenil, “Sanofi Wintrop”, Великобританія) – 200мг/добу. Другу
групу склали 32 хворих, яким було призначено метотрексат 10,0мг/тижд. в
комбінації з преднізолоном (Prednizolon, “Gedeon Richter”, Угорщина)
10,0мг/добу. Третя група – 34 хворих, які приймали комбіновану базисну
терапію у складі: метотрексат в дозі 7,5мг/тижд., преднізолон
10,0мг/добу, гідроксихлорохін 200мг/добу. Преднізолон та
гідроксихлорохін призначали через 3-4 тижні від початку терапії
метотрексатом. Це давало змогу зробити попередню оцінку
чутливості хворих до метотрексата та ранніх ознак його безпеки.
Четверту групу хворих (контрольну) склали 21 пацієнт, що лікувались
метотрексатом у вигляді монотерапії в дозі 10,0мг/тижд. У всіх групах
хворі приймали метотрексат щотижнево протягом першого року. На другому
році лікування за умов стабілізації клінічного ефекту, разову дозу
метотрексата знижували до 5,0 мг один раз в 2 тижні. Метотрексат
призначали парентентерально. Пацієнти другої та третьої груп приймали
преднізолон в дозі 10,0мг/добу протягом шести місяців із поступовим
зниженням згідно уніфікованого протоколу дози на тлі клінічного
покращання (7,5-5,0мг/добу) у наступні шість місяців до повної відміни
на початок другого року лікування. Всі хворі застосовували нестероїдні
протизапальні препарати (НПЗП), призначені на початку дослідження
(вольтарен – Diclophenacum, “Novartis Pharma”, Швейцарія), дози яких
варіювали протягом періоду спостереження від максимальних до
індивідуальних підтримуючих відповідно виразності запального процесу. З
метою запобігання очікуваних ускладнень терапії базисними препаратами
використовували протективні засоби, а саме – стеопорозу (міакальцик –
Calcitoninum, “Novartis Pharma”, Швейцарія,
кальцій-Д3 Нікомед–Calcium-D3 Nycomed,“Nycomed Pharma”, Данія),
гастродуоденопатії (блокатори протонного насосу — омез — оmeprazol,
“Dr.Reddy’s”, Iндія), токсичного ураження печінки (гепатопротектори –
гепабене — hepabene, “Mercle ratiopharm”, Німеччина; холагогум —
Снolagogum F Nattermann, “Aventis Pharma”, Німеччина; хофітол —
Chophytol, “Cynara Scolymus”, Франція.), пригнічення кровотворення
(фолієва кислота — Acidum folicum, “Технолог”,Україна) – за показаннями,
згідно стандартних профілактичних альтернуючих схем. Фонова НПЗП- та
протективна терапія в групах порівняння була співставною.

Діагноз РА встановлювали на основі критеріїв АСR
[Amett F.С. et.al.,1988], формулювали згідно класифікації,
затвердже- ної узгоджувальною комісією з
класифікації ревматичних хвороб Асоціації ревматологів України (АРУ,
2004). Стан клініко-лабораторної ремісії визначали за критеріями АRA
[Pinals R.S. et al., 1981]. Рентгенологічну стадію ураження суглобів
встановлювали згідно критеріїв O. Steinbrocker [1949]. Обстеження хворих
включало визначення тривалості ранкової скутості, інтенсивності болю,
кількості болісних суглобів (КБС), кількості запалених суглобів (КЗС),
оцінки стану здоров’я лікарем та пацієнтом, функціонального стану
пацієнтів, індексу Річі, інтегрального індексу активності захворювання
(DAS4) [Scott D.L. et al., 1995] лабораторних показників ступеня
активності РА. Інтенсивність болю вивчали за допомогою десятибальної
візуальної аналогової шкали – ВАШ [Huskisson E.C., 1968; Чичасова Н.В.,
Насонова В.А. и соавт., 2003]. Больовий, суглобовий, запальний індекси
Річі визначали фізикальними методами і оцінювали за 4-бальною шкалою
згідно ступеню виразності. Функціональний стан хворих з’ясовували за
допомогою анкети оцінки функціонального стану хворих (HAQ — Health
Аssessment Questionnare) [Fries J.F., Spitz P., 1980] для верифікації
впливу лікування на якість життя пацієнтів. Хворий самостійно відповідав
на запитання про наявність або відсутність труднощів щодо ходи,
самообслуговування та повсякденної побутової діяльності, занепокоєності
/депресії/ та зміни в порівнянні зі станом здоров’я на початок
лікування. Оцінку cтану здоров’я лікарем та пацієнтом /в балах/
здійснювали за візуаль- ною аналоговою шкалою (ВАШ), де наявність
сильного болю відповідала 10 балам, а відсутність ознак загострення
хвороби — 0. Інтегральний індекс активності захворювання DАS (Disease
Activity Scope) визначали за формулою
DАS4=0,54?(ІР)+0,065(КНС)+0,33Іn(ШОЕ))+0,007(ОСЗП), де ІР – індекс Річі,
КНС – кількість набряклих суглобів, ОСЗП – оцінка стану здоров’я
пацієнтом. Дослідження крові (загальний клінічний аналіз крові,
біохімічні дослідження – протеїнограма, цукор в крові, рівень
електролітів, сечовина, креатинін, загальний білірубін та його фракції,
холестерин, печінкові ензими; серологічні дослідження – С-реактивний
протеїн, серомукоїд, ревматоїдний фактор) та сечі (загальний аналіз
сечі, сольовий профіль, дослідження за Нечипоренко) проводили за
стандартними методиками. Ревматоїдний фактор визначали двома методами:
модифікованим методом Ваалера-Роузе та шляхом латекс-аглютинації
(Бюлетень ВОЗ, 42, 1971). За необхідності проводили УЗД ОЧП, ЕхоКГ,
ФГОГК, МРТ, ФДМ, ФГДС. Рентгенологічне дослідження суглобів здійснювали
шляхом стандартної рентгенографії на початку та в кінці дослідження.
Контроль за впливом глюкокортикоїдів на стан кісткової тканини
здійснювали за допомогою визначення кальційурії, ФДМ та МРТ поперекового
відділу хребта, шийки стегна [Поворознюк В.В.,1997; Поворознюк В.В. з
співавт., 2000].

Ефективність лікування визначали за динамікою критеріїв ACR20, ACR50,
інтегрального індексу активності захворювання DAS4 згідно рекомендацій
ACR, EULAR [Felson D.T. et al., 1995; Van der Heijde D.M. et al., 1998].
Оцінку отриманих результатів проводили наступним чином. Позитивна
динаміка критеріїв ACR, що становить 20% відповідає міні-

мальній ефективності обраної терапії, 30-40% — задовільній, 50% —
високій. Динаміка інтегрального індексу активності захворювання DAS4
якісно характеризує ефективність модифікуючої хворобу терапії. ?DAS4?0,6
означає відсутність протизапальної активності обраного варіанту
лікування. Перевищення динаміки індексу DAS4 межі 1,2 вказує на високу
ефективність лікування. Проміжне значення індексу відповідає помірній
ефективності базисної терапії.

Безпеку базисної терапії контролювали за частотою та виразністю побічних
ефектів (нудота, діарея, алопеція, гіпертензія, висипка, порушення зору,
абдоміналгії, активність амінотрансфераз, рівень білірубіну, креатиніну,
сечовини, цукру в крові, сечі, кальційурії, ознаки гастродуоденопатії,
прогресування остеопорозу) та частототою відміни базисної терапії,
зумовленою її ускладненнями.

Визначення клініко-лабораторних показників проводили через 3, 6, 12 та
24 місяці спостереження.

В роботі використовували метотрексат (Меthоtrexat) фірми, “ЕBEWE”,
Австрія, що перереєстрований в Україні 25.06.99р., №9615,
гідроксихлорохін (Plaquenil), фірми “Sanofi Wintrop”, Великобританія,
№05.03/06527 перереєстрований в Україні 09.01.02р., преднізолон
(Prednizolon, фірми “Gedeon Richter”, Угорщина), перереєстрований в
Україні 01.03.98р., №304498.

Статистична обробка даних проведена за допомогою персонального
комп’ютера з використанням пакету програм “Statistica 5.0”. Застосовані
методи, кореляційного та дисперсійного аналізу. Для кожного показника
визначали середнє значення та стандартне відхилення. Оцінку
достовірності отриманих результатів проводили з використанням критерію
Стьюдента. Різності вважали статистично достовірними при p<0,05. Результати досліджень та їх обговорення. Для вирішення поставлених завдань ми вивчали ефективність проведеного базисного лікування протягом 24 місяців за динамікою активності запального процесу, відсотком досягнення стійкої клініко-лабораторної ремісії, потребою в НПЗП, спектром та частотою побічних реакцій обраних засобів базисної терапії, частотою перерви лікування у зв’язку з ускладненнями, а також терміни настання достовірних змін досліджуваних показників порівняно зі станом до лікування. Групи порівнювали між собою та з контрольною групою. Досліджувані показники порівнювали зі станом до лікування на терміни обстеження 3, 6, 12, 24 місяці. Для забезпечення вагомості порівняння оцінюваних показників під впливом фармакотерапії ми досліджували їх динаміку у відсотковому відношенні. Через три місяці фармакотерапії позитивні зміни рівня болю (РБ) за ВАШ були зареєстровані у всіх досліджуваних групах. Найістотніша динаміка серед груп порівняння спостерігалась у пацієнтів, які отримували метотрексат, преднізолон і гідроксихлорохін у вигляді потрійної комбінації - 25,3% (РБ=4,31±0,18 бали). Базисна терапія метотрексатом в поєднанні з преднізолоном - також призвела до суттєвого зменшення інтенсивності болю 24,2% (4,46±0,19 бали). Найменше покращання клінічного стану за показником болю спостерігалось у групі хворих, що приймали метотрексат у вигляді монотерапії та метотрексат з гідроксихлорохіном - 18,1% та 18,6%, відповідно (РБ=4,55±0,15 та 4,78±0,20 балів, відповідно). Через шість та дванадцять місяців лікування позитивні зміни поглиблювавлись Як і протягом 3-го місяця, знеболююча дія комбінації “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” достовірно (р<0,05) переважала вплив стандартної монотерапії метотрексатом. Заключне обстеження хворих з’ясувало наступну позитивну динаміку показника болю: у хворих першої групи - 62,4% (РБ=2,23±0,13 балів), другої групи - 65,0% (РБ=2,04±0,12), третьої групи - 68,3% (РБ=1,87±0,18) та контрольної групи - 56,1% (РБ=2,56±0,20 балів). Достовірне (р<0,05) зменшення (РБ) відносно стану на початок терапії в групі „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” зареєстровано через три місяці та набагато пізніше в групі „Метотрексат” - через півроку терапії. Вивчення впливу досліджуваних програм базисної терапії на інтенсивність ранкової скутості (РС) виявила більш повільні зміни. На відміну від рівня болю, через три місяці з початку спостереження в жодній з досліджуваних груп не зареєстровано вірогідного зменшення показника ранкової скутості. Достовірні позитивні зміни ранкової скутості порівняно зі станом до лікування були визначені у пацієнтів першої, другої та третьої груп на термін обстеження шість місяців, а контрольної групи – на термін дванадцять місяців терапії. По закінченні спостереження констатовано найістотніше скорочення тривалості ранкової скутості у хворих, лікованих потрійною комбінацією базисних засобів серед усіх груп, що достовірно (р<0,05) переважало показник контрольної групи і складало - 81,8% (РС=14,3±1,69хв.) та 69,3% (РС=22,1±1,48хв.), відповідно. Дещо меншим було скорочення ранкової скутості в першій групі терапії - 74,6% (РС=16,2±1,64хв.). В другій групі зменшення РС було більш виразним ніж в першій та четвертій групах - 77,2% (РС=16,2±1,64хв.), але поступалося зміні цього показника в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”. Динаміка кількості болючих та набряклих суглобів (КБС та КНС) є тими критеріями, які обов’язково мають бути залучені (згідно рекомендацій АСR) для контролю ефективності лікування. Через три місяці прийому хворими метотрексата у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном загальна кількість болючих суглобів зменшилась на 30,8% (КБС=18,1±1,51) тоді, як у пацієнтів, що отримували монотерапію метотрексатом, динаміка цього показника склала лише 14,4% (КБС=20,2±0,82), а під впливом терапії метотрексатом сумісно з преднізолоном кількість болючих суглобів скоротилась на 25,6% (КБС=18,9±1,41). В групі терапії “Метотрексат+Плаквеніл” цей показник становив 15,0% (КБС=19,0±1,03). Через шість місяців лікування тенденції стосовно динаміки числа болючих суглобів під впливом різних варіантів лікування зберігались аналогічними на попередній термін. Достовірна позитивна динаміка відносно стану на початок дослідження була зареєстрована в пацієнтів усіх обстежуваних груп, крім контрольної. Зменшення КБС в групі монотерапії метотрексатом було достовірним по відношенню до стану на початок лікування тільки через дванадцять місяців терапії і складало 47,6% (КБС=12,4±0,73). По закінченні дослідження констатовано зменшення кількості болючих суглобів в першій групі на 65,4% (КБС=8,0±0,91), в другій групі – на 70,1% (КБС=7,6±1,02), а в третій групі - на 72,7% (КБС=7,2±1,03), а в контрольній групі – на 64,2% (КБС=8,4±0,65). Отже, вплив на АСR-критерій ефективності терапії базисними засобам - кількість болючих суглобів - при застосуванні комбінації “метотрексат+преднізолон+гідроксихлорохін”, безперечно, переважав лікувальну дію стандартної монотерапії метотрексатом. Розвиток достовірного клінічного покращання стану хворих за кількістю болючих суглобів у групі застосування потрійної комбінації базисної терапії зазнав суттєвого прискорення (6 місяців) відносно показника контрольної групи (12 місяців). Незважаючи на вірогідне зменшення кількості болісних суглобів на тлі проведеної фармакотерапії протягом перших шести місяців, подібної динаміки набрякового синдрому в більшості із обстежених груп не спостерігалось. Через півроку лікування достовірна позитивна динаміка аналізованого показника відносно стану на початок дослідження констатована у пацієнтів, які отримували метотрексат у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном - вона склала 35,8% (КНС=6,08±0,60) та у осіб, що приймали терапію метотрексатом в комбінації з гідроксихлорохіном призвело до зменшення кількості набряклих суглобів на 25,1% (КНС=6,55±0,47). Монотерапія метотрексатом супроводжувалась мінімальними позитивними змінами - 21,5% (КНС=6,82±0,60) зазначеного показника. На термін обстеження дванадцять місяців тенденції щодо співвідношення проявів набрякового синдрому зберігались у всіх групах без змін. По закінченні дослідження констатовано, що динаміка КНС у пацієнтів, які в якості базисної терапії приймали лише метотрексат, протягом всього періоду лікування була найнижчою - 56,3% (КНС=3,85±0,49). Приєднання до метотрексата преднізолону і гідроксихлорохіну зумовило максимальне зменшення числа набряклих суглобів серед порівнюваних груп - на 66,2% (КНС=3,27±0,51), що достовірно (р<0,05) переважало відповідний показник в контрольній групі. Позитивна динаміка кількості набряклих суглобів у групах „Метотрексат+Преднізолон” - 63,1% (КНС=3,36±033) та „Метотрексат+Плаквеніл” - 58,2% (КНС=3,65±0,30) також була менш виразною. Термін досягнення достовірного зменшення КБС в третій групі склав 6 місяців терапії, а в четвертій –дванадцять місяців терапії. Аналіз динаміки ACR-компонентів (оцінки стану здоров’я хворим - ОСЗХ та лікарем - ОСЗЛ) під впливом досліджуваних програм базисної терапії, засвідчив найбільшу (67,1% та 66,7%, відповідно) серед груп порівняння позитивну динаміку стану хворих при застосуванні потрійної комбінації базисних засобів в мінімально ефективних дозах. На термін обстеження 24 місяці в групі „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” показники ОСЗП та ОСЗЛ за ВАШ дорівнювали 2,09±0,18 та 2,12±0,24 бали, відповідно. Монотерапія метотрексатом по завершенні дослідження була достовірно менш ефективною (р<0,05) відносно комбінованої базисної терапії, як за самооцінкою хворих, так і за оцінкою лікаря. Показники - ОСЗП та ОСЗЛ - дорівнювали 2,63±0,16 і 2,42±0,21 бали, а позитивна динаміка склала 59,5% та 55,3%, відповідно. Порівняно зі станом до лікування позитивна динаміка обох показників була досто- вірною (р<0,05) в групах „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” та “Метотрексат+Преднізолон” через три місяці, в групі „Метотрексат+Плаквеніл” - через шість місяців, а в контрольній групі - через дванадцять місяців терапії. На перший термін обстеження індекс Річі (ІР) в групах порівняння складав: в першій групі - 26,2±1,22, другій - 28,8±1,58, третій - 30,2±1,93 та четвертій 26,8±1,02 балів. В процесі дослідження індексу Річі нами було виявлено, що через три місяці фармакотерапії його позитивна динаміка у хворих, які приймали метотрексат у вигляді потрійної комбінації та метотрексат в поєднанні з преднізолоном була досить подібною - 21,5% та 20,4%, відповідно. Зменшення індексу Річі у пацієнтів, лікованих тільки метотрексатом склало 15,5%, а у хворих, які отримували поєднання останнього з гідроксихлорохіном - 16,6%. На термін спосте- реження шість місяців позитивна динаміка індексу Річі в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” почала помітно переважати таку в групі Метотрексат+Преднізолон”, а зменшення індексу Річі в групі “Метотрексат+Плаквеніл” істоно випередили показник групи контролю. На тлі подальшого поступового зменшення тяжкості суглобового синдрому згадані співвідношення динаміки індексу Річі в групах поглиблювались. Заключне обстеження пацієнтів виявило найвищу серед усіх груп ефективність комбінованої базисної терапії у варіанті „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” стосовно індексу Річі і найменшу при застосуванні монотерапії метотрексатом. Позитивна динаміка індексу Річі у вказаних групах на термін лікування 24 місяці склала 72,6% (ІР=10,5±1,33) і 56,5% (ІР=13,8±1,01), відповідно, і достовірно відрізнялась (р<0,05). Динаміка індексу Річі у пацієнтів першої групи дорівнювала 58,9% (ІР=12,3±0,98), а другої – 69,4% (ІР=11,1±1,16). Позитивні зміни суглобового синдрому за індексом Річі зареєстровані в групах „Метотрексат+Преднізолон” та „Метотрексат+Преднізолон+Гідроксихлорохін” були достовірними (р<0,05) відносно стану до лікування через три місяці, а в групах „Метотрексат” та „Метотрексат+Гідроксихлорохін” - тільки через півроку від початку фармакотерапії. Динаміка ШОЕ визнана одним з найчутливіших лабораторних тестів активності запального процесу у хворих на РА (Чичасова Н.В., Насонова В.А. зі співавт., 2002), який включений до АСR-критеріїв ефективності терапії РА. По закінченні 24-місячного терміну дослідження було виявлено наступну динаміку ШОЕ порівняно з таким на початок лікування: у групі монотерапії метотрексатом відповідна динаміка становила 54,6%, ШОЕ знизилось до 16,6±1,22 мм/год. в групі застосування потрійної комбінації базисної терапії - 68,1%, показник ШОЕ склав 13,4±2,36 мм/год. в групах “Метотрексат+Плаквеніл” та “Метотрексат+Преднізолон” зниження ШОЕ відбулось до 15,0±1,05 мм/год. та 14,2±1,20 мм/год. Позитивна динаміка ШОЕ у вказаних групах становила - 57,7% та 64,8%, відповідно. Аналізуючи зміни клінічного стану хворих під впливом лікування, слід зазначити, що використання комбінованої базисної терапії метотрексатом поєднано з преднізолоном та гідроксихлорохіном призводить до більш значної редукції ШОЕ ніж застосування монотерапії метотрексатом. Різниця показників динаміки ШОЕ у порівнюваних групах була достовірною (р<0,05) протягом всього терміну спостереження. Вірогідна позитивна динаміка ШОЕ в групі “Метотрексат+Преднізолон+Гідроксихлорохін” відносно початового стану констатована в більш стислі терміни (3міс.) лікування порівняно з групою контролю (6 міс.). P R I $ ( EH E " R T V X Z \ ^ ` x E th $ & ( * t a ???????згідно рекомендацій ACR. Покращання функціональної здатності у хворих по закінченні періоду спостереження було зареєстровано у наступному співвідношенні. Максимальним воно виявилося в третій групі - 66,8% (ФС=0,52±0,07 балів), дещо меншим у другій групі - 63,9%(ФС=0,65±0,05 балів). Близькими були показники динаміки функціональної активності у пацієнтів першої та четвертої груп- 59,3%(ФС=0,69±0,04 балів) та 56,1%(ФС=0,76±0,05 балів), відповідно, на термін лікування 24 місяці. Дослідженням з’ясовано, що різний за виразністю ефект застосованої фармакотерапії проявляється не тільки в динаміці показників активності запалення, але й у відновленні функціонального стану пацієнтів. Монотерапія метотрексатом була достовірно менш ефективною (р<0,05) за критерієм HAQ, ніж комбіноване використання метотрексата у поєднанні з преднізолоном і гідроксихлорохіном, розвиток клінічного покращання в групі контролю був уповільнений. Інтегральний показник активності – DAS, який враховує, як клінічні, так і лабораторні прояви активності захворювання, досто- вірно (р<0,05) знизився в усіх обстежуваних групах на термін спостереження три місяці. Проте, найбільша позитивна динаміка спостерігалась в групах „Метотрексат+Преднізолон” - 19,5% (DAS4=3,83±0,13) та 19,8% “Метотрексат +Преднізолон + Гідроксихлорохін” (DAS4=4,02±0,15) і вірогідно переважала (р<0,05) таку в групі “Метотрексат” 12,1% (DAS4=4,23±0,15). Аналогічне співвідношення індексу активності захворювання у згаданих групах було зареєстровано протягом всього терміну дослідження. По завершенні дослідження показник ?DAS перевищував 1,2 в групі потрійної комбінованої базисної терапії, в решті груп він мав проміжне значення, що вказувало, відповідно, на високу та помірну ефективність базисної терапії за критеріями EULAR. По закінченні лікування нами був здійснений аналіз динаміки всіх досліджених АСR критеріїв ефективності обраної базисної терапії В результаті заключного обстеження констатовано (табл.1), що серед пацієнтів, які в якості базисної терапії використовували метотрексат з преднізолоном та гідроксихлорохіном, кількість респондерів за критеріями ACR20 склала 75,4%, що було найвищим показником середу усіх порівнюваних груп. Число пацієнтів другої групи, стан котрих задовольняв критеріям ACR 20 дорівнювало 72,2%, а першої та четвертої груп -68,5% та 63,2%, відповідно. На кінець дослідження частка хворих, покращання стану котрих відповідало критеріям ACR-50 склала у першій групі - 37,0%, у другій – 46,8%, третій – 53,0% та в контрольній групі - 19,6%. Як через дванадцять (табл.1), так і через 24 місяці базисної терапії, найменше респондерів (згідно критеріїв ACR20 та ACR50) виявлено серед пацієнтів, що лікувались метотрексатом у вигляді монотерапії. Максимальне число хворих, стан котрих відповідав критеріям ACR50 зареєстровано в групі “Метотрексат+Преднізолон+Гідроксихлорохін” на всіх термінах обстеження. Різниця показників ефективності лікування за ACR50 була, безсумнівно, достовірною (р<0,05), а терміни реєстрації пацієнтів з 50-відсотковим покращанням в групі контролю суттєво відставали. Таблиця 1 Ефективність фармакотерапії хворих РА за критеріями ACR20 та ACR50 Термін обстеження Групи терапії Метотрексат + плаквеніл, n=27 Метотрексат +преднізолон, n=32 Метотрексат+ преднізолон + плаквеніл, n=34 Метотрек-сат, n=21 ACR-20 Через 3 місяці 9 (33,8%) 13 (39,2%)* 17 (49,5%)* 6 (28,1%) Через 6 місяців 12 (43,1%) 15 (48,7%)* 18 (51,6%)* 8 (39,0%) Через 12 місяців 17 (62,1%) 22 (66,5%)* 24 (69,8%)* 11 52,4%) Через 24 місяці 20 (68,5%)* 24 (72,2%)* 27 (75,4%)* 13(63,2%) ACR-50 Через 3 місяці 0 (0%) 2 (6,3%) 3 (8,8%)* 0 (0%) Через 6 місяців 4 (15,0%) 6 (18,7%) 8 (23,5%)* 3 (14,3%) Через 12 місяців 7 (25,9%) 10 (31,3%)* 14 (41,2%)* 5 (19,8%) Через 24 місяці 10 (37,0%)* 15 (46,8%)* 18 (53,0%)* 6 (28,6%) Примітка:“*” - достовірні відмінності у порівнянні з групою “Метотрексат” (р<0,05) Дослідження здатності кожного різновиду базисної терапії забезпечувати розвиток клінічної ремісії виявило, що у варіантах ”метотрексат+преднізолон” та метотрексат+преднізолон+гідроксихлорохін” має безперечні переваги над варіантом “метотрексат”. У другій та третій групах кількість хворих, стан яких відповідав критеріям ремісії, на термін лікування шість місяців склала 2,7% та 3,0%, а на дванадцять місяців – 8,8% та 13,6%, відповідно. Подальше спостереження за цією категорією пацієнтів виявило стійкість досягнутого стану. В першій та четвертій групах число хворих з наявними ознаками клінічної ремісії дорівнювало 6,7% та 7,7%, відповідно, але тільки після дванадцяти місяців терапії. Однак, лише у хворих групи “Метотрексат+Плаквеніл” ознаки ремісії виявилися стійкими на відміну від групи контролю. У половини хворих групи “Метотресат”, що на цей термін досягли відповідного покращання стану здоров’я відбулась реставрація активності запального процесу. Отже, на першому році лікування стан “клінічна ремісія”, що мав ознаки стійкості, був зафіксований переважно в другій та третій групах. Двадцять чотири місяці лікування зумовили досягнення клініко-лабораторної ремісії хворими першої групи – в 16,9%, другої – 30,1%%, в третьої – в 38,8%, та четвертої груп – в 11,5% з достовірною (р<0,05) перевагою отриманих результатів в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” над групою контролю. Наші дані не суперечать висновкам Л. Пяй та співавт., 2000, відносно більшої частоти розвитку клінічної ремісії при залученні до базисної терапії РА глюкокортикоїдів. Незважаючи на проведене лікування, було зареєстровано ряд випадків загострення ревматоїдного процесу на фоні прийому стабільно ефективних доз базисних засобів. Згаданий феномен вторинної нечутливості до метотрексата мав місце при застосуванні (5,4%) монотерапії цим препаратом і - в жодній з груп комбінованого базисного лікування. Темпи зниження потреби в НПЗП у групах “Метотрексат” та „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”, зареєстровані у дослідженні, суттєво відрізнялись. Так, зниження застосування НПЗП в групі комбінованої базисної терапії на термін лікування шість місяців склало 71,4%, а в контрольній групі - 42,5%. Через 12 місяців базисної терапії зниження потреби в НПЗП у згаданих групах порівняння склало 85,7% та 68,4%, відповідно. По закінченні дослідження застосування НПЗП в групі “Метотрексат” вдвічі перевищувало таке в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”. Достовірність різниці показників вживання хворими НПЗП була очевидною на терміни 12 (р<0,05) та 24 місяці терапії (р<0,01). Таким чином, протягом всього терміну спостереження базисна тера- пія метотрексатом у складі потрійної комбінації з преднізолоном та гідроксихлорохіном, застосована в мінімально ефективних дозах обраних засобів виявилася найпотужнішою серед порівнюваних варіантів лікування і достовірно перевищувала (р<0,05) стандартну монотерапію метотрексатом з огляду на ефективність за всіма критеріями АСR, забезпечуючи більш повну редукцію ознак активності запального процесу, прискорення клінічного покращання, зниження потреби в НПЗП та зменшення ризику виникнення вторинної неефективності базисної терапії. Навіть найвища ефективність будь-якого методу лікування втрачає свою цінність для клінічної практики, якщо вона не супроводжується достатньою безпечністю [Вікторов О. та співавт., 2002]. Зважаючи на це, нами проведена оцінка безпеки досліджуваних варіантів базисної терапії РА протягом 24-місячного терміну спостереження. Дослідженням з’ясовано, що жодний з них не був цілком безпечним. Серед усіх варіантів базисного лікування найнебезпечнішою виявилася монотерапія метотрексатом (частота побічних проявів - 25,3%), котра мала істотну гепатотоксичну та ентеропатичну дію. Ряд побічних ефектів (нудота, абдоміналгія, діарея, алопеція, гіпертрансаміназемія) переважали за частотою та виразністю. Застосування метотрексата у вигляді монотерапії протягом 24 місяців спричинило до відміни лікування у 15,4% випадків. Перерва терапії у контрольній групі зумовлена значним підвищенням рівня печінкових ферментів у сироватці крові, стійкою нудотою, значною алопецією. Спектр побічних ефектів у хворих першої групи практично не відрізнявся від такого у групі, хіба що погіршення якості зору зрідка реєстрували у хворих при застосуванні терапії комбінацією метотрексата з гідроксихлорохіном. Щодо частоти ускладнень, то при комбінованій терапії у варіанті “метотрексат+плаквеніл” вона була значно нижчою (14,2%) порівняно з контрольною групою, тяжкість симптомів – менш вираженою, а кількість випадків перерви лікування через небажані токсичні ефекти в групі “Метотрексат+Плаквеніл” склала 6,9%, що вдвоє менше ніж в групі контролю. Токсичні реакції в групі “Метотрексат+Преднізолон” засвідчили більшу виразність ентеропатичної дії що проявлялась переважно на кінець першого року. Частота перерви лікування через побічні впливи (нудота, гіпертрансаміназемія, абдоміналгії) склала 5,9% і достовірно перевищувала (р<0,01) таку в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”. Аналіз безпеки застосування найефективнішого варіанту базисної терапії “метотрексат+преднізолон+плаквеніл” виявив його мінімальну токсичність серед усіх різновидів фармакотерапії. При застосуванні такої комбінації упродовж 24 місяців не відбулося сумації можливих побічних реакцій поєднуваних препаратів. Частота відмови від подальшого лікування через ускладнення терапії - стійку діарею - становила 2,9%. Частота гіпертрансаміназемії в групі застосування потрійної комбінації базисних засобів на різних етапах дослідження коливалась від 3,0% до 8,8%, прямо корелювала зі зниженням дози метотрексата і була вірогідно (р<0,01) меншою ніж в групі контролю - в 2,5 рази. Порівнюючи безпечність варіантів базисної терапії “метотрексат+преднізолон” та “метотрексат” виявлено більш часті розлади з боку ШКТ, переважно на кінець першого року дослідження, що відобразилось у прогресуванні діарейного синдрому та зростанні частоти і виразності абдоміналгій на фоні загострення гастродуоденіту, ентероколіту. А частота гіпертрансаміназемії майже в півтори рази була меншою, ніж в контрольній групі на термін спостереження 3, 6 та 12 місяців. Аналіз співвідношення токсичних проявів метотрексата в порівнюваних групах дозволив з’ясувати, що поєднання лікувальних засобів при другому варіанті базисної терапії (“метотрексат+преднізолон”) справляло позитивний вплив на виразність алопеції, алергійні прояви та рівень гіпертрансаміназемії, викликаної метотрексатом. Дослідження дії базисної терапії на гематологічні показники виявило помірне пригнічення картини червоної крові на початку дослідження та відновлення її, починаючи з другого півріччя лікування (до повної нормалізації) в першій, другій та третій групах. В контрольній групі відновлення стану червоної крові протікало в’яло, здебільшого, починаючи з другого року спостереження. Аналіз свідчить, що пригнічення гемопоезу обернено корелює з протизапальною дією фармакотерапевтичних програм, та прямо - з дозою метотрексата, але в меншій мірі. Динаміка показників лейкограми у пацієнтів обстежуваних груп мала тенденцію до помірного стійкого зниження протягом першого року лікування, але лише в контрольній групі - межували з лейкопенією. Слід зазначити позитивний вплив преднізолону на показники білої крові, що досить чітко спостерігається при порівнянні динаміки рівня лейкоцитів у другій та контрольній групах. Жодного випадку тяжких гематологічних ускладнень не було зареєстровано. Підсумкове обстеження хворих виявило зростання рівня білірубіну у всіх групах максимально протягом другого півріччя терапії, але середній його рівень наприкінці терміну спостереження не перевищував верхньої межі нормальних величин. Крім того, було встановлено, що застосування метотрексата в якості монотерапії та поєднання його з преднізолоном і гідроксихлорохіном не справляло суттєвого впливу на показники азотовидільної функції нирок. На дванадцятому місяці терапії виникло підвищення рівня глікемії в групах „Метотрексат+Преднізолон” (6,0%) і „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” (6,2%) у хворих, які в анамнезі мали зниження толерантності до глюкози, виявленої (за даними анамнезу) навантажувальними тестами на початку дослідження. Зменшення дози преднізолону згідно програми лікування зумовило нормалізацію рівня глюкози у цих пацієнтів. Із офтальмологічних ускладнень виявлено незначне число випадків зниження гостроти зору в першій та третій групах пацієнтів, що не сягало величини достовірності. Перерви терапії з наведеного приводу не відбулося в жодній з груп. Дослідження проостеопоретичного впливу обраної нами глюкокортикоїної терапії у групах „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” та „Метотрексат+Преднізолон” шляхом контролю кальційурії, ультразвукової денситометрії, а також магніто-резонансної томографії поперекового відділу хребта у хворих з наявними факторами підвищеного ризику втрати мінеральної щільності кісткової тканини на термін лікування 12 місяців не виявили ознак значущого прогресування остеопорозу. Це вказує на те, що дозовий режим призначення преднізолону та обрана нами антиостеопоретична протективна терапія виявилися вдалою. Спостереження за станом слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки методом ендоскопії не визначило зменшення безпеки при застосуванні потрійної комбінації базисних засобів порівняно з іншими варіантами терапії. Напроти, число хворих із загостренням гастродуоденіту (на термін шість місяців лікування) в групі „Метотрексат” (19,3 %) було більшим, ніж в групах „Метотрексат+Плаквеніл”(6,9%), „Метотрексат+Преднізолон” (8,8%) і „Метотрексат+Преднізлон+Плаквеніл”(5,7%), не дивлячись на застосування преднізолону, в другій та третій групах. Крім того, частота загострення гастриту чи гастродуоденіту в групі „Метотрексат+Преднізолон” переважала таку в групі потрійної комбінації базисних засобів на термін 12 місяців терапії. Тяжких ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту за період спостереженення не зареєстровано. Стійке загострення артеріальної гіпертензії чи виникнення вперше підвищеного тиску, а також значущого підвищення маси тіла при застосуванні комбінованої базисної терапії із залученням проеднізолону у складі - не зареєстровано. Рис 1. Частота (в %) перерви базисної терапії у зв’язку з побічними проявами. МТХ – метотрексат; ГХ – гідроксихлорохін; П - преднізолон. “*” - достовірні відмінності стосовно групи МТХ (р<0,05). Примітка: вказаний відсоток випадків перерви терапії по відношенню до всього числа хворих, залучених у дослідження. Проведене нами клінічне дослідження засвідчило, що препарати базисної терапії – метотрексат, преднізолон, гідроксихлорохін – є досить ефективними засобами гальмування запального процесу, що лежить в основі ревматоїдного артриту. Їхня здатність впливати на різні ланки патогенезу при РА є науковим обгрунтуванням для поєднання у складі комбінованої базисної терапії (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., 2000). Нами виявлена висока терапевтична ефективність досліджуваного варіанту комбінованої базисної терапії із використанням субоптимальних доз метотрексата, низьких доз преднізолону та мінімальних доз гідроксихлорохіну, що достовірно (р<0,05) переважала ефективність стандартної монотерапії метотрексатом. Поєднання протективних властивостей преднізолону та гідроксихлорохіну щодо побічної дії метотрексата і використання оптимального дозового режиму зумовило достовірне (р<0,05) зростання безпеки обраного варіанту базисної терапії (зниження частоти побічних реакцій – 9,6% та перерви лікування через ускладнення базисної терапії – 2,9%), відносно стандартної монотерапії метотрексатом (25,3% і 15,4%, відповідно). Використання мінімально ефективних доз базисних засобів та своєчасне зниження їх до підтримуючих, помірної подовженості курсу терапії преднізолоном, ретельний моніторинг стану хворих та застосування протективної терапії дозволили попередити розвиток багатьох можливих побічних ефектів використаних модифікуючих хворобу препаратів, що нерідко ускладнюють лікування (поглиблення остеопорозу, гастроінтестінальні розлади, токсичне ураження печінки, пригнічення кровотворення), в тому числі у пацієнтів похилого віку. Отже, застосована нами комбінована базисна терапія метотрексатом в поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном в мінімально ефективних дозах із використанням стратегії “step-down”, володіє високою ефективністю та прийнятною безпечністю в лікуванні суглобової форми РА з активністю запального процесу ІІ-ІІІ-го ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічній стадії з порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня незалежно від характеру прогресування та серологічного варіанту. В И С Н О В К И У дисертації здійснено теоретичне узагальнення результатів дослідження і досягнуто нове вирішення наукової задачі ревматології, а саме шляхом лонгітудінального моніторинга та кореляційного аналізу показників клінічної симптоматики РА з урахуванням можливих побічних проявів обраних базисних засобів, доведена доцільність застосування комбінованої базисної терапії метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном в мінімально ефективних дозах у хворих на суглобову форму РА з прогностично несприятливим перебігом з використанням лікувальної стратегії “step-down”. Визначена висока ефективність та прийнятна безпека такого варіанту лікування, а також суттєва перевага над стандартною монотерапією метотрексатом. 1.Базисна терапія комбінацією субоптимальної дози метотрексата (7,5мг/тижд.), низької дози преднізолону (10,0 мг/добу) та мінімальної дози гідроксихлорохіну (200мг/добу) є доцільною при суглобовій формі РА, в тому числі в пізній стадії, з прогностично несприятливим перебігом (активністю запального процесу ІІ-Ш-го тупеня, ІІ-ІІІ-ю рентгенологічною стадією, порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня) незалежно від характеру прогресування та серологічного варіанту і зумовлює протягом двадцяти чотирьох місяців лікування терапевтичний ефект на рівні 75,4% (за критеріями АСR20), забезпечує більш повну редукцію (р<0,01) ознак активності запального процесу (досягнення стійкої клініко-лабораторної ремісії в 38,8%), підвищення (р<0,05) безпеки (частота ускладнень не перевищує 10%), а також прискорення розвитку клінічного покращання та зменшення потреби в нестероїдних протизапальних засобах вдвічі (р<0,01) порівняно зі стандартною монотерапією метотрексатом. 2.Застосування метотрексата в середній терапевтичній дозі (10,0мг/тижд.) протягом двадцяти чотирьох місяців терапії дозволяє досягти клінічного ефекту за критеріями ACR20 у 63,2% пролікованих хворих, із розвитком клініко-лабораторної ремісії в 11,5%. У 25,3% випадків стандартна монотерапія метотрексатом пов’язана з виникненням побічних реакцій, що в 15,4% вимагають відміни препарату. 36,8% пацієнтів виявилися не чутливими до монотерапії метотрексатом, що і обумовлює пошук комбінованого застосування базисних засобів. 3.Забезпечення прийнятної ефективності та мінімізації ускладнень досліджуваного варіанту комбінованої базисної терапії метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном можливе при використанні стартової дози преднізолону в межах шести місяців з подальшим зниженням її до повної відміни по закінченні першого року лікування, переходу до підтримуючих доз метотрексата у вказаний термін, на тлі стабільного протягом двох років дозування гідроксихлорохіну. 4.Призначення низьких доз преднізолону (10мг/добу) в якості “міст-терапії” поєднано з метотрексатом в середній терапевтичній дозі (10мг/тижд.) підвищує ефективність базисної терапії (за критеріями АСR20 до 72,2%), прискорює розвиток клінічного покращання, сприяє зменшенню гематологічних токсичних проявів метотрексата, активності маркерів печінкового цитолізу, частоти виникнення алергійних реакцій. 5.Додання до терапії метотрексатом в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) гідроксихлорохіну в дозі 200 мг/доб. протягом двох років підвищує його ефективність (за ACR20 до 68,5%), не супроводжується зростанням токсичності лікування, зменшує ризик виникнення вторинної нечутливості до метотрексата. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1.Поєднання субоптимальної дози метотрексата (7,5мг/тижд.), низької дози преднізолону (10,0 мг/добу) та мінімальної дози гідроксихлорохіну (200мг/добу) - є базисною терапією вибору при суглобовій формі РА, в тому числі в пізній стадії, з прогностично несприятливим перебігом (активністю запального процесу ІІ-Ш-го ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня незалежно від характеру прогресування та серологічного варіанту) забезпечує високу ефективність та достатню безпеку лікування і може бути успішно застосована пацієнтами похилого віку. 2. З метою запобігання розвитку побічних ефектів поєднуваних базисних засобів слід дотримуватися оптимальних термінів зниження стартових доз, зокрема, преднізолону - не пізніше шести місяців, а метотрексата - дванадцяти місяців від початку терапії. 3.При наявності протипоказань до призначення глюкокортикоїдів можливе ефективне використання подвійної комбінації метотрексата в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) з гідроксихлорохіном (200 мг/добу) за умов достатньої подовженості терапії – не менше 2 років. 4.Досягнення прийнятної безпечності рекомендованого варіанту комбінованого базисного лікування можливе за умов ретельного моніторингу очікуваних ускладнень застосованих препаратів (остеопороз, гастроентеропатія, токсичне ураження печінки, пригнічення кровотворення) та паралельного призначення протективної терапії згідно уніфікованих стандартів. ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1.Зенина Т.И. Оценка эффективности комбинированной базисной терапии в лечении ревматоидного артрита по данным годичного мониторинга // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- 2003р.- вип.12, кн. 3.- С. 309-316. 2.Зенина Т.И. Метотрексат в терапии ревматоидного артрита по данным двухлетнего мониторинга // Ліки України.- 2004.- №9.- С.125-128. 3.Зеніна Т.І. Аналіз ефективності та безпечності комбінованої базисної терапії метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном // Український ревматологічний журнал.- 2004.- №2.-С.134-137. 4.Ильяш М.Г., Зенина Т.И. Преимущества комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита // Сімейна медицина.- 2004.- №8.- С.7-9. (Здобувачем самостійно проведено огляд літературних джерел, здійснено обстеження та курацію хворих, оцінку одержаних результатів, формулювання висновків; підготовка до друку здійснена разом із співавтором). 5. Ильяш М.Г., Зенина Т.И. Преимущества комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита с краткосрочным использованием низких доз глюкокортикоидов // Матеріали об’єднаного Пленуму ревматологів і ортопедів-травматологів України “Консенсус з питань термінології, номенклатури, класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ, 22-24 жовтня, 2003 р.). Українськийревматологічнийжурнал. - 3(17). - 2004. - Додаток. -С.21 (Здобувачем особисто проведено клінічне обстеження та лікування хворих, аналіз і узагальнення результатів, формулювання висновків; підготовка до друку здійснена разом із співавтором). 6. Зенина Т.И. Метотрексат в терапии ревматоидного артрита // Матеріали Пленуму правління Асоціації ревматологів України “Стан хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях: можливості профілактики та лікування” (Київ, 30 листопада - 1 грудня, 2004р.). Український ревматрологічний журнал.- 3(17).-2004.-Додаток.- С.27. АНОТАЦІЯ Зеніна Т.І. Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном.- Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидатата медичних наук за спеціальністю 14.01.12. - ревматологія - Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України, Київ, 2005. Дисертація присвячена проблемі комбінованої базисної терапії РА. Доведено, що поєднане використання субоптимальної дози метотрексата (7,5мг/тижд.), низької дози преднізолону (10,0мг/добу) та мінімальної дози гідроксихлорохіну (200мг/добу) протягом 24 місяців для гальмування імунопатологічного процесу при суглобовій формі РА, в тому числі в пізній стадії розвитку, з прогностично несприятливим перебігом (активністю запального процесу ІІ-ІІІ-го ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ-го ступеня не залежно від різновиду серологічного варіанту та характеру прогресування) є доцільним. Дослідженням з’ясовано, що комбінована базисна терапія мінімально ефективними дозами метотрексата, преднізолону та гідроксихлорохіну дозволяє досягти підвищення ефективності (75,4% за критеріями АСR-20) та зростання безпеки лікування (частота побічних проявів не перевищує 10%) порівняно з монотерапією метотрексатом (63,2% і 25,3%, відповідно) і супроводжується прискоренням розвитку клінічного покращання, збільшенням частки хворих, що досягли стійкої клінічної ремісії (38,8% проти 11,5%) та зниженням потреби в нестероїдних протизапальних препаратах (в 2 рази). В роботі обгрунтований дозовий режим складових комбінованої базисної терапії, що полягає в застосуванні метотрексата у стартовій дозі протягом 12 місяців з подальшим зниженням дози до 5,0 мг в 2 тижні на наступному році лікування, а преднізолону, відповідно, 6 місяців зі стандартним зниженням дози до повної відміни протягом другого півріччя терапії. Дозування гідроксихлорохіну стабільне упродовж 24 місяців – 200мг/добу. Досягнення прийнятної безпечності рекомендованого варіанту комбінованого базисного лікування можливе за умов ретельного моніторингу очікуваних ускладнень застосованих препаратів (остеопороз, гастроентеропатії, токсичне ураження печінки, пригнічення кровотворення) та паралельного призначення протективної терапії згідно уніфікованих стандартів. Ключові слова: ревматоїдний артрит, комбінована базисна терапія, метотрексат, преднізолон, гідроксихлорохін. АННОТАЦИЯ Зенина Т.И. Анализ эффективности и безопасности комбинированной базисной терапии PA метотрексатом в сочетании с преднизолоном и гидроксихлорохином. Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12. – ревматология – Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев, 2005г. Диссертация посвящена проблеме комбинированной базисной терапии РА. Доказано, что применение метотрексата в субоптимальной дозе (7,5 мг/нед.) в сочетании преднизолоном в низкой дозе (10 мг/сут.) и минимальной дозой гидроксихлорохина (200 мг/сут.) целесообразно для торможения иммунопатологического процесса при суставной форме РА, в том числе в поздней стадии, с прогностически неблагоприятным течением (активностью воспаления ІІ-ІІІ степени, рентгенологической стадией ІІ-ІІІ степени, функциональной недостаточностью суставов ІІ-ІІІ степени не зависимо от серологической принадлежности и характера прогрессирования), пропозволяет достичь повышения эффективности и безопасности лечения, ускорить развитие клинического улучшения, повысить процент достижения клинической ремиссии, снизить потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП) в сравнении с монотерапией метотрексатом в стандартном дозировании. Эффективность лечения оценивали через 3, 6, 12, 24 месяца, согласно критериев ACR20, ACR50, EULAR (?DAS4). Изучение безопасности лечения проводили путем контроля частоты и выраженности побочных эффектов (тошнота, диарея, алопеция, аллергические реакции, гипертензия, абдоминалгии, нарушение зрения, активность печеночных энзимов, уровень билирубина, креатинина, мочевины, сахара в крови и моче, кальцийурии, признаков гастроэнтеропатии, глюкокортикоидиндуцированного остеопороза) и частоты отмены базисной терапии в связи с развитием осложнений. Использование унифицированных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования позволило выявить, что комбинированная базисная терапия минимально эффективными дозами метотрексата, преднизолона и гидроксихлорохина обеспечивает более высокую эффективность (75,4% согласно АСR-20) в сравнении с традиционной монотерапией метотрексатом (63,2% АСR-20) и является более безопасной - частота побочных реакций в указанных группах сравнения составила 9,6% и 25,3%, соответственно. В отличие от групп с применением комбинированной базисной терапии, в группе контроля обнаружены случаи (3,4%) обострения ревматоидного артрита на фоне стабильно эффективных доз метотрексата (вторичная нечувствительность). В итоге исследования виявлена значительно меньшая потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП) в группе применения тройной комбинации базисных средств чем при использовании стандартной монотерапии метотрексатом. Так, снижение использования НПВП в группе „Метотрексат+Преднизолон+Гидроксихлорохин” за первое полугодие лечения составило 71,4%, а в контрольной группе - 42,5%, а через 12 месяцев – 85,7% и 68,4%, соответственно. В работе обоснован дозовый режим применения компонентов комбинированной базисной терапии, который состоит в назначении метотрексата в стартовой дозе на протяжении 12 месяцев с последующим снижением до 5,0 мг в 2 недели., а преднизолона, соответственно, в течение 6 месяцев, со стандартным снижением до полной отмены на протяжении второго полугодия терапии. Дозирование гидроксихлорохина стабильно в течение 24 месяцев - 200 мг/сут. Достижение приемлемой безопасности базисного лечения возможно при условии тщательного мониторинга побочных эффектов используемых препаратов (остеопороза, гастродуоденопатии, токсического поражения печени, угнетения кроветворения) и паралельного назначения протективной терапии - согласно унифицированных стандартов. Ключевые слова: ревматоидный артрит, комбинированная базисная терапия, метотрексат, преднизолон, гидроксихлорохин. SUMMARY Zenina T.I. Efficacy and safety evaluation of the combined basic therapy RA using methotrexate with prednisolone and hydroxychloroquine. – Manuscript. Dissertation for obtaining of scientific degree Candidate of Medical Sciences on specialty 14.01.12 - rheumatology - Strazhesko Institute of Cardiology of Ukraine Medical Sciences Academy, Kyiv, 2005. Dissertation is devoted to the problem of combined basis therapy for RA using methotrexate (7,5mg/weec), prednisolone (10mg/day) and hydroxychloroquine (200 mg/day). For inhibition of the immunopathologic process in RA with prognostically unfavorable course (activity of the inflammatory process of II-III degree, II-III rontgenologic stage, functional articular incapability of II-III degree regardless of serologic variant and progression type), a suboptimal dose of methotrexate, a low dose of prednisolone and the minimum dose of hydroxychloroquine appear to be justified. It was proved, that these allow making the treatment more effective (75.4% by ACR-20 criteria) and safe (10% side effect rate) and speedup the clinical improvement apropos monotheraрy using methotrexate in a standard dose (63.2% and 25.3%, respectively). Another advantages of the combined basic therapy are a growth in the number of patients that achieved clinical remission (38.8% vs. 11.5%) and a reduction in non-steroid anti-inflammatory agents used. Component dosage regime of the combined basis therapy was validated. The regime is following: an initial dose of methotrexate is taken for 12 months with subsequent its lowering down to 5.0 mg/2 weeks; an initial dose of prednisolone is taken for 6 months with its standard lowering down to complete withdrawal at the beginning of the second therapy year. And the last one, the administration of hydroxychloroquine is to be stable during entire the 24-month therapy. Accessible level of safety of the basic therapy studied can be reached under the conditions of thorough monitoring of side effects of the agents used and using in parallel the protective therapy according to unified schemes. If protected therapy will be administrating parallel to combined basic therapy an acceptable safety result of recommended basic treatment will be possible. Key words: rheumatoid arthritis, combined basic therapy, methotrexate, prednisolone, hydroxychloroquine. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АРУ ВАШ ІР КБС КНС МРТ МЩКТ ОСЗП ОСЗЛ РА РБ РС ФГДС ФДМ ФНС ФС УЗД ОЧП ШОЕ АCR ARA DAS HAQ EULAR асоціація ревматологів України візуальна аналогова шкала індекс Річі кількість болючих суглобів кількість набряклих суглобів магнітно-резонансна томографія мінеральна щільність кісткової тканини оцінка стану здоров’я пацієнтом оцінка стану здоров’я лікарем ревматоїдний артрит рівень болю ранкова скутість фіброгастродуоденоскопія фотонна денситометрія функціональна недостатність суглобів функціональний стан ультразвукове дослідження органів черевної порожнини швидкість осідання еритроцитів Aмериканський коледж ревматологів Aмериканська ревматологічна асоціація Інтегральний індекс активності захворювання Анкета оцінки здоров’я Європейська антиревматична ліга 0 5 10 15 20 % 24міс. Частота перерви базисной терапії у зв'язку з її побічними проявами МТХ МТХ + П МТХ + ГХ МТХ + П + ГХ * * *

Похожие записи