Ревматоїдний артрит (реферат)

Медицина

Реферат

на тему :

Ревматоїдний артрит

.

Ревматоїдний артрит (РА)

Ревматоїдний артрит (РА) – це системне запальне захворювання сполучної
тканини з прогресуючим ураженням периферичних (синовіальних) суглобів за
типом симетричного прогресуючого ерозивно-деструктивного поліартриту, що
супроводжується утворенням автоантитіл (ревматоїдних факторів) в крові.

При РА зміни відбуваються перш за все в синовіальній оболонці суглобів.
Запальний процес в тканинах починається з інфільтрації синовіальної
оболонки лімфоцитами — Т4 хелперами. Саме ці інфільтруючі Т-клітини
здійснюють місцеву продукцію лімфокінів. Оскільки, Т-лімфоцити
продукують різноманітні цитокіни, які сприяють проліферації В-клітин та
їх диференціації в клітини, що утворюють антитіла, активізація Т-клітин
сприяє стимуляції В-лімфоцитів у вогнищі ураження, тобто місцево.
Внаслідок цього утворюються імуноглобуліни та ревматоїдний фактор, які
можуть формувати імунні комплекси з наступною активізацією комплементу
та загостренням запального процесу за рахунок утворення анафілатоксинів
та фактору хемотаксису. Імунорегуляторні порушення при РА виражаються в
суттєвому зниженні, в порівнянні з нормою, рівня Т-супресорів. Хвороба,
починаючись з суглобового синдрому, поступово набуває рис системності:
з’являються ревматоїдні вузли, лімфаденопатія, ураження внутрішніх
органів.

Специфічного лікування РА немає. Всі лікувальні заходи паліативні і
спрямовані на послаблення проявів хвороби. Основними задачами лікування
є неспецифічне пригнічення запального процесу, попередження
прогресування пошкоджень суглобових структур, збереження їх цілісності
та функції, досягнення більш стійкої ремісії у хворих на РА за рахунок
зменшення активності запального процесу і відновлення функції уражених
суглобів; корекція порушень імунного статусу. Існують два напрямки
медикаментозного лікування РА. Перший передбачає застосування
нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), а, при необхідності, і
невеликих доз глюкокортикостероїдів (ГКС) для зменшення проявів місцевих
запальних процесів. Вказані препарати діють швидко, зменшуючи
вираженість симптомів поліартриту, але їх вплив на перебіг самого
захворювання незначний. Другий напрямок – це використання засобів,
модифікуючих саме перебіг захворювання (цитотоксичних імуносупресивних
препаратів). Вони здатні вплинути на перебіг РА і сповільнити його
прогресування. Саме цей напрямок став базисним у лікуванні РА [5].

Існуючі методи лікування не дають можливості досягти бажаного
терапевтичного ефекту: отримати тривалу клініко-лабораторну ремісію,
призупинити прогресування патологічного процесу, що в свою чергу
зумовлює пошук нових способів лікування. В останній час в лікуванні РА
набуло поширення застосування стовбурових клітин (СК). Кожна тканина
організму людини має свою стовбурову клітину. Навіть клітини, що живуть
в організмі найкоротший час (у першу чергу це клітини крові та
епітелію), забезпечені стовбуровими клітинами протягом усього життя
людини.

Стовбурові клітини людини можна отримати з тканини дорослої людини
(периферична кров, кістковий мозок і т.д.), з пуповинної крові
новонародженого, із тканин ембріона чи плоду.

Трансплантація алогенних гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК) є
методом вибору при лікуванні деяких захворювань, до яких відносяться і
автоімунні. Оптимальним алогенним донором для трансплантації ГСК є брат
чи сестра хворого, які мають ідентичний людський лейкоцитарний антиген
(HLA). Якщо такого ідентичного донора не має, то в деяких випадках можна
виконати трансплантацію ГСК з використанням кісткового мозку донора не
родича, сумісного за HLA.

Через велику поліморфність системи HLA імовірність того, що неродинний
донор кісткового мозку є HLA-сумісним дуже мала. В цілому світі більше 2
млн. донорів-добровольців кісткового мозку. Проте тільки невеликій
кількості пацієнтів можна здійснити трансплантацію кісткового мозку від
донора не родича. Пошук донора кісткового мозку це дорогий та довгий
шлях, інколи пацієнт не доживає до трансплантації.

Безпосередньо алогенній трансплантації кісткового мозку (ТКМ) передує
стадія лікування, яку називають кондиціюванням і яка полягає в повному
знищенні гемопоетичної та імунної систем пацієнта. Сама процедура ТКМ
дуже складна. Вона розтягнута в часі на декілька місяців і включає,
окрім підбору гістосумісного донора, проведення індивідуально
підібраного режиму кондиціювання, інфузію реципієнту клітинного
концентрату, боротьбу з ранніми (перші 3 місяці) та пізніми
ускладненнями (може затягуватись на декілька років). В літературі
описані клінічні випадки застосування даного способу лікування в хворих
на РА і, як наслідок — відсутність прогресування захворювання впродовж
13 років. Проте в лікуванні хворих на РА широкого застосування алогенна
ТКМ не набула через можливе виникнення ускладнень, яке пов’язане з
застосуванням режимів кондиціювання (ураження всіх внутрішніх органів,
приєднання інфекції, тромбогеморагії — це зумовлюється високою дозою
рентгенівського опромінення, застосуванням цитостатиків) та виникненням
реакції трансплантат проти хазяїна (ТПХ). Протягом першого місяця після
ТКМ 11% хворих на РА помирають через зв’язані з нею ускладнення. До того
ж тільки 25% хворих можуть розраховувати на алогенну ТКМ, оскільки у 75%
пацієнтів немає гістосумісного донора.

В лікуванні РА застосовують і автологічну трансплантацію стовбурових
клітин кісткового мозку. В даному випадку джерелом стовбурових клітин є
власний кістковий мозок хворого, тому не має потреби підбору донора,
ідентичного за антигенами гістосумісності. Перед проведенням
автологічної ТКМ також необхідно проводити кондиціювання. Наприклад,
Joske D.J. та співав. застосовували таку схему кондиціювання:
циклофосфамід 50 мг/кг внутрішньовенно протягом 4-х днів (загальна доза
200 мг/кг), дексаметазон 8 мг щоденно, тропізетрон 5 мг щоденно, а також
ацикловір і флуконазол з профілактичною метою. Вони досягли позитивного
результату, який полягав в зменшенні клінічних проявів захворювання,
покращанні лабораторних показників, зменшенні добової дози ГКС та
анальгетиків, зростанні функціональних можливостей [11]. Однак,
виникнення тяжких ускладнень (таких як і при алогенній ТКМ), які у 2-4%
випадків призводять до смерті і найчастіше є наслідком кондиціювання,
змушують замислитись над ефективністю та ризиком проведення автологічної
ТКМ при лікуванні хворих на РА. Повторне введення автологічних
стовбурових клітин є імунобіологічно обмеженим.

Навіть з невеликої кількості наведених аргументів зрозуміло, наскільки
актуальний пошук іншого джерела СК. Одним з джерел СК для трансплантації
є пуповинна кров. Трансфузію кріоконсервованих гемопоетичних клітин
кордової крові проводять внутрішньовенно згідно з чинною інструкцією з
переливання крові та її компонентів.

Ще в 70-х роках було відомо, що пуповинна кров містить велику кількість
кровотворних клітин-попередників в порівнянні з звичайною кров’ю дітей
та дорослих. Дослідження пуповинної крові як джерела СК, і переваги його
над стовбуровими клітинами кісткового мозку, які полягають в легкій
доступності, нешкідливості для донора, низькій імуногенності лімфоцитів,
що визначає меншу частоту та ступінь вираження реакцій трансплантат
проти хазяїна навіть у випадках не-HLA-ідентичних трансплантацій.
Враховуючи, відмінність гемопоетичних клітин-попередників (ГКП)
пуповинної крові від кісткового мозку, яка виражається в омолодженні
складу та збільшенні проліферативного потенціалу, значне збільшення
концентрації колонієутворюючих одиниць гранулоцитарно-макрофагальних
попередників та загальної їх кількості в 1 мл пуповинної крові у
недоношених немовлят в порівнянні з доношеними, позитивні результати
трансплантації СК при РА та значна кількість недоліків, які
супроводжують трансплантацію кісткового мозку та пуповинної крові стали
підґрунтям для пошуку альтернативних джерел стовбурових клітин, який
дозволив би позбутись цих недоліків .

Нами була поставлена задача використати в лікуванні хворих на РА
стовбурові клітини ембріонального походження. Ембріональні клітини мають
здатність зазнавати змін та диференціювання у відповідності до
закладеної генетичної інформації. Вцілому, ембріональні клітини діляться
частіше та швидше, ніж клітини зрілих тканин. Доведено, що клітини взяті
в ембріону 4-8 тижнів гестації мають плюрипотентні властивості. Вони
здатні трансформуватись з однієї в іншу, зокрема, гемопоетичні СК в
тканини м’язів, печінки, серця. Крім цього, в ембріональній печінці,
селезінці, мозку є мезенхімальні СК, які здатні трансформуватись в
клітини кісток, хрящів та м’язів. Ембріональні клітини можуть виробляти
значну кількість різних речовин, таких як ангіогенний і нейротрофічний
фактори, які можуть сприяти виживанню та росту, або можуть прискорювати
регенерацію за рахунок оточуючих клітин господаря. Багато ембріональних
клітин мають здатність виживати при більш низькому рівні кисню, ніж їх
повністю диференційовані аналоги, що робить їх більш стійкими до
ішемічного ушкодження як під час маніпуляцій in vitro так і після
трансплантації. Проліферуючі або незрілі клітини плода здебільшого не
мають довгих відростків або сильної міжклітинної адгезії, і, таким
чином, менше зазнають травматизації під час приготування суспензії, що
дозволяє трансплантувати ембріональні тканини шляхом ін’єкції клітинної
суспензії. Ці характеристики можуть пояснити і підвищене виживання
ембріональних клітин і тканин в порівнянні з дорослими після
кріоконсервування. Їх перевага ще й в тому, що вони є імунологічно
недозрілими (слабка експресія антигенів гістосумісності) і тому не має
потреби в їх підборі за антигенами гістосумісності. Лімфоцити, які
здатні викликати реакцію ТПХ, можна знайти тільки після 18 тижня
гестації [6, 7, 9,10, 12, 14, !5).

Матеріали і методи

Робота виконана з дотриманням всіх вимог щодо проведення
медико-біологічних досліджень. Біоетичні принципи роботи з
ембріональними тканинами людини були розглянуті на засіданні Комісії з
питань етики при Національному медичному університеті та при Кабінеті
Міністрів України [4].

Ембріональні клітинні суспензії (ЕКС), що містять СК, приготовлені з
трупів ембріонів людини 4-8 тижнів гестації, які отримані при штучному
перериванні вагітності в здорових жінок, обстежених на наявність
вірусних та гемічних інфекцій були використанні в лікуванні групи хворих
на РА. Трансплантацію проводили пацієнтам, в яких спостерігалась
непереносність медикаментів чи неефективність загальноприйнятих методів
лікування, значне обмеження функціональних можливостей.

Через 3-4 тижні після закінчення курсу базисної терапії (враховували
кумулятивний ефект базисних препаратів), який не дав результату, на тлі
симптоматичної терапії (нестероїдні протизапальні препарати
(індометацин, диклофенак, ортофен в середньодобовій дозі 150-200 мг, чи
інші препарати в еквівалентних дозах на добу) та глюкокортикоїди
(середня добова доза 7,5-15 мг), місцево на суглоби – аплікації мазей,
компреси), проводили трансплантацію кріоконсервованих ЕКС, що містять
СК. Контейнери з суспензією, що містить СК безпосередньо перед
трансфузією виймали з рідкого азоту. За спеціальною методикою проводили
розморожування і вводили внутрішньовенно крапельно через систему для
переливання крові на фоні фізіологічного розчину після внутрішньовенної
премедикації – 10 мг димедролу і 30 мг преднізолону. Тип та об’єм
суспензії, кількість клітин для введення підбирали індивідуально для
кожного пацієнта. Життєздатність трансплантату оцінювали за кількістю
ядровмісних та мононуклеарних клітин, за вмістом в суспензії
прогеніторних клітин CD34 та за здатністю клітин до колонієутворення —
вміст колонієутворюючих одиниць гранулоцит-макрофаг (CFU-GM) i
колонієутворюючих одиниць гранулоцит, еритроцит, моноцит-макрофаг
(CFU-GEMM).

До та після проведення трансплантації хворі знаходились під
спостереженням. Обов’язковими були клінічне та лабораторне визначення
ступеня активності процесу, яке оцінювали за тривалістю ранкової
скованості, проявами гіпертермії та синовіту, вмістом альфа-2-глобулінів
(%), ШОЕ (мм/год) та кількістю С-реактивного протеїну. Проводили оцінку
функціональних можливостей за допомогою тесту Лі, суглобового індексу
Річі та Станфордської анкети. Повне лабораторне обстеження включало:
загальний аналіз крові з визначенням рівня фетального гемоглобіну,
дослідження білкових фракцій, визначення рівня циркулюючих імунних
комплексів, титру ревматоїдного фактору, вмісту імуноглобулінів класу A,
M, G та субпопуляцій Т- та В-лімфоцитів. Всі дослідження проводили перед
проведенням лікування, через 2 тижні, через 1 місяць, а потім кожних
наступних 3 місяці після лікування.

Ефективність лікування оцінювали за зменшенням ступеня активності
захворювання, збільшенням функціональних можливостей, нормалізацією
хелперно-супресорного співвідношення Т-лімфоцитів, зниженням титру
ревматоїдного фактору зменшенням необхідної добової дози ГКС та НПЗП і,
як віддалені наслідки лікування, рентгенологічне підтвердження зворотних
змін в суглобах.

У всіх пацієнтів після введення ЕКС спостерігався синдром раннього
посттрансплантаційного покращання у вигляді збільшення фізичної та
розумової активності, зменшення тривалості ранкової скованості,
покращання сну, апетиту [13]. Поступово знижувалась активність
захворювання за клінічними та лабораторними показниками запального
процесу (дані наведені в таблиці), в жодному з випадків не
спостерігались ускладнення чи побічна дія як внаслідок прийому ГКС та
НПЗП так і в процесі чи після проведення трансплантації ЕКС, що містять
СК. У всіх випадках вдалося знизити дозу ГКС (в окремих випадках зникла
потреба в їх прийомі) та НПЗП, не було потреби в додатковому
застосуванні анальгетиків. В жодному з випадків не спостерігалась
реакція ТПХ як при первинному, так і при повторному введенні ЕКС.

Література

[1] Коваленко В. Н., Шуба Н. М., Шолохова Л. Б. и др. Ревматоидный
артрит. Диагностика и лечение/ Под ред. В. Н. Коваленко. – К.: Морион,
2001.

[2] Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при
ревматических заболеваниях: стандарты лечения// РМЖ. – 2001. – Т. 9, №
7–8. – С. 265–270.

[3] Насонов Е. Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных
ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза
опухоли// РМЖ. – 2001. – Т. 9, № 7–9. – С. 280–284.

[4] American College of Rheumatology Ad Hoc Commitee on Clinical
Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis//
Arthritis Rheum. – 1996. – Vol. 39. – P. 713–722.

[5] American College of Rheumatology Ad Hoc Commitee on Clinical
Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid
arthritis// Arthritis Rheum. – 1996. – Vol. 39. – P. 723–731.

[6] American College of Rheumatology Subcommitee on Rheumatoid arthritis
Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid arthritis. 2002
Update// Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 328–346.

[7] El-Gabalawy H. D., Lipsky P. E. Why do we not have a cure for
rheumatoid arthritis?// Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 4 (Suppl. 3).
–P. S297–S301.

[8] O’Dell. Treating rheumatoid arthritis early: a window of
opportunity?// Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 283–285.

[9] Scott D. L. The diagnosis and prognosis of early arthritis:
rationale for new prognostic criteria// Arthritis Rheum. – 2002. – Vol.
46. – P. 286–290.

[10] Pincus T., Gibofsky A., Weinblatt M. E. Urgent care and tight
control of rheumatoid arthritis as in diabetes and hypertension: better
treatment shortage of rheumatology// Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46.
– P. 851–854.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *