Ювенільний ревматоїдний артрит: особливості діагностики та лікування (автореферат)

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

МАРУШКО

Тетяна Вікторівна

УДК: 616.72 – 002.772 – 07 – 08 — 053.2

Ювенільний ревматоїдний артрит: особливості діагностики та лікування

14.01.10 — Педіатрія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

К И Ї В — 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти
ім. П.Л.Шупика

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Бережний В’ячеслав Володимирович, Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри
педіатрії №2

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Волосовець Олександр Петрович, Національний медичний університет ім.
О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №2 с курсом
медичної генетики та неонатології

доктор медичних наук, професор

Богмат Людмила Федосіївна, Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків
АМН України, керівник відділення кардіоревматології

доктор медичних наук, професор,

Вікторов Олексій Павлович, Інститут кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН
України, завідувач відділу клінічної фармакології з лабораторією
функціональної діагностики

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України, відділення хвороб сполучної тканини у дітей

Захист відбудеться “_18__” травня_ 2006р. о 13.30 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 при Національному медичному
університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (адреса: 01004, м. Київ,
вул. Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий “__” ____________ 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор
А.Я.Кузьменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пріоритетним напрямком системи охорони здоров’я
України є удосконалення медичної допомоги дітям, зниження дитячої
захворюваності, смертності та профілактика інвалідності [О.М. Лук’янова,
Л.І. Омельченко та співавт, 2002; Г.М. Костюріна та співавт., 2002; Р.О.
Моісеєнко, 2004].

Серед захворювань, які суттєво впливають на стан захворюваності і
особливо небезпечні своїми наслідками, є патологія кістково-м’язової
системи та сполучної тканини [І.О. Крамний, Л.Ф. Богмат та співавт.,
2001; В.М. Коваленко та співавт. 2001; Е.Л. Насонов, 2005]. Серед вище
означеної патології певне місце займають артропатії, тому з 2000 по 2010
рік ВООЗ об(явила “Декаду кісток та суглобів” щоб привернути увагу
суспільства до цього важливого питання сучасності [Р.М. Балабанова та
співавт., 2001; Т.М. Бенца, Л.Я. Бабиніна, 2001; О.П.Волосовець, 2004;
M.C. Lodder еt al., 2001].

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА, клас ХІІІ, М 08.0) займає вагоме
місце в патології дитячого віку, враховуючи його розповсюдженість,
особливості перебігу, неефективність терапії, розвиток інвалідізації
[В.Г. Майданник, 1997; В.В.Бережний, Т.В.Марушко та співавт., 2004; А.А.
Баранов, 2005; І.В. Дудка та співавт., 2005; F. Fantini, 2001; R.E.
Petty еt al., 2001; P. J. Manners, C. Bower, 2002; N.C. Singer, L.V.
Scalzi, 2004].

В розвитку ревматоїдного процесу має значення В-лімфоцитарна активація
запального процесу синовіальних оболонок з наступною продукцією
аутоантитіл, активація Т- клітинної ланки імунітету. Важливим в
патогенезі ЮРА вважають взаємодію на молекулярному рівні між
імуноцитами, пов’язаними з ними цитокінами та клітинами мезенхімального
матриксу (макрофагами та фібробластами) [В.М. Коваленко та співавт.,
2001, M. Feldman еt al., 1996; D.M.Anderson еt al., 1997; С.А.
Dinarello, L.L. Moldawer, 1999; L. Rifas, 1999, T.H.S. Cloy, 2001].
Значення надають дисбалансу між продукцією про- та протизапальних
цитокінів з перевагою продукції перших над другими [А.Н. Медведєв та
співавт., 1996; В.А.Черешнев, Е.Ю.Гусев, 2001, A. Blum, H. Miller,
1998].

Ключовим медіатором імунозапального процесу при ревматоїдному артриті, в
тому числі і у дітей, являється ТНФ-( [А. Verbruggen et al., 1998; C.A.
Wise, 2000]. Додаткове підтвердження ролі ТНФ-( в патогенезі
ревматоїдного артриту було отримано при вивченні неоптерина [Е.Л.
Насонов та співавт., 2000]. За даними літератури, підвищення продукції
неоптерину спостерігається при захворюваннях, які супроводжуються
активацією клітинного імунітету, однак даних про його вміст в сироватці
крові у дітей з ЮРА не виявлено [Р. Sfriso et al., 2003]. Проте,
комплексне вивчення вмісту неоптерину, про- та протизапальних цитокінів
в біологічних середовищах має велике значення у визначенні особливостей
патогенезу, стадії та активності запального процесу при ЮРА.

Значну актуальність має проблема ранньої діагностики остеопорозу, що
розвивається у хворих на ЮРА і є патогенетичною особливістю цієї
патології [J.T. Cassidy, 1999]. На сучасному етапі для діагностики змін
структурно-функціонального стану кісткової тканини, в тому числі і
остеопорозу, застосовується метод ультразвукової денситометрії [В.В.
Поворознюк, 2001; Н.А. Корж та співавт., 2002]. Використання цього
методу для діагностики остеопеній різного ступеня у дітей з ЮРА є
малоосвітленим.

Проблема лікування хворих на ЮРА у зв’язку з різноманіттям клінічних
проявів та перебігу захворювання, втягненням в патологічний процес
різних органів та систем, є досить складною [О.П. Волосовець, С.П.
Кривопустов, 2004; Т.М. Бенца, 2005; І.В. Дудка та співавт., 2005; А.А.
Баранов, 2005; N. Wilkinson еt al., 2003]. Більшість дослідників
вказують на необхідність розробки лікувально-реабілітаційних комплексів
з урахуванням форми, варіанту перебігу та ступеня активності ЮРА.

Традиційно в терапії РА та ЮРА застосовують НПЗП, однак не завжди
результати бувають задовільними, спостерігаються побічні ефекти НПЗП, що
обмежує застосування деяких лікарських засобів [Е.Л. Насонов, 2001; І.П.
Нікішина, Є.Г. Комелягіна, 2003, О.П. Вікторов, 2003; О.П. Волосовець,
2004]. Важливим є визначення ефективності в терапії ЮРА НПЗП нового
покоління (блокатори ЦОГ-2) та нових альтеративних препаратів
(Зинаксин).

Основна мета при розробці схем лікування суглобово-вісцеральних форм ЮРА
— це купірування системних проявів хвороби, активності патологічного
процесу, суглобового синдрому, що попереджає прогресування структурних
змін у суглобах та інвалідізацію пацієнтів [Г.М. Костюріна та співавт.,
2002; А.А. Баранов, 2005; D. Simon еt al., 2003]. Серед численного
арсеналу можливостей лікувальних заходів не існує універсального способу
терапії системних форм ревматоїдного процесу, а 5-10% випадків
проявляють рефрактерність до любого способу лікування [Е.Л. Насонов,
2001; S.F. Bingham, J.J. Moore, 2004; I.M. De Kleer еt al., 2004]. Тому
розробка та удосконалення методів та підходів до лікування
суглобово-вісцеральних форм ЮРА потребує подальшого розвитку, а
використання деяких фармпрепаратів (Сандімун Неорал, пролонгованих ГКС)
потребує оцінки фахівців [В.В. Бережний та співавт., 2004, І.Є. Шахбазян
та співавт., 2004; D.O. Ince еt al., 2000; N.M. Wulffraat еt al., 2003].

До частих та високоінвалідизуючих ускладнень перебігу патологічного
процесу та терапії при ЮРА відносять розвиток остеопеній, що потребує
призначення не тільки препаратів кальцію та вітаміну Д3, а і
антирезорбтивних препаратів. Схеми їх диференційованого застосування для
профілактики та лікування різного ступеня остеопорозу у дітей, хворих на
ЮРА, не розроблені, а проблема ефективності цих схем потребує подальшого
вивчення [О.М. Лук’янова та співавт., 2002; H.J. Hauselmann еt al.,
1998].

Одним із проявів ЮРА є розвиток увеїту [Л.П. Кисельова та співавт.,
2001]. На відміну від дорослих, увеїти при ЮРА характеризуються не
тільки агресивним перебігом, змінами зору, але і впливають на розвиток
дитини, так як порушують можливість нормального сприйняття оточуючого
середовища [Л.А. Катаргіна та співавт., 2001; D.E. Moller еt al., 2000;
K. Kotaniemi еt al., 2003]. В літературі недостатньо даних про
використання різних схем комплексного лікування ревматоїдного увеїту у
дітей.

Таким чином, дослідження пускових факторів, особливостей патогенезу,
сучасної клініки ЮРА та розробка заходів щодо лікування та реабілітації
цих хворих має велику актуальність.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана в рамках наукових досліджень за темами
“Імуноморфологічна характеристика клінічного перебігу ревматоїдного
артриту у дітей та обґрунтування нових підходів до лікування” (державний
реєстраційний №0100U000354) та “Сучасний підхід до лікування та
діагностики остеопорозу у дітей” (державний реєстраційний №0101U000239).
Здобувач є відповідним виконавцем всіх наведених вище досліджень.

Мета роботи – удосконалення діагностики та лікувально-реабілітаційних
заходів, спрямованих на підвищення ефективності лікування, попередження
загострень та прогресування ЮРА на основі вивчення результатів
клініко-інструментального, імунологічного та морфологічного досліджень.

Основні завдання дослідження:

Дати клінічну характеристику сучасного перебігу ЮРА залежно від віку,
форми, варіанту перебігу та активності патологічного процесу.

Визначити діагностичне значення променевих методів діагностики для
виявлення порушень структурно-функціональних стану кісткової системи у
дітей з ЮРА.

Вивчити особливості порушень гуморальної та клітинної ланок імунітету,
стану аутосенсибілізації залежно від форми та періоду ЮРА.

Дослідити рівень окремих про- та протизапальних інтерлейкінів (IЛ-10,
ТНФ-(), неоптерину в сироватці крові та синовіальній рідині у хворих на
ЮРА залежно від форми, періоду захворювання; визначити діагностичну
цінність їх вмісту в різні періоди захворювання.

Розробити лікувально-реабілітаційні комплекси хворим на ЮРА в
залежності від форми, варіанту перебігу, активності запального процесу
та оцінити їх ефективність.

Об’єкт дослідження: діти віком 1–17 років з ЮРА.

Предмет дослідження: клінічні особливості перебігу ЮРА, імунний,
цитокіновий статус у різні періоди захворювання,
структурно-функціональний стан кісткової системи, комплексне
патогенетичне лікування.

Методи дослідження. Анамнестичні, загальноклінічні, в тому числі
больовий, суглобовий, запальний індекс за Річі, об’єм рухів у суглобах –
для оцінки стану дитини, перебігу ЮРА. Загальнолабораторні, біохімічні –
для оцінки активності запального процесу. Бактеріологічні – для
визначення етіологічних чинників ЮРА. Імунологічні (дослідження вмісту
СД3+, СД4+, СД8+, СД16+, СД19+ клітин, Ig A, M, G, ЦІК, рівень
аутоантитіл, окремих цитокінів, рівень неоптерину) – для оцінки імунного
статусу, контролю перебігу захворювання. Серологічні (антитіла до
антигенів інфекційної природи) – для виявлення етіологічних чинників
ЮРА. Морфологічні, гістологічні, цитологічні, інструментальні (ЕКГ,
ФЕГДС), променеві (УЗД, ЕхоКГ, Допплер ЕхоКГ, рентгенологічні,
ультразвукова денситометрія) – для діагностики та оцінки ефективності
терапії ЮРА, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На достатньому клінічному
матеріалі набуло подальшого розвитку вивчення особливостей сучасного
перебігу ЮРА у дітей залежно від віку, форми, варіанту перебігу,
активності запального процесу із використанням клінічних, сучасних
методів інструментального, імунологічного обстеження. Недосконалість
діагностичних та лікувальних заходів у дітей з ЮРА обумовлюють
необхідність удосконалення індивідуальних лікувально-реабілітаційних
заходів.

Встановлено, що клінічна картина ЮРА на сучасному етапі характеризується
превалюванням переважно суглобової форми захворювання із середнім
ступенем активності запального процесу, швидко прогресуючим перебігом. У
хворих на суглобово-вісцеральну форму встановлена значна питома вага
швидко прогресуючого перебігу ЮРА та високий ступінь активності
запального процесу.

Встановлено, що у дітей раннього віку частота суглобової та
суглобово-вісцеральної форм ЮРА була однаковою. При суглобовій формі
переважав поліартрит, середній ступінь активності запального процесу та
швидко прогресуючий перебіг захворювання. Суглобово-вісцеральна форма
ЮРА характеризувалась переважанням поліартриту, обмежених вісцеритів,
високого ступеня активності та швидко прогресуючого перебігу
захворювання.

Визначені особливості клінічного перебігу ЮРА у підлітків: переважання
суглобової форми з мінімальним ступенем активності, поліартритом.
Суглобово-вісцеральна форма ЮРА у підлітків характеризувалась
переважанням обмежених вісцеритів, високим ступенем активності та швидко
прогресуючим перебігом захворювання.

Вперше досліджений структурно-функціональний стан кісткової системи у
дітей із ЮРА з урахуванням форми, перебігу та тривалості захворювання, а
також при реактивних артритах за допомогою ультразвукової денситометрії.
Показники щільності кісткової тканини у дітей з ЮРА були достовірно
зниженими; при реактивних артритах не відрізнялись від показників
здорових дітей. Встановлено, що ступінь остеопенічного синдрому у дітей
з ЮРА залежить від форми захворювання. ІЩКТ більш знижений при
суглобово-вісцеральній формі ЮРА. При суглобово-вісцеральній формі 43,6%
дітей мали різко виражений остеопороз, що є високим ступенем ризику
перелому кісток. При тривалості хвороби до 4 місяців виявлення явищ
локального остеопорозу рентгенологічно статистично достовірно нижче ніж
відсоток виявлення системного остеопорозу при денситометричному
ультразвуковому обстеженні.

Визначено, що при ЮРА спостерігаються вагомі зміни в стані імунітету,
більш виражені при суглобово-вісцеральній формі: в гострий період
достовірно збільшувалася кількість СД4+ та СД19+ клітин, значно
підвищувався імунорегуляторний індекс. Виявлені тенденції щодо
збільшення сироваткових IgG та IgМ і зниження IgА залежно від форми ЮРА
та віку пацієнтів. Достовірно збільшувався відсоток фагоцитозу та
зменшувалося фагоцитарне число нейтрофілів, зменшувалися резервні
можливості цих клітин.

Вперше досліджений вміст неоптерину в сироватці крові та синовіальній
рідині разом із іншими про- та протизапальними цитокінами (ТНФ-(,
ІЛ-10). Встановлено, що в період загострення захворювання в сироватці
крові виявляються достовірно підвищені рівні неоптерину та ТНФ-(, в той
час, як рівень ІЛ-10 достовірно не підвищувався, що свідчить про
дисбаланс цитокінів в гострому періоді захворювання. Вміст цитокінів в
синовіальній рідині у хворих на ЮРА в період загострення у 3-15 разів
вищий, ніж в сироватці крові, що свідчить про більш високу місцеву
активність імунозапального процесу.

Вперше встановлено, що у дітей з ЮРА окрім цілеспрямованої аутоімунної
реакції до синовіальної оболонки (у 77,5–100% випадків), виявляються
антитіла до більшості органних антигенів (міокард, щитовидна залоза,
печінка, нирки, підшлункова залоза). Частота виявлення окремих антигенів
достовірно більша при суглобово-вісцеральній формі ЮРА.

Розроблені та удосконалені лікувально-реабілітаційні схеми терапії
різних форм ЮРА з урахуванням варіанту перебігу хвороби, активності
запального процесу, кількості уражених суглобів, із використанням
блокаторів ЦОГ-2, препарату Зинаксин, який сприяє швидкому відновленню
обсягу рухів в уражених суглобах, дозволяє зменшити добову дозу НПЗП і
зменшує кількість побічних реакцій, ГКС та використанням ранньої
“агресивної” базисної терапії.

Встановлена доцільність внутрішньосуглобового введення пролонгованого
ГКС Діпроспану з урахуванням форми та активності запального процесу при
ЮРА, проведена оцінка його ефективності.

Вперше проведене застосування та оцінка ефективності базисного препарату
Сандімун Неорал в терапії дітей з ЮРА та ревматоїдним увеїтом.

Вперше розроблена диференційована схема профілактики та лікування
остеопорозу у дітей з ЮРА з використанням препаратів кальцію, вітаміну
Д3 та антирезобтивного препарату Міакальцик.

Практичне значення одержаних результатів. В практику охорони здоров’я
пропонується розроблена нами схема диференційованого підходу до
лікувально-реабілітаційних заходів у дітей з ЮРА з урахуванням форми,
ступеня активності, перебігу хвороби, наявності уражень внутрішніх
органів та систем.

В якості стартового НПЗП у дітей з ЮРА із невисокою ступінню активності
рекомендується призначати препарат німесулід, що дає можливість швидкого
досягнення знеболюючого та протизапального ефекту, має добру
переносимість, мінімальні побічні ефекти.

В комплексному лікуванні суглобової форми ЮРА у дітей старших 12 років
рекомендується використання препарату Зинаксин, який сприяє підвищенню
швидкості відновлення обсягу рухів в уражених суглобах та дозволяє
зменшити добову дозу НПЗП.

Дітям із суглобовою формою ЮРА в лікувальний комплекс доцільно залучати
внутрішньосуглобові ін’єкції пролонгованого ГКС Діпроспану, який сприяє
більш високій швидкості зменшення місцевого та системного запального
процесу, поновленню об’єму руху в уражених суглобах, попереджає
залучання нових суглобів в патологічний процес.

Розроблено та впроваджено в практику охорони здоров’я дітей
диференційований підхід до терапії суглобово-вісцеральних форм ЮРА
залежно від активності процесу з використанням метотрексату,
амінохінолінових препаратів, ГКС та НПЗП.

При наявності увеїта дітям з ЮРА в якості базисної терапії
рекомендується призначати Сандімун Неорал, який має найбільшу
ефективність в терапії ураження очей при аутоімунному процесі.

В практику охорони здоров’я впроваджений метод ультразвукової
денситометрії для діагностики остеопенічного синдрому у хворих на ЮРА.

Розроблений та впроваджений комплекс профілактичних та лікувальних
заходів при остеопенічному синдромі дітям із різними формами ЮРА. Дітям
із суглобовою формою ЮРА необхідно призначати препарати кальцію з
вітаміном Д3. Дітям із суглобово-вісцеральною формою наряду з
препаратами кальцію та вітаміном Д3 призначають антирезорбтивні
препарати (Міакальцик) для запобігання прогресування резорбції та
активного відновлення кісткової структури цих хворих.

З метою оцінки цитокінового статусу, активності процесу та прогнозування
перебігу ЮРА показано клінічне значення вивчення рівнів ТНФ-(,
неоптерина, протизапального цитокіна ІЛ-10 в сироватці крові та в
синовіальній рідині в період загострення захворювання та в період
клінічної ремісії.

Для практичної охорони здоров’я визначені рівні прозапального цитокіну
неоптерину в сироватці крові здорових дітей. Вивчення рівня неоптерину в
сироватці крові та синовіальній рідині пропонується як додатковий
критерій оцінки ефективності лікувальних заходів дітям з ЮРА.

Результати досліджень впроваджені в роботу дитячих лікарень та
поліклінік Оболонського, Святошинського та Шевченківського районів, МДКЛ
№1, ДКЛ№5, ДКЛ№8 м. Києва, обласної дитячої лікарні м. Рівне,
центральної дитячої міської лікарні м. Житомира, дитячої міської лікарні
м. Дніпродзержинська, міжрайонного педіатричного центру Мелітопольської
дитячої лікарні, дитячої міської поліклініки №6 та обласної дитячої
клінічної лікарні м. Одеси, міської лікарні №7 м. Кривого Рогу, дитячої
поліклініки ЦРЛ Києво-Святошинського району, в навчальний процес кафедри
педіатрії №2 КМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедри педіатрії №3 НМУ ім. О.О.
Богомольця.

За матеріалами дисертації видано методичні рекомендації, одержано 2
патенти на винаходи:

— Бережний В.В., Марушко Т.В., Орлюк І.Б., Марушко Ю.В. Сучасні аспекти
терапії ревматоїдного артриту у дітей // Методичні рекомендації. – Київ,
2003. – 32с.

— Бережний В.В., Марушко Т.В., Гавриленко Т.І., Марушко Ю.В., Орлюк І.Б.
Спосіб оцінки активності запального процесу при ревматоїдному артриті у
дітей. Деклараційний патент №6843. // Бюл. – 2005. – №5.

— Бережний В.В., Козачук В.Г., Орлюк І.Б., Марушко Т.В. Спосіб корекції
венозної дисциркуляції у дітей з вегето-судинною дисфункцією та проявами
артеріальної гіпотензії. Деклараційний патент №61726. // Бюл. – 2003. –
№11.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним,
самостійним дослідженням. Здобувачеві належать вибір теми, аналіз
актуальності проблеми, опрацювання мети і завдань дисертації, вибір і
розробка методик, умов дослідження, проведення клінічних та
інструментальних досліджень, спостереження, розробка
лікувально-реабілітаційних комплексів для хворих з ЮРА. Особисто
здобувачем проведені ЕхоКГ та Доплер ЕхоКГ дослідження, застосовані
внутрішньосуглобові ін’єкції лікарських препаратів. Автором проведено
ряд досліджень разом із співробітниками інших наукових установ та
організацій. Імунологічні дослідження проводили в лабораторії імунології
(завідувач — доктор біологічних наук Т.І. Гавриленко) Інституту
кардіології АМН України ім. М.Д. Стражеска та лабораторії
імунодіагностики (завідувач — доктор біологічних наук Н.Г. Бичкова)
Науково-дослідного лабораторного центру Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця. Морфологічні дослідження проводились
на кафедра гістології (професор О.М. Грабовий) Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця та у відділенні патоморфології
Української дитячої спеціалізованої клінічної лікарні “Охматдит”
(консультант: доцент кафедри патологічної анатомії КМАПО ім. П.Л. Шупика
К.М. Шатрова). Дослідження структурно-функціонального стану кісткової
тканини проведені в відділі клінічної фізіології та патології
опорно-рухового апарату (завідувач – професор В.В. Поворознюк) Інституту
геронтології АМН України. Автор виражає слова щирої подяки
співробітникам вище зазначених лабораторій за практичну та теоретичну
допомогу. Особисто здобувачем проведено аналіз та зіставлення даних
клінічних, інструментальних, імунологічних, морфологічних досліджень,
оцінка та узагальнення результатів лікування, сформована база даних,
написані всі розділи дисертації та сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались
на Конгресі педіатрів з міжнародною участю “Ребенок и общество: проблемы
здоровья, воспитания и образования” (Київ, 2001), науково-практичній
конференції “Медикаментозна та немедикаментозна профілактика та відновне
лікування в клінічній практиці” (Київ, 2001), науково-практичній
конференції “Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2001), II
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальные вопросы
детской кардиоревматологии” (Євпаторія, 2003), об’єднаному пленумі
ревматологів та ортопедів-травматологів України (Київ, 2003),
науково-практичній конференції “Актуальные вопросы лечения и
профилактики различных заболеваний у детей с помощью антигомотоксических
препаратов” (Київ, 2003), III Всеукраїнській науково-практичній
конференції “Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Євпаторія,
2004), науково-практичній конференції “Проблемні питання лікування
дітей” (Київ, 2004), VІ Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2004), науково-практичній
конференції “Патологія сполучної тканини – основа формування хронічних
захворювань у дітей та підлітків” (Харків, 2004), Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Актуальні питання медичної реабілітації
дітей та підлітків” (Одеса, 2005), ІІ Міжнародному
медико-фармацевтичному конгресі “Ліки та життя” (Київ, 2005), ІV
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої
кардіоревматології” (Євпаторія, 2005), науково-практичній конференції
“Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика,
лікування” (Київ, 2005), V Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Питання імунології в педіатрії” (Форос, 2005), IV Національному
конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), VII Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Актуальні питання педіатрії” (Київ,
2005), конференціях педіатрів Київської області та дитячої клінічної
лікарні №1 м. Києва (2000 – 2005).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 47 наукових працях, з
них 24 – у фахових наукових журналах та збірниках наукових праць,
перелік яких затверджено ВАК України, з них 7 без співавторів, а також в
матеріалах та тезах з(їздів, конгресів, конференцій, симпозіумів.
Отримано 2 патенти на винаходи. Видані одні методичні рекомендації.

Матеріали дисертації використані при підготовці навчальних посібників:

Факультетська педіатрія. Посібник для самостійної роботи студентів / За
ред. Ю.В.Марушка. – Київ, Копіцентр, 2004. – 160с.

Актуальні питання педіатрії. Навчально-методичний посібник для лікарів
загальної практики – сімейної медицини / За ред. В.В.Бережного. – Київ,
Червона Рута – Турс, 2006. – 430с.

Структура та обсяг дисертації. Робота оформлена в одному томі.
Складається з вступу, огляду літератури, 5 глав особистих спостережень,
обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаних джерел. Викладена на 314 сторінках друкованого тексту
українською мовою без списку літератури. Ілюстрована 71 таблицями, 2
малюнками, 4 виписками із історій хвороб. Бібліографічний покажчик
містить 518 джерел літератури (290 вітчизняних і російськомовних, 228
іноземних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Методи дослідження і загальна характеристика обстежених дітей. Під нашим
спостереженням знаходилося 323 дітей з патологією суглобів віком від 1
до 17 років. Діагноз ЮРА був встановлений у 236 (73,1(2,5%) пацієнтів,
які становили основну клінічну групу. Серед хворих на ЮРА хлопчиків було
127 (53,8(3,2%), дівчаток – 109 (46,2(3,2%). Крім того, ми спостерігали
87 (26,9(2,5%) хворих із реактивними артропатіями.

У 147 (62,3(3,2%) пацієнтів з ЮРА був встановлений діагноз суглобової
форми, що співпадає з даними літератури. За даними літератури ця форма
зустрічається від 60 до 76% спостережень, а за даними Г.Н. Костюриної
(2002) до 78,2% випадків. У 89 (37,7(3,2%) обстежених дітей встановлена
суглобово-вісцеральна форма.

Серед хворих на ЮРА 19 (8,1(1,8%) мали ознаки ревматоїдного увеїту, що
узгоджується з даними літератури, згідно яким увеїт спостерігається у
9,3-30% хворих на ювенільний ревматоїдний артрит [D.E. Moller, 2000; C.S
Foster, 2003]. Серед дітей із суглобовою формою ЮРА ревматоїдний увеїт
був у 11 (57,9(11,3%) хворих, серед хворих із суглобово-вісцеральною
формою — у 8 (42,1(11,3%) дітей.

Серед пацієнтів з переважно суглобовою формою ЮРА дещо переважали
хлопчики — 81 (55,1(4,1%), дівчаток було 66 (44,9(4,1%), але достовірної
різниці між кількістю хворих хлопчиків та дівчаток отримано не було.

При суглобово-вісцеральній формі ЮРА статевої різниці практично не було.
Хлопчиків з цією формою захворювання було 46 (51,7(5,3%), дівчаток — 43
(48,3(5,3%).

Серед усіх хворих на ЮРА переважала група пацієнтів у віці 11-14 років,
їх кількість дорівнювала 98 (41,5(3,2%). Хворих на ЮРА у віці 7-10 років
було 53 (22,5(2,7%), 15-17 років – 31 (13,1(2,2%), 4 — 6 років – 28
(11,9(2,1%), 1 — 3 років – 26 (11,0(2,0%). Серед хворих, у яких
спостерігалася переважно суглобова форма ЮРА, переважали діти у віці
11-14 років – 68 (46,3(4,1%). Серед хворих із суглобово-вісцеральною
формою ЮРА переважали також діти у віці 11-14 років – 30 (33,7(5,0%).

ЮРА із ураженням очей найбільш частіше спостерігався у віковій групі
11-14 років – 6 (31,6(10,7%) випадків, а найменше у віковій групі 1-3
роки – 2 (10,5(7,0%) спостереження. Серед переважно суглобової форми ЮРА
найбільша кількість хворих з увеїтом спостерігалося у віці 11-14 років –
3 (27,3(13,4%) та у віці 7-10 років – 3 (27, 3(13,4%), найменша
кількість хворих у групі дітей віком від 1 року до 3 років – 1
(9,1(8,7%). Серед хворих на суглобово-вісцеральну форму ЮРА найбільше
випадків ураження очей спостерігалося також у групі дітей віком 11-14
років – 3 (37,5(17,1%), найменше – у групі хворих віком 1-3 роки – 1
(12,5(11,7%) та 7-10 років – 1 (12,5(11,7%) випадок.

Клінічне спостереження за дітьми з ЮРА та з реактивними артропатіями
здійснювали на базі кафедри педіатрії №2 КМАПО ім. П.Л. Шупика
(завідувач — доктор медичних наук, професор В.В.Бережний). Пацієнти
спостерігалися поетапно: в кардіоревматологічному відділенні та
консультативній поліклініці міської дитячої клінічної лікарні №1 (м.
Київ), у відділеннях реабілітації поліклінік Мінського та інших районів,
амбулаторно. Тривалість катамнестичних спостережень становила від 6
місяців до 6 років.

В своїй роботі для розпізнавання ЮРА ми використовували
Східноєвропейські діагностичні критерії, розроблені Інститутом
ревматології АМН СРСР у співдружності з іншими науковими центрами [А.В.
Долгополова, В.П. Бісяріна, Л.С. Олексієв, 1979] та класифікацію ЮРА,
запропоновану в 1980 році групою московських педіатрів А.В.
Долгополовою, А.А. Яковлевою, Л.А. Ісаєвою.

Крім клінічного обстеження, проводили лабораторне, бактеріологічне,
імунологічне, серологічне, морфологічне, інструментальне, ультразвукове
та рентгенологічне дослідження в динаміці спостереження та лікування.
Під час дебюту або загострень ЮРА, повторних планових вступів до
стаціонару вивчали анамнестичні та клінічні особливості перебігу
захворювання у пацієнтів на основі бесіди з батьками дитини, історій
розвитку дитини, аналізу історій хвороби. За допомогою переліку питань
(анкетні дані) вивчали соціально-побутові умови, спадковий та
алергологічний анамнез. Крім загального поглибленого клінічного
обстеження, вивчали фізичний розвиток дітей. Всі діти консультовані
офтальмологом, лікарем-отоларингологом, при необхідності — ортопедом,
неврологом та іншими спеціалістами в динаміці проведення
лікувально-реабілітаційних заходів. При наявності показань
організовували консультації спеціалістів необхідного профілю
(інфекціоніст, імунолог, стоматолог, гематолог, генетик, онколог, тощо).

В процесі обстеження дітей використані загальноприйняті клінічні
критерії, що характеризують ступінь запальних процесів у суглобах в
балах [В.А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1989]. Вивчали тривалість ранкової
скутості, число суглобів з ексудатом, вичислювали середню кількість
уражених суглобів на одного хворого на початку захворювання та в процесі
лікування. Окрім цього ми проводили оцінку больового, суглобового,
запального індексів та локального статусу суглобів за шкалою Річі,
наведені у відповідних посібниках [Е.Л. Насонов, 2005]. Загальні
клінічні аналізи проводились стандартними методами [В.Г. Колб, В.С.
Камішников, 1982].

У частини хворих проводили вивчення властивостей синовіальної рідини
шляхом макро-, мікроскопічного, біохімічного та серологічного
дослідження. Пункцію ураженого суглоба з діагностичною та лікувальною
метою проводили в умовах асептики за загальноприйнятою методикою [С.Х.
Тер-Вартанян та співавт., 1997]. При дослідженні синовіальної рідини
досліджували колір, прозорість, в’язкість, цитоз [В.Г. Колб, В.С.
Камішников, 1982]. Проводили загальноприйняті бактеріологічні
дослідження.

Ультразвукове обстеження суглобів проводили на апаратах Aloca SSD-1100p
з механічним датчиком FSU-35 C WD-2 (2 Мгц) та лінійним датчиком
UST-586-5 або на апараті Sonoline Adara з використанням мікроконвексного
мультичастотного датчику з частотою 2,6-3,5-8 Мгц та лінійного датчику
із частотою 7,5-8-10 Мгц.

Структурний стан внутрішніх органів вивчався за допомогою
ультразвукового обстеження на апаратах Aloca SSD-1100p або на апараті
Sonoline Adara з використанням мікроконвексного мультичастотного датчику
з частотою 2,6-3,5-8 Мгц та секторального датчику 3,5 Мгц.

Ультрасонографічне дослідження серця хворим дітям виконували за
допомогою ультразвукової системи Philips серії En Visor-C (2003) та
Aloca SSD-1100p з механічним датчиком FSU-35 C WD-2 (2 Мгц) . Одно- та
двомірну ехокардіографію (М- та В-режими, доплерографічне сканування)
проводили за загальноприйнятими методиками [В.В. Митьков, В.А.
Сандриков, 1998; А.С. Воробьев, Т.Д. Бутаев, 1999].

За нормативи приймали показники, отримані В.М. Сідельниковим, О.П.
Волосовцем та С.П. Кривопустовим (1997).

Імунологічне обстеження включало в себе характеристику імунної системи
хворих на ЮРА. У дітей з ЮРА кількість та субпопуляційний склад
лімфоцитів (Лф) виявляли за допомогою моноклональних антитіл CD3, CD4,
CD8, CD19, CD16, (“Bioprobe”, Голандія) згідно загальноприйнятої
методики з урахуванням результатів на проточному цитофлюориметрі
FACScalibur (Becton Dickenson, США) та комп(терної обробці матеріалу.
Концентрацію цитокінів визначали імуноферментним методом. Для визначення
рівня ТНФ-( використовували спеціальні тест-системи ProCon
(Санкт-Петербург), для визначення рівня ІЛ-10 та неоптерину в сироватці
крові та синовіальній рідині використовували тест-системи “Immunotech”
(Франція). За нашими даними, у практично здорових дітей вміст неоптерину
в сироватці крові дорівнював 3,4(0,8 нмоль/л, ТНФ-( – 28,8 (6,0 пг/мл,
ІЛ-10 – 2,3(0,75 пг/мл.

Функціональну спроможність лімфоцитів (Лф) вивчали по їх проліферативній
відповіді на фітогемаглютинін (Біомарк, Львів) в реакції бластної
трансформації за методикою І.І.Копелян, М.П.Григорєвої (1972).

Функціональний стан фагоцитів в суміші клітин, яку отримували:
(моноцитів та нейтрофілів), з гепаринізованої венозної крові,
розведенної 1:1 середою 199, визначали в сходинковому інгредієнті
щільності фікол-верографіну [A. Boyum, 1968]. Подальший хід реакції
проводився з чистою популяцією цих клітин на предметних скельцях при
доданні відповідних реактивів.

Для встановлення поглинальної спроможності Нф та Мц відносно частин
латексу (1,5мкм), використовували морфологічний метод, підраховували
фагоцитарне число (ФЧ) та відсоток фагоцитозу (ПФ).

Рівні основних класів сироваткових імуноглобулінів (IgA, IgM, IgG )
визначали за класичною методикою G. Mancini et al. (1965). Ступінь
сенсибілізації на тканинні антигени вивчали в реакції потреби
комплементу за І.І.Кондрашовою (1973). Вміст циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК) визначали в сироватці крові методом преципітації в 3%
розчині поліетиленгліколя з молекулярною масою 6000 Дальтон з наступною
спектрофотометрією при довжині хвилі 450 нм [М. Digeon et al., 1977] та
на апараті Мультискан, згідно інструкції (дрібні та великі циркулюючі
імунні комплекси). РФ в сироватці крові визначали за допомогою
латекс-теста (Швеція).

Ультразвукову денситометрію кістки п’ятки, яка характеризує системність
кісткових уражень, проводили на апараті Lunar “Achilles+” (США), в
основі якої лежить розміщення п’ятки у водному середовищі та закладена
п’яткова фіксована система передачі. На сьогодення, перевагою даних
методів є неінвазивність, висока точність (1,5%), короткий час
сканування (5 хвилин), легкість обслуговування апарату, неіонізуюче
опромінення, компактність, портативність, що дуже важливо для клініки
та, особливо, епідеміологічних досліджень [В.В. Поворознюк та співавт.,
1995]. При денситометричному обстеженні вимірювались наступні параметри
(згідно інструкції):

Швидкість розповсюдження ультразвукової хвилі в кістці (м/сек) – SOS
(Speed of Sound);

Широкополосне ультразвукове послаблення (дБ/МГц) — ВUА (Broadband
Ultrasound Attenuation);

На основі двох попередніх показників вираховувався індекс щільності
кісткової тканини (ІЩКТ,%).

Наведені показники відображають еластичність, щільність та жорсткість
кістки, таким чином дають можливість якісної оцінки стану губчастої
кісткової тканини. Контролем ІЩКТ була реферативна база денситометра
“Achiless”.

Для оцінки стану мінерального обміну паралельно визначався вміст кальцію
та фосфору, а також вміст лужної фосфатази в сироватці крові обстежених
пацієнтів загальновідомими методами.

Спостереження дітей із ураженням суглобів в умовах кардіоревматологічних
кабінетів дитячих поліклінік проводилось у перше півріччя встановлення
діагнозу ЮРА кожен місяць із контролем загальноклінічних лабораторних
аналізів та контролем загального стану хворого (виявлення нових ознак
хвороби, ознак загострення аутоімунного процесу, ознак побічної дії
лікарських засобів, які призначалися). Далі кількість обстежень залежало
від форми перебігу та ступеня активності ЮРА. У друге півріччя планові
огляди проводилися один раз на 1-3 місяці.

Результати досліджень статистично оброблені відповідно до рекомендацій
[Ю.І. Іванов, О.Н. Погорелюк, 1990]. Для кожної групи показників
визначали середню арифметичну (М), середнє квадратичне відхилення ((),
середню помилку (m). Достовірність різниці між середніми значеннями
оцінювали за таблицею критеріїв (Ст’юдента). Різницю вважали достовірною
при p< 0,05. Одночасно застосовували інші методи математичної статистики –кореляційний та регресійний аналіз [Є.В. Сидоренко, 2000]. Кореляційний зв’язок визначає ступінь зв’язку між варіаційними рядами, які є рівноправними у причинному значенні [Г.Ф. Лакін 1990]. Для визначення ступеня відповідності емпіричних та теоретичних показників визначали критерій (2 (хи-квадрат), критерій Фішера. Обчислення проводили на персональному комп’ютері Intel Pentium IV за допомогою пакета статистичних програм Microsoft Excel 97 та SPSS 12,0, NCSS Statistical and Data Analysis Software 2004. Результати дослідження та їх обговорення. Серед хворих із суглобовою формою ЮРА переважали діти із середнім ступенем активності (56,5(4,1%), серед суглобово-вісцеральної форми переважали хворі із високим ступенем активності патологічного процесу (56,2(5,3%). Швидко прогресуючий перебіг ЮРА відмічений у 144 (61,0(3,24%) дітей, повільно прогресуючий – у 65 (27,5(2,9%) хворих, без помітного прогресування – у 27 (11,4(2,1%). Особливістю перебігу ЮРА був той факт, що у дітей із суглобовою та суглобово-вісцеральною формою переважав швидко прогресуючий перебіг захворювання (відповідно 59,2(4,1% та 64,0(5,1%). Дебют захворювання на ЮРА максимально приходився на віковий період 4-6 років, кількість цих хворих становила майже третину (32,6(3,1%) від усіх, що вперше захворіли. Діти в цьому віці переважали серед пацієнтів з суглобовою формою ЮРА (34,7(3,9%) та з ревматоїдним увеїтом (47,4(11,5% випадків). Рідше ЮРА виникав у хворих віком 15-17 років (8,5(1,8%), тим більше, що у цьому віці ми не виявили жодної дитини, у якої ЮРА починався із ураження очей. Дебют суглобово-вісцеральної форми захворювання на ЮРА частіше спостерігався у пацієнтів 7-10 років (30,3(4,9%). Початку захворювання на ЮРА у 149 (63,9(3,1%) дітей передував ряд провокуючих несприятливих факторів. Достовірно частіше виявлявся зв’язок розвитку ЮРА з інфекційними захворюваннями (ГРВІ, ангінами, інші) ніж з іншими причинами (травми, переохолодження, щеплення, операції), які зустрічалися від 3,7 до 19,6%. У 87 (36,9(3,1%) хворих несприятливі фактори, що передували розвитку ЮРА, виявити не вдалось. Серед пацієнтів з суглобовою формою ЮРА поліартрит виявлений у 87 (59,2(4,1%) хворих, олігоартрит – у 22 (15,0(2,9%), моноартрит – у 38 (25,9(3,6%) обстежених. Серед суглобово-вісцеральної форми ЮРА системна форма з вісцеритами діагностована у 77 (86,5(3,6%) дітей, синдром Стілла - у 7 (7,9(2,9%), алерго-септичний варіант - у 5 (5,6(2,4%) пацієнтів. Серонегативний артрит виявлений у 217 (91,9(1,8%) хворих, серопозитивний – у 19 (8,1(1,8%) з 236 дітей з ЮРА. При рентгенологічному обстеженні серед усіх обстежених хворих на ЮРА І рентгенологічна стадія встановлена у 192 (81,4(2,5%) хворих (при суглобовій формі - у 121, 63,0(3,5%, суглобово-вісцеральній - у 71, 37,0(3,5% пацієнта), ІІ рентгенологічна стадія - у 36 (15,3(2,3%) дітей (при суглобовій формі - у 23, 63,9(8,0%, суглобово-вісцеральній - у 13, 36,1(8,0% пацієнтів). ІІІ рентгенологічна стадія встановлена у 6 (2,5(1,0%) дітей (при суглобовій формі - у 3 та при суглобово-вісцеральній - також у 3). ІV стадія за рентгенологічним дослідженням була у 2 (0,8(0,6%) пацієнтів підліткового віку. У всіх дітей спостерігалося порушення стану опорно-рухового апарату. Здатність до самообслуговування була збережена (ІІ А) у 122 (51,7(3,3%) хворих, частково збережена (ІІ Б) – у 107 (45,3(3,2%). Порушення функціональної активності хворого за станом інших органів (очі) (ІІІ ступінь) виявлена у 7 (3,0(1,1%) обстежених. Порушення функції ІІ Б, ІІІ ступеня визначено у 48,3% хворих на ЮРА, які є інвалідами дитинства, і найважливішою практичною задачею є призначення адекватного лікувального комплексу, направленого на відновлення функцій та попередження прогресування хвороби. Зміни в суглобах в гострому періоді були різноманітними: ексудативні явища в суглобах відмічені у 187 (79,2(2,6%), ексудативно-проліферативні – у 32 (13,6(2,2%), проліферативні і проліферативно-фіброзні - у 17 (7,2(1,7%) хворих. Кількість загострень ЮРА у більшої половини пацієнтів становила 3 – 4 (у 53,4(3,2% пацієнтів) за період хвороби. Причини виникнення загострень були різними. Рецидиви захворювання виникали після ГРВІ (50,5(1,9% випадків), ангін (6,1(0,9%), дитячих інфекцій (0,6(0,3%), кишкових інфекцій (1,8(0,5%), операцій (1,0(0,4%) та травм (1,9(0,5%). У 38,1(1,9% випадків рецидив захворювання виникав без видимої причини. Не було явних загострень у 11,0(2,0% хворих. При вступі до стаціонару були проведені бактеріологічні та серологічні обстеження у 50 дітей для виявлення можливих провокуючих чинників початку або загострення патологічного процесу у хворих на ЮРА. В результаті бактеріологічних посівів із зіву (-гемолітичний стрептокок групи А був виділений у 4,0(2,8% хворих на ЮРА, золотистий стафілокок – у 14,0(4,9%, епідермальний стафілокок – у 42,0(7,0%. При проведенні серологічного обстеження підвищені титри антистрептолізіну О (АСЛ-О) виявлені у 10,0(4,2% хворих на ЮРА, підвищені титри антитіл до антигенів хламідії трахоматіс (IgМ) – у 2,0(2,0% випадків, до антигенів уреоплазми уреолітікус (IgМ) – у 4,0(2,8%, герпесу – у 6,0(3,4% випадків. Підвищення рівня загальних антитіл до збудника туберкульозу, до антигенів вірусу Ебштейна Барра нами не встановлені. У більшості (149, 63,1(3,1%) дітей з ЮРА спостерігалося ураження колінних суглобів. Дещо рідше в патологічний процес були залучені ліктьові – у 97 (41,1(3,2%) обстежених, дрібні суглоби кистей – у 74 (31,4(3,0%), надступаковогомілкові – у 65 (27,5(2,9%), променевозап(ястні – у 41 (17,4(2,5%), дрібні суглоби стоп – у 17 (7,2(1,7%), кульшовий – у 5 (2,1(0,9%), шийний відділ хребта – у 4 (1,7(0,8%), нижньощелепний суглоб – у 4 (1,7(0,8%) пацієнтів. Стійкі зміни форми суглобів відмічені у 172 (62,3(3,2%) дітей: із них зміни одного суглоба – у 82 (47,7(3,8%), двох – у 54 (31,4(3,5%), трьох – у 9 (5,2(1,7%), більше трьох – у 2 (1,2(0,8%) пацієнтів. Симптом ранкової скутості в уражених суглобах відмічений у 192 (81,4(2,5%) обстежених хворих: при суглобовій формі – у 136 (70,8(3,3%), при суглобово-вісцеральній – у 56 (29,2(3,3%). Вранішня скутість протягом 30 хвилин спостерігалася у 62 (32,3(3,4%), до однієї години – у 45 (23,4(3,1%), більше однієї години – у 85 (44,3(3,6%) пацієнтів. Нами проведене ретельне клініко-інструментальне обстеження стану органів та систем у дітей із різними формами ЮРА. При обстеженні стану серцево-судинної системи у дітей з суглобовою формою ЮРА виявлені переважно функціональні зміни з боку серцево-судинної системи, схильність до зниження артеріального тиску, що істотно не впливали на соматичний стан хворих. При проведенні ЕХО-КГ обстеження дітей із суглобовою формою ЮРА зміни структури клапанно-хордального апарату серця (ПМК, ПТК, міксоматозна дегенерація стулок, аберантні хорди та аномальні трабекули) виявлені у 84,2(4,2% хворих. Клініко-інструментальні ознаки вторинної кардіоміопатії діагностовані у 28,9(5,2% пацієнтів. Серед дітей із суглобово-вісцеральною формою захворювання у всіх пацієнтів (100%) спостерігалися зміни в серці. Найчастіше реєструвався кардит – у 64,0(5,1%, перикардит був виявлений у 2,2(1,6% хворих. Вторинна кардіоміопатія діагностована у 15,7(3,9% дітей. Зміни клапанно-хордального апарату серця (ПМК, ПТК, міксоматозна дегенерація стулок, аберантні хорди та аномальні трабекули) була виявлена у 87,6(3,5% хворих. При проведенні клініко-інструментального обстеження стану жовчно-вивідних шляхів виявлено, що у всіх (100%) хворих з переважно суглобовою формою ЮРА спостерігалися функціональні розлади жовчно-вивідних шляхів, у 9,8(4,2% – ознаки хронічного холециститу. Серед обстежених дітей із суглобово-вісцеральною формою у 4,5(2,2% були виявлені ознаки аутоімунного гепатиту, у 1,1(1,1% дівчинки - калькульозний холецистит, ознаки хронічного холециститу встановлені у 34,8(9,9% хворих. При суглобовій формі за наявності скарг на ураження шлунку та 12-палої кишки явища гастродуоденіту при ФЕГДС знаходили у 90,4(6,8% дітей, при суглобово-вісцеральній формі - у 61,1(11,5% пацієнтів. Спленомегалія відмічена у 3,0(1,1% обстежених хворих з суглобово-вісцеральною формою ЮРА та високою активністю процесу. Ураження нирок виявлено у 5,9(1,5% дітей. Транзиторний сечовий синдром відмічався у 3,4(1,2% дітей із суглобовою та у 2,1(0,9% хворих із суглобово-вісцеральною формою ЮРА у вигляді незначної протеїнурії, лейкоцитурії, незначної еритроцитурії. У 1 (0,4(0,4%) дитини із суглобово-вісцеральною формою внаслідок аутоімунного нефриту спостерігався розвиток хронічної ниркової недостатності (термінальна стадія). У всіх (100%) хворих, незалежно від форми, спостерігалися транзиторні зміни з боку нервової системи у вигляді роздратування, емоційної лабільності, розладу сну, поліневропатії. Ці зміни були більш вираженими в активну фазу захворювання. Серед обстежених хворих за даними клінічного та лабораторно-інструментального обстеження у 1 (1,1(1,1%) дитини із суглобово-вісцеральною формою діагностований тиреоїдит. Ревматоїдний увеїт виник у 19 (8,1(1,8%) пацієнтів у віці від 1 до 7 років. Ураження очей мали переважно хлопчики (73,7%). 73,7% дітей мали увеїт одного ока, інші – двобічний увеїт. Серед них суглобова форма ювенільного ревматоїдного артриту спостерігалася у 57,9%, суглобово-вісцеральна форма – у 42,1% хворих. Ревматоїдний фактор серед дітей з увеїтом був виявлений в 15,8% випадках, що дещо вище ніж серед загальної кількості хворих, що, свідчить про підвищену агресивність перебігу хвороби у дітей з ЮРА та ураженням очей. У 15,8% випадків увеїт виникав як первинна ознака захворювання, що повинно враховуватися при проведені діагностичних заходів. Отже, сучасна клінічна картина ЮРА різноманітна, залежить від форми, активності та перебігу процесу, в ряді випадків перебігає із залучанням практично всіх органів та систем, що необхідно враховувати при проведені лікувально-реабілітаційних заходів. При оцінці клінічного перебігу ЮРА у дітей віком від одного до трьох років виявлено, що в цій групі дітей в однаковій кількості зустрічалися суглобова та суглобово-вісцеральна форма хвороби (50%), що свідчить про відносно більшу кількість суглобово-вісцеральних форм в даній групі хворих. При суглобовій формі переважав середній ступінь активності запального процесу (53,8(13,81%), швидко прогресуючий перебіг захворювання (76,9(11,7%), поліартрит (46,2(13,8%). Суглобово-вісцеральна форма ЮРА характеризувалась переважанням поліартриту (53,8(13,8%), обмеженими вісцеритами, високим ступенем активності (61,5(13,5%) та швидко прогресуючим перебігом захворювання у 92,3(7,4% пацієнтів. У дітей раннього віку серопозитивний варіант ЮРА був лише у 3,8(3,8% хворих, що, певною мірою, свідчить про те, що РФ з’являється в сироватці крові не раніше 6 місяців від початку хвороби, а частіше через 1-3 роки, як вказують ряд дослідників, при РА [Е.Н. Дормидонтов та співат., 1981; В.А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1989]. Особливістю хворих цієї групи є той факт, що 96,2(3,8% дітей раннього віку деякий час обстежувалися і отримували лікування з приводу іншої патології, що говорить про недостатню настороженість лікарів-педіатрів щодо розвитку ЮРА в цьому віці та неадекватність терапії на той період, що могло привести до прогресування хвороби. ЮРА у дітей раннього віку перебігало з наступним відставанням у фізичному розвитку (у 88,5(9,7% хворих). При суглобовій формі ЮРА зміни з боку серцево-судинної системи носили функціональний характер і тільки у 23,1(11,7% вони розцінювалися як вторинна кардіоміопатія. У 30,8(12,8% хворих раннього віку спостерігалися зміни клапанно-хордального апарату серця. При суглобово-вісцеральній формі зміни з боку серця були стійкими: у 84,6(10,0% дітей констатований міокардит, у всіх інших – вторинна кардіоміопатія. У всіх дітей із суглобво-вісцеральною формою спостерігалися ті чи інші особливості клапанно-хордального апарату серця. Ураження очей у вигляді увеїту зустрічалось у 7,7(5,2% хворих раннього віку. Частіше, ніж в інших вікових групах спостерігалася гепатомегалія (57,7(9,7%), спленомегалія (19,2(7,7%) та полілімфоаденопатія (100%), що говорить про більшу розповсюдженість уражень внутрішніх органів та систем при ЮРА у дітей раннього віку, що треба враховувати при призначенні терапії. Особливістю клінічного перебігу ЮРА у підлітків, за нашими даними, є переважання суглобової форми (61,3(8,7%), мінімального ступеня активності (52,6(11,5%), поліартриту (77,4(7,5%). Суглобово-вісцеральна форма ЮРА характеризувалась переважанням поліартриту (77,4(7,5%), обмеженими вісцеритами, превалюванням високого ступеня активності (50,0(14,4%) та швидко прогресуючого перебігу захворювання у 83,3(10,8% пацієнтів. Звертає на себе увагу відносно висока питома вага серопозитивних випадків ЮРА в підлітковому віці (22,6(7,5%), ніж в інших вікових групах, що наближає цю групу хворих до ознак перебігу дорослих. Окрім цього, у всіх підлітків незалежно від форми захворювання в клінічному перебігу на перший план виступали ознаки ураження суглобів. На відміну від дітей раннього віку у дітей підліткового віку рідше спостерігалося збільшення печінки (9,7(5,3%) та селезінки (6,5(4,4%), полілімфоаденопатія виявлена у 58,1(8,9% хворих. Частіше спостерігалися випадки залучення в патологічний процес серцево-судинної системи: при суглобовій формі ЮРА у підлітків зміни клапанно-хордального апарату серця спостерігалися у 73,7(10,1% випадках, при суглобово-вісцеральній формі - в 100% випадках. Серед підлітків з суглобово-вісцеральною формою ЮРА в 100% випадках діагностувався кардит, у однієї дитини – перикардит, у двох дітей виявлені набуті вади серця, що потребує відповідної комплексної терапії дітям цього віку. В процесі рентгенологічного обстеження хворих на ЮРА чітко виявлялися ознаки ураження кісткових, периартикулярних, порожнинних структур суглобів, які мали тенденцію до усугублення з тривалістю строку хвороби. Найчастіше в перші 3 місяці хвороби виявлявся набряк навколосуглобових тканин, рідше затемнення навколосуглобових просторів. Однак, за даними рентгенологічних досліджень не можна судити про наявність морфологічних змін синовіальної оболонки ураженого суглоба, системних ознак остеопорозу і, певною мірою, спрогнозувати перебіг патологічного процесу. При проведенні ультразвукової денситометрії з метою вивчення структурно-функціонального стану кісткової системи у дітей з ЮРА було встановлено, що показники щільності кісткової тканини у хворих були зниженими до 67,6 – 68,2% за ІЩКТ. В той же час показники ІЩКТ у дітей з реактивними артритами достовірно не відрізнялись від показників здорових дітей, що може бути додатковим тестом в диференційній діагностиці між формами артритів у дітей. В процесі обстеження встановлено, що виразність остеопенічного синдрому у дітей з різними формами ЮРА залежить від форми перебігу захворювання - ІЩКТ статистично достовірно більш знижений при суглобово-вісцеральній формі ЮРА (табл. 1). Таблиця 1 Показники щільності кісткової тканини за даними ультразвукової денситометрії залежно від форми ЮРА (M(m) ЮРА, форми Ліва кінцівка Права кінцівка ІЩКТ (%) SOS (м/с) BUA (ДБ/ МГц) ІЩКТ (%) SOS (м/с) BUA (ДБ/ МГц) ЮРА (n=97) 67,65( 1,73 1528,40 (4,13 94,97( 1,63 68,20( 1,70 1526,19( 3,89 95,96( 1,65 Суглобово-вісцеральна (n=55) 61,18( 1,97 ( 1516,72(4,49 ( 90,93 (1,86 ( 61,50( 2,02 ( 1516,04 (4,26 ( 91,63 (1,94 ( Суглобова форма (n=42) 76,36( 2,53 1550,96 (6,43 102,44 (2,63 77,09( 2,31 1545,96 (6,26 102,76 (2,63 Примітка: ( - р(0,05 – достовірність різниці між показниками ультразвукової денситометрії у хворих на ЮРА із суглобовою та суглобово-вісцеральною формою Серед хворих на суглобову форму ЮРА найбільше було дітей із явищами остеопенії (Z=1-2,5 SD) - 50,0(7,7% серед усіх обстежених, і тільки 1 (2,4(2,4%) дитина мала різко виражений остеопороз. Навпаки, серед дітей із суглобово-вісцеральною формою захворювання більшість дітей (43,6(6,7%) мали різко виражений остеопороз, що є високим ступенем ризику перелому кісток. Виявлено, що відносна кількість явищ остеопорозу (Z(-2,5 SD) була найбільшою в групі дітей з ЮРА віком до 6 років, у яких ці зміни зареєстровані у 100% випадків, що потребує особливої уваги дітям цієї групи. У хворих інших груп вони зустрічалися статистично достовірно рідше. Найменша кількість дітей із явищами остеопорозу виявлена у віковій групі від 12 до 16 років, відсоток випадків остеопорозу серед цієї вікової групи дорівнював 41,70(7,1%. У дітей з ЮРА явища остеопорозу спостерігалися на початку захворювання (до 4 місяців) у 47,1(12,1% випадків. Це певною мірою вказує, що остеопороз при ЮРА у дітей є складовою частиною патогенезу самого захворювання. Встановлено, що кількість випадків остеопорозу (Z( -2,5 SD) з часом хвороби прогресивно збільшується і після п’ятого року перебігу захворювання остеопороз виявляється у 87,5(11,7% хворих. За нашими даними ультразвукове денситометричне обстеження у дітей з ЮРА має певне діагностичне значення для виявлення системного остеопорозу вже на ранніх етапах захворювання. При тривалості хвороби до 4 місяців питома вага виявлень явищ локального остеопорозу за даними рентгенологічного обстеження статистично достовірно нижча, ніж системного остеопорозу при денситометричному ультразвуковому обстеженні. Таким чином, новий метод діагностики остеопенічного синдрому – ультразвукова денситометрія – дозволяє охарактеризувати структурно-функціональний стан кісткової системи, зміни в якій завдяки цьому методу можна виявити у дітей з ЮРА на ранніх етапах, що важливо і для діагностики, і для розробки профілактичних та лікувальних заходів. F „ † I ? 3/4 i 0 t J N | ? ??? 1/4 3/4 0 L N ? ///oeYYIAI·F——— „ dh^„ „ „^„ „ „io^„ `„io „J dh^„J „J dh^„J ???????$ ?????$ ?????$??$ ????? ???????$ ?????????????$ ???$?????$ ???????$ ????????? oe ????????????????$ ??$????????$?4+ клітин, значно виріс імунорегуляторний індекс, збільшилася кількість СD19+ клітин, що свідчить про певну роль клітинної ланки імунітету в патогенезі ЮРА. При дослідженні рівнів сироваткових імуноглобулінів у хворих на ЮРА були виявлені певні тенденції щодо збільшення IgG та зниження IgА у дітей 7-15 років при обох формах ЮРА, збільшення IgМ у дітей до 6 років при обох формах та при суглобово-вісцеральній формі ЮРА у старших дітей, однак дані не достовірні по відношенню до показників здорових дітей. Це свідчить про певний дисбаланс стану гуморального імунітету за рівнем імуноглобулінів при ЮРА у дітей. У дітей із ЮРА спостерігаються виражені зміни у функціональному стані нейтрофілів та моноцитів. Достовірно (р(0,05) збільшувався відсоток фагоцитозу нейтрофілів, фагоцитарна активність цих клітин, але зменшувалося фагоцитарне число та резервні можливості. Такі дані вказують на значиму роль фагоцитарного ланцюга імунітету в розвитку та підтримці запальної реакції при ЮРА, особливо нейтрофілів, але в той же час свідчать про напруження та виснаження функціональних можливостей цієї ланки, що свідчить про низькі захисні спроможності організму по відношенню до будь-якої зовнішньої інфекції, що треба мати на увазі, призначаючи комплекс лікувальних заходів при цій патології. У більшості дітей з ЮРА виявлялися антитіла (аутоантитіла) до різних тканинних антигенів. Високу кількість випадків виявлення антитіл серед хворих на ЮРА було визначено до тканини ураженої синовії (у 80,0(6,3% обстежених), що закономірно при даному виді патології. При статистичному аналізі виявлений значний кореляційний зв’язок (r=0,69, р(0,01) між підвищенням показників ЦІК та наявністю аутоантитіл до ураженої синовії. Окрім наявності аутоантитіл до ураженої синовії у дітей з ЮРА були визначені антитіла до клітин здорової синовії (77,5(6,6% випадків). При вивчені наявності антитіл до тканини міокарду здорового та міокарду ураженого встановлено, що у дітей з ЮРА у 22,5(6,6% (р(0,05) випадків виявляються антитіла до тканини здорового міокарду. При чому у дітей із суглобовою формою встановлено помірне підвищення аутоантитіл до тканини здорового міокарду у 9,5(6,4% (р(0,05) випадків. У дітей із суглобово-вісцеральною формою антитіла до тканини здорового міокарду виділялися у достовірно більшої кількості хворих (36,8(11,1%) (р(0,05). Цей факт говорить про те, що при будь-якій формі ЮРА синтезуються аутоантитіла до органів, однак компенсаторні системи імунітету не у всіх випадках допускають розвитку виражених аутоімунних патологічних реакцій з органічним ураженням органу. Антитіл до тканини ураженого міокарду не було виявлено у жодної дитини з ЮРА незалежно від форми захворювання. При проведенні вивчення рівня антитіл до тканини щитовидної залози у 19,0(6,6% (р(0,05) дітей із суглобовою формою та у 31,6(10,7% (р(0,05) хворих із суглобово-вісцеральною формою ЮРА виявлялися аутоантитіла до щитовидної залози, при чому звертає на себе увагу той факт, що аутоантитіла виявлялися лише у дітей після дванадцятирічного віку. За даними імунологічного обстеження, серед хворих на ЮРА нами у 97,5(2,5% (р(0,05) були виявлені антитіла до тканини печінки. У дітей із суглобовою формою виявлена їх наявність у 95,2(4,6%, у хворих із суглобово-вісцеральною формою ЮРА - в 100% випадків. Цей факт говорить про високу ступінь аутоагресії по відношенню до тканини печінки при будь-якій формі ЮРА, яка не реалізується, можливо, завдяки високим компенсаторним спроможностям імунної системи хворих дітей. Окрім цього, дані вищевказаного обстеження треба враховувати і при призначенні лікування, особливо якщо використовуються гепатотоксичні препарати. Звертає на себе також увагу високий відсоток виявлення антитіл у хворих на ЮРА до тканини підшлункової залози – 56,0(7,95% (р(0,05), при чому серед хворих на суглобову форму антитіла до тканини підшлункової залози виділялися лише у 9,5(6,4% (р(0,05) випадків, а у дітей із суглобово-вісцеральною формою – в 94,7(5,1 (р(0,001) випадків. Цей факт також говорить про високий ступінь аутоагресії до цього органу, особливо при системній формі ураження. Таким чином, у дітей з ЮРА, окрім цілеспрямованої аутоімунної реакції до синовіальної оболонки, виявлялися антитіла до більшості органних антигенів (здоровий міокард, щитовидна залоза, печінка, нирки, підшлункова залоза). При цьому частота виявлення окремих з них (до міокарду здорового, підшлункової залози, нирок) певною мірою залежала від форми ЮРА. Статистично достовірно (р(0,05) частіше вище вказані аутоантитіла виявлені при суглобово-вісцеральній формі, коли залучення органів у аутоімунний процес проявляється клінічно. Однак велика частина випадків наявності антитіл до відповідних органів реєструвалася при відсутності клінічних, лабораторних, інструментальних ознак ураження органів, що говорить про високу компенсаторну можливість імунної системи у дітей на ранньому етапі захворювання. Можливо, наявність цих антитіл в подальшому може привести до клінічного ураження органів та систем, що потребує катамнестичного дослідження. Нами вперше було проведено порівняльне вивчення рівня ТНФ-(, неоптерину, протизапального цитокіна ІЛ-10 в сироватці крові та синовіальній рідині хворих з ЮРА для комплексної оцінки імунопатологічних реакцій у цих дітей. В період загострення захворювання в сироватці крові виявляються достовірно підвищені (р(0,05) рівні неоптерину (5,08(0,41 Нмоль/л) та ТНФ-( (40,38(2,26 Пг/мл). Рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 у період загострення достовірно не підвищувався (2,03(0,45 Пг/мл), що свідчить про дисбаланс цитокінів в гострому періоді захворювання. Рівень показників ТНФ-(, неоптерину, протизапального цитокіну ІЛ-10 в сироватці крові в період загострення запального процесу не залежав від форми захворювання на ЮРА (табл. 2). Таблиця 2 Вміст неоптерину, Іл-10, ТНФ-( в сироватці крові у хворих із різними формами ЮРА при загостренні запального процесу (М(m) Групи обстежених К-сть хворих (n) Неоптерин, Нмоль/л ІЛ-10, Пг/мл ТНФ-(, Пг/мл Хворі на ЮРА 43 5,08 ( 0,41 ( 2,03 (0,45 40,38(2,26 ( Суглобова форма 26 4,85(0,45( 2,08(1,01 40,21(3,82( Суглобово-вісцеральна форма 17 5,12(0,44( 2,02(0,86 40,59(3,62( Група співставлення 9 2,99 ( 0,32 1,32 ( 0,15 23,88(2,31 Примітка: ( - р(0,001, різниця між показниками у хворих на ЮРА та у дітей групи співставлення. Вміст цитокінів в синовіальній рідині у хворих на ЮРА в період загострення у 3-15 разів вищий (відповідно рівень нептерину – 20,65(5,2 Нмоль/л, ІЛ-10 – 20,02(6,8 Пг/мл, ТНФ-( - 72,75(7,66 Пг/мл) ніж в сироватці крові, має високий кореляційний зв’язок між окремими цитокінами, що свідчить про більш високу місцеву активність імунозапального процесу, ніж в системному імунному реагуванні. При досягненні клінічної та лабораторної ремісії у хворих на ЮРА в сироватці крові спостерігалася достовірна (р(0,05) нормалізація вмісту неоптерину (3,84(0,53 Нмоль/л), у той час як рівень ТНФ-( (33,43(2,64 Пг/мл) знижувався, однак залишався ще достовірно підвищеним по відношенню до показників групи співставлення. Рівень протизапального цитокіна ІЛ-10 в процесі одужання достовірно підвищувався та дорівнював 4,86(1,01 Пг/мл. Таким чином, вивчення концентрації неоптерину в сироватці крові є більш чутливим тестом по відношенню до тесту вивчення вмісту ТНФ-( при ранній оцінці ефективності лікування та зниження активності запального процесу. Вивчення вмісту неоптерину у порівнянні із вмістом прозапального цитокіну ТНФ-( та протизапального цитокіну ІЛ-10 у сироватці крові, і особливо у синовіальній рідині хворих на ЮРА, сприяє покращенню діагностики активності запального процесу, контролю лікувальних заходів та прогнозу перебігу захворювання у цих хворих. Проблема лікування хворих на ЮРА на сьогодення є досить важкою, остаточно невирішена і потребує подальшого удосконалення. Розробка лікувально-реабілітаційних комплексів повинна враховувати форму, варіант перебігу та активність запального процесу при ЮРА. Нами на основі даних комплексного клінічного, лабораторного та інструментального обстеження дітей з ЮРА виділені особливості в процесі лікувальних заходів, які використовувалися при терапії вказаної патології. При порівняльній характеристиці використання НПЗП з групи селективних блокаторів ЦОГ-2 німесуліда та з групи неселективних блокаторів ЦОГ-2 діклофенаку натрію в процесі клінічного спостереження та лабораторного обстеження доведена висока протизапальна ефективність обох препаратів при загостренні запального процесу у дітей із суглобовою формою ЮРА із І-ІІ ступенем активності. У дітей, які в процесі лікування приймали німесулід, ознаки болю в суглобах в середньому зменшилися на 1,84(0,17 добу прийому препарату, стійка відсутність болю спостерігалася на 3,6(0,24 добу. У дітей, які приймали діклофенак натрію, біль зменшився на 1,75(0,12 добу, стійка відсутність болю спостерігалася з 3,16(0,31 доби. Під час терапії німесулідом та діклофенаком натрію спостерігалася позитивна динаміка показників запальної активності крові у всіх дітей основної та групи співставлення. Однак, використання діклофенаку натрію супроводжувалося статистично достовірно більшою ((2=8,51, р(0,01) кількістю побічних ефектів у хворих, ніж при застосуванні німесуліда. Це дає підставу для рекомендації в якості стартового НПЗН у хворих на ЮРА із невисоким ступенем активності запального процесу призначати препарат німесулід. НПЗП діють саме в період їхнього застосування, без явного прицілу на майбутнє. А оскільки при ревматоїдному процесі приймати ліки приходиться довгостроково (місяцями, навіть роками), "класичні" НПЗП можуть викликати різні побічні ефекти [А.П.Вікторов, 2003]. Найчастіше вони негативно впливають на роботу шлунка, можуть привести до порушення функції нирок, розвитку бронхоспазма, інших реакцій гіперчутливості [Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев, 2000, И.А. Зупанец, Н.П. Безуглая, 2003, О.П.Волосовець, С.П.Кривопустов. 2004]. Тому впровадження в клінічну практику ефективних і безпечних медикаментозних засобів для лікування РА, в тому числі ЮРА, залишається важливим питанням дитячої кардіоревматології. Нами, одними із перших на Україні, оцінена клінічна ефективність у дітей старших 12 років препарату Зинаксин, що здатний не тільки зменшувати основні симптоми захворювання, але і впливати на метаболізм суглобного хряща, даючи надію на відновлення втрачених функцій суглоба. Аналізуючи результати використання Зинаксину в комплексному лікуванні суглобової форми ЮРА треба відмітити, що він сприяє достовірному збільшенню (р(0,05) обсягу рухливості у дітей в середньому в правому колінному суглобі на 210, лівого колінного суглоба на 400. Показники обсягу рухів правого та лівого колінного суглобу у дітей основної групи в динаміці статистично достовірно (р(0,05) вищі, ніж аналогічні в групі співставлення. В процесі лікування в обох групах відзначалося достовірне зменшення (р(0,05) гострофазових показників крові по відношенню до початку лікування. При цьому, достовірного розходження між показниками активності запального процесу у дітей через місяць від початку лікування, що одержували Зинаксин і в групі співставлення, виявлено не було. Однак, застосування Зинаксину дозволило зменшити на 33% добову дозу НПЗП, сприяло зменшенню побічних реакцій (в особистості з боку шлунково-кишкового тракту), що виникають при застосуванні НПЗП. Тільки у 4,8(4,6% хворих при прийомі Зинаксина спостерігалася побічна шкірна алергійна реакція. В процесі нашої роботи була проаналізована доцільність та безпека метода внутрішньосуглобового введення високоактивного протизапального препарату – пролонгованого ГКС Діпроспана. Особливо доцільне застосування ін'єкційної терапії на ранніх термінах хвороби, коли базисні препарати ще не проявляють дії в повному обсязі, а також при наявності протипоказань до терапії "базисними" противоревматичними препаратами та НПЗП. В процесі обстеження у дітей із суглобовою формою ЮРА та середнім ступенем активності при призначенні комплексу лікування, в якому були залучені внутрішньосуглобові ін’єкції Діпроспану, можна відмітити більш високу швидкість зменшення місцевого та системного запального процесу, більш високу швидкість поновлення об’єму руху в уражених суглобах, відсутність прогресивного залучання нових суглобів в патологічний процес. За результатами нашого спостереження у дітей із суглобовою формою ЮРА при застосуванні внутрішньосуглобових ін’єкцій Діпроспану через 14 днів статистично достовірно (р(0,05) у порівнянні із групою співставлення спостерігалося зменшення больового індексу на 1,9 од., суглобового індексу - на 2,0 од., запального індексу - на 1,95 од., збільшення об’єму руху ураженого суглоба - на 33,40, а отримана позитивна тенденція суглобового синдрому зберігалася на протязі року. Середня кількість уражених суглобів на одного хворого на протязі одного року в групі дітей, які отримували внутрішньосуглобові ін’єкції Діпроспану не підвищилась: на початку спостереження кількість уражених суглобів була на одного хворого – 2,84, через рік – 2,81. В групі дітей, які не отримували ін’єкції Діпроспану, середня кількість уражених суглобів на одного хворого через рік спостереження становила 4,12. При індивідуальному аналізі серед дітей, яким в якості локальної терапії внутрішньосуглобо вводився Діпроспан, у жодної дитини не було потреби переводити хворого на системне призначення ГКС. Серед дітей другої групи, які не отримували Діпроспан, 16,7% пацієнтам у результаті прогресування патологічного процесу (залучання в запальний процес нових суглобів, високу активність запального процесу) були призначені ГКС системно. Вище вказані переваги дозволяють стверджувати, що при наявності показань, внутрішньосуглобові ін(єкціі Діпроспану при суглобовій формі ЮРА є самостійною складовою частиною комплексного лікування цих хворих. Згідно рекомендацій багатьох авторів, дітям із суглобово-вісцеральною формою ЮРА необхідно призначати комплекси медикаментозних препаратів в залежності від варіанту та активності патологічного процесу [Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, 2002; І.В. Дудка та співавт., 2005, А.А. Баранов, 2005]. Нами доведена ефективність при суглобово-вісцеральній формі із обмеженими вісцеритами ЮРА із мінімальним ступенем активності патологічного процесу призначення в якості базисної терапії амінохінолінових препаратів. Така терапія попереджала загострення у 81,8(11,6% цієї категорії пацієнтів. У хворих на ЮРА із обмеженими вісцеритами та середнім ступенем активності, яким в лікувальному комплексі були призначені вольтарен чи індометацин, преднізолон у дозі 0,5-0,7 мг/кг перорально на протязі 1 місяця з поступовим зниження дози, делагіл чи плаквеніл у вікових дозах, загострення на протязі року відмічалося у 66,7(13,6% пацієнтів на фоні зниження та відміни преднізолону. У дітей із суглобово-вісцеральною формою ЮРА із обмеженими вісцеритами, середнім ступенем активності, яким для базисної терапії призначався метотрексат у дозі 7,5-10 мг/м2/тиждень у поєднанні на першому місяці із вольтареном, через місяць із заміною на німесулід, преднізолон (метілпреднізолон) 0,7-0,8 мг/кг/добу із поступовою відміною препарату, за перший рік лікування загострення спостерігалося у 20,0(8,9% дітей в процесі зниження дози преднізолону. Такі дані дають підставу рекомендувати метотрексат як препарат для базисної терапії хворим на ЮРА із обмеженими вісцеритами та середнім ступенем активності. Дітям із суглобово-вісцеральною формою ЮРА із обмеженими вісцеритами, високим ступенем активності доцільно призначати метілпреднізолон у дозі 0,8-1 мг/кг/добу (за преднізолоном) на протязі 1-2 місяців із поступовим зниженням до підтримуючої дози, НПЗП у вікових дозах, метотрексат у дозі 7,5-10 мг/м2/тиждень. Кількість загострень ЮРА через три місяці лікування була у 7,7(7,4%, через 6 місяців – у 23,1(11,7%, через 1 рік – у 38,5(13,5% пацієнтів. Загострення не характеризувались високою ступінню активності запального процесу, не спостерігалось залучення нових органів. Додаткове призначення цим пацієнтам та дітям із синдромом Стілла плаквенілу або делагілу сприяло деякому зменшенню на протязі 1 року загострень ЮРА до 22,7(8,9% випадків. За результатами наших досліджень при алерго-септичному варіанті ЮРА доцільно для стартової базисної терапії призначати метотрексат, поєднуючи його із високими (1,5-2 мг /кг) дозами ГКС, при необхідності підсилюючи лікування методом пульс-терапії, що дозволяє попередити загострення патологічного процесу у 60% пацієнтів. При розробці заходів по лікуванню хворих на ЮРА із ураженням очей були використані дані літератури, які свідчать про той факт, що діти з увеїтом, особливо, коли він попереджає виникнення артриту, часто отримують недостатньо агресивну терапію, що може привести до незворотних змін із розвитком втрати зору [C.S. Foster, 2003; C.L. Ho, 2004]. Нами проаналізована та оцінена ефективність ряду базисних препаратів в терапії ревматоїдного увеїту. Так, у дітей з ревматоїдним увеїтом, які в лікувальному комплексі поряд із місцевою терапією отримували ГКС у дозі 1 мг/кг, із послідуючим зниженням, у поєднанні із амінохіноліновими препаратами, через один рік прогресування хвороби спостерігалося у 72,7(13,4% дітей, серед них у 45,5(15,0% увеїт набув в(ялого перебігу. При застосуванні в комплексній терапії пацієнтам з ревматоїдним увеїтом базисного препарату Сандімун Неорал на першому році лікування загострення увеїту спостерігалося тільки у 14,0(13,2% хворих, при цьому розвитку ускладнень увеїту не було. При використанні в комплексній терапії пацієнтам з ревматоїдним увеїтом метотрексату на протязі року загострення процесу спостерігалося у 25,0(15,3% випадків, при чому вони виникли в перші 6 місяців лікування. Крім того у 12,5(11,7% дітей виникло ускладнення у вигляді вторинної катаракти. Таким чином, в процесі аналізу ефективності використання для базисного лікування Сандімуну Неоралу або метотрексату можна відмітити позитивний ефект обох використаних препаратів, із відносною перевагою Сандімуну Неоралу у зв’язку з тим, що при його прийомі ми не спостерігали ускладнень та проявів побічних ефектів. Профілактичні та лікувальні заходи по нормалізації мінерального обміну при ЮРА повинні призначатися дітям при всіх формах хвороби одразу після встановлення діагнозу. Нами встановлено, що в процесі профілактики та лікування остеопенічного синдрому при ЮРА самостійного значення солі кальцію не мають. Так, високий рівень концентрації кальцію в крові не може забезпечити його оптимальний вміст у кістковій тканині, що проявлялося зниженням щільності кісткової тканини, яка констатувалась при проведенні денситометричного обстеження: ІЩКТ через 3 місяці спостереження дорівнював 59,4(10,0%. Нами розроблений диференційований підхід до лікування остеопенічного синдрому при ЮРА. При призначенні дітям із суглобовою формою ЮРА солей кальцію та вітаміну Д3 (Кальцій Д3 Нікомед) через 3 місяці виявлена певна позитивна тенденція, яка проявлялася відносним підвищенням показників щільності кісткової тканини по відношенню до показників на початку лікування до 77,6(5,1%. Важливим була відсутність прогресування втрати щільності кісткової тканини, яка спостерігалася у пацієнтів, які приймали тільки препарати кальцію. Отримані результати свідчать про той факт, що призначення ізольованих препаратів кальцію не має достатньо активного впливу на процеси ремоделювання кісткової тканини при ЮРА у дітей. Призначення комбінованих препаратів солей кальцію та вітаміну Д3 сприяє, певною мірою, покращенню ремоделювання кісткової тканини хворих, що має профілактичну дію по відношенню до зниження щільності кісткової тканини у хворих на суглобову форму ЮРА. Застосування солей кальцію та вітаміну Д3 у дітей із суглобово-вісцеральною формою ЮРА не приводило до підвищення показника щільності кісткової тканини, який залишався на рівні 55,5(6,1%. Тому дітям із суглобово-вісцеральною формою ЮРА в комплексне лікування наряду з препаратами кальцію та вітаміном Д3 ми призначали антирезорбтивні препарати для запобігання прогресування резорбції та активного відновлення кісткової структури цих хворих. Так, у дітей із суглобово-вісцеральною формою ЮРА, які поряд з препаратами кальцію та вітаміном Д3 отримували антирезобтивний препарат (Міакальцик), через 6 місяців спостерігалася нормалізація мінерального обміну, статистично достовірно підвищувався показник щільності кісткової тканини до 70,8(4,2%. Аналізуючи отримані результати вивчення особливостей клінічного перебігу ЮРА у дітей в залежності від варіанту, форми, ступеня активності, кількості уражених суглобів нами розроблений лікувальний алгоритм терапії дітей, хворих на ЮРА, з використанням НПЗП (селективних блокаторів-ЦОГ-2), Зинаксину, локального внутрішньосуглобового введення пролонгованого ГКС (Діпроспану), раннього призначення агресивної базисної терапії при суглобово-вісцеральній формі захворювання та при ураженні очей у дітей із ЮРА. Запропоновані умовні строки призначення препаратів, показання до зміни базисних препаратів, комплекс фізіотерапевтичних процедур. Розроблені нами лікувально-реабілітаційні комплекси сприяють чіткому диференційованому підходу до призначення медикаментозних препаратів на різних етапах хвороби, що підвищує ефективність лікування дітей з ЮРА. За результатами досліджень розроблений нами лікувальний комплекс сприяє покращенню результатів терапії та запобігає загостренню патологічного процесу при суглобово-вісцеральних формах ЮРА протягом року у 60 – 81,8% пацієнтів. ВИСНОВКИ У дисертації наведені патогенетичні механізми розвитку ЮРА, теоретичне обґрунтування і нове вирішення проблеми патогенетичного лікування цієї патології у дітей шляхом удосконалення діагностики та розробки лікувального комплексу. Терапевтичний алгоритм включає в себе диференційоване призначення базисної терапії, НПЗП, глюкокортикоїдів та антирезорбтивних препаратів з урахуванням форми, активності, перебігу захворювання, що запобігає загостренню патологічного процесу, значно покращує прогноз ЮРА. Клінічна картина ЮРА на сучасному етапі характеризується превалюванням переважно суглобової форми захворювання (62,3(3,2%) із середнім ступенем активності запального процесу (56,5(4,1%), швидко прогресуючим перебігом (59,2(4,1%). Суглобово-вісцеральна форма із обмеженими вісцеритами виявлена у 86,5(3,6%, синдром Стілла та алергосептичний варіант діагностовано відповідно у 7,9(2,9% та 5,6(2,4% дітей. У хворих на суглобово-вісцеральну форму встановлена значна питома вага швидко прогресуючого перебігу ЮРА (64,0(5,1%) та високий ступінь активності запального процесу (56,2(5,3%). Серопозитивний ЮРА виявлений у 8,1(1,8% пацієнтів. Ревматоїдний увеїт був виявлений у 8,1(1,8% хворих на ЮРА. Серед них 73,7(10,1% мали увеіт одного ока. У дітей з ревматоїдним увеїтом суглобова форма ЮРА спостерігалася у 57,9(11,3% дітей. У дітей раннього віку частота суглобової та суглобово-вісцеральної форм ЮРА була однаковою (50%). При суглобовій формі переважав середній ступінь активності запального процесу (53,8(13,81%), поліартрит (46,2(13,8%) та швидко прогресуючий перебіг захворювання (76,9(11,7%). Суглобово-вісцеральна форма ЮРА характеризувалась переважанням поліартриту (53,8(13,8%), обмеженими вісцеритами, превалюванням високого ступеня активності (61,5(13,5%) та швидко прогресуючого перебігу захворювання у 92,3(7,4% пацієнтів. Особливістю клінічного перебігу ЮРА у підлітків є переважання суглобової форми (61,3(8,7%), мінімального ступеня активності (52,6(11,5%). Суглобово-вісцеральна форма ЮРА характеризувалась обмеженими вісцеритами, високим ступенем активності (50,0(14,4%) та швидко прогресуючим перебігом захворювання (83,3(10,8%). У 77,4(7,5% підлітків спостерігався поліартрит. За даними ультразвукової денситометрії ознаки системного остеопорозу в перші 4 місяці захворювання на ЮРА були виявлені в 47,1(12,1% випадків. Ступінь остеопенічного синдрому залежав від форми ЮРА: при суглобовій формі ІЩКТ був пониженим і дорівнював 76,36(2,5%, при суглобово-вісцеральній формі був достовірно більш зниженим - 61,18(1,97%. При суглобово-вісцеральній формі виражений остеопороз виявлений у 43,6(6,7% хворих, в той час як у дітей з суглобовою формою лише у 2,4(2,4% хворих. Питома вага випадків остеопорозу у хворих на ЮРА залежала від тривалості захворювання і на 5 році вона становила 87,5(11,7%. У хворих на ЮРА виявлений дисбаланс клітинної ланки імунітету. При суглобово-вісцеральній формі в гострий період достовірно збільшувалася кількість СД4+ та СД19+ клітин, значно підвищувався імунорегуляторний індекс. Виявлені тенденції щодо збільшення сироваткових IgG та IgМ і зниження IgА залежно від форми ЮРА та віку пацієнтів. Встановлено, що у дітей з ЮРА в сироватці крові достовірно частіше виявляються аутоантитіла до тканинних антигенів здорової (у 77,5(6,6%) та ураженої синовії (у 80(6,3% хворих). Одночасно виявляються антитіла до більшості органних антигенів: до печінки – у 97,5(2,5% дітей, підшлункової залози – у 56,6(7,9%, нирок – у 27,5(7,1%, щитовидної залози – у 25,0(6,8%, здорового міокарда – у 22,5(6,6% пацієнтів. Аутоантитіла до здорового міокарда, нирки, підшлункової залози частіше виявляються при суглобово-вісцеральній формі ЮРА. В період загострення ЮРА в сироватці крові виявляються статистично достовірно підвищені рівні неоптерину та прозапального цитокіну ТНФ-(, в той час, як рівень протизапального ІЛ-10 достовірно не підвищується, що свідчить про дисбаланс цитокінів в гострому періоді захворювання. Вміст цитокінів в синовіальній рідині в період загострення у 3-15 разів вищий, ніж в сироватці крові, що вказує на високу місцеву активність імунозапального процесу. Включення німесуліду в комплекс лікування дітей із загостренням суглобової форми ЮРА з мінімальним та середнім ступенем активності сприяє позитивній клініко-лабораторній динаміці перебігу ЮРА при переважній відсутності побічних ефектів у порівнянні з діклофенаком натрію. Застосування Зинаксину в комплексному лікуванні суглобової форми ЮРА у дітей сприяє достовірному збільшенню обсягу рухливості уражених суглобів та дозволяє зменшити на 33% добову дозу НПЗП, достовірно зменшує кількість побічних реакцій останніх. У дітей із суглобовою формою ЮРА із середнім ступенем активності запального процесу при застосуванні внутрішньосуглобових ін’єкцій Діпроспану спостерігається достовірне зменшення больового, суглобового та запального індексів, збільшення об’єму руху ураженого суглоба у порівнянні з хворими, яким не призначався цей метод лікування. Розроблений нами лікувальний комплекс, що включає в себе диференційоване призначення базисної терапії, НПЗП, ГКС та антирезорбтивних препаратів, сприяє покращенню результатів терапії суглобово-вісцеральних форм ЮРА, запобігає загостренню патологічного процесу протягом року у 60,0 – 81,8% пацієнтів. У хворих на ЮРА із обмеженими вісцеритами та середньою ступінню активності процесу, яким в лікувальний комплекс були призначені НПЗП, преднізолон перорально, делагіл чи плаквеніл, загострення хвороби відмічалось у 66,7(13,6% пацієнтів на фоні зниження та відміни преднізолону. Включення до базисної терапії метотрексату у дозі 7,5-10 мг/м2/тиждень у поєднанні на перших місяцях з НПЗП та преднізолоном сприяло зменшенню кількості пацієнтів із загостренням патологічного процесу протягом року до 20,0(8,9%. У дітей із суглобово-вісцеральною формою ЮРА із обмеженими вісцеритами та високим ступенем активності при призначенні преднізолону (або метілпреднізолону), німесуліду, метотрексату спостерігалася позитивна динаміка клінічних проявів. При цьому загострення патологічного процесу протягом одного року спостерігалося у 38,5(13,5% хворих. Додаткове включення до вищевказаної терапії плаквенілу або делагілу зменшувало кількість загострень патологічного процесу протягом року до 22,7(8,9% випадків. Застосування в комплексній терапії дітей з ревматоїдним увеїтом ГКС місцево та per os, НПЗП та Сандімуну Неоралу зменшувало питому вагу загострень увеїту протягом першого року лікування до 14,0(13,2%. У дітей із суглобово-вісцеральною формою ЮРА призначення препаратів кальцію, вітаміну Д3 разом з антирезорбтивним препаратом (Міакальцик) сприяло покращенню мінерального обміну та достовірному підвищенню ІЩКТ, в той час як використання солей кальцію та вітаміну Д3 було недостатнім для покращення ІЩКТ. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ В практичній роботі лікарів рекомендується розроблена нами схема диференційованого підходу до лікувально-реабілітаційних заходів дітям з ЮРА з урахуванням форми, ступеня активності, перебігу хвороби, наявності уражень внутрішніх органів та систем. Стартовим НПЗП у дітей з ЮРА із мінімальним та середнім ступенем активності рекомендується призначати препарат німесулід 5 мг/кг/добу, що дає можливість швидкого досягнення знеболюючого та протизапального ефекту і який має добру переносимість, мінімальні побічні ефекти. В комплексному лікуванні суглобної форми ЮРА у дітей старше 12 років рекомендується використовувати препарат Зинаксин у перший місяць по одній капсулі 2 рази на день, потім - підтримуюча доза 1 капсула ввечері до 3 місяців, що дозволяє зменшити на 33% добову дозу НПЗП та сприяє підвищенню швидкості відновлення обсягу рухів в уражених суглобах. Дітям із суглобовою формою ЮРА в лікувальний комплекс доцільно призначати Діпроспан внутрішньосуглобово від однієї до 3 ін’єкцій на курс у дозах залежно від об’єму суглоба, що сприяє більш високій швидкості зменшення місцевого та системного запального процесу, поновленню об’єму руху в уражених суглобах, попереджає залучанню нових суглобів в патологічний процес. При суглобово-вісцеральній формі ЮРА із обмеженими вісцеритами та мінімальним ступенем активності патологічного процесу доцільно призначати НПЗП та амінохінолінові препарати у вікових дозах. При середньому ступені активності патологічного процесу рекомендується призначати НПЗП у вікових дозах, метотрексат 7,5-10 мг/м2/тиждень, поєднуючи його в перші місяці терапії з ГКС у дозах 0,5-0,8 мг/кг/добу за преднізолоном. При високому ступені запальної активності суглобово-вісцеральної форми ЮРА із обмеженими вісцеритами показані НПЗП у вікових дозах, метотрексат 7,5-10 мг/м2/тиждень в поєднанні його в перші місяці терапії з ГКС у дозах 0,8 – 1 мг/кг/добу за преднізолоном. В комплексній терапії увеїту дітям з ЮРА показано призначення Сандімуну-Неоралу у дозі 5 мг/кг/добу протягом одного місяця із переходом на підтримуючу дозу 2 мг/кг/добу. В практику охорони здоров’я рекомендується впровадження методу ультразвукової денситометрії для діагностики остеопенічного синдрому та оцінки лікувальних заходів для корекції щільності кісткової тканини у хворих на ЮРА. В практичній роботі дітям із суглобовою формою ЮРА необхідно призначати препарати кальцію з вітаміном Д3. При суглобово-вісцеральній формі поряд з препаратами кальцію та вітаміном Д3 показаний антирезорбтивний препарат Міакальцик для запобігання прогресування резорбції та активного відновлення кісткової структури – у дозі 100-200 МО/добу протягом 6 тижнів. З метою оцінки активності запального процесу, ефективності лікування та прогнозування перебігу ЮРА доцільно вивчення рівнів ТНФ-(, неоптерину, протизапального цитокіна ІЛ-10 в сироватці крові та в синовіальній рідині в період загострення захворювання та в період клінічної ремісії. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Досвід використання препарату Сіган в комплексному лікуванні артропатій у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Вип. 10, Кн. 2. – Київ, 2001. – С. 412-417. Лечение остеопенического синдрома при ревматоидном артрите у детей // Современная педиатрия. – 2004. - №4(5). – С. 101–105. Поражение сердца при ревматоидном артрите у детей // Современная педиатрия. – 2005. - №3(8). – С. 161-165. Использование Зинаксина в комплексном лечении ревматоидного артрита у детей // Современная педиатрия. – 2005. - №1 (6). – С. 198-201. Новые направления в лечении ревматоидного артрита у детей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика. - Вип. 14, кн.2. – Київ, 2005. – С. 276-280. Особливості порушення функції гепатобіліарної системи у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Український бальнеологічний журнал. – 2005. - № 1-2. – С. 86-89. Підвищення якості лікування хворих ювенільним ревматоїдним артритом шляхом використання препарату Зинаксин // Фітотерапія. Науково-практичний часопис. – 2005. - №4. – С. 27-31. Остеопенічний синдром при ювенільному ревматоїдному артриті у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. –Вип. 10, Кн. 3. – Київ, 2001. – С. 1087-1096. (Співав.: Бережний В.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, проведення дослідження, підготовка до друку. Гуморальні імунологічні аспекти патогенезу ревматизму, неревматичного кардиту та ювенільного ревматоїдного артриту у дітей // Лікарська справа. – 2001. - № 5-6. – С. 48-51. (Співав.: Мощич П.С., Гаєвська А.В., Марушко Ю.В., Федорич О.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу. Особливості центральної гемодінамики у дітей з вегетативно-судинною дисфункцією та ревмокардіальними захворюваннями // Лікарська справа. – 2002. - №8. – С. 56-58. ( Співавт.: Бережний В.В., Козачук В.Г., Орлюк І.Б.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу. Особливості сучасної діагностики захворювань, спричинених бактеріями роду Сhlamydia // Лікарська справа. – 2002. - №7. – С. 3-6. ( Спіававт.: Марушко Ю.В., Десятник Д.Г., Бичкова В.Г.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу. Застосування гранул кверцетину в комплексному лікуванні ревмокардіальної патології у дітей // Український бальнеологічний журнал. – 2002. - №4. – С. 87-90. (Співав.: Марушко Ю.В., Батюк А.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу. Використання нестероїдного протизапального препарату Німегезік в терапії ревматоїдного артриту у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Вип. 12, Кн. 1. – Київ, 2003. – С. 650–656. (Співав.: Бережний В.В., Унич Н.К., Орлюк І.Б., Курило Л.В., Корнева В.В., Глядєлова Н.П.). Підбір літературних джерел, організація роботи, проведення дослідження, статистична обробка, підготовка до друку. Использование препарата Гепабене при функциональных нарушениях гепатобилиарной системы у больных ювенильным ревматоидным артритом // Современная педиатрия. – 2003. - №1. – С. 63-66. (Співав.: Бережной В.В.). Підбір літературних джерел, проведення дослідження, статистична обробка, підготовка до друку. Клінічна характеристика та особливості діагностики захворювань, спричинених Chlamydophila Pneuvmoniae, у дітей // Педіатрія акушерство та гінекологія. – 2003. - №4. – С.51-56. (Співав.: Марушко Ю.В., Десятник Д.Г.). Збір матеріалу. Новые возможности определения активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите у детей // Современная педиатрия. – 2004. - №3(4). – С. 64-68. (Співав.: Бережной В.В., Гавриленко Т.И., Корнилина Е.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Клінічна ефективність використання препаратів фірми Неll в комплексному лікуванні ревматоїного артриту у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Вип.13, Кн.2. – Київ, 2004. – С. 440-447. (Співав.: Бережний В.В., Корнева В.В., Орлюк І.Б., Курило Л.В., Глядєлова Н.П.). Підбір літературних джерел, організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Ураження очей при ювенільному ревматоїдному артриті та особливості лікування // Современная педиатрия. – 2005. - №4(9). – С. 101-103. (Співав.: Бережний В.В., Тютюкова Н.М.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Характеристика клінічного перебігу ревматоїдного артриту у дітей підліткового віку та особливості їх реабілітації // Український бальнеологічний журнал. – 2005. - № 3-4. – С. 39-44. (Співав.: Бережний В.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Характеристика клінічного перебігу ювенільного ревматоїдного артриту на сучасному етапі // Здоровье женщины. – 2005. - №4 (25). – С. 172-175. (Співав.: Бережний В.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Аутоантитіла до тканинних антигенів у дітей з ювенільним ревматоїдним артритом та їх роль у розвитку патологічного процесу // Український ревматологічний журнал. – 2005. – №4 (22). – С. 29-33. (Співав.: Бережний В.В., Гавриленко Т.І., Марушко Ю.В., Гургенідзе Н.С. ). Підбір літературних джерел, організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Особливості клінічного перебігу ювенільного ревматоїдного артриту у дітей раннього віку // Перинатология и педиатрия. – 2006. - №1 (25). – С. 105-108. (Співав.: Бережний В.В., Олексенко О.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Оцінка ефективності внутрішньосуглобового введення глюкокортикостероїдів в комплексній терапії дітей з ювенільним ревматоїдним артритом // Современная педиатрия. – 2006. -№1 (10). – С. 102-105. (Співав.: Бережний В.В.). Підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Характеристика клітинного імунітету та цитокінового статусу у дітей з ювенільним ревматоїдним артритом // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2006. - №1. – С. 19-23. (Співав.: Бережний В.В., Кожара Ю.О.). Підбір літературних джерел, організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Спосіб оцінки активності запального процесу при ревматоїдному артриті у дітей // Деклараційний патент на винахід 6843. – 2005. – Бюл. №5. (Співав.: Бережний В.В., Гавриленко Т.И., Марушко Ю.В., Орлюк І.Б.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Спосіб корекції венозної дисциркуляції у дітей з вегето-судинною дисфункцією та проявами артеріальної гіпотензії // Деклараційний патент на винахід 61726 А. – 2003. – Бюл.№11. (Співавт.: Бережний В.В., Козачук В.Г., Орлюк І.Б.). Збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Вторинна артеріальна гіпертензія у дітей (класифікація, діагностика) // Український медичний часопис. – 2000. – №7-8. – С. 104-108. (Співавт.: Бережний В.В., Курило Л.В., Орлюк І.Б., Унич Н.К.). Збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. Характеристика шлуночкового комплексу диференційно-підсиленої ЕКГ у дітей з кардіо-ревматологічною патологією // Український науково-медичний молодіжний журнал. – 2001. - №2. – С. 17-19. (Співавт.: Гищак Т.В., Мощич П.С., Марушко Ю.В.). Збір та аналіз матеріалу. Использование антигомотоксических препаратов в комплексном лечении ревматоидного артрита у детей // Биологическая терапия. – 2001. - №4. – С. 20-23. (Співавт.: Бережной В.В., Унич Н.К., Орлюк И.Б., Курило Л.В., Корнева В.В., Гляделова Н.П.). Підбір літературних джерел, організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Особливості показників шлуночкового комплексу визначеного за допомогою диференційно підсиленої ЕКГ у здорових дітей та у дітей з ревмокардіальною патологією // Лікарська справа. – 2002. №1. – С. 44-46. (Співавт.: Гищак Т.В., Марушко Ю.В., Сонькін В.М.). Збір та аналіз матеріалу. Антигомотоксическая терапия в детской ревматологии // Антигомотоксическая терапия распростарненных заболеваний у детей: Справочное пособие для врачей – Киев: Книга плюс, 2005. – Ч.1. – С. 88-100. (Співав.: Бережной В.В., Орлюк И.Б.). Підбір літературних джерел, організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Роль аутоантитіл до тканинних антигенів у розвитку патологічного процесу при ювенільному ревматоїдному артриті у дітей // Перинатология и педиатрия. – 2006. - №1 (25). – С. 109-113. (Співав.: Бережний В.В., Гавриленко Т.І.). Підбір літературних джерел, організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Комплексне лікування дітей, хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Мат. конф. “Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань” – Київ, 1999. – С. 189-190. (Співавт.: Бережний В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Структурно-функціональний стан кісткової тканини при захворюваннях суглобів у дітей // Педіатрія акушерство та гінекологія. - 1999. - №4. - С. 90. (Співавт.: Бережний В.В., Поворознюк В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Діагностика та лікування ураження міокарду у дітей з ревматоїдним артритом // Педіатрія акушерство та гінекологія. – 2000. - №2. – С. 65. (Співавт.: Бережний В.В., Орлюк І.Б.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Використання месуліду в комплексному лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту // Педіатрія акушерство та гінекологія. – 2000. - №3. – С. 67-68. (Співавт.: Бережний В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Оцінка ефективності препарату Найз при артропатіях у дітей // Педіатрія акушерство та гінекологія. - 2001. - №4. – С. 92. Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Зміни структурно-функціонального стану кісткової тканини у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Матер. конгресса педиатров с международным участием “Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования” - Киев, 2001. – С. 116-117. (Співав.: Бережний В.В., Унич Н.К., Орлюк І.Б., Курило Л.В., Корнева В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Прояви ревматоїдного увеїту у дітей // Український ревматологічний журнал. Додаток. Матеріали 3 національного конгресу ревматологів України. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 62. (Співавт.: Бережний В.В., Марушко Ю.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Комплексне лікування реактивних артритів у дітей з використанням антигомотоксичних препаратів // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2002. - №1. – С. 6. (Співавт.: Бережний В.В., Орлюк І.Б.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Використання Сандімуну для базисної терапії системних форм ревматоїдного артриту у дітей // Тези доповідей науково-практичної конференції “Охорона материнства та дитинства в сучасних умовах в місті Києві”. – Київ, 2002. – С.71-72. (Співавт.: Бережний В.В.). Організація дослідження, аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Использование антигомотоксических препаратов в лечении рективных артритов у детей // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2003. – Т.9, №1. – С. 8-9. (Співавт.: Бережной В.В., Орлюк И.Б.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Використання Зінаксину в комплексній терапії ревматоїдного артриту у дітей // Материалы 3 Всеукр. научно-практической конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”. Таврический медико-биологический вестник. - 2004. - №3. – С. 14. (Співавт.: Бережний В.В., Орлюк І.Б.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Особливості перебігу та лікування остеохондропатій у дітей // Материалы 3 Всеукр. научно-практической конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”. Таврический медико-биологический вестник. – 2004. - №3. – с. 17. (Співавт.: Орлюк І.Б., Гордієнко І.М.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Лікування та профілактика остеопорозу у дітей з ревматоїдним артритом // Матеріали 11 зїзду педіатрів України “Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі” (7-10 грудня 2004 року). – Київ, 2004. – С .134. Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Новітні технології в діагностиці та лікуванні ревматоїдного артриту у дітей // Матеріали II Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу “Ліки та життя”. – Київ, 2005. – С. 85. (Співавт.: Бережний В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Особенности клинического течения и терапии ревматоидного артрита у детей с дисплазией соединительной ткани // Материалы 4 Всеукр. научно-практической конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”. Таврический медико-биологический вестник. - 2005. – №2. – С. 5. (Співавт.: Бережной В.В., Орлюк И.Б., Олексенко О.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Діагностика та лікування остеопенічного синдрому у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Матеріали науково-практичнї конференції “Метаблічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування”. – Київ, 2005. – С. 19. (Співавт.: Бережний В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Клінічна оцінка імунопатологічних реакцій у хворих з ювенільним ревматоїдним артритом // Тези V всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”. 13-14 жовтня 2005 - Крим, Форос, 2005. – С. 7-8. (Співавт.: Бережний В.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. Сучасні аспекти терапії ревматоїдного артриту у дітей // Методичні рекомендації. – Київ, 2003. – 32с. (Співавт.: Бережний В.В., Орлюк І.Б., Марушко Ю.В.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку. АНОТАЦІЯ Марушко Т.В. Ювенільний ревматоїдний артрит: особливості діагностики та лікування. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – “Педіатрія”. Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2006. Дисертація присвячена удосконаленню діагностики, лікувально-реабілітаційних заходів, спрямованих на підвищення ефективності лікування, попередження загострень та прогресування ЮРА, на основі вивчення результатів клініко-інструментального, імунологічного і морфологічного досліджень. Визначені особливості перебігу ЮРА у дітей різних вікових груп. Вивчені особливості структурно-функціонального стану кісткової системи при ЮРА, рівні аутоантитіл до більшості тканинних антигенів. Доведено, що в період загострення ЮРА в сироватці крові виявляються підвищені рівні неоптерину та прозапального цитокіну ТНФ-(, рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 достовірно не підвищувався, в той час як в синовіальній рідині в період загострення вміст цитокінів в 10-15 разів вищий, ніж в сироватці крові, що вказує на високу місцеву активність імунозапального процесу. В роботі представлений терапевтичний алгоритм ЮРА, який включає в себе диференційоване призначення базисної терапії, НПЗП, глюкокортикоїдів, антирезорбтивних препаратів з урахуванням форми, активності, перебігу захворювання, що запобігає загостренню патологічного процесу, значно покращує прогноз при ЮРА. Показана доцільність призначення блокаторів ЦОГ-2, Зинаксину, доведена висока ефективність внутрішньосуглобового введення ГКС, проаналізовані профілактичні та лікувальні комплексі при остеопенічному синдромі у дітей з ЮРА. Ключові слова: ювенільний ревматоїдний артрит, діагностика, цитокіни, остеопороз, лікування. АННОТАЦИЯ Марушко Т.В. Ювенильный ревматоидний артрит: особенности диагностики и лечения. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – “Педиатрия”. Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 2006. Диссертация посвящена разработке и усовершенствованию диагностики, лечебно-реабилитационных мероприятий, направленных на повышение эффективности лечения, предупреждения обострений и прогрессирования ЮРА, на основе изучения результатов клинико-инструментального, иммунологического и морфологического исследований. Объектом исследования стали 323 детей с патологией суставов в возрасте от 1 до 17 лет. Среди них диагноз ЮРА был установлен у 236 пациентов. Суставная форма ЮРА диагностирована у 62,3% детей, суставно-висцеральная – у 37,7% пациентов. Положительный РФ был обнаружен у 8,1% больных. Ревматоидный увеит имел место у 8,1% детей с ЮРА. В процессе обследования определенны особенности течения ЮРА у детей разных возрастных групп (одинаковая частота (50%) суставной и суставно-висцеральной формы у детей раннего возраста, преобладание (61,3%) суставной формы у детей подросткового возраста). Изучены особенности структурно-функционального состояния костной ткани у детей с ЮРА с помощью ультразвуковой денситометрии. При этом признаки системного остеопороза в первые четыре месяца заболевания обнаружены у 47,1% больных. Степень остеопенического синдрома зависела от формы и продолжительности заболевания. Среди детей с суставной формой ЮРА в 50,0(7,7% наблюдений была обнаружена остеопения и в 2,4(2,4% резко выраженный остеопороз. Напротив, среди детей с суставно-висцеральной формой ЮРА большая часть детей (43,6(6,7%) имела резко выраженный остеопороз. Установлено, что с увеличением продолжительности заболевания количество случаев диагностики остеопороза увеличивается, а после пятого года заболевания остеопороз обнаруживается у 87,5(11,7% больных. В процессе обследования у больных с ЮРА обнаружены достоверно повышенные уровни аутоантител к большинству тканевых антигенов. Установлено, что у детей с ЮРА помимо целенаправленной аутоиммунной реакции к синовиальной оболочке обнаружены аутоантитела к большинству органных антигенов (миокард, щитовидная железа, печень, почки, поджелудочная железа). Частота обнаружения отдельных антигенов выше при суставно-висцеральной форме. Показано, что в период обострения ЮРА в сыворотке крови обнаруживаются повышенные уровни неоптерина и провоспалительного цитокина ТНФ-(, уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 достоверно не повышался. В синовиальной жидкости при обострении уровень цитокинов был в 10-15 раз выше, чем в сыворотке крови, что указывает на высокую местную активность иммуновоспалительного процесса. В работе представлен терапевтический алгоритм ЮРА, который включает в себя дифференцированное назначение базисной терапии, НПВС, глюкокортикоидов, антирезорбтивных препаратов с учетом формы, активности, течения заболевания, предотвращает обострение патологического процесса, значительно улучшает прогноз ЮРА. Показана целесообразность назначения блокараторов ЦОГ-2, разработаны показания для применения препарата Зинаксин, доказана высокая эффективность внутрисуставного введения ГКС, проанализированы профилактические и лечебные комплексы при остеопеническом синдроме у детей с ЮРА. Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, диагностика, цитокины, остеопороз, лечение. SUMMARY Marushko T.V. Juvenile rheumatoid arthritis: features of diagnostics and treatment. - Manuscript. Thesis for the graduate degree of Doctor of medical sciences in speciality 14.01.10 “Paediatrics”. The O.O. Bogomolets National Medical University, Kyiv 2006. The thesis is devoted to improvement of diagnostics, medically-rehabilitation measures, directed on the increase of efficiency of treatment, warning of intensifying and progressing URA, on the basis of studying results of instrumental, immunological and morphological researches. In the process of inspection the features of URA flow are discovered at the children of different age groups. There were exposed some features of the structurally-functional state of bone tissue at children with URA by ultrasonic densitometry. In the process of inspection at patients with URA were discovered certain enhanceable levels of autoantibodies to most tissues antigens, frequently at arthro-visceral| form, and disbalance of cytokines in the intensifying period of disease. It is well-proven that in the period of intensifying in the whey of blood at children with URA the high level of neopterin and proinflammatory cytokine TNF-( are revealed, level of anti-inflammatory cytokine SILT-10 did not rise for certain. In a synovia during the period of intensifying the level of cytokines was in 10-15 times higher, than in the whey of blood, that points to high local activity of immune-inflammatory process. In work the therapeutic algorithm of URA is presented, which includes the differentiated setting of base therapy, NAIP, glucocorticoids, antiresorbtive preparations, taking into account a form, activity, flow of disease which to prevent intensifying of pathological process, considerably improves a prognosis of URA. Expedience of setting of blockators of COG-2 is rotined, testimonies are developed for application of preparation of Zinaxin, high efficiency of intrajointal infusion of GCS is proved, prophylactic and treating complexes are analyzed at a osteopenic syndrome at children with URA. Keywords: Juvenile rheumatoid arthritis, diagnostics, cytokines, osteoporosis and treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ГКС глюкокортикостероїди ЕКГ електрокардіографія ЕхоКГ ехокардіографія ІЛ інтерлейкін ІЩКТ індекс щільності кісткової тканини ІРІ імунорегуляторний індекс НПЗП нестероїдні протизапальні препарати РА ревматоїдний артрит РФ ревматоїдний фактор СК сіалові кислоти СРП С реактивний протеїн ТНФ-( туморнекротичний фактор ( ЦОГ циклооксигеназа ЦІК циркулюючі імунні комплекси ШУЗ швидкість ультразвуку ШПУ швидкість послаблення ультразвуку ЮРА ювенільний ревматоїдний артрит ВUА Broadband Ultrasound Attenuation, широкополосне ультразвукове послаблення СD3+ Т - лімфоцити СD4+ Т – хелпери/індуктори СD8+ Т – супресори/кілери СD16+ Т - кілери СD19+ В – клітини SOS Speed of Sound, швидкість розповсюдження ультразвукової хвилі PAGE 41

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *