Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в консервативному лікуванні хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід (автореферат)

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ЛУКАШЕНКО АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.329-006.6-089-085.849-085.37-085.832

Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в консервативному лікуванні хворих на
рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід

14.01.07 –онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005 Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий керівник — доктор медичних наук

Кіркілевський Станіслав
Ігорович,

Інститут онкології АМН
України,

головний науковий
співробітник

відділу торакальної
онкології.

Офіційні опоненти: — доктор медичних наук, професор

Тащієв Рахман Кулієвич

Київська медична академія

післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри
онкології

доктор медичних наук, професор

Лукач Ервін Венцеловіч

Інститут отоларіногології ім.. О.С. Коломійченка

АМН України

завідувач н/д відділу онкології

Провідна установа — Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця кафедра онкології, м. Київ.

Захист відбудеться 19.10.2005 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України (03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІО АМН України (03022,
Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 16.09. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О.
РОДЗАЄВСЬКИЙ

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

ВСТУП

Актуальність теми. Аналіз світової літератури показав, що більшість
сучасних наукових досліджень, мета яких — покращення результатів
лікування хворих на рак стравоходу (РС), спрямовані на розробку і
вдосконалення препаратів та схем поліхіміотерапії (ПХТ) (В.Л. Ганул,
С.И. Киркилевский, 2004, Yano M., 2005), а також на вивчення можливостей
поєднання ПХТ із іншими методами лікування (Thomas C.R., 1997, Hernandez
J.L., 1998).

Дана ситуація зумовлена незадовільними результатами численних попередніх
досліджень, які велися у напрямку оптимізації оперативного лікування
(Gurtner G.C., 1994, Rahden B.H., 2004) та поєднання його із променевою
терапією (ПТ) (Kelsen D.P., 1998). Суттєвим поштовхом до активної
розробки системних методів лікування РС стали останні данні, отримані із
застосуванням імуногістохімічних досліджень, які показали, що біля 2\3
первинних хворих на РС мають віддалені метастази (Siewert J.R., 2001).
Враховуючи той факт, що радикальну операцію вдається виконати тільки 20
% хворих, основна маса пацієнтів потребує паліативного лікування (Rahden
B.H., 2004), в якому провідну роль грає поєднана хіміопроменева терапія
(ХПТ). Застосування радіохіміотерапії є на сьогоднішній час
найпоширенішим методом лікування РС у ведучих країнах світу (США,
Франція, Японія) (Suntharalingam M., 2005). Комбінація ПТ та ПХТ
дозволила майже у два рази підвищити частоту об’єктивної регресії пухлин
стравоходу (Stahl M., 2003, Lee J.-L., 2004).

Однак, незважаючи на отримані успіхи, поєднане лікування у виснажених
хворих рідко вдається провести у запланованому обсязі. Дисфагія і
кахексія сприяють розвитку вагомої кількості токсичних ускладнень та
летальності під час проведення радіохіміотерапії. Даний факт
підтверджують результати численних досліджень, в яких при проведенні
навіть самостійної ПХТ у 40-80 % пацієнтів спостерігали гематологічну
токсичність, а летальність склала 2-11 % (Kroep1 R., 2005). Зрозуміло,
що включення до схем лікування радіотерапії значно підвищує рівень
токсичних ускладнень (Adelstein D.J., 1997).

В останні роки значно підвищилась кількість досліджень, спрямованих на
вдосконалення методик селективної внутрішньоартеріальної ПХТ (ВАПХТ),
яка характеризується значним збільшенням концентрації хіміопрепарату
безпосередньо в пухлині на фоні заниження дози цитостатика у
периферичній крові (Sculier J.P. 1995). Даний факт дозволяє занижувати
загальну дозу препарату і таким чином проводити лікування послабленим
хворим. Заслуговує уваги робота, в якій проводилась розробка методів
ВАПХТ для лікування рака гортані, в досліджувану групи також було
включено 3-є хворих на рак верхніх відділів стравоходу (Imai S., 2000).
Але досліджень, цілком присвячених РС в цьому направленні не
проводилось.

Враховуючи вищенаведені дані, основним напрямком наших досліджень був
пошук шляхів проведення реґіонарної хіміотерапії у хворих на РС та рак
шлунка з поширенням на стравохід.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дане дослідження виконане у ході планової науково-дослідної роботи
Інституту онкології Академії Медичних Наук України: „Розробити методи
підвищення ефективності лікування хворих на злоякісні пухлини органів
грудної порожнини 3-4 стадій” (шифр теми ВН.14.01.07.78-03).

Мета дослідження.

Поліпшити результати консервативного лікування хворих на рак стравоходу
за рахунок використання радіохіміотерапії із внутрішньоартеріальним
введенням цитостатичних препаратів.

Задачі дослідження.

Проаналізувати результати консервативного лікування хворих на рак
стравоходу та гастроезофагальний рак за традиційними методиками:
променева терапія (власні данні) та радіохіміотерапія з системним
введенням цитостатиків (літературні данні). Проаналізувати літературні
дані щодо кровопостачання стравоходу. Вивчити ангіосеміотику пухлин
стравоходу.

Розробити методики радіохіміотерапії хворих на рак стравоходу та рак
шлунка з поширенням на стравохід із застосуванням
внутрішньоартеріального введення цитостатичних препаратів.

Оцінити ефективність лікування хворих за розробленими методиками за
найближчими та віддаленими результатами.

Розробити рекомендації для практичного використання запропонових методик
консервативного лікування.

Об’єкт дослідження: хворі на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням
на стравохід.

Предмет дослідження: лікування хворих на рак стравоходу та рак шлунка з
поширенням на стравохід.

Методи дослідження: Рентгенологічні, ультразвукові та ендоскопічні – для
оцінки ступенів регресії пухлин у ході використання розроблених методів
лікування. Лабораторні клінічні та біохімічні – з метою вивчення
можливих побічних ефектів та ускладнень розроблених методів лікування.
Клінічне спостереження – для оцінки безпосередньої переносності
лікування та вивчення віддалених результатів. Статистична обробка – для
аналізу та узагальнень одержаних даних.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше застосовано внутрішньоартеріальну хіміотерапію в лікуванні хворих
на рак стравоходу.

Вперше встановлено, що за найближчими та віддаленими результатами
ефективність радіохіміотерапії із внутрішньоартеріальним введенням
цитостатичних препаратів тотожна традиційній радіохіміотерапії з
системним введенням хіміопрепаратів, але для першої є характерними більш
низький рівень токсичних ускладнень та більш швидкий розвиток регресії
пухлин.

Вперше досліджена ангіографічна семіотика раку стравоходу та вивчені
зміни судинного русла пухлин стравоходу під дією ВАПХТ.

Практичне значення одержаних результатів

Застосування методики ВАПХТ поєднано із ПТ суттєво поліпшує безпосередні
результати консервативної радіохіміотерапії у хворих на рак верхніх
відділів стравоходу, розповсюджений рак нижніх відділів стравоходу та
рак шлунка з поширенням на стравохід.

У хворих на рак верхніх відділів стравоходу ВАПХТ із ПТ, порівняно з
тільки ПТ, підвищує частоту об’єктивної регресії у два рази та дозволяє
досягти повної регресії пухлини у 55,6 % хворих (при ПТ повної регресії
пухлини ми не спостерігали). ВАПХТ із ПТ підвищує якість життя пацієнтів
шляхом швидкого усунення дисфагії на 2-3 добу лікування (при самостійній
ПТ – 13-14 доба). Шляхом застосування ВАПХТ із ПТ медіана виживаності
піднялась до 15 міс (з 8,5 місяців при ПТ). Проведення ВАПХТ із ПТ
підвищує однорічну виживаність до 77,0 % (з 10,0 % при самостійній ПТ).

У хворих на поширений рак нижніх відділів стравоходу та рак шлунка з
поширенням на стравохід ВАПХТ із ПТ, порівняно з тільки ПТ, підвищує
частоту об’єктивної регресії у 2,5 рази та дозволяє досягти повної
регресії пухлини у 6,5 % хворих (при ПТ повної регресії пухлини ми не
спостерігали). Шляхом застосування ВАПХТ із ПТ медіана виживаності
піднялась до 11,5 (з 7,75 місяців при ПТ). Проведення ВАПХТ із ПТ
підвищує однорічну виживаність до 41,9 % (при застосування самостійній
ПТ жоден з хворих не прожив року).

Особистий внесок здобувача полягає в розробці всіх наукових положень
дисертації.

Особисто розроблені методики лікування хворих на рак стравоходу та рак
шлунка з поширенням на стравохід. Особисто виконані збір даних, обробка
первинної документації та матеріалу, статистична обробка результатів та
їх інтерпретація. Автором вивчені та проаналізовані результати
консервативного лікування хворих на рак стравоходу та рак шлунка з
поширенням на стравохід у науково-дослідному відділенні торакальної
онкології Інституту онкології Академії медичних наук України за
традиційними методиками та методиками, що розроблені, порівняні їх
результати.

У співпраці з співробітниками відділення рентгенендоваскулярної хірургії
та реґіонарної хіміотерапії Інституту онкології Академії медичних наук
України були проведені дослідження судинної архітектоніки басейнів
нижньої щитоподібної артерії, лівої нижньої діафрагмальної артерії,
лівої шлункової артерії при захворюванні на рак стравоходу та
гастро-езофагальний рак. Розроблена методика катетеризації нижніх
щитоподібних артерій, щитошийних стовбурів, діафрагмальних артерій.
Проаналізовані зміни судин після проведення внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на:
Українському конгресі радіологів 2003. “Променева діагностика, променева
терапія.” (Київ 2003); Конференції молодих вчених та фахівців “Сучасні
підходи в діагностиці та лікуванні злоякісних новоутворень” (Київ 2003);
Шостій українській конференції “Малоінвазивні технології в сучасній
хірургії” (Славське, 2005 р.); Науково-практичній конференції з
міжнародною участю “Проблеми торакальної хірургії” (Сімеїз, 2005 р.)

Публікації.

Основний зміст дисертації викладений у 8 публікаціях, у тому числі у
журналах, затверджених ВАК України – 3, у матеріалах і тезах наукових
конференцій та з’їздів – 4, патентних свідоцтв — 1.

Структура дисертації.

Дисертація складається з вступу, чотирьох розділів, аналізу та
узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій,
списку використаних джерел .

Повний обсяг дисертації 164 сторінки, обсяг, що займають 22 ілюстрації –
18 сторінок, 40 таблиць — 48 сторінок. Список використаних літературних
джерел містить 306 найменуваннь і займає 34 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Для лікування хворих на неоперабельний рак стравоходу та рак шлунка з
поширенням на стравохід була розроблена методика радіохіміотерапії з
використанням внутрішньоартеріального введення цитостатиків та
дистанційної променевої терапії.

Лікування за розробленою методикою було проведено 49 хворим на рак
стравоходу та гастроезофагальний рак. Вони лікувалися у відділі
торакальної онкології Інституту онкології АМН України з січня 2002 року
по червень 2004 включно.

Для адекватного аналізу результатів лікування була сформована контрольна
група, в яку увійшло 52 хворих на рак стравоходу та гастроезофагальний
рак, які лікувалися у вищезазначеному відділенні з січня 2002 року по
червень 2004 року включно та отримували тільки променеву терапію.
Розподіл хворих у групи проводили шляхом прямої сліпої рандомізації за
методом конвертів.

При порівнянні основної та контрольної груп виявилося, що за всіма
основними прогностичними факторами обидві групи статистично не
відрізнялись.

Критерії, які виключали можливість проведення комплексного лікування:

Наявність ускладнень основного захворювання, які виключають проведення
спеціального лікування (тромбоцитопенія, лейкопенія, наявність
стравохідної нориці).

Супутні соматичні захворювання в стадії декомпенсації.

Наявність судинних захворювань, які виключають можливість проведення
рентгенендоваскулярної операції.

Відмова хворого від лікування.

Були розроблені два підходи: для лікування хворих на рак верхніх
відділів стравоходу (стратегічним є басейн нижньої щитоподібної
артерії), та на рак нижніх відділів стравоходу (базовими являються ліва
шлункова артерія та ліва нижня діафрагмальна артерія). При розробці
другої методики, ми базувалася на досвіді вітчизняних дослідників
(Чорний В.А., Щепотін І.Б., Розумій Д.С., Югрінов О.Г.), які ефективно
впровадили ВАПХТ при лікуванні хворих на рак шлунка. Додатково нами була
розроблена методика катетеризації лівої нижньої діафрагмальної артерії,
яка має велике значення в кровопостачанні пухлин нижніх відділів
стравоходу. При визначенні стратегічних судин в залежності від рівня
ураженні стравоходу, були враховані дані російських вчених про розподіл
кровопостачання різних ділянок стравоходу в залежності від перетину тієї
чи іншої судини (Мирошников В.И. 1996).

На сьогоднішній час не існує світових даних про ангіосеміотику раку
стравоходу. Нами були проведені дослідження агіографічних ознак розвитку
пухлини стравоходу та виявлені специфічні симптомокомплекси:

Збільшення калібру аферентних судин в регіоні.

Розвинення сітки неоваскуляризації в ділянці стравоходу, ураженого
пухлиною (локальне збагачення малюнка).

Нерівномірне контрастування паренхіми пухлини.

Трансформація еферентних судин в регіоні.

Наявність колатерального кровообігу в регіоні.

Дослідження змін судинного русла пухлин стравоходу після проведення
ВАПХТ із ПТ виявило наступні симптомокомплекси:

Відновлення калібру магістральних судин до показників норми.

Облітерація патологічних артерій другого порядку.

Формування нових колатералей при облітерації магістральних артерій.

Ампутація крупних артерій, як наслідок побічної дії цитостатиків на
інтиму судин.

Із оглядом на особистості кровопостачання стравоходу, нами було
розроблено два підходи для реґіонарного введення хіміопрепарату.

Згідно з цим, хворі були поділені на дві групи – із ураженням верхніх
відділів стравоходу (ОГ-1), із ураженням нижніх відділів стравоходу або
шлунка з поширенням пухлини на стравохід (ОГ-2).

Для катетеризації артерій застосовували стандартну методику Сельдінгера.

Вибір схеми хіміотерапії базувався на принципі високої ефективності
лікування та безпечності її застосування у послаблених хворих.
Обов’язково враховували можливість введення хіміопрепарату
внутрішньоартеріально. Додатковими критерієм була помірна ціна
лікування. Була обрана схема МЕР: мітоміцин С, цисплатин, етопозид. До
позитивних сторін даної схеми слід віднести можливість проведення
лікування протягом 4 днів.

Променеву терапію розпочинали одночасно із хіміотерапією. За спосіб
опромінення була обрана теле-?-терапія на кобальтовій (Со60) установці
“РОКУС” (відділ променевої терапії інституту онкології АМН України) у
режимі секторного коливання або ротації. У зону опромінення включали
пухлину, весь стравохід та клітковину середостіння. Також опромінення
проводилося на зону черевного стовбуру, де знаходяться лімфатичні вузли
вздовж лівої шлункової артерії та вздовж самого черевного стовбуру.
Разова вогнищева доза (РВД) складала 2,4-3 Гр, сумарна вогнищева доза
(СВД) — 30 Гр.

Підхід до судин, розроблений для хворих із ураженням верхніх відділів
стравоходу, базувався на анатомічних даних про кровопостачання верхньої
ділянки органу. Стратегічними для суперселективної ВАПХТ були
стравохідні гілки нижньої щитоподібної артерії. В нормі, за даними
Д.Лужа, існує 9 можливих варіантів початку та розгалуження нижньої
щитоподібної артерії. Враховуючи значну варіабельність даної анатомічної
ділянки при пухлинному ураженні верхніх відділів стравоходу, а також при
наявності реґіонарних метастазів, нам вдалося встановити чіткі критерії
ангіографічного підходу для проведення ВАПХТ:

Катетеризація судин повинна бути двобічна, враховуючи те, що нижня
щитоподібна артерія є парною судиною.

При неможливості суперселективної катетеризації стравохідних гілок
катетер повинен залишатися в нижній щитоподібній артерії.

При наявності реґіонарних метастазів у надключичних або шийних
лімфатичних вузлах стратегічними для проведення реґіонарної ВАПХТ є
щитошийні стовбури.

Підхід до судин, розроблений для проведення ВАПХТ хворим на рак нижніх
відділів стравоходу та гастроезофагальний рак, був заснований на
підставі анатомічних даних та розробок вітчизняних авторів, для
лікування пацієнтів на рак шлунка. Стратегічними для суперселективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії при ураженні нижніх відділів
стравоходу були стравохідні гілки лівої нижньої діафрагмальної артерії
та лівої шлункової артерії. У хворих на рак шлунка з поширенням на
стравохід катетери намагалися встановити найглибше у ліву шлункову
артерію, а при її облітерації застосовували найбільш перспективну, з
точки зору живлення пухлини, артерію, яку визначали після ретельного
ангіографічного дослідження кровопостачання шлунка. При наявності
реґіонарних метастазів проводили катетеризацію черевного стовбура. Для
даної групи були сформовані наступні принципи катетеризації судин для
проведення ВАПХТ:

При ураженні нижньої третини стравоходу показана суперселективна
катетеризація стравохідних гілок лівої нижньої діафрагмальної артерії та
лівої шлункової артерії або селективна катетеризація безпосередньо самих
вищеназваних судин.

При гастроезофагальному раці показана селективна катетеризація лівої
шлункової артерії.

При неможливості катетеризації лівої шлункової артерії у хворих на
гастроезофагальний рак потрібно селективно катетеризувати одну з
наступних артерій: праву шлункову, селезінкову або праву
шлунково-сальникову артерію.

При наявності реґіонарних метастазів показано проводити катетеризацію
черевного стовбура.

У всіх хворих даної групи був діагностований неоперабельний рак нижніх
відділів стравоходу або гастроезофагальний рак. Неоперабельність
встановлювали під час діагностичної операції та за допомогою
комплексного обстеження (рентгеноскопія, рентгенографія,
фіброезофагоскопія, бронхоскопія, комп’ютерна томографія), коли виявляли
проростання пухлини у трахею, бронхи, аорту, масивне метастазування у
внутрішньогрудні лімфатичні вузли, ураження заочеревинного простору,
наявність віддалених метастазів і таке інше.

Результати лікування хворих на рак верхніх відділів стравоходу

За розробленою методикою (група ОГ-1) було проліковано 18 хворих на рак
верхніх відділів стравоходу, 20 хворих склали контрольну групу (КГ-1),
вони отримали тільки ПТ.

Встановили, що проведення ВАПХТ із ПТ достовірно підвищило рівень
гранулоцитарної токсичності II ступеня у 2 рази: ОГ-1 — 55,6±11,7 %,
КГ-1 — 25±9,7% Тромбоцитарна токсичність (I-II ступінь), яку у групі
КГ-1 взагалі не спостерігали, в групі ОГ-1 мала частоту 27,8±10,6 %.
Були зафіксовані прояви гастроінтестинальної токсичності у 3 хворих
(16,7±8,8 %) групи ОГ-1. Нудоту і блювоту спостерігали у 2 хворих
(11,1±7,4 %). Інтенсивність нудоти ціх проявів відповідала I ступеню. У
1-го хворого (5,6±5,4 %) спостерігали діарею I ступеню. У групі хворих
КГ-1 основним проявом гастроінтестинальної токсичності була нудота I
ступеню, яку спостерігали у 2-х хворих (10±6,7 % р>0,05). Треба
зазначити, що всі прояви загальної токсичності, які виникали при
проведенні ВАПХТ і ПТ, зникали після закінчення лікування через 2 – 3
доби.

Дослідження рівня трийодтіроніну, тіроксіну та тіреотропного гормону до
та після проведення ВАПХТ показало, що ведення цитостатиків у щитошійні
стовбури не впливає на гормональну функцію щитоподібної залози.

Серед місцевих токсичних проявів, пов’язаних із проведенням ВАПХТ із ПТ
та самостійної ПТ, найпоширенішим був езофагіт. У групі ОГ-1 езофагіт
виникав, як правило, на 5-6 добу після закінчення ВАПХТ, спостерігали у
15 (83,3±8,8 %) хворих. В групі КГ-1 дане ускладнення склало 75±9,7 %
(р>0,05), його відмічали наприкінці курсу лікування. В групі КГ-1 60±11
% хворих мали езофагіт легкої та середньої важкості, який переносився
легше, не викликаючи порушень прохідності стравоходу.

Місцева нейротоксичність ВАПХТ була зумовлена анатомічною близькістю
щитошийного стовбуру до вертебральної артерії. Завдяки цьому у перших
2-х хворих (11,1±7,4 %) спостерігали симптоми попадання хіміопрепарату у
судини головного мозку: випадіння полів зору, нудота, шум у вухах,
головокружіння.

У 2-х хворих (11,1±7,4 %) через 10-12 днів після проведення ВАПХТ
відмічали однобічний обмежений некроз шкіри в надключичній ділянці
діаметром 4 та 4,5 см, що було пов’язано з наявністю розвинутих
анастомозів між басейном щитошийного стовбуру та судинною сіткою
кровопостачання шкіри.

Безпосередні результати були такі: в основній групі об’єктивний ефект
пухлини отримано у 88,9±7,4 % хворих. Повна регресія склала 33,2±11,1 %,
часткова — 55,6±11,7 %, стабілізація процесу — 11,2±7,4 % хворих.
Прогресування захворювання не відмічено. У контрольній групі об’єктивний
ефект зафіксований у 35,0±10,7 % (р<0,05) хворих. Повної регресії отримано не було, часткова регресія відмічена у 35,0±10,7 %, стабілізація процесу - у 35,0±10,7 % хворих. Прогресування процесу у контрольній групі відмічено у 30,0±10,3 % хворих. Показник безпосередньої ефективності лікування (“контроль захворювання”) достовірно був вищим у досліджуваній групі – 100,0 %, порівняно із групою контроля – 70,0±10,3 % (р<0,05). Медіана життя до прогресування серед хворих досліджуваної групи , які отримали 2 курси лікування склала 28,5 тижнів, в групі контролю - 13 тижнів. Після проведення комплексного лікування у досліджуваній групі у 88,9±7,4 % хворих відмічено зменшення ступеню дисфагії. У 87,5 % з них зменшення дисфагії починалося на 3-4 добу від початку лікування. Цей факт був досить суттєвим для хворих із наявністю респіраторного синдрому на фоні дисфагії 4-го ступеню. У контрольній групі зменшення дисфагії спостерігали у 35,0±10,7 % (р<0,05) хворих, воно починалося на 3-4 добу від закінчення лікування (13-14 доба від початку лікування). ? I D ? ???? ¬ ® L ae & ? O ? O O O O O ? O @ O „@ d?^„@ ?¤??????? контрольній групі жоден з пацієнтів не прожив більше 13 місяців, тоді як у досліджуваній 20-місячна виживаність склала 11,1 %. Різниця в показниках дослідної та контрольної групи статистично достовірна, що свідчить про ефективність запропонованої методики (рис.1). Рис. 1. Відділені результати лікування у хворих на рак верхніх відділів стравоходу Результати лікування хворих на рак нижніх відділів стравоходу та гастроезофагальний рак. За розробленою методикою пролікований 31 хворий на рак нижніх відділів стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід (група ОГ-2), 32 хворих склали контрольну групу - КГ-2 (тільки променева терапія). Встановили, що проведення ВАПХТ із ПТ призвело до підвищення рівня гранулоцитарної токсичності II ступеня достовірно у 2 рази (ОГ-2 - 54,8±8,9 %, КГ-2 - 21,9±7,3 %), лейкопенію III-VI ступеню спостерігали у третини всіх хворих основної групи (ОГ-2 - 35,5±8,6 % , КГ-2 – 0 %). Тромбоцитопенія в групі ОГ-2 склала 25,8±7,9 % (I-II ступінь), в групі КГ-2 зниження тромбоцитів під час лікування не відмічали в жодного хворого. Прояви гастроінтестинальної токсичності зафіксовані у 5 хворих (16,1±6,6 %) групи ОГ-2. Нудоту і блювоту спостерігали у 2 хворих (6,5±4,4 %), діарею - у 3 хворих (9,7±5,3 %), всі ускладнення відповідали I ступіні токсичності. У групі КГ-2 єдиним проявом гастроінтестинальної токсичності була нудота I ступеню, яку спостерігали у 2-х хворих (6,3±4,3 %, р>0,05).

Серед місцевих токсичних проявів, пов’язаних із проведенням ВАПХТ із ПТ
та самостійної ПТ, найпоширенішим був езофагіт, який у групі ОГ-2
виникав, як правило, на 5-6 добу після закінчення ВАПХТ, спостерігали у
27 (87,1±6,0 %) хворих. В групі КГ-2 дане ускладнення відмічали у 25
(78,1±7,3 %, р>0.05) хворих, його спостерігали наприкінці курсу
лікування. В групі КГ-2 у 2\3 хворих мали езофагіт легкої та середньої
важкості, який переносився легше, не викликаючи порушень прохідності
стравоходу.

До місцевих проявів токсичності ВАПХТ відносили порушення кровообігу в
басейні лівої шлункової артерії – у 2-х хворих ОГ-2 (6,5±4,4 %). У 1-го
хворого спостерігали швидкий розпад пухлини з утворенням перфорації
стравоходу та формуванням стравохідно-медіастенальної нориці. У другого
— множинні ділянки вогнищевого стеатенекрозу в підшлунковій залозі
(виявленні при виконанні діагностичної лапаротомії типа „second look”).

Безпосередні результати були такі: об’єктивний ефект отримано у
77,4±7,5% хворих досліджуваної групи, повна регресія — у 6,5±4,4 %,
часткова регресія — у 71,0±8,2 %, стабілізація процесу — у 12,9±6,0 %
хворих. Прогресування захворювання відмічено у 9,6±5,3 %. У контрольній
групі загальна позитивна відповідь пухлини зафіксована у 31,2±8,2 %
(р<0,05) хворих. Повної регресії отримано не було, часткова регресія відмічена у 31,2±8,2 % і стабілізація процесу - у 34,4±8,4 % хворих. Прогресування у групі контролю відмічено у 34,4±8,4 % хворих. Частота часткової регресії була достовірно вищою в досліджуваній групі, а показники стабілізації та прогресування пухлини - в групі контролю. Показник “контроль захворювання” був вищим у досліджуваній групі - 90,3±5,3 %, порівняно із групою контролю - 65,6±8,4 % (р<0,05). Медіана життя до прогресування серед хворих досліджуваної групи склала 20 тижнів, в контрольній групі - 11 тижнів. Після проведення лікування у досліджуваній групі у 77,4±7,5 % пацієнтів відмічено зменшення дисфагії, у 79,2 % хворих зменшення дисфагії починалося на 3-4 добу. У контрольній групі зменшення дисфагії відмічали у 31,2±8,2 % (р<0,05) хворих. В них зменшення дисфагії починалося на 3-4 добу від закінчення лікування (13-14 доба від початку лікування). Відділені результати були достовірно кращими в досліджуваній групі: однорічна виживаність склала 41,9±8,7 % у порівнянні із контрольною групою, де жоден з хворих не прожив одного року; медіана виживаності також була відповідно кращою - 11,5 і 7,75 міс. У контрольній групі жоден з пацієнтів не прожив більше 12 місяців, тоді як у досліджуваній максимальний термін життя на даний момент складає 15 місяців. Різниця між групами статистично достовірна (рис 2). Рис. 2. Відділені результати лікування у хворих на рак нижніх відділів стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід Токсичні ускладнення, які спостерігали при використанні ВАПХТ із ПТ склали значний відсоток. У обох досліджуваних групах рівень гранулацитарної токсичності був вищим в 2 рази у порівнянні із контрольними групами, тромбоцитопенію спостерігали лише в досліджуваних групах. Проведемо аналіз рівня токсичних ускладнень, який одержали інші дослідники при використанні загальної ПХТ: за даними D.J. Adelstein et al. (1997) нейтропенія 4-го ступеню була у 43 % хворих, тромбоцитопенія ступеня 4 – у 10 %. В дослідженні L. Raoul et al. (1997) нейтропенія 4-го ступеню склала 25 %, летальність під час лікування - 3,1%. C.D. Wright (1998) повідомляє про летальність під час лікування 5 %. За даними H. Koizumi (1997) летальність під час лікування може сягати 10 %. Таким чином можна стверджувати про значно нижчі показники токсичних ускладнень у хворих, пролікованих за розробленою методикою. Безумовно, це пояснюється тим, що ВАПХТ підвищує концентрацію цитостатиків безпосередньо в пухлині на фоні зниження їх концентрації в периферичній крові. При порівнянні отриманих результатів із світовими стандартами слід відразу зазначити, що при проведенні лікування за розробленою методикою не було жодного випадку летальності під час курсу терапії, а всі загально токсичні прояви мали зворотній характер при своєчасному застосування відповідної дезинтоксикаційної та гемостимулюючої терапії. Із всіх хворих, яким проводили ВАПХТ із ПТ 24,5 % початково були із дефіцитом маси тіла більше ніж 19 %, що за даними Моисеенко В.М. (2003) виключає проведення навіть самостійної поліхіміотерапії. Всім хворим (не зважаючи на трофологічний статус) було проведено поєднану ВАПХТ із ПТ терапію у запланованому об’ємі. Безумовно, що в хворих із значною недостатністю маси тіла відзначали вищий рівень токсичних ускладнень, проте жодне з них не призводило до суттєвого погіршення загального стану пацієнтів. У 73,5 % хворих відмічали дефіцит маси тіла, що складав від 10 до 19 %. За даними Щербакова А.М. (2003), такі показники трофологічного статусу призводять до значних ускладнень при проведенні самостійної хіміотерапії, що потребує негайних припинень курсів лікування. Всі ці хворі отримали лікування в повному обсязі, а токсичні прояві, пов’язані із лікуванням мали зворотній характер у разі своєчасної корекції супроводжувальної терапії. Проводячи порівняння частоти отриманого об’єктивного ефекту (ОЕ) із даними літератури, слід зазначити що показники ОЕ в основних групах (ОГ-1 – 88,9±7,4 %, ОГ-2 - 77,4±7,5 %), цілком відповідають таким при застосуванні хіміопроменевої терапії: Araujo et al. (1991) в своєму дослідженні отримав ОЕ у 66,0 % хворих, N. Khushalani (2002) при застосуванні препарату оксаліплатин підвищив частоту ОЕ до 81,0 %, Ferdinando (2002) при проведенні радіохіміотерапії у хворих на ранні стадії захворювання відмічав ОЕ у 88,0 % пацієнтів. Порівняння результатів лікування за критерієм дисфагії із даними світової літератури: застосування препарату паклітаксел із цисплатином дозволяє досягти позитивної динаміки дисфагії у 72 % хворих (Ilson D.H., 2000), за даними інших авторів зменшення дисфагії наступає лише через 2-6 неділь після початку лікування (Spiridonius C.H. , 1996, Saltz L.,1999). Підводячи підсумки аналізу отриманих результатів можна стверджувати, що радіохіміотерапія з внутришньоартеріальним введенням цитостатиків, є високоефективною методикою лікування, яка не призводить до значного збільшення рівня токсичності, забезпечує задовільні безпосередні результати, покращує якість життя пацієнтів та підвищує віддалену виживаність. ВИСНОВКИ Лише у 20 % хворих на рак стравоходу можливе радикальне оперативне втручання. Самим поширеним методом лікування є хіміопроменева терапія, але її проведення супроводжується значною гематологічною токсичністю – 70-85 %, летальність під час лікування може сягати 11 %. Тактика лікування раку верхніх відділів стравоходу переважно консервативна: оперативні доступи та саме втручання є досить травматичними, а порівняння віддалених результатів із результатами радикального оперативного лікування не виявило достовірної розбіжності. Безпосередній ефект застосування внутішньоартеріальної поліхіміотерапії із променевою терапією ідентичний такому при застосуванні стандартної хіміопроменевої терапії, та значно кращий ніж при проведенні самостійної променевої терапії. Частота об’єктивного ефекту в лікуванні хворих на рак верхніх відділів стравоходу при використанні внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з променевою терапією – у 88,9 % хворих, при радіохіміотерапії (за даними світової літератури) – 80-86 %, при застосуванні самостійної променевої терапії – 35,0 %; а при лікуванні хворих на рак нижніх відділів стравоходу та рака шлунка з поширенням на стравохід , відповідно, - 77,4 %, 70-80 %, 31,2 %. Віддалені результати при застосуванні внутішньоартеріальної поліхіміотерапії із променевою терапією є ідентичними таким при застосуванні стандартної хіміопроменевої терапії, та значно кращі ніж при застосуванні самостійної ПТ. Однорічна виживаність хворих на рак верхніх відділів стравоходу при використанні внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з променевою терапією – 77 %, при радіохіміотерапії (за даними світової літератури) – 60-65 %, при застосуванні самостійної променевої терапії – 10%; а при лікуванні хворих на рак нижніх відділів стравоходу та рака шлунка з поширенням на стравохід, відповідно, - 41,9 % , 35-40 %, та 0 %. При проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії рівень гематологічної токсичності склав 30,0 %, що вище порівняно із самостійною променевою терапією у 2 рази (максимальну лейкопенію – 2 ступеню спостерігали у 16,5 %). У порівнянні із стандартною хіміопроменевою терапією рівень токсичності є значно нижчим (лейкопенія 4-го ступеню – 25-43 %, із наступними септичними ускладненнями у – 20-30 %). Ангіографічни ознаки (відновлення кровопостачання органу за класичними шляхами, збіднення судинного малюнка пухлини) можуть бути використані як критерії ефективності внутрішньоартеріальної хіміотерапії у хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ У хворих на рак верхніх відділів стравоходу рекомендується проводити поєднану радіохіміотерапію із внутрішньоартеріальним введенням цитостатиків як найбільш ефективну і безпечну методику лікування, що дозволяє досягти об’єктивний ефект у 88,9 % хворих із однорічною виживаністю – 77 %. Внутрішньоартеріальні катетери встановлюються в нижню щитоподібну артерію. Катетеризація судин повинна бути двобічна, враховуючи те, що нижня щитоподібна артерія є парною судиною. При неможливості суперселективної катетеризації стравохідних гілок щитоподібної артерії, катетер повинен залишатися безпосередньо в нижній щитоподібній артерії. При наявності реґіонарних метастазів у надключичних лімфатичних вузлах, або шийних лімфатичних вузлах, стратегічними для проведення реґіонарної хіміотерапії є щитошийні стовбури. Встановлення катетерів проводиться за методикою Сельдінгера із застосуванням ангіографічних голок “Super-4 needle” 19G, 75 mm, “Bard”; металевих провідників 35’’, “J”, 150 cm “Bard”, “Cordis”, “Balton”; катетерів “Cobra II” F5-6, 60-100 cm, “Balton”, “Cordis”; неіонного рентген контрастного матеріалу “Ультравист”, “Shering”. Внутрішньоартеріально вводяться наступні цитостатики: мітоміцин С у дозі 5 мг\м2 в кожний катетер у 1 день; на другий день - в один катетер цисплатин 25 мг\м2, в другий – этопозид 50 мг\м2; в третій день - ті ж препарати, однак змінювали послідовність введення; в четвертий день этопозид по 50 мг\м2 в кожний катетер. Для введення препаратів використовується дозатор лікарських засобів інфузомат “Broun”, інфузія повинна тривати зі швидкістю 100 мл в годину. На четверту добу внутрішньоартеріальні катетери видаляються. Променева терапія проводиться поєднано із внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією розширеним полем: в зону опромінення необхідно включати пухлину, весь стравохід та середостіння. Разова вогнищева доза променевої терапії повинна складати від 2,4 Гр до 3 Гр. Сумарна вогнищева доза повинна бути не менше 30 Гр. Рекомендована кількість курсів лікування – 2 із проміжком у 21 день. Хворим, із розповсюдженим раком нижніх відділів стравоходу, або раком шлунка з поширенням на стравохід рекомендується проводити комбіновану радіохіміотерапію з внутрішньоартеріальним введенням цитостатиків, як найбільш ефективну і безпечну методику лікування, що дозволяє досягти об’єктивний ефект у 77,4 % хворих із однорічною виживаністю – 41,9 %. Вибір судини для введення цитостатиків: При ураженні нижньої третини стравоходу показана суперселективна катетеризація стравохідних гілок лівої нижньої діафрагмальної артерії та лівої шлункової артерії або селективна катетеризація безпосередньо самих вищеназваних судин. При гастроезофагальному раці показана селективна катетеризація лівої шлункової артерії. При неможливості катетеризації лівої шлункової артерії у хворих на гастроезофагальний рак потрібно проводити селективну катетеризувати одну з наступних артерій: праву шлункову, селезінкову або праву шлунково-сальникову артерію. При наявності реґіонарних метастазів показано проводити катетеризацію черевного стовбура. Встановлення катетерів проводиться за методикою Сельдінгера із застосуванням ангіографічних голок “Super-4 needle” 19G, 75 mm, “Bard”; металевих провідників 35’’, “J”, 150 cm “Bard”, “Cordis”, “Balton”; катетерів “Cobra II” F5-6, 60-100 cm, “Balton”, “Cordis”; неіонного рентген контрастного матеріалу “Ультравист”, “Shering”. Внутрішньоартеріально вводяться наступні цитостатики: мітоміцин С у дозі 10 мг\м2 в у 1 день; на другий день - цисплатин 25 мг\м2, этопозид 50 мг\м2; в третій день - ті ж препарати; в четвертий день этопозид по 100 мг\м2. Для введення препаратів використовується дозатор лікарських засобів інфузомат “Broun”, інфузія повинна тривати зі швидкістю 100 мл в годину. На четверту добу внутрішньоартеріальні катетери видаляються. Променева терапія проводиться поєднано із внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією розширеним полем: в зону опромінення необхідно включати пухлину, стравохід та верхню епігастральну ділянку (проекція черевного стовбура). Разова вогнищева доза променевої терапії повинна складати від 2,4 Гр до 3 Гр. Сумарна вогнищева доза повинна бути не менше 30 Гр. Рекомендована кількість курсів лікування – 2 із проміжком у 21 день. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ Киркилевский С.И., Лукашенко А.В., Тельный В.В. Внутриартериальная химиотерапия в лечении больных раком нижней трети пищевода и рака желудка с распространением на пищевод. – Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. - 2004. – Т.8 № 4 – C. 9-13. (Здобувачем проводилося введення хіміопрепаратів із застосуванням інфузомату “Braun” 18 хворим, розробка супроводжувальної терапії, оцінка результатів та оформлення статті). Пат. 2003054601 Украина, МКИ A61 N 1/30 Спосіб введення хіміотерапевтичних препаратів: Пат. 2003054601 Украина, МКИ A61 N 1/30 Ганул В.Л., Кіркілевський С.І., Лукашенко А.В., (Україна) № 2003054601; Заявл. 21,05.03; Опубл. 12,01,04 Бюл №1 3с. (Здобувачем було проведено вибір стратегічних судин для проведення хіміотерапії, оцінка ефективності лікування). Киркилевський С.И., Лукашенко А.В., Югринов О.Г. Ангиографическая семиотика опухолевого поражения пищевода и перестройка ангиоархитектоники в процессе внутриартериальной химиотерапии // Онкология. – 2004. – Т.6, № 4. – С. 294-298. (Здобувачем проводилося введення хіміопрепаратів із застосуванням інфузомату “Braun”, комп’ютерна обробка, редакція та аналіз ангіограм хворих, оформлення статті.) Кіркілевський С.І., Лукашенко А.В., Югрінов О.Г. Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в лікуванні хворих на рак верхньої третини стравоходу. – Український медичний часопис. - 2004. - № 6 (44). – с 86-90. (Здобувачем проводилося введення хіміопрепаратів із застосуванням інфузомату “Braun” 31 хворому, оцінка результатів та оформлення статті.) Лукашенко А.В., Тельний В.В. Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в лікуванні хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід // Сучасні підходи в діагностиці та лікуванні злоякісних новоутворень: Матеріали конференції молодих вчених та фахівців Інституту онкології АМН України (м.Київ, 13 червня 2003 р.). Опубліковано : Онкология. – 2003. – Т.5, № 3. – С. 262. Лукашенко А.В., Тельный В.В. Внутриартериальная химиотерапия в лечении больных распространенным раком пищевода. // Нове в діагностиці та лікуванні онкологічних захворювань органів травлення. Матеріали науково-практичної конференції (м. Київ, 10-12 вересня 2003 р.) Опубліковано: Злоякісні новоутворення: Збірник наукових робіт. – К. 2003. – Випуск 6. – 52. Лукашенко А.В., Тельний В.В. Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в лікуванні хворих на рак верхньої та нижньої частин стравоходу. // Променева діагностика, променева терапія. Матеріали Українського конгресу радіологів м.Київ 2003 р.). Опубліковано: Променева діагностика, променева терапія: Збірка наукових робіт асоціації радіологів України. – К. 2003. – 152-153. Лукашенко А.В., Тельный В.В. Роль химиотерапии с внутриартериальным введением препаратов в лечении больных раком пищевода и раком желудка с распространением на пищевод. // Проблеми сучасної торакальної хірургії. Матеріали науково-практичній конференції з міжнародною участю (м. Сімеїз, Крим, 26-27 квітня 2005 р.). Опубліковано: Проблеми сучасної торакальної хірургії: Труди та тези доповідей. – Сімеїз-Кривий Ріг .2005. – 97 Киркилевский С.И., Лукашенко А.В., Кондрацкий Ю.Н. Использование саморасширяющихся проволочных пищеводных стентов у больных с осложненными заболеваниями пищевода. // Проблеми сучасної торакальної хірургії. Матеріали науково-практичній конференції з міжнародною участю (м. Сімеїз, Крим, 26-27 квітня 2005 р.). Опубліковано: Проблеми сучасної торакальної хірургії: Труди та тези доповідей. – Сімеїз-Кривий Ріг .2005. – 93-96. АНОТАЦІЯ Лукашенко А.В. Внутрішньоартеріальна хіміотерапія в консервативному лікуванні хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.07 – онкологія. - Інститут онкології АМН України, Київ, 2005. Дисертацію присвячено розробці методики радіохіміотерапії із внутрішньоартеріальним введенням цитостатиків для лікування хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід. Стратегічними судинами для проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у хворих на рак верхніх відділів стравоходу були обрані нижні щитоподібні артерії, у хворих на рак нижніх відділів стравоходу та гастроезофагальний рак – нижня ліва діафрагмальна артерія, ліва шлункова артерія, черевний стовбур. Відповідно хворі були поділені на дві групи, в контрольній групі хворим проводили самостійну променеву терапію. У хворих на рак верхніх відділів стравоходу внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія із променевою терапією, порівняно з тільки променевою терапією, підвищує частоту об’єктивної регресії у два рази та дозволяє досягти повної регресії пухлини у 55,6 % хворих (в контрольній групі повної регресії пухлини ми не спостерігали). В основній групі медіана виживаності піднялась до 15 міс (з 8,5 місяців в контрольній групі). Проведення лікування за розробленою методикою підвищило однорічну виживаність до 77 % (10 % при самостійній променевій терапії). У хворих на поширений рак нижніх відділів стравоходу та гастроезофагальний рак внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія із променевою терапією, порівняно з тільки променевою терапією, підвищує частоту об’єктивної регресії у 2,5 рази та дозволяє досягти повної регресії пухлини у 6,5 % хворих (в контрольній групі повної регресії пухлини ми не спостерігали). При застосуванні лікування за розробленою методикою медіана виживаності піднялась до 11,5 (7,75 місяців при самостійній променевій терапії). Проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапія із променевою терапією підвищило однорічну виживаність до 41,9% (в контрольній групі жоден з хворих не прожив року). Ключові слова: рак стравоходу, консервативне лікування, радіохіміотерапія, внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія, малоінвазівна хірургія. SUMMARY Lukashenko A.V. Intra-arterial chemotherapy in conservative therapy of patients with esophageal cancer and gastroesophageal cancer. - Manuscript. A dissertation for the degree of candidate of medical science on speciality 14.01.07 - oncology. - The Institute of oncology AMS of Ukraine, Kiev, 2005. The dissertation is devoted to studying of radiochemotherapy of patients by an cancer of a esophagus and gastroesophageal cancer. We have developed a new method of radiation therapy in combination with intra-arterial chemotherapy. For the upper part esophageal cancer patient we used intra-arterial chemotherapy after lower thyroid arteries catheterizations with continuous radiation therapy. Radiochemotherapy with intra-arterial chemotherapy has been used at 18 patients with an upper part esophageal cancer. 20 patients have been included in control group. During the lead researches use intra-arterial chemotherapy, in a component of radiotherapy has been established, that, raises frequency of objective response in 2 time more, full regression of tumors from no one (only beam therapy) up to 55,6%; 1-year survival rate from 10 % (only beam therapy) up to 77 % (р <0,05). For the inoperable lower part esophageal and gastroesophageal cancer patient we used intra-arterial chemotherapy after left gastric artery or left lower diaphragm artery or celiac trunk catheterizations with continuous radiation therapy. Radiochemotherapy with intra-arterial chemotherapy has been used at 31 patients with a lower part esophageal and gastroesophageal cancer. 32 patients have been included in control group. During the lead researches use intra-arterial chemotherapy with radiotherapy has been established, that, raises frequency of objective response in 2,5 time more, full regression of tumors from no one (only beam therapy) up to 6,5%; 1-year survival rate from no one (only beam therapy) up to 41,9 % . Keywords: esophageal cancer, conservative treatment, radiochemotherapy, intra-arterial chemotherapy, microinvasive therapy. PAGE \* Arabic 20

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *