Виявлення, клінічний перебіг та лікування туберкульозу в інфікованих вірусом імунодефіциту людини осіб та хворих на синдром набутого імунодефіциту (ав

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

ЛЕОНЕНКО-БРОДЕЦЬКА ОКСАНА МИХАЙЛІВНА

УДК 616.24.-002.5-07-085:578.828.6.001.6

Виявлення, клінічний перебіг та лікування туберкульозу в інфікованих
вірусом імунодефіциту людини осіб та хворих на синдром набутого
імунодефіциту

14.01.26 — фтизіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної
медицини.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Мельник Василь
Павлович, Медичний інститут Української асоціації народної медицини,
завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології

Офіційні опоненти: – доктор медичних наук, професор Процюк Раду
Георгієвич, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології;

– доктор медичних наук, старший науковий співробітник Черенько Світлана
Олександрівна, провідний науковий співробітник Інституту фтизіатрії і
пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра фтизіатрії.

Захист дисертації відбудеться “ 25 ” червня 2005 р. об 11.00 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті
фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680,
Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і

пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, Київ, вул. М.
Амосова, 10).

Автореферат розісланий “ 25” травня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки в Україні одночасно розвиваються
епідемії двох соціально небезпечних хвороб – туберкульозу (ТБ) і
ВІЛ/СНІДу, що часто уражають одні й ті ж групи населення. ТБ, як
найбільш розповсюджене опортуністичне захворювання, став головною
причиною захворюваності й смертності у хворих на СНІД [Щербинська А.М.,
2004; WHO, 2004]. Експерти ВООЗ вважають, що рівень захворюваності на
ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ є чутливим показником поширення ВІЛ у загальній
популяції населення [WHO, 2004]. За узагальненими літературними даними
понад 30 % ВІЛ-інфікованих хворіє на ТБ і близько 30-40 % захворівших
помирає від ТБ. [UNAIDS, 2003].

Одеська область є регіоном з високою захворюваністю на ТБ та
ВІЛ-інфекцію, актуальності набуває ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ, який
внаслідок свого атипового та злоякісного перебігу несвоєчасно
виявляється та діагностується, що призводить до невдач лікування та
летальних наслідків. З 1998 р. в області зареєстровано більше 320
випадків асоційованого захворювання, загальна летальність від ТБ при
його поєднанні зі СНІДом досягає 30 % [Черенько С.О., Александріна Т.А.,
2004]. Для визначення необхідності впровадження спеціального комплексу
профілактично-лікувальних заходів серед ВІЛ-інфікованих слід провести
більш ретельний аналіз епідеміологічної ситуації щодо ТБ у поєднанні з
ВІЛ/СНІДом в Одеській області, встановити щорічний приріст
захворюваності на асоційоване захворювання, порівняти захворюваність на
ТБ та смертність від ТБ серед ВІЛ-інфікованої та загальної популяції
населення.

Труднощі своєчасної діагностики ТБ, який перебігає на фоні СНІДу
пов’язані, в першу чергу, з ідентичною клінічною симптоматикою двох
захворювань [Фещенко Ю.І., Мельник В.М., 2000]. Більша кількість
захворівших на ТБ серед ВІЛ-інфікованих намагаються отримати медичну
допомогу у звичайних закладах охорони здоров’я і не завжди досягають у
цьому очікуваних результатів [Щербинская А.М. і співавт., 1999].
Затримка діагностики ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД значною
мірою обумовлена відсутністю знань про особливості його клінічного
перебігу у цих пацієнтів.

Епідеміологічна ситуація щодо асоційованого захворювання пов’язана з
ефективністю лікування ТБ, яка значно нижча, ніж у ВІЛ-негативних
хворих. Виліковування від ТБ досягають у 20-30 % пацієнтів, у значної
кількості відбувається рецидив захворювання (до 20 %), решта пацієнтів
помирає протягом 1-3 років як від прогресування ТБ, так від приєднання
інших опортуністичних інфекцій [Хауадамова Г.Т. і співавт., 2001].
Однією з причин низької ефективності лікування хворих на ТБ у поєднанні
з ВІЛ-інфекцією є висока частота медикаментозної резистентності МБТ до
протитуберкульозних препаратів 1-го ряду. В таких випадках стандартні
режими хіміотерапії, які передбачені DOTS стратегією, не будуть високо
ефективними [Dye C.D., 1998]. Лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований
ТБ ускладнюється також тим, що МБТ виявляють менше, ніж у половини
захворівших, що виключає можливість призначення хіміотерапії за
чутливістю [Фролова О.П. і співавт., 1999].

В літературі наведені результати лікування хворих на
ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ із використанням стандартних, переважно
4-компонентних, режимів хіміотерапії [Roosihermiatie B.N. et al., 2000].
Однією з можливостей покращання ефективності лікування ТБ є включення у
5- та 6-компонентний режим хіміотерапії протитуберкульозних препаратів
2-го ряду, серед яких найактивнішими є фторхінолони [Черенько С.О. і
співавт., 2003]. Є повідомлення про недостатню ефективність
фторхінолонів при лікуванні опортуністичних інфекцій у ВІЛ-інфікованих,
у тому числі ТБ. Причина цього явища не встановлена. [Mukonde F.A.,
2002]. Для з’ясування цього питання доцільно дослідити бактеріостатичну
активність крові відносно МБТ після прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних
хворих на ТБ.

Реальним шляхом покращання ефективності лікування ТБ у ВІЛ-інфікованих
осіб та хворих на СНІД є проведення антиретровірусного лікування (АРВЛ).
Проте одночасне застосування інтенсивної протитуберкульозної
хіміотерапії та АРВЛ має високий ризик тяжких побічних реакцій, із яких
найбільш загрозливою є медикаментозний гепатит [Girardi E. et al.,
2004]. Вважається важливим дослідити рівень CD4 клітин у хворих на
ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ протягом основного курсу хіміотерапії для
визначення тактики щодо проведення АРВЛ. Крім того, доцільно проводити
пошук патогенетичних методів лікування, спроможних покращити стан
імунної системи хворих на асоційоване захворювання. Деякі біологічно
активні добавки, наприклад, „Антивір” за механізмом дії позитивно
впливають на імунний захист при інфекційних захворюваннях. Ефективність
„Антивіру” у комплексному лікуванні хворих на ТБ у поєднанні з
ВІЛ-інфекцію, у тому числі його антимікобактеріальна дія, не вивчалась.

Усе вище перераховане робить дисертацію актуальною в теперішніх
несприятливих епідеміологічних та соціально-економічних умовах життя в
Україні і необхідною для покращення здоров’я її населення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є
фрагментом міжнародної програми „Профілактика ВІЛ/СНІДу серед споживачів
ін’єкційних наркотиків”, N держреєстрації 0100U008132, яка проводилась
ВООЗ у м. Одеса у 2000-2002 роках та міжнародної програми „Туберкульоз,
ВІЛ-інфекція та СНІД” в рамках спільного наукового дослідження
міжуніверситетського центру наукових досліджень і співробітництва
Східної та Південно-Східної Європи (2002-2005 рр.), N держреєстрації
0102U008135.

Мета дослідження — підвищення ефективності виявлення та лікування
туберкульозу у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД шляхом
встановлення особливостей клінічного перебігу асоційованого захворювання
та визначення оптимальних схем та режимів хіміотерапії.

Задачі дослідження:

1. Встановити епідеміологічну ситуацію щодо ВІЛ/СНІДу, ТБ, ТБ у
поєднанні з ВІЛ-інфекцією в Одеській області.

2. Вивчити особливості виявлення ТБ у ВІЛ-позитивних осіб.

3. Вивчити структуру ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД.

4. Виявити клінічні, рентгенологічні, бактеріологічні особливості
перебігу ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД.

5. Дослідити бактеріостатичну активність офлоксацину відносно
лабораторного штаму МБТ H37Rv у хворих на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією
після внутрішнього та внутрішньовенного прийому.

6. Розробити схему лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ із
застосуванням 6-компонентного режиму, який включає офлоксацин та вивчити
її ефективність у порівнянні зі стандартним режимом хіміотерапії за 1-ю
клінічною категорією.

7. Дослідити рівень CD4 та CD8 клітин у хворих на ВІЛ/СНІД- асоційований
ТБ протягом основного курсу хіміотерапії.

8. Встановити ефективність та безпечність біологічно активної добавки
“Антивір” у якості патогенетичного засобу в комплексному лікуванні ТБ у
ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД.

Об’єкт дослідження: ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфікуванням та СНІДом.

Предмет дослідження: епідеміологічні показники (захворюваність та
смертність), шляхи виявлення ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, вікова та
соціальна структура ВІЛ-позитивних осіб, структура ТБ у ВІЛ-позитивних
осіб, особливості клінічного перебігу ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на
СНІД, показники ефективності лікування ТБ, рівень CD4 та CD8 клітин.

Методи дослідження: епідеміологічні, математичні методи; клінічне
обстеження (огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналіз крові, біохімічне
дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія
органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень, комп’ютерна
томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення МБТ
методом мікроскопії й посіву, визначення чутливості МБТ до
протитуберкульозних препаратів, дослідження мінімальної інгібуючої
концентрації „Антивіру” та офлоксацину відносно МБТ та бактеріостатичної
активності крові (БАК)); імунологічні (визначення в периферичній крові
вмісту клітин, що експресують на поверхні мембран СD3+, CD4+ , CD8+
антигени), статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів

Проаналізована епідеміологічна ситуація щодо ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ в
Одеській області. Епідеміологічні розрахунки відрізняються тим, що
епідеміологічна ситуація пов’язана з медичними заходами щодо виявлення,
діагностики та лікування ТБ у ВІЛ-позитивних осіб.

Встановлені особливості та недоліки виявлення ТБ у ВІЛ-позитивних осіб,
доказаний зв’язок із соціальною та віковою структурою цих хворих,
роботою різних медичних закладів по виявленню ТБ.

Визначені рентгенологічні, клінічні та бактеріологічні особливості
перебігу ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, які відрізняються від попередніх
досліджень більш детальним аналізом рентгенологічних ознак туберкульозу
за формою інфільтрату та розміром вогнищ дисемінації, співвідношення
ексудативно-пневмонічних змін у легенях до казеозно-некротичних, що
дозволило зменшити частоту хибної діагностики неспецифічної пневмонії у
хворих на ТБ. Вперше була проаналізована динаміка клінічних симптомів до
встановлення діагнозу ТБ, що дозволило виділити пацієнтів підозрілих у
відношенні захворювання на ТБ. Вперше проведений порівняльний аналіз
частоти виділення МБТ методом мікроскопії та посіву, що дозволило
заключити, що метод мікроскопії не може бути застосований як
скринінговий для виявлення ТБ серед ВІЛ-позитивного контингенту
населення, особливо при СНІДі. Встановлена частота первинної
медикаментозної резистентності МБТ у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ.

Вперше досліджено бактеріостатичну активність крові відносно
лабораторного штаму МБТ H37Rv після одноразового внутрішнього та
внутрішньовенного прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних хворих на ТБ та
мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) „Антивіру” у відношенні цього
штаму.

Розроблена схема лікування ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, яка передбачає
призначення 6-компонентного режиму хіміотерапії із залученням
офлоксацину, що дозволило досягти підвищення ефективності лікування.

Досліджено вплив протитуберкульозної інтенсивної 6-компонентної терапії
на рівень CD4 клітин у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, що дозволило
визначати тактику щодо проведення антиретровірусного лікування.

Вперше для лікування ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ легень у якості
патогенетичного засобу застосована біологічно активна добавка “Антивір”,
доведена її безпечність та ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані медичні заходи
щодо покращання виявлення ТБ та схеми тактичних дій для його своєчасної
діагностики у ВІЛ-позитивних осіб, що призведе до поліпшення
епідеміологічної ситуації щодо ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ. Розроблена
схема лікування ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД із
застосовуванням 6-компонентного режиму хіміотерапії й офлоксацину у
режимі ступінчастої терапії. Визначена тактика щодо проведення
антиретровірусного лікування у хворих на ВІЛ-асоційований та
СНІД-асоційований ТБ. В якості ефективного й безпечного патогенетичного
засобу запропонована біологічно активна добавка „Антивір” в комплексному
лікуванні хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ.

Розроблені методи лікування туберкульозу легень у ВІЛ-позитивних осіб
впроваджені в Одеському обласному протитуберкульозному диспансері, у
міській туберкульозній лікарні та протитуберкульозному диспансері № 2 м.
Одеса, в Київській міській туберкульозній лікарні № 1.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить ідея та організація
дослідження, його наукове обґрунтування, курація та лікування хворих,
математичні, статистичні розрахунки та аналітична обробка отриманих
результатів, виконання всього обсягу епідеміологічних та ретроспективних
досліджень, організація мікробіологічних та імунологічних досліджень.

Мікробіологічні дослідження виконувались в лабораторії мікробіології
обласного протитуберкульозного диспансеру м. Одеса (культуральне
дослідження харкотиння та тест чутливості МБТ до протитуберкульозних
препаратів). МІК „Антивіру” та офлоксацину, БАК після прийому
офлоксацину та рівень CD3, CD4, CD8 клітин визначали в мікробіологічній
лабораторії при кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії та
пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної
медицини. Імунологічні дослідження та тест на ВІЛ-інфікування проводили
в обласному центрі СНІДу (м. Одеса).

Наукові публікації виконувались у співавторстві з науковим керівником
або співробітниками кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та
пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної
медицини. Здобувачем виконувалась наступна робота: ідея дослідження,
організація імунологічних та мікробіологічних досліджень та контроль за
їх виконанням, лікування, консультування хворих та контроль проведення
їх обстеження за розробленим планом, збирання матеріалу, аналіз та
обробка результатів, висновки, написання статей. Мельнику В.П. належить
консультативна допомога в ході виконання наукової роботи. Панасюк О.В.
консультував частину тематичних хворих у процесі лікування, які
перебували в Київській туберкульозній лікарні № 1. Коваленко Л.В.,
Разборова Н.В. були лікуючими лікарями тематичних хворих і здійснювали
контроль за прийомом хворими „Антивіру”.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
оприлюднені на III з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ,
2003), доповідались і обговорювались на щорічному семінарі-нараді
головних лікарів протитуберкульозних диспансерів (м. Житомир, 2004),
науково-практичних конференціях кафедри інфекційних захворювань,
фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації
народної медицини (м. Київ, 2000-2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових робіт у
профільних періодичних виданнях, що рекомендовані ВАК України (із них 1
самостійна). Виданий інформаційний лист “Профілактика туберкульозу у
ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД” (м. Київ, 2004), опубліковані тези
доповіді на III з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ,
2003).

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, шести розділів,
обговорення отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій,
списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 161
сторінок друкованого тексту, ілюстрована таблицями, малюнками. Cписок
використаних джерел викладений на 17 сторінках, який нараховує 191
найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для встановлення епідеміологічної
ситуації в Одеській області щодо ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією вивчали
та порівнювали захворюваність та смертність на ВІЛ-інфікування та СНІД,
ТБ та ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ. Статистичні показники по ТБ та ТБ у
поєднанні з ВІЛ-інфекцією отримували з офіційних звітів про захворювання
на активний туберкульоз за формами № 8 і № 33-здоров. Статистичні
показники по ВІЛ-інфікуванню та СНІДу отримували зі статистичних форм
СНІД-1 і СНІД-2.

Перебіг ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД вивчали у відкритому
контрольованому проспективному дослідженні, яке включало 715 хворих на
вперше діагностований ТБ легень, із них 154 ВІЛ-інфікованих, 136 —
хворих на СНІД, 425 — ВІЛ-негативних осіб, які були виявлені у 1999-2003
роках у м. Одеса.

Ефективність розробленої схеми лікування із застосуванням
6-компонентного режиму хіміотерапії, в який включений офлоксацин, в
порівнянні зі стандартним лікуванням за 1-ю клінічною категорією вивчали
у контрольованому дослідженні у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, які
виділяли МБТ, для того, щоб оцінювати основний критерій ефективності
лікування — припинення бактеріовиділення. Цих хворих розподілили на дві
основні та дві контрольні групи.

1-а основна група — 40 хворих на ВІЛ-асоційований ТБ; 2-а основна група
— 25 осіб на СНІД-асоційований ТБ, у яких проводили лікування за
розробленою схемою. В 1-й (38 ВІЛ-інфікованих) та 2-й (24 хворих на
СНІД) контрольних групах лікування ТБ проводили за стандартним режимом
хіміотерапії за 1-ю категорією.

Для вивчення клінічної ефективності біологічно активної добавки
„Антивір” з числа основних і контрольних груп ВІЛ-інфікованих та хворих
на СНІД (рівномірно з кожної групи по 10 осіб) сформовано основну групу
й групу порівняння.

Шляхом рандомізації або методом підбору пар було досягнуто співставності
хворих в групах порівняння за статтю, віком, тяжкістю та поширеністю ТБ.

Хворі основних і контрольних груп були обстежені за єдиним протоколом
відкритого порівняльного проспективного рандомізованого дослідження з
використанням стандартних клініко-лабораторних методів.

Імунологічне дослідження складалося з методів оцінки стану Т-лімфоцитів
за допомогою моноклонального аналізу з визначенням в периферичній крові
вмісту клітин, що експресують на поверхні мембран СD3+ антиген
(пан-Т-клітини), CD4+ антиген (Т-хелпери/індуктори), CD8+ антиген
(Т-супресори/кілери) та співвідношення CD4 до CD8 (імунорегуляторний
індекс) [Глузман В.Г., 1990].

Посів харкотиння хворих на ТБ із метою виділення штамів МБТ та тест на
чутливість проводили на щільному середовищі Левенштейна-Йенсена за
методикою, регламентованою Наказом № 45 МОЗ України від 08 лютого 2000
р. У частини хворих визначали бактеріостатичну активність крові після
прийому офлоксацину відносно стандартного лабораторного штаму МБТ H37Rv
за методикою серійних розведень у рідкому поживному середовищі
Проскауера-Бека (А.Г. Хоменко, 1986).

Для виявлення антитіл до ВІЛ-1 і ВІЛ-2 використовували імуноферментну
тест-систему „ДІА-НIV Ѕ”. Всі зразки, що при повторному аналізі виявили
себе як позитивні, були перевірені за допомогою тест-системи „ВІЛ-1
Вестерн Блот Топ” для визначення антитіл до окремих білків ВІЛ-1 у
сироватці людини [Покровський В.В., 2000].

Порівняння групових значень та оцінка достовірності відмінностей
вивчались за параметричними та непараметричними методами варіаційної та
рангової статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера,
U-критерію Уілкоксона-Mанна-Уїтні. Параметричні методи використовували
при обчисленні даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих
у разі значної кількості однорідних спостережень (понад 30), які
підлягали закону нормального розподілення Гауса. Методи непараметричної
статистики застосовували у разі обчислювань невеликої кількості
спостережень. Два порівнювані режими хіміотерапії вважали клінічно
еквівалентними, якщо 95 % довірчий інтервал знаходився у межах ±5 %
різниці відношення припинення бактеріовиділення/невдача після лікування
[Лапач С.М, 2000].

Результати. Проведені епідеміологічні дослідження засвідчили, що у 1998
році офіційних даних про ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ не було. У 1999 році
захворюваність на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією складала 0,2 на 100
тис. населення й у 2000 року — зросла у 12,5 разів. У 2001 році показник
захворюваності на поєднану патологію лишався на рівні 2000 року (2,4 на
100 тис.), однак у 2002 році зріс майже удвічі (табл. 1).

Таблиця 1

Епідеміологічна ситуація щодо ВІЛ/СНІДу, ТБ, ТБ у поєднанні з
ВІЛ-інфекцією в Одеській області за останні 6 років

Показник на 100 тис. населення Роки

1998

1999

2000

2001 2002

2003

Захворюваність ВІЛ/СНІД 37,0 51,3* 51,8* 48,5* 61,0* 65,04*

Захворюваність ТБ 57,0 62,2 68,8 73,5* 80,8* 81,0*

Захворюваність (ВІЛ/СНІД+ТБ) 0 0,2 2,5* 2,4* 4,2* 4,27*

Смертність ВІЛ/СНІД 2,7 3,5 8,7* 8* 12,5* 16,29*

Смертність ТБ 19,5 23,8 25,8 30,3* 29,7* 31,2*

Смертність ВІЛ/СНІД + ТБ 0,3 0,8 1,5* 2,03* 2,9* 6,52*

Примітка. * показники вірогідно відрізняються від аналогічних показників
у 1998 році, p< 0,05. Динаміка показника смертності у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ свідчить про його невпинне зростання з 0,3 у 1998 році до 6,52 на 100 тис. населення у 2003 році. Цікаво відзначити, що у 1998 році захворюваність на ТБ у поєднанні з ВІЛ/СНІДом не реєструвалась, однак смертність складала 0,3 на 100 тис. населення, що свідчить про те, що усі випадки ТБ зареєстровані посмертно. У 1999 році від поєднаної патології помирає у 4 рази більше хворих, ніж виявляється нових випадків. Тільки з 2000 року захворюваність на поєднану патологію починає перевищувати смертність, хоча у 2000 році смертність складає 60 % по відношенню до захворюваності, у 2001 році — 84,5 %, у 2002 році — 69 %. У 2003 році від ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ померло в 1,4 раза більше, ніж захворіло. Значні щорічні коливання захворюваності та смертності від ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ свідчать про недосконалість виявлення та лікування таких пацієнтів. Так захворюваність на поєднану патологію зменшилась на 4 % у 2001 р. у порівнянні з попереднім роком і різко збільшилась у 2002 р. — на 42,9 %, у 2003 р. — незначно зросла на 1,7 %. Смертність від ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ різко зростає рік від року — на 16,2 % у 2001 р., на 30 % у 2002 р. і на 53,6 % у 2003 році. Питома вага вперше захворівших осіб на ТБ серед ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД в 2003 р. складає 6,6 % , а кількість ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД серед хворих на ТБ — 5,3 %. Серед померлих хворих на СНІД 38,4 % помирає від ТБ, а серед померлих від ТБ було 20 % хворих на СНІД. Захворюваність на ТБ та смертність серед ВІЛ-позитивної популяції населення Одеської області досягає дуже високого рівня —1814 та 1250 на 100 тис. і перевищує захворюваність на ТБ серед загальної популяції у 2003 році у 22,8 раза, а смертність — в 42 рази у 2002 р. і у 90 разів у 2003 р. В Одеській області ТБ серед ВІЛ-позитивної популяції виявили пасивним шляхом у 83,1 % випадків, а активним — у 16,9 %. У ВІЛ-негативної популяції населення активним шляхом ТБ виявляли в 1,8 раза частіше —у 30 %, пасивним — у 70 %. Методом мікроскопії туберкульоз виявляли однаково рідко як у ВІЛ-негативних так і ВІЛ-позитивних осіб, однак в останніх, цим методом туберкульоз виявили тільки у 1,1 %, що вірогідно рідше, ніж у ВІЛ-негативних ( у 5 %). В 2000-2003 роках як серед ВІЛ-позитивного так і серед ВІЛ-негативного контингенту населення виявляли переважно ТБ органів дихання, який в загальній структурі активного ТБ складає відповідно 94,2 % та 97,5 % . Серед ВІЛ-позитивного контингенту вогнищевий ТБ виявили у 12,4 % хворих, тоді як серед ВІЛ-негативного — у 17 % хворих, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05. Частота інфільтративної, дисемінованої та інших форм ТБ органів дихання з однаковою частотою виявлялась як серед ВІЛ-негативної, так і серед ВІЛ-позитивної популяції населення. У ВІЛ-позитивних хворих вірогідно частіше виявляли фіброзно-кавернозний ТБ, ніж у ВІЛ-негативних 2,4 % проти 1,2 % (p < 0,05). У хворих на СНІД фіброзно-кавернозний ТБ майже не зустрічався, тому що хворі помирали ще до розвитку цієї форми. Позалегеневий ТБ виявили у 4,8 % ВІЛ-позитивних хворих та у 2,5 % ВІЛ-негативних, (p < 0,05). Серед позалегеневих форм частіше зустрічався ТБ нервової системи та міліарний і зовсім не виявляли інші форми. Наявність в структурі позалегеневого ТБ тільки генералізованих форм (туберкульозного менінгіту та міліарного ТБ) і відсутність інших форм свідчить про недовиявлення позалегеневого ТБ. Менша частота виявлення вогнищевої форми ТБ та більша — фіброзно-кавернозної свідчить про недостатнє охоплення контингенту ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД профілактичними флюорографічними оглядами. У ВІЛ-позитивних пацієнтів активним шляхом виявили тільки вогнищевий, інфільтративний та дисемінований ТБ легень. Інші випадки ТБ діагностовані за зверненням. Вогнищева форма активним шляхом виявлена у 27,0 % хворих, пасивним — у 9,5 % (p <0,05). Така різниця у частоті виявлення свідчить про малосимптомний перебіг вогнищевого ТБ та можливість його своєчасної діагностики шляхом профілактичної флюорографії. Усі випадки фіброзно-кавернозного та позалегеневого ТБ виявляли пасивним шляхом за зверненням. Однією з причин низького охоплення ВІЛ-позитивних контингентів флюорографічними оглядами є організаційні труднощі пов’язані із соціальним станом цих осіб, серед яких працюючих або тих, хто вчиться, було 28, 4 %, безробітних — 70,8 %, пенсіонерів — 0,7 %, бомжів — 20,4 %, ін’єкційних наркоманів — 60,8 %; 23,7 % хворих зловживали алкоголем. Серед ВІЛ-негативних хворих на туберкульоз було у 1,3 рази менше безробітних, у 20,1 разів більше пенсіонерів, у 2,8 разів менше бомжів і суттєво — у 6,8 разів менше ін’єкційних наркоманів, хоча у 1,7 раза більше хворих на хронічний алкоголізм. За віком ВІЛ-позитивні хворі на ТБ розподілялися наступним чином: до 20 років — 2,1 %, 21-30 років — 35 %, 31-40 років — 46 %, 41-50 років — 15,7 %, 51-60 років — 1,1 %. Хворих старше 60 років не було. ВІЛ-негативні хворі на ТБ розподілялися за віком більш рівномірно. Серед них було 32,7 % осіб старше 50 років на відміну від ВІЛ-позитивних осіб. Поліклініки загальної медичної мережі виявили ТБ у ВІЛ-позитивних осіб в 51,6 % випадків, протитуберкульозні диспансери — в 33,3 %, соматичні стаціонари — в 13,4 %, інфекційні стаціонари — в 1,7 % випадків. Центр СНІДу не виявив ТБ в жодному випадку, що може свідчити про те, що в цей заклад не звертаються хворі з симптомами, підозрілими на туберкульоз. Ймовірно вони у таких випадках шукають медичної допомоги у поліклініках загальної мережі. У ВІЛ-позитивних хворих до моменту встановлення діагнозу ТБ першими розвивалися симптоми інтоксикації, які існували до 6 місяців і довше, а респіраторні симптоми приєднуються пізніше і тривали більш короткий термін (1-3 місяці). Поява респіраторних симптомів була причиною до рентгенологічного обстеження цих пацієнтів. У ВІЛ-негативних хворих навпаки — першими виникали респіраторні симптоми і тільки через 2-6 місяців приєднувалися симптоми інтоксикації, які були підставою до звернення за медичною допомогою. Такі особливості розвитку ТБ залежно від ВІЛ-статусу впливали на його своєчасну діагностику і призводили до різних діагностичних помилок. З анамнезу ВІЛ-інфікованих хворих відомо, що з 154 осіб, у 42 (28,9 %) до встановлення діагнозу ТБ діагностували й лікували без ефекту пневмонію. Серед хворих на СНІД таких пацієнтів було 51 (37,5 %), тоді як серед ВІЛ-негативних — 71 (16,3 %), що вірогідно менше, ніж у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД. При аналізі рентгенологічних ознак вогнищевої форми ТБ встановлено, що у ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД типове розташування вогнищ в S1-S2 було у 52,8 % випадках проти у 83,3 % у ВІЛ-негативних осіб, що у 1,6 раза рідше (р < 0,05). Нижньо- та середньодольова локалізація вогнищ була у 47,1 % у хворих основної групи проти 16,7 % контрольної групи, що 2,8 раза частіше (р < 0,05). Двобічний процес відзначався у 32,4 % хворих основної групи проти 15,4 % хворих контрольної групи, що у 2,1 раза частіше (р < 0,05). М’які вогнища без чітких контурів визначали у 82,4 % хворих основної групи, а поліморфні — у 17,6 % проти 39,7 % і 60,3 % хворих контрольної групи (р < 0,05). Тобто поліморфні вогнища (вогнища на різних фазах ущільнення) у ВІЛ-негативних хворих були у 1,8 раза частіше, ніж у ВІЛ-позитивних. Деструкцію легеневої тканини визначали у 17,6 % та 19,2 % хворих основної та контрольної груп, що вірогідно не відрізнялось (p>0,05). У 35,3 % хворих основної груп виявляли ураження
внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, а у 20,6 % — рідину у плевральній
порожнині. У хворих контрольної — ці зміни виявляли відповідно у 9,2 та
2,7 раза рідше, ніж у ВІЛ-позитивних.

Середньо- та нижньодольова локалізація інфільтратів при інфільтративному
ТБ була у 31,3% ВІЛ-інфікованих та у 40,5 % хворих на СНІД проти 18,1 %
ВІЛ-негативних (p< 0,05). Каверни різних розмірів визначались у 57,7 % ВІЛ-інфікованих, у 40,5 % хворих на СНІД (p< 0,05) та у 77,2 % ВІЛ-негативних, що вірогідно частіше, ніж у ВІЛ-позитивних (p< 0,05). У ВІЛ-інфікованих в 31,3 % випадках визначали круглі інфільтрати, в 53 % — хмароподібні, інші варіанти зустрічались досить рідко. У хворих на СНІД хмароподібні інфільтрати визначали у 1,3 рази частіше, ніж у ВІЛ-інфікованих — у 69,5 %, (p < 0,05). У ВІЛ-негативних хворих виявляли лобулярні інфільтрати в 18,5 % випадків, круглі — в 29,3 %, хмароподібні — в 34,5 %, перисцисурит — в 3,9 %, лобіт — в 13,7 %. Співвідношення ексудативно-пневмонічних змін у легенях до казеозно-некротичних становить 2,8 у ВІЛ-інфікованих, 4,3 — у хворих на СНІД, 1,5 — у ВІЛ-негативних. Інфільтративна форма у хворих на СНІД характеризується переважно гематогенною дисемінацією (у 36,2 % проти 16,4 % у ВІЛ-негативних) та залученням у патологічний процес внутрішньогрудних лімфатичних вузлів та плеври ( відповідно у 31,9 % та 4,3 % проти 2,1 % та 0,8 % у ВІЛ-негативних). Дисемінована форма ТБ проявлялася дрібними та середніми вогнищами у 78,5 % ВІЛ-інфікованих, у 86,6 % хворих на СНІД та у 64,2 % ВІЛ-негативних хворих, що вірогідно рідше, ніж у ВІЛ-позитивних осіб. Деструкції в легенях були у 47 % ВІЛ-інфікованих, у 33 % хворих на СНІД (p< 0,05) та у 64,3 % ВІЛ-негативних, що вірогідно частіше, ніж у ВІЛ-позитивних, p< 0,05. У 47,2 % ВІЛ-інфікованих та 46,7 % хворих на СНІД у патологічний процес були залучені внутрішньогрудні лімфатичні вузли проти 7,1 % у ВІЛ-негативних хворих, p< 0,05. Бактеріовиділення виявляли у 50,6 % ВІЛ-інфікованих, у 43,4 % хворих на СНІД, у 60,2 % ВІЛ-негативних осіб, що у 1,2-1,4 рази частіше, ніж у ВІЛ-позитивних. Методом мікроскопії — відповідно у 34,4 %, 22,8 %, 55,5 % хворих. Тобто, кислото-стійки палички методом мікроскопії при СНІД-асоційованому ТБ виявляють у 2,5 раза рідше, а при ВІЛ-асоційованому ТБ у 1,5 рідше, ніж у ВІЛ-негативних осіб, що свідчить про те, що цей метод не може бути застосований як скринінговий для виявлення ТБ серед ВІЛ-позитивного контингенту населення, особливо при СНІДі. ` v ? . ` b d f h j l n p r ???????????+?r t v ? 1/4 \ ^ ` † u ue th & @ ?l?0??(? ?l?0??(? ???????сті МБТ — відповідно у 28 %, 23 %, 30 %, однак частота мультирезистентності у ВІЛ-позитивних осіб була вірогідно вищою — 5,0 % та 5,1 % проти 0,7 % у ВІЛ-негативних (p <0,05). На початку досліджень щодо встановлення ефективності розробленої схеми лікування хворих на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією ми вивчили ретроспективно за архівними історіями хвороби та амбулаторними картами ефективність лікування хворих, які лікувались в Київській туберкульозній лікарні № 1 протягом 1999-2003 років. По стаціонару було зареєстровано 112 хворих на вперше діагностований ТБ легень у поєднанні з ВІЛ-інфекцією. В результаті проведених досліджень встановлено, що ефективність лікування хворих на вперше діагностований ТБ легень у ВІЛ-позитивних пацієнтів надзвичайно низька: припинення бактеріовиділення досягли тільки у 44,4 % хворих, загоєння каверн — у 26,5 %, у 35,7 % із них відзначали прогресування ТБ, 32 % померли протягом першого року лікування. Головною причиною низьких результатів лікування було дочасне припинення хіміотерапії та великі перерви у лікуванні, що призводило до прогресування хвороби та летальних наслідків. Однією з причин низької ефективності лікування цих хворих могли бути не досить інтенсивні режими хіміотерапії, оскільки у 94 (83,9 %) хворих застосовували 4-компонентні стандартні режими хіміотерапії. Висока летальність могла бути обумовленою не тільки прогресуванням ТБ, а й приєднанням інших опортуністичних інфекцій, серед яких досить високу питому вагу (до 70 %) мають атипові пневмонії [Lockman S., 2003]. Така незадовільна ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ послужила підставою в даному дослідженні застосувати у таких пацієнтів більш інтенсивне лікування (6-компонентне) із залученням офлоксацину, який активний не тільки у відношенні МБТ, але й до інших респіраторних збудників, у тому числі до атипових (Chlamydia pneumonie, Mycoplasma pneumonie) [Падейская Е.Н., 1998]. Ми дослідили рівні бактеріостатичної активності крові після одноразового внутрішнього та внутрішньовенного прийому 0,4 г офлоксацину у порівняні з такими у ВІЛ-негативних хворих. Встановлено, що рівень БАК після прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних хворих на ТБ не відрізняється від такого у ВІЛ-негативних пацієнтів — після одноразового внутрішнього та внутрішньовенного прийому 0,4 г офлоксацину БАК була від 40 до 154 мкг/мл протягом 6 год., що переважає МІК цього препарату відносно штаму МБТ H37Rv при внутрішньому введенні в 16-32 рази, а при внутрішньовенному в 32-128 разів (70 мкг/мл через 0,5 год., 142 мкг/мл — через 1,5 год., 76 мкг/мл— через 3 год., 42 мкг/мл — через 6 год. при внутрішньовенному введенні; 40 мкг/мл через 1,5 год., 80 мкг/мл — через 3 год., 40 мкг/мл — через 6 год. при внутрішньому введенні). При внутрішньовенному способі введення офлоксацину площа під кривою “концентрація – час” (AUC) була у 1,5 раза більшою, ніж при внутрішньому за рахунок перших 3-х годин, коли в крові підтримувалися високі концентрації препарату, які перевищували такі при внутрішньому введенні. В результаті інтенсивної 6-компонентної хіміотерапії, яку застосовували в основних групах, у хворих відбувалась швидка клініко-рентгенологічна динаміка. Наприкінці лікування клінічні прояви хвороби зникли у 90 % хворих 1-ї основної групи і у 80 % 2-ї основної групи, тоді як в контрольних групах зникнення клінічних проявів хвороби було відповідно у 71 % та 62 % хворих, що вірогідно нижче. Клінічні прояви хвороби швидше зникали в основних групах — в середньому через (2,1 ? 0,2) міс та (2,2 ? 0,2) міс, ніж у контрольних групах — через (3,03 ? 0,1) міс і (2,9 ? 0,25) міс і через 6 місяців лікування залишилися лише у 4 (10 %) хворих 1-ї основної групи та у 5 (20 %) пацієнтів 2-ї основної групи, тоді як в контрольних групах відповідно — у 11(19 %) та 11 (45,8 %) хворих (p < 0,05). Дуже важливим виявилося підвищення рівня CD4 клітин у значної кількості хворих під впливом протитуберкульозної хіміотерапії. У ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД на початку лікування рівень CD4 клітин був зниженим. У хворих на СНІД цей показник був суттєво зниженим — нижче 250 кл/мкл-1. Наприкінці основного курсу хіміотерапії рівень CD4 у хворих 1-ї основної групи вірогідно підвищився з (365 ? 4,5) кл/мкл-1 до (538 ? 6,3) кл/мкл-1г/л (p < 0,05), а в 1-й контрольній — із (342 ? 5,2) до (455 ? 2,8) кл/мкл-1 (p < 0,05). У хворих 1-ї основної групи рівень CD4 підвищився більш суттєво, ніж в контрольній групі — (538,5 ? 6,3) проти (455 ? 2,8) кл/мкл-1 (p < 0,05). В 2-й основній групі спостерігалася така ж тенденція — рівень CD4 в кінці лікування був вищим, ніж в контрольній групі — (248 ? 1,6) кл/мкл-1 проти (220 ? 2,2) кл/мкл-1 г/л (при однаковому вихідному рівні). В 2-й основній групі підвищення рівня CD4 не було таким вражаючим, як у ВІЛ-інфікованих осіб — із (225 ? 2,4) кл/мкл-1 до (248 ? 1,6) кл/мкл-1. У 70 % хворих 2-ї контрольної групи рівень CD4 продовжував знижуватись на фоні хіміотерапії — із (242 ? 3,9) кл/мкл-1 до (220 ? 2,2) кл/мкл-1. Отже, рівень CD4 клітин підвищився у ВІЛ-інфікованих, однак у хворих на СНІД його підвищення не було суттєвим, або він продовжував знижуватись. Результати лікування за основними показниками наведені у табл. 2. Таблиця 2 Ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ Групи хворих Всього ба- ктеріови-ділювачів Припинення бактеріовиділення абс. ч. % Всього хво- рих на дест-руктивний ТБ Загоєння каверн абс. ч. % 1 основна (ВІЛ-інфіковані) 40 36 90,0 35 28 80,0 1 контрольна (ВІЛ-інфіковані) 38 25 65,8* 35 20 57,2* 2 основна (хворі на СНІД) 25 19 76,0 24 17 70,8 2 контрольна (хворі на СНІД) 24 13 54,2* 23 9 39,1* Примітка. * Показник вірогідно відрізняється від такого у хворих основної групи. У хворих 1-ї основної групи припинення бактеріовиділення відбулося з 1-го по 3-й місяці (включно) — у 36 (90 %), із максимальним числом через 2 місяці — у 23 (57,5 %). У хворих 1-ї контрольної груп припинення бактеріовиділення відбулося у вірогідно меншої кількості хворих — у 25 (65,8 %) в більш пізні терміни з 1-го по 5-й місяці (включно) із максимальним числом хворих, у яких припинилось бактеріовиділення, через 3 місяці — у 10 (26,3 %). У хворих 2-ї основної групи припинення бактеріовиділення було досягнуте у 19 (76 %) хворих з 1-го по 3-й місяці (включно) із максимальним числом як і у хворих 1-ї основної групи через 2 міс — у 10 (40 %). У хворих 2-ї контрольної групи результати лікування, як і у хворих 1-ї контрольної групи, були гіршими, ніж у хворих 2-ї основної групи — припинення бактеріовиділення досягли у вірогідно меншої кількості хворих — у 13 (54,2 %) хворих більш повільними темпами — із 1-го по 5-й міс (включно). Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих 1-ї основної групи становив (2,2 ? 0,2) міс, 1-ї контрольної групи — (3,4 ? 0,3) міс (вірогідно відрізняється, p < 0,05), 2-ї основної групи — (2,4 ? 0,2) міс, 2-ї контрольної — (3,6 ? 0,2) міс, що вірогідно довше, p < 0,05. Таким чином, 6-компонентний режим хіміотерапії, який був застосований у хворих основних груп, дозволив досягти значно вищих результатів за припиненням бактеріовиділення — у ВІЛ-інфікованих на 24,1 %, а у хворих на СНІД — на 21,8 %, в порівнянні із стандартним режимом за 1-ю клінічною категорією. Загоєння каверн у хворих основних груп починалося після 4 місяців лікування і досягало максимуму через 4 і 6 місяців. У хворих контрольних груп загоєння каверн досягало максимуму через 6 місяців. Загоєння каверн наприкінці лікування в 1-й основній групі досягли у 80 % хворих, а в контрольній групі — у 57,2 %, що вірогідно нижче. У хворих 2-ї основної групи загоєння каверн відбулося в 70,8 % випадків, а в контрольній групі — у 39,1 %, що вірогідно відрізняється, p < 0,05. Середній термін загоєння каверн у хворих 1-ї основної групи становив (5,0 ? 0,3) міс, 1-ї контрольної групи — (5,9 ? 0,2) міс (вірогідно відрізняється, p < 0,05), 2-ї основної групи — (5,1 ? 0,1) міс, 2-ї контрольної — (5,8 ? 0,3) міс, що вірогідно довше, p < 0,05. Таким чином, у хворих основних груп отримали також більш високі результати — у ВІЛ-інфікованих частота загоєння каверн була на 23 % вище, ніж в контрольній групі, у хворих на СНІД — на 31,8 % . Проведене дослідження МІК не підтвердило специфічну антимікобактеріальну дію біологічно активної добавки „Антивір”, тому її використали в якості патогенетичного засобу в комплексному лікуванні хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ з огляду на те, що ці хворі мають значне медикаментозне навантаження. Ефективність та безпечність „Антивіру” вивчали в контрольованому дослідженні у 40 хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ. „Антивір” застосовували на фоні протитуберкульозної хіміотерапії протягом перших 3-х місяців в дозі 0,4 г 3 рази . У хворих основної та контрольної груп під впливом лікування відбувалася виражена позитивна динаміка симптомів ТБ, які зникли під кінець 3 місяця лікування у більшості з них. Температура тіла нормалізувалась у 100 % хворих основної та контрольної груп, зникнення кашлю відбулося у 95 % і 90 % хворих, зникнення харкотиння — у 95 % та 80 %, зникнення виснаження — у 100 % і 90 % хворих, що вірогідно не відрізнялося. Однак у хворих основної групи такі клінічні прояви хвороби як кашель, виділення харкотиння, виснаження, втрата маси тіла, зникали вірогідно швидше, ніж у хворих контрольної групи. Так за перші 2 міс лікування кашель і виділення харкотиння зникли у 75 % хворих основної групи проти 40 % хворих контрольної групи, що вірогідно відрізняється, р < 0,05. У хворих як основної так і контрольної групи за 3 місяці лікування значно покращувалися показники периферичної крові, що обумовлено дією протитуберкульозної хіміотерапії. Позитивна динаміка показників периферичної крові свідчить про значне зменшення туберкульозної інтоксикації, яка була причиною їх погіршення. Вірогідної різниці між показниками рівня гемоглобіну та ШОЕ між групами не було. Кількість CD4-лімфоцитів у хворих основної групи після лікування вірогідно підвищилась з (345±2,3) кл/мкл-1 до (378±3,4) кл/мкл-1; а в контрольній групі — навпаки знизилась — із (365±2,5) кл/мкл-1 до (322±3,5) кл/мкл-1 наприкінці лікування (p < 0,05). За 3 місяці лікування досягнуті високі результати у хворих як основної так і контрольної груп — повне та часткове розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін у легенях досягнуте у 85% та 80 % хворих, що вірогідно не відрізнялось ( p> 0,05), припинення
бактеріовиділення — у 80 % та 75 % ( p> 0,05), загоєння — у 35 % та 25
%, що також вірогідно не відрізнялось ( p> 0,05). Відсутність вірогідної
різниці між групами за основними показниками ефективності лікування
туберкульозу свідчить про те, що високий позитивний ефект досягли за
рахунок протитуберкульозного лікування. При такій високій ефективності
хіміотерапії ТБ тяжко зареєструвати додатковий позитивний ефект
будь-якого патогенетичного або симптоматичного засобу. Однак, враховуючи
більш швидкі темпи зникнення клінічних проявів туберкульозу та
інтоксикації, можна заключити, що “Антивір має позитивну дію в
комплексному лікуванні туберкульозу.

Переносимість “Антивіру була доброю, побічні дії хворі не відмічали і
нами вони не зареєстровані.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової
та практичної задачі — підвищення ефективності виявлення та лікування
туберкульозу у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД шляхом
встановлення особливостей клінічного перебігу асоційованого захворювання
та визначення оптимальних схем та режимів хіміотерапії, що дозволило на
23 % підвищити ефективність лікування туберкульозу у цих хворих у
порівнянні з існуючими методами.

1. Епідеміологічна ситуація в Одеської області щодо
ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу незадовільна, оскільки
захворюваність зросла з 0,2 у 1999 році до 4,27 на 100 тис. населення у
2003 році, а смертність за той же період — з 0,3 до 6,52 на 100 тис.
населення. Захворюваність на туберкульоз серед ВІЛ-інфікованої популяції
населення в 2003 р. у 22,8 раза перевищує захворюваність серед загальної
популяції, а смертність від туберкульозу — в 90 разів. Таке становище
обумовлене недовиявленням туберкульозу серед ВІЛ-позитивної популяції
населення, низькою ефективністю його лікування, оскільки відмічається
значне щорічне коливання основних епідеміологічних показників і показник
смертності від ВІЛ/СНІД асоційованого туберкульозу складає 60-84 % від
показника захворюваності, а у 1998, 1999, 2003 роках — перевищував
захворюваність.

2. Серед ВІЛ-позитивної популяції населення виявлення туберкульозу
здійснюється переважно пасивним шляхом через недостатнє охоплення цього
контингенту профілактичною флюорографією органів грудної клітки, що
обумовлено організаційними труднощами пов’язаними із соціальним станом
та віковою структурою ВІЛ-позитивних осіб, 70,8 % з яких безробітні,
20,4 % — бомжі, 60,8 % — наркомани, 83,1 % із них особи віком до 41
року. Туберкульоз за структурою не відрізняється у ВІЛ-негативних та
ВІЛ-інфікованих осіб. У хворих на СНІД виявляється рідше
фіброзно-кавернозна форма, а дисемінована — частіше, ніж у
ВІЛ-інфікованих. Недовиявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу в
Одеській області обумовлено недостатністю роботи центру СНІДу та
інфекційних стаціонарів по виявленню туберкульозу.

3. У ВІЛ-позитивних хворих раніше виникають симптоми інтоксикації, які
відзначаються тривалий період (до 6 місяців і довше), а респіраторні
симптоми приєднуються пізніше і тривають більш короткий термін (1-3
місяці) до моменту встановлення діагнозу туберкульозу. У ВІЛ-негативних
пацієнтів навпаки — першими виникають респіраторні симптоми і пізніше
приєднуються симптоми інтоксикації.

4. ВІЛ-позитивні особи мають рентгенологічні особливості перебігу
туберкульозу, які більш виражені у хворих на СНІД, ніж у
ВІЛ-інфікованих. Вогнищева та інфільтративна форма характеризується
атиповою середньо-нижньодольовою локалізацією відповідно в 47,1 та 31,3
% випадках у ВІЛ-інфікованих та у 40,5 % — хворих на СНІД, частим
двобічним ураженням за рахунок гематогенної дисемінації й залученням в
патологічний процес внутрішньогрудних лімфатичних вузлів. Інфільтрати в
легенях мають круглу та хмароподібну форму з відносно невисокою частотою
розпаду — у 57 % ВІЛ-інфікованих та у 40 % хворих на СНІД;
співвідношення ексудативно-пневмонічних змін у легенях до
казеозно-некротичних становить відповідно — 2,8 та 4,3 (у ВІЛ-негативних
— 1,5). Дисемінована форма характеризується дрібними та середніми
вогнищами без тенденції до зливання і казеозного некрозу, із невисокою
частотою деструкції легеневої тканини (у 47 % ВІЛ-інфікованих та у 33 %
хворих на СНІД) та залученням в патологічний процес внутрішньогрудних
лімфатичних вузлів, співвідношення ексудативно-пневмонічних змін у
легенях до казеозно-некротичних становить відповідно — 3,5 та 4,7 (у
ВІЛ-негативних — 1,3).

5. У ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД при туберкульозі легень
бактеріовиділення виявляють у 1,2-1,5 раза рідше, ніж у ВІЛ-негативних
хворих. Бактеріовиділення методом мікроскопії при СНІД-асоційованому
туберкульозі виявляють у 2,5 раза рідше, а при ВІЛ-асоційованому — у
1,5, ніж у ВІЛ-негативних осіб. Метод мікроскопії не може
використовуватись як скринінговий для виявлення туберкульозу серед
ВІЛ-позитивного контингенту, особливо при СНІДі. У ВІЛ-позитивних хворих
визначається високий рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ
— 23-28 %, особливо мультирезистентності — 5,0-5,1 %.

6. Рівень БАК після прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних хворих на
туберкульоз не відрізняється від такого у ВІЛ-негативних пацієнтів —
після одноразового внутрішнього та внутрішньовенного введення 0,4 г
офлоксацину БАК була від 40 до 154 мкг/мл протягом 6 год., що перевищує
МІК цього препарату відносно штаму МБТ H37Rv при внутрішньому введенні в
16-32 рази, а при внутрішньовенному в 32-128 разів. При
внутрішньовенному способі введення площа під кривою “концентрація – час”
у 1,5 раза більша, ніж при внутрішньому за рахунок перших 3-х годин,
коли в крові підтримуються високі концентрації препарату.

7. 6-компонентний режим хіміотерапії із залученням офлоксацину дозволяє
досягти підвищення частоти припинення бактеріовиділення при
ВІЛ-інфікуванні на 24,2 %, що становить 90 %, а при СНІДі — на 21,8 %,
що становить 76 %; а загоєння каверн відповідно — на 23 % та 31,8 %, що
становить 80 % та 70,8 %.

8. Рівень CD4 та CD8 Т-лімфоцитів суттєво підвищується без
антиретровірусної терапії тільки під впливом протитуберкульозного
лікування при ВІЛ-інфікуванні, не змінюється при СНІДі у третини
пацієнтів, а у решти — продовжує знижуватися.

9. Біологічна активна добавка „Антивір” не має специфічної
антимікобактеріальної дії, але є ефективним та безпечним патогенетичним
засобом у комплексному лікуванні хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований
туберкульоз, вона сприяє більш швидкому зникненню клінічних проявів
захворювання, нормалізації показників периферичної крові, підвищенню
рівня CD4 та CD8 клітин. “Антивір” не впливає на ефективність лікування
туберкульозу за основними показниками — частотою припинення
бактеріовиділення та загоєння каверн.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для покращання виявлення та діагностики туберкульозу серед
ВІЛ-інфікованих осіб слід спрямувати зусилля на своєчасне виявлення як
легеневих так і позалегеневих форм захворювання. Звертати увагу на
наступні симптоми і ознаки, підозрілі на туберкульоз: тривале (від 1
місяця і більше) підвищення температури тіла до субфебрильних та
фебрильних значень, виснаження та втрата маси тіла, сухий або з
невеликою кількістю харкотиння кашель більше 3-х тижнів. У разі
наявності хоча б одного з цих проявів слід проводити обстеження таких
хворих за наступною схемою: рентгенографія органів грудної клітки (пряма
та бокова), томографія трахео-бронхіального дерева, (при можливості
комп’ютерна томографія органів грудної клітки), аналіз сечі; при
збільшенні периферичних лімфатичних вузлів — їх біопсія. Аналіз
харкотиння на МБТ слід проводити не тільки мікроскопічним, але
обов’язково й культуральним методом.

2. Якщо у хворих на СНІД в легенях визначаються інфільтративні або
вогнищеві зміни будь-якої локалізації, при негативному результаті
дослідження мазка на КСП проводиться культуральне дослідження харкотиння
на МБТ та тест-терапія антибіотиками широкого спектра дії тривалістю до
2 тижнів. При цьому не слід застосовувати препарати, що мають
протитуберкульозну активність (стрептоміцин, канаміцин, амікацин,
рифампіцин, мікобутин, препарати групи фторхінолонів). У випадку
відсутності ефекту від проведеної терапії антибактеріальними препаратами
широкого спектра дії, пацієнту слід призначати протитуберкульозну
хіміотерапію.

3. Якщо в легенях у ВІЛ-позитивних пацієнтів рентгенологічно визначають
вогнищеву дисемінацію, яка не піддається лікуванню антибіотиками
широкого спектра дії протягом 2 тижнів, пацієнтів слід дообстежити та
призначити протитуберкульозну хіміотерапію.

4. ВІЛ-позитивним хворим на вперше діагностований туберкульоз слід
застосовувати 6-компонентний режим хіміотерапії, який включає 3-4
протитуберкульозні препарати 1-го ряду і 2 — 2-го ряду:

3HRZ3E3АQ(SQ)5-6HRZ3E3 або 3HRZ(E)АQ(SQ)5-6 HRZ(E)

Дози протитуберкульозних препаратів стандартні.

З числа препаратів 2-го ряду слід застосовувати офлоксацин у режимі
ступінчастої терапії: на інтенсивному етапі протягом перших 2-х місяців
лікування — внутрішньовенно крапельно 0,4 г 2 рази. Далі протягом 1-го
місяця офлоксацин застосовують усередину у дозі 0,4 г 2 рази на добу до
їди .

5. ВІЛ-інфікованим хворим на туберкульоз при ефективній хіміотерапії
антиретровірусне лікування можливо призначати після завершення
інтенсивної фази або основного курсу хіміотерапії, хворим на
СНІД-асоційований туберкульоз — після завершення інтенсивної фази під
контролем CD4 клітин.

6. У якості патогенетичного засобу при лікуванні ВІЛ/СНІД-асоційованого
туберкульозу ефективним і безпечним засобом є біологічно активна добавка
„Антивір”, яку застосовують за наступною схемою: 0,4 г 3 рази на добу 3
місяці на фоні протитуберкульозної хіміотерапії.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Мельник В.П., Леоненко О.М. Туберкульоз
легень у ВІЛ-інфікованих // Журн. акад. мед. наук Укр. – 2000. – Т. 6,
№ 4. – С. 809-814.

Організація імунологічних досліджень та контроль за їх виконанням,
курація хворих, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів,
висновки, написання статті. Співавторам належить консультативна
допомога.

2. Мельник В.П., Леоненко О.М. Туберкульоз і СНІД (проблеми і
перспективи) // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.А. Шупика. –
2002. – Вип. 11., кн. 3. – С. 137-141.

Курація хворих, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів,
висновки, написання статті. Співавтору належить консультативна допомога.

3. Мельник В.П., Леоненко О.М., Колос Л.А. Туберкулез и синдром
приобретенного иммунодефицита // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 3. –
С. 13-14.

Збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання
статті. Мельнику В.П. належить консультативна допомога. Колос Л.А.
провела аналіз епідеміологічних показників по ВІЛ/СНІДу в м. Києві.

4. Мельник В.П., Панасюк О.В., Леоненко О.М., Коваленко Л.В., Разборова
Н.В. Антивір в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз при синдромі
набутого імунодефіциту // Фітотерапія. – 2004. – № 4. – С. 25-27.

Організація імунологічних та мікробіологічних досліджень та контроль за
їх виконанням, консультування хворих, збирання матеріалу, аналіз та
обробка результатів, висновки, написання статті. Мельнику В.П. та
Панасюку належить консультативна допомога. Коваленко Л.В., Разборова
Н.В. здійснювали курацію хворих.

5. Леоненко О.М. Імунологічні показники у хворих на туберкульоз в
процесі лікування, в тому числі й при супутньому ВІЛ-інфікуванні //
Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.А. Шупика. – 2004. – Вип. 13.,
кн. 1. – С. 288-294.

6. Леоненко О.М. Рентгенологічні особливості туберкульозу у
ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД // Укр. пульмонол. журн. – 2005. – №
1. – С. 24-29.

7. Мельник В.П., Леоненко О.М., Колос Л.А. Туберкульоз та синдром
набутого імунодефіциту. Тези доповідей III з’їзду фтизіатрів і
пульмонологів України // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 2. – С. 260.

8. Мельник В.М., Леоненко О.М. ВИЧ-инфекция и СПИД при туберкулезе //
Doctor. – 2003. – № 6. – С. 43-46.

АНОТАЦІЯ

Леоненко-Бродецька О.М. Виявлення, клінічний перебіг та лікування
туберкульозу в інфікованих вірусом імунодефіциту людини осіб та хворих
на синдром набутого імунодефіциту. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.26 – фтизіатрія. – Інститут фтизіатрії і
пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київ, 2005.

Дисертацію присвячено актуальній задачі фтизіатрії — підвищенню
ефективності виявлення та лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований
туберкульоз (ТБ). Вивчена епідеміологічна ситуація щодо
ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ в Одеській області, особливості виявлення ТБ
серед ВІЛ-позитивної популяції, клінічні, рентгенологічні особливості
перебігу ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД. Досліджено рівень CD4
клітин протягом основного курсу хіміотерапії. Був розроблений
6-компоненнтний режим хіміотерапії з включенням офлоксацину, в якості
патогенетичного засобу в комплексному лікуванні хворих на
ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ застосована біологічно активна добавка
“Антивір”, доведена її ефективність і безпечність

Розроблена схема хіміотерапії дозволила на 23 % підвищити ефективність
лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз у порівнянні з
існуючими методами лікування.

Ключові слова: ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз, виявлення
туберкульозу, хіміотерапія туберкульозу.

ABSTRACT

Leonenko-Brodetskatya О.М. Detection, natural history and treatment of
tuberculosis in persons infected with viral of human immunodeficiency
and patients with acquired immunodeficiency syndrome. – Manuscript.

Thesis for conferring the scientific degree of candidate of medical
science on specialty 14.01.26 — phthysiology. – Institute of
phthysiology and pulmonology named after F.G. Yanovsky of Academy of
Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2005.

The dissertation deals with the current task of phthysiology —
improvement of detection and treatment patients with HIV/AIDS-associated
tuberculosis (TB). In order to solve this task were studied
epidemiological situation with HIV/AIDS-associated TB in Odessa region,
clinical, X-ray, bacteriological peculiarities of TB in HIV-persons and
patients with AIDS. It was detected level of CD4 cells during course of
chemotherapy. Treatment with 6-component chemotherapy regimen containing
ofloxacin was elaborated, applied biological addition “Antivir” as
pathogeneses drug in complex treatment of patients with
HIV/AIDS-associated TB.

Proposed treatment regimen allowed for 23 % increase of treatment
efficacy in patients with HIV/AIDS-associated TB as compared with
traditional existing methods.

Key words: HIV/AIDS-associated tuberculosis, detection of tuberculosis,
chemotherapy of tuberculosis.

АННОТАЦИЯ

Леоненко-Бродецькая О.М. Выявление, клиническое течение и лечение
туберкулеза у инфицированных вирусом иммунодефицита человека лиц и
больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.26 – фтизиатрия. – Институт фтизиатрии и
пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена актуальной задаче фтизиатрии — повышению
эффективности выявления и лечения больных с ВИЧ/СПИД ассоциированным
туберкулезом (ТБ). Для решения этой задачи были изучены
эпидемиологическая ситуация в отношении ВИЧ/СПИД ассоциированного ТБ в
Одесской области, особенности выявления ТБ среди ВИЧ-положительной
популяции, клинические, рентгенологические, бактериологические
особенности ТБ у ВИЧ-положительных больных, разработан 6-компонентный
режим химиотерапии с включением офлоксацина, а в качестве
патогенетического средства в комплексном лечении больных ВИЧ/СПИД
ассоциированным ТБ была применена биологически активная добавка
“Антивир”.

Эпидемиологическая ситуация в отношении ВИЧ/СПИД ассоциированного ТБ в
Одесской области неудовлетворительная, т.к. заболеваемость выросла с 0,2
у 1999 году до 4,27 на 100 тыс. населения в 2003, а смертность
составляет 60-84 % от показателя заболеваемости. Среди ВИЧ положительной
популяции населения выявление туберкулеза осуществляется пассивным путем
из-за недостаточного охвата этого контингента профилактической
флюорографией органов грудной клетки, обусловленного организационными
трудностями т.к. 70,8 % ВИЧ положительных лиц —безработные, 20,4 % —
бомжи, 60,8 % — наркоманы, 83,1 % из них лица в возрасте до 41 года. ТБ
по структуре не отличается у ВИЧ отрицательных и ВИЧ положительных за
исключением того, что у последних реже выявляют очаговую форму ТБ, чаще
— фиброзно-кавернозную и генерализованную. Недовыявление ВИЧ/СПИД
ассоциированного ТБ обусловлено недостаточной работой центра СПИДа и
инфекционных стационаров по выявлению ТБ, а также недостаточным
вниманием туберкулезных учреждений.

Очаговая и инфильтративная форма ТБ характеризуется атипичной средне-
нижнедолевой локализацией в 41,7% случаев у ВИЧ инфицированных и у 40,5
% — больных СПИДом, частым двухсторонним поражением за счет гематогенной
диссеминации и вовлечением в патологический процесс внутригрудных
лимфатических узлов. Инфильтраты в легких имеют круглую и облаковидную
форму с невысокой частотой распада— у 57 % ВИЧ инфицированных и у 40 %
больных СПИДом. Соотношение экссудативно-пневмонических изменений в
легких к казеозно-некротическим составляет соответственно — 2,8 и 4,3 (у
ВИЧ отрицательных — 1.5). Диссеминированная форма характеризуется
мелкими и средними очагами без тенденции к слиянию и казеозному некрозу,
с невысокой частотой деструкций (у 47 % ВИЧ инфицированных и у 33%
больных СПИДом) и вовлечением в патологический процесс внутригрудных
лимфатических узлов, соотношение экссудативно-пневмонических изменений к
казеозно-некротическим составляет соответственно — 3,5 и 4,7 (у ВИЧ
отрицательных — 1.3).

У ВИЧ положительных лиц раньше возникают симптомы интоксикации, которые
существуют длительный период до 6 месяцев и дольше, а респираторные
симптомы присоединяются позднее и наблюдаются короткий период (1-3
месяца) до момента постановки диагноза туберкулеза. У ВИЧ отрицательных
пациентов наоборот — первыми возникают респираторные симптомы и только
через 3-6 месяцев присоединяются симптомы интоксикации.

У ВИЧ инфицированных и больных СПИДом при ТБ легких бактериовыделение
выявляют в 1,2 раза реже, чем у ВИЧ отрицательных больных.
Бактериовыделение методом микроскопии при ВИЧ -ассоциированном ТБ
выявляют в 1,5 раза реже, а при СПИД-ассоциированном — в 2,5 реже, чем у
ВИЧ отрицательных больных. Соотношение бактериовыдилителей к 100 больным
с деструктивным туберкулезом у ВИЧ инфицированных и больных СПИДом
составляет 109,8 та 110,4 %, а у ВИЧ отрицательных — 96,2 %. У ВИЧ
положительных больных определяется высокий уровень первичной
лекарственной устойчивости МБТ — 23-28 %, особенно мультирезистентности
— 5,0-5,1 %.

Уровень бактериостатической активности крови после приема офлоксацина у
ВИЧ положительных и ВИЧ отрицательных больных не отличается — после
одноразового приема внутрь и внутривенно 0,4 г офлоксацина уровень БАК
был от 40 до 154 мкг/мл в течение 6 часов, что превышало минимальную
ингибирующую концентрацию этого препарата по отношению к штамму МБТ
H37Rv при приеме внутрь в 16-32 раз, а при внутривенном в 32-128 раза.
При внутривенном введении площадь под кривой “концентрация – время” в
1,5 раза выше, чем при приеме внутрь за счет первых 3-х часов, когда в
крови поддерживаются более высокие концентрации препарата.

6-компонентный режим химиотерапии для 2-й клинической категории
диспансерного учета с использованием офлоксацина позволяет достичь
повышения частоты прекращения бактериовыделения при ВИЧ инфицировании на
24,2 %, что составляет 90 %, а при СПИДе — на 21,8 %, что составляет 76
%, а заживления каверн соответственно — на 23 % и 31,8 %, что составляет
80 % та 70,8 %.

Уровень CD4 та CD8 клеток существенно повышается без антиретровирусной
терапии только под влиянием противотуберкулезного лечения при ВИЧ
инфицировании, существенно не меняется при СПИДе, а у значительной части
больных СПИДом (у 70 %) продолжает снижаться.

Биологически активная добавка „Антивир” является эффективным и
безопасным патогенетическим средством в лечении больных ВИЧ/СПИД
ассоциированным ТБ, она способствует более быстрому исчезновению
клинических симптомов заболевания, нормализации показателей
периферической крови.

Разработанная схема химиотерапии позволила на 23 % повысить
эффективность лечения больных ВИЧ/СПИД ассоциированным ТБ по сравнению с
существующими методами.

Ключевые слова: ВИЧ/СПИД ассоциированный туберкулез, выявление
туберкулеза, химиотерапия туберкулеза.

PAGE \* Arabic 1

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *