Стеатоз печінки та неалкогольний стеатогепатит на тлі рециди-вуючих респіраторних інфекцій: клініка, патогенез, оптимізація лікування та медичної реаб

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТЄРЬОШИН

Вадим Олександрович

УДК 616.24-002.54/57-085.2/3

Стеатоз печінки та неалкогольний стеатогепатит на тлі рецидивуючих
респіраторних інфекцій: клініка, патогенез, оптимізація лікування та
медичної реабілітації

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття

наукового ступеня доктора медичних наук

Луганськ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ
України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

ФРОЛОВ Валерій Митрофанович,

Луганський державний медичний університет,

завідуючий кафедрою інфекційних хвороб та епідеміології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ГАРНИК Тетяна Петрівна

Медичний інститут Української асоціації народної медицини (Київ),

завідуюча кафедрою фітотерапії з курсом фармакогнозії

доктор медичних наук, професор

АНОХІНА Галина Анатоліївна

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
(Київ),

професор кафедри гастроентерології та дієтології

доктор медичних наук, професор

ДМИТРІЄВА Світлана Миколаївна

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України
(Запоріжжя),

професор кафедри сімейної медицини, проректор з науково-педагогічної та
методичної роботи

Захист відбудеться 30.11.2007 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 29.600.01 в Луганському державному
медичному університеті (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони
Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Луганського державного
медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони
Луганська, 1).

Автореферат розісланий 29.10.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор І.В.
Лоскутова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворюваність на хронічну патологію печінки та
жовчовивідних шляхів як в Україні, так і в інших країнах СНД за останні
10 – 15 років суттєво зросла (М.В. Голубчиков, 2000; Н.В. Харченко,
2007). При цьому поряд з хворобами вірусного ґенезу (хронічні вірусні
гепатити В та С), а також алкогольними ураженнями печінки, в теперішній
час все більшу увагу привертає патологія печінки невірусного та
неалкогольного ґенезу – неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та стеатоз
печінки (СП) (О.Я. Бабак, 2006; Г.Д. Фадєєнко, 2005, 2007). Вважають, що
в сучасних умовах НАСГ – це друге по частоті зустрічання хронічне
дифузне ураження печінки після хронічних гепатитів вірусного ґенезу
(Н.Б. Губергріц, 2004; Ю.І. Решетілов, 2004, 2005; Н.Д. Опанасюк, 2004).
При вивченні клініко-патогенетичних умов трансформації СП у НАСГ суттєве
значення надають впливу на організм хворих несприятливих екзогенних
факторів, які сприяють активації перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та
підвищенню продукції прозапальних цитокінів (ЦК), таких як ФНП?, IL-2,
IL-6 та інш., що відповідає концепції „другого поштовху” (Г.Д. Фадеенко,
Н.А. Кравченко, 2006; Day C., James O., 1998). Виходячи з цієї сучасної
концепції розвитку НАСГ, крім ожиріння печінки (тобто „першого поштовху”
– first “hit”), для виникнення стеатогепатиту необхідні конкретні
екзогенні фактори, які служать в цьому плані „другим поштовхом” – second
“hit” (Н.В. Харченко, 2000; 2002; Angulo P., 2000; Day C., Daly A.,
2001; Donaldson P., 2004).

Аналіз цього питання дозволив встановити, що для формування НАСГ у
пацієнтів із вихідним СП необхідне додаткове джерело окислювального
стресу, здатне посилювати ліпопероксидацію біомембран гепатоцитів, у
результаті чого відбувається подолання рівня нормального клітинного
захисту, виникають некрози печінкових клітин та вторинно розвивається
запальний процес у паренхімі печінки, тобто саме НАСГ (Charlton M.,
2001; Araya J., 2004). В експериментальних умовах встановлено, що
тварини зі СП дуже чутливі до пошкоджень печінки, яке опосередковане
дією бактеріальних токсинів (Dixon J. e.a., 2004). У клінічному плані
несприятливий вплив супутньої патології, а саме ожиріння, цукрового
діабету та хронічних запальних процесів у жовчовивідних шляхах (ЖВШ) на
перебіг СП та НАСГ вже переконливо доведений (Ю.М. Степанов, А.Ю.
Філіпова, 2004; 2006; Ю.О. Філіпов, 2005). З іншого боку, відомо, що при
наявності фонового СП або НАСГ, бактеріальні і вірусні інфекції, зокрема
бешиха та грип, мають більш тяжкий перебіг та суттєво частіше
ускладнюються, ніж при відсутності хронічної патології печінки (В.Л.
Черкасов, В.М. Фролов, 1993; І.І. Зельоний, 2003; А.Ф. Фролов, 2007).
Раніше вважалося, що в патогенетичному плані це пов’язано зі зниженням
антитоксичної функції печінки у хворих на СП (Ю.І. Решетілов та
співавт., 2001). Однак, за останні роки встановлено, що крім того, в
патогенетичних механізмах синдрому взаємного обтяження, який вважається
характерним для коморбідних хвороб (В.Г. Владимиров, 1993; В.И.
Залевский и соавт., 1997; Л.Н. Иванова, 2000), суттєве значення мають
також імунні механізми (Ю.І. Решетілов, 2004; Г.Н. Дранник, 2003; Г.А.
Анохина, 2004). Виявлено, що при СП значно підвищена чутливість
гепатоцитів до токсичної дії ФНП? та інших прозапальних ЦК (Marchesini
G., 2001, 2002). Отже, можна вважати, що при повторному виникненні
епізодів інфекційних процесів, які супроводжуються швидким та значним
підвищенням концентрації прозапальних ЦК у крові хворих на СП,
створюються патогенетичні умови для трансформації СП у НАСГ (Н.В.
Харченко, 2004; О.Я. Бабак, 2005; Г.Д. Фадєєнко та співавт., 2005;
2006). Усі обставини, які сприяють трансформації СП у НАСГ, можна
розділити на дві групи: а) фактори, які посилюють оксидативний
(окислювальний) стрес; та б) фактори, які сприяють екскреції
прозапальних ЦК (Г.Д. Фадєєнко, Н.А. Кравченко, 2005; Bellentani S.
e.a., 2000; 2001). При цьому вважають, що хоча значущість активації
синтезу прозапальних ЦК у розвитку НАСГ вже доведена (Brunt E., 2001;
Jeffrey D. е.а., 2004), найбільш важливим у патогенетичному плані при
формуванні НАСГ належить саме клітинним пошкодженням, які індукуються
внаслідок оксидантного стресу (А.О. Буеверов, 2002; Robertson G. e.a.,
2001).

Розвиток оксидативного стресу викликає морфологічні та функціональні
порушення у мітохондріях при СП і НАСГ та сприяє виникненню негараздів у
процесах окислювального фосфорилювання, що знижує активність
мітохондріального респіраторного ланцюга та призводить до зменшення
продукції АТФ у печінці (Fromerty B. е.а., 1997; Caldwell S., 1999;
Perez-Carrezas M., 2003). У той же час внаслідок позамітохондріального
окислення жирних кислот, яке характерне для СП і НАСГ, посилюються
прояви оксидантного стресу та пошкодження мітохондрій, порушується
активність ферментного ланцюга цитохрому Р-450 (Pessayre P. e.a, 2000;
Robertson G. e.a., 2001; Chalasani N. e.a., 2003). Це дозволяє рахувати
важливим вивчення ролі порушень енергетичного метаболізму у
трансформації СП у НАСГ та подальшого прогресування стеатогепатиту
(Hookman P., Barkin J., 2003).

Встановлено, що у пацієнтів з клініко-імунологічними синдромами
хронічної втоми (СХВ) та підвищеної стомлюваності (СПС) дуже часто
виявляється з одного боку хронічна патологія гепатобіларної системи
(ГБС) невірусного ґенезу, в тому числі СП, НАСГ, хронічний
некалькульозний холецистит (ХНХ), та з іншого боку – повторні випадки
респіраторних інфекцій (РІ) або наявність у таких хворих хронічних
запальних процесів у ротоглотці (Г.М. Драннік, 2003; Г.М. Драннік, В.М.
Фролов, 2003; 2005). Тому ми вважали доцільним вивчити патогенетичне
значення імунологічних та метаболічних зсувів у механізмах формування
коморбідної патології, а саме при хронічних захворюваннях ГБС (СП або
НАСГ, поєднаних з ХНХ) на тлі повторних випадків РІ з можливим розвитком
на фоні таких патологічних процесів СПС. Це вважалося тим більш
важливим, оскільки, незважаючи на прогрес у вивченні механізмів розвитку
СП та НАСГ, залишається недостатньо відомим питання зв’язку між СП та
НАСГ у людини, зокрема взаємозв’язку між акумуляцією тригліцерідів у
печінці, оксидантним стресом, продукцію прозапальних ЦК та безпосереднім
прогресуванням СП із формуванням НАСГ (Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко,
2005).

Виходячи з даних стосовно важливої ролі імунних порушень при хронічних
захворюваннях ГБС, поєднаних з тонзилярною патологією (В.М. Фролов та
співавт., 1993; Д.І. Заболотний та співавт., 2003), ми вважали також
перспективним проаналізувати ефективність сучасних імуноактивних
препаратів (імунофан, тимоген) при проведенні диференційованої
імунокорекції та комбінованих засобів рослинного походження (манакс,
протефлазид, світанок та інш.) в медичній реабілітації таких хворих.
Стосовно імунофану відомо, що саме цей сучасний імуноактивний препарат
сприяє нормалізації концентрації прозапальних ЦК у крові та інших
біологічних рідинах як при гострому, так і при хронічному запаленні
(А.В. Караулов, 2006; В.Г. Бордонос та співавт., 2007). Тимоген
забезпечує нормалізацію показників клітинної ланки імунітету та не
викликає побічних ефектів, у тому числі алергічних реакцій, оскільки на
відміну від інших похідних гормонів тимусу не містить у своєму складі
білкових речовин (Г.Н. Дранник, 2003). Перспективність використання
фітопрепаратів при НАСГ та інших хворобах печінки показана в роботах
Г.П. Гарник (2004, 2007), що було безпосередньою підставою для наших
досліджень.

Крім того, виходячи із сучасної концепції „метаболічної” інтоксикації
(МІ) (Л.В. Громашевська, 2006), та у зв’язку із наявністю у хворих з
коморбідною патологією ГБС і верхніх дихальних шляхів (повторні випадки
РІ, наявність хронічних запальних процесів у ротоглотці),
клініко-біохімічного синдрому МІ (СМІ) (Л.В. Громашевська, 1997, 2006),
ми вважали перспективним проаналізувати вплив препаратів з
гепатозахисними, мембраностабілізуючими, детоксикуючими та
антиоксидантними властивостями, які містять у своєму складі есенціальні
фосфоліпіди (ЕФЛ) – ліволін, лівенціале (Т.Д. Звягінцева та співавт.,
2004; О.Я. Бабак, 2006; І.В. Лінський та співат., 2007) як на
клініко-біохімічні, так і на імунологічні показники в обстежених хворих
на СП та НАСГ. Відомо, що в теперішній час ЕФЛ досить широко
застосовують у лікуванні хворих на хронічну патологію печінки, в тому
числі СП та НАСГ (Н.В. Харченко та співавт., 2000; 2004; А.И. Ткачук,
2003; О.Я. Бабак та співавт., 2006; Ю.О. Філіпов та співавт., 2007).
Однак залишається практично не вивченим вплив ЕФЛ на імунологічні
показники, а також доцільність комбінації цих засобів з імуноактивними
препаратами, що могло б мати патогенетичне значення як для оптимізації
лікування патології печінки, так і для попередження подальшого
виникнення в таких хворих РІ. Було також важливим для клінічної практики
розробити патогенетично обгрунтовані підходи до медичної реабілітації
таких хворих, у тому числі в амбулаторних умовах (С.М. Дмитрієва, 2007).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт
(НДР) Луганського державного медичного університету і являє собою
фрагмент тем НДР: „Оптимізація лікування та реабілітації хворих з
хронічною патологією гепатобіліарної системи на тлі рецидивуючих
респіраторних інфекцій” (№ держреєстрації 0103U006466) та „Оцінка
ефективності препаратів рослинного походження у хворих з патологією
органів травлення” (№ держреєстрації 0102U002349).

Метою роботи було: на підставі вивчення особливостей клініки та
патогенезу хронічних захворювань печінки невірусного генезу (СП, НАСГ)
коморбідних з рецидивуючими респіраторними інфекціями, створити
раціональні підходи до лікування та медичної реабілітації таких хворих.

При реалізації вказаної мети дослідження були поставлені такі конкретні
задачі:

Вивчити клінічні особливості захворювань печінки невірусного та
неалкогольного ґенезу (СП, НАСГ) у хворих з рецидивуючими респіраторними
інфекціями (РРІ) та розвитку на тлі такої коморбідної патології СПС.

Виявити характер та ступінь вираженості імунних порушень у обстежених
хворих у залежності від характеру патології печінки (СП або НАСГ) та
частоти виникнення повторних випадків РІ.

Проаналізувати особливості зсувів з боку системного та місцевого
(мукозального) імунітету слизової оболонки (СО) верхніх дихальних шляхів
у хворих з хронічною коморбідною патологією печінки та ротоглотки, в
залежності від етіологічних чинників РІ.

Вивчити характер порушень метаболічного гомеостазу у хворих з СП та
НАСГ, поєднаним з ХНХ, на тлі повторних випадків РІ, а саме стан ПОЛ і
системи антиоксидантного захисту (АОЗ), рівень „середніх молекул” (СМ) у
крові у відповідності до особливостей клінічного перебігу хвороби.

Прослідкувати можливі взаємозв’язки між імунними порушеннями,
метаболічними розладами, в тому числі з боку енергетичного обміну, та
мікроциркуляторними зсувами в осіб з хронічними захворюваннями печінки
(СП, НАСГ) на тлі повторних випадків РІ.

Проаналізувати ефективність лікування із застосуванням ЕФЛ (лівенціале,
ліволін) та імуноактивних препаратів (імунофан, тимоген), а також
вивчити їхній вплив на показники СМІ та енергетичного метаболізму в осіб
з коморбідною патологією печінки (СП, НАСГ) та ротоглотки.

Створити прогностичні алгоритми щодо виявлення інформативних клінічних
та лабораторних (імунологічних та біохімічних) параметрів прогнозування
ймовірності трансформації СП у НАСГ, а також розвитку СПС у хворих з
НАСГ на тлі повторних випадків РІ.

Оцінити в порівняльному плані ефективність проведення медичної
реабілітації обстежених хворих на НАСГ, в яких сформувався СПС, з
використанням сучасних фітозасобів (манакс, світанок, протефлазид) та
виявити найбільш оптимальний з цих препаратів для її здійснення.

Об’єкт дослідження – динаміка клінічних, біохімічних та імунологічних
показників в осіб з наявністю хронічної патології печінки невірусного
генезу (СП, НАСГ) на тлі повторних випадків РІ під впливом сучасних
гепатопротекторів, які містять у своєму складі ЕФЛ з антиоксидантною,
детоксикуючою, мембраностабілізуючою та ліпотропною активністю
(лівенціале, ліволін) та імуноактивних препаратів (імунофан, тимоген)
при їхньому диференційованому призначенні.

Предмет дослідження – особливості патогенезу хронічних захворювань
печінки невірусного генезу (СП або НАСГ), поєднаних з рецидивуючими РІ,
динаміка біохімічних показників (стан ліпопероксидації і системи АОЗ);
оцінка ефективності сучасних гепатозахисних препаратів ЕФЛ (лівенціале,
ліволін) в комбінації з імуноактивними засобами (імунофан, тимоген) у
лікуванні та фітопрепаратів (манакс, протефлазид, світанок) у медичній
реабілітації хворих з даною коморбідною патологією.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунологічні, імуноферментні,
інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлені особливості
патогенезу коморбідної патології печінки (СП або НАСГ) на тлі РРІ різної
етіології. Виявлені спрямованість та ступінь вираженості імунних зсувів
у залежності від характеру патології печінки та частоти виникнення
повторних епізодів РІ. Проаналізовані особливості порушень з боку
загального (системного) та місцевого (мукозального) імунітету у хворих з
коморбідною хронічною патологією печінки та хронічними запальними
процесами у ротоглотці. Виявлені корелятивні взаємозв’язки між імунними
зсувами, метаболічними розладами, в тому числі з боку енергетичного
обміну, та мікрогемодинамічними порушеннями при хронічних захворюваннях
печінки, поєднаних з РРІ. На підставі отриманих даних обгрунтована
патогенетична роль повторних випадків РІ, які супроводжуються розвитком
оксидантного стресу на тлі пригнічення активності системи АОЗ та
суттєвим підвищенням продукції прозапальних ЦК (ФНП?, ІЛ-1?, ІЛ-2) в
якості „другого поштовху” (second “hit”) у прогресуванні хронічної
патології печінки невірусного генезу, а саме у трансформації СП у НАСГ.

Патогенетично обґрунтовано доцільність використання в комплексі
лікування осіб з невірусною патологією печінки (СП, НАСГ) та наявністю
хронічних запальних процесів у ротоглотці гепатозахисних препаратів ЕФЛ
(лівенціале, ліволін) і сучасних імуноактивних засобів (імунофан,
тимоген), базуючись на їхньому позитивному впливі на динаміку клінічних,
біохімічних та імунологічних показників. Доведена та патогенетично
обґрунтована ефективність проведення у даного контингента хворих
медичної реабілітації з використанням сучасних фітозасобів (манакс,
протефлазид, світанок).

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені раціональні підходи
до лікування хворих з патологією печінки невірусного генезу (СП, НАСГ)
на тлі повторних випадків РІ з використанням гепатозахисних (лівенціале,
ліволін) та сучасних імуноактивних (імунофан, тимоген) препаратів.
Створені адекватні методи медичної реабілітації хворих з хронічною
патологією печінки невірусного ґенезу, поєднаною з повторними випадками
РІ, з використанням сучасних фітозасобів. При цьому доведена найбільша
ефективність у клінічному плані фітопрепарату з „котячого кігтю”
(Uncaria tomentosa) – манаксу, який забезпечує також відновлення
показників як загального (системного), так і локального (мукозального)
імунітету, в тому числі при наявності у хворих алергічних реакцій на
медикаментозні препарати. При застосуванні в якості засобу медичної
реабілітації манаксу у хворих з хронічною патологією печінки невірусного
генезу (СП, НАСГ) на тлі рецидивуючих РІ досягнута суттєво більша
тривалість ремісії і стабільність результатів проведеної терапії.
Доведена ефективність застосування диференційованої імунокорекції при
проведенні лікування та медичної реабілітації хворих даного профілю з
використанням тестів in vitro (тест Е-розеткоутворення відносно
загальної популяції Т-клітин та адгеренс-тест стосовно А-клітин) для
попереднього аналізу чутливості імунокомпетентних клітин крові хворих до
імуноактивних препаратів.

Наукові результати, які отримані в дисертації, використовуються у
навчальному процесі на кафедрах внутрішніх хвороб у 9 медичних вузах
України (Луганському, Харківському, Тернопільському, Буковинському та
Донецькому державних медичних університетах, Запорізькій медичній
академії післядипломної освіти, Національному медичному університеті
ім. О.О. Богомольця (Київ), Національній медичній академії
післядипломної освіти, Медичному інституті Української асоціації
народної медицини (Київ). Матеріали дисертаційної роботи впроваджені до
клінічної практики терапевтичних і гастроентерологічних відділень
лікарень мм. Алчевська, Луганська, Донецька, Харкова, Києва, Кремінної,
Красного Луча, Перевальська, Старобільська.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів у повному обсязі
клінічне обстеження хворих за темою дисертації, дослідження щодо
ефективності розроблених способів лікування та медичної реабілітації
хворих з хронічною патологією печінки невірусного ґенезу на тлі РРІ. Він
також безпосередньо брав участь у імунологічному та біохімічному
обстеженні хворих, які були під наглядом, здійснив статистичну обробку
отриманих результатів та їхній аналіз, сформулював висновки дисертації
та практичні рекомендації, провів впровадження результатів наукових
досліджень у клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
докладалися та обговорювалися на таких наукових конференціях і
симпозіумах: Республіканській науковій конференції „Нові технології в
лікуванні хвороб печінки та травного тракту” (Харків, 2001); І
Науково-практичній конференції „Епідеміологія, імунопатогенез,
діагностика та лікування TORCH-інфекцій” (Київ, 2001); І Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Аутоімунні захворювання: імунопатогенез,
імунодіагностика, імунотерапія” (Київ, 2003); конференції “Глутаргін –
нові принципи фармакотерапії захворювань печінки” (Харків, 2003); І
Всеукраїнській науково-практичній конференції „Імунотропні препарати в
клінічній практиці” (Київ, 2004); VІІ Українській науково-практичній
конференції „Актуальні питання клінічної і лабораторної імунології,
алергології та імунореабілітації” (Київ, 2005); конференціях “Досягнення
та перспективи використання вітчизняного препарату глутаргін у клініці
внутрішніх хвороб” (Харків, 2005); “Щорічні терапевтичні читання:
алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”,
присвячені пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005); міжрегіональній
науковій конференції „Актуальные проблемы неинфекционной патологии”
(Ростов-на-Дону, 2005); республіканській науковій конференції з
міжнародною участю „Сепсис та інші інфекційні хвороби” (Тбілісі, 2005);
IV і V Міжнародних науково-практичних конференціях „Актуальные проблемы
госпитальной медицины” (Севастополь, 2006, 2007); VIII Українській
науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і
лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2006);
VI міждисциплінної науково-практичної конференції „Епідеміологія,
імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій”
(Київ, 2006); ІІІ міжвузівської наукової конференції „Вопросы
иммунологии и иммунореабилитации” (Курск, 2006); ІХ науково-практичній
конференції „Актуальні питання клінічної і лабораторної імунології,
алергології та імунореабілітації (Київ, 2007); ІІ міжрегіональній
наук.-практ. конференції “Новые медицинские технологии – практическому
здравоохранению” (Калуга, 2007); міжрегіональній науково-практичній
конференції „Організація самодостатності промислового регіону: проблеми
ринку, охорони здоров’я, економіки і бізнесу” (Луганськ, 2007);
науково-практичні конференції з міжнародною участю „Інтегративна
медицина. Актуальні питання профілактики, реабілітації, лікування”
(Київ, 2007); засіданнях наукових асоціацій терапевтів та
гастроентерологів Луганської області (Луганськ, 2001-2007).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 33 статтях у фахових
виданнях, затверджених ВАК України (29 одноосібних); у 15 тезах
доповідей на науково-практичних конференціях та симпозіумах, за темою
дисертаційної роботи отримано 10 патентів України на винаходи та корисні
моделі.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на
356 сторінках машинопису, в тому числі основний текст на 296 сторінках і
включає вступ, огляд літератури, 6 розділів власних досліджень, аналіз і
узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації.
Список використаних джерел включає 366 робіт кирилицею та 118 латиницею.
Дисертація ілюстрована 90 таблицями, 6 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилося 503 хворих з
хронічною патологією ГБС невірусного та неалкогольного ґенезу у віці від
18 до 55 років (280 чоловіків та 223 жінки), в тому числі 143 з
діагнозом СП, 152 – НАСГ, 102 – ХНХ, 106 – дискінезії ЖВШ. Усі хворі на
СП та НАСГ мали в анамнезі повторні випадки РІ. Контрольна група хворих
з РІ та відсутністю патології ГБС складала 102 особи. Хворі, які були
під наглядом, підлягали обстеженню на наявність в крові маркерів вірусів
гепатитів В та С – НВsAg та НВеАg — радіоімунним методом, анти-НВс,
анти-НВе на анти-НСV за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), при
наявності позитивних результатів вони підлягали виключенню з подальшого
дослідження.

Для визначення анатомічної та функціональної оцінки печінки та жовчних
шляхів хворим проводили ультразвукове дослідження (УЗД) з використанням
апарату „Аlоса 880-630” (Японія) та абдомінальних датчиків. При цьому
враховували розміри, положення, лунощільність та рівномірність
луноструктури жовчного міхура (ЖМ) та печінкової паренхіми, підшлункової
залози, селезінки та інших органів. Лабораторне обстеження, крім
загальноприйнятого (клінічний аналіз крові і сечі, глюкоза крові),
включало вивчення рівня білірубіну сироватки, активності амінотрансфераз
(АлАТ і АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), гамаглутамілтранспептидази (ГГТП),
тимолової проби, холестерину, ?-ліпопротеїдів, білку та білкових
фракцій, амілази крові за допомогою уніфікованих методів. Оцінку
показників енергетичного метаболізму проводили за рівнем макроергічних
сполук в гемолізаті відмитої суспензії еритроцитів хворих методом
тонкошарової хроматографії, визначали вміст АТФ, АДФ і АМФ в мкмоль/л; з
одночасовим обчисленням енергетичного заряду еритрону (ЕЗЕ) як
співвідношення АТФ/(АДФ+АМФ). Вивчали загальну активність ключового
ферменту анаеробного гліколізу лактатдегідрогенази (ЛДГ) – КФ (1.1.1.27)
та її ізоферментний спектр (ЛДГ1-5) методом електрофорезу в агарозному
гелі на пристрої ПЕФ-3. При цьому обчислювали рівень анодних “аеробних”
фракцій ЛДГ1+2, проміжної (ЛДГ3) та катодних “анаеробних” фракцій
ЛДГ4+5.

Обсяг імунологічного дослідження включав визначення кількості Т- (CD3+),
В-лімфоцитів (CD22+), субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+) та
Т-супресорів/кілерів (CD8+) у цитотоксичному тесті з моноклональними
антитілами (МКАТ). У роботі використовувалися комерційні МКАТ класів
CD3+, CD4+, CD8+ і CD22+ виробництва НВЦ „МедБиоСпектр” (РФ – Москва).
Функціональну активність Т-клітин оцінювали в реакції бласттрансформації
лімфоцитів (РБТЛ) з використанням мікрометоду (Е.П. Киселева и соавт.,
1985). Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) вивчали методом
преципітації в розчині поліетиленгліколю (ПЕГ) з молекулярною масою 6000
дальтон; молекулярний склад ЦІК – шляхом диференційованої преципітації в
2 %, 3,5 % і 6 % розчинах ПЕГ. Фагоцитарну активність моноцитів (ФАМ)
досліджували чашечковим методом (В.М. Фролов та співавт., 1989). При
цьому вивчали фагоцитарне число (ФЧ), фагоцитарний індекс (ФІ), індекс
атракції (ІА) та індекс перетравлення (ІП). В якості об’єкту фагоцитозу
використовували живу добову культуру Staph. aureus (штам 505).
Концентрацію імуноглобулінів (Ig) сироватки крові класів A, M, G
досліджували методом радіальної імунодифузії за Mancini e.a. Тест
гальмування міграції макрофагів (ГММ) дерми здійснювали у модифікації
Х.М. Векслера та Я.Д. Кейша (1989).

Рівень ЦК – ІЛ-1?, ФНП?, ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10, визначали з використанням
сертифікованих в Україні тест-систем виробництва ТОВ „Протеїновий
контур” (РФ-СПб), а саме РrоСоn ІL-1?, ?rоСоn TNF?, РrоСоn ІL-4, РrоСоn
ІL-2, РrоСоn ІL-10. Дослідження проводили на імуноферментному
аналізаторі PR 1200 виробництва фірми Sanofi Diagnostics Pasteur
(Франція) з використанням інструкції фірми-виробника. Для аналізу стану
місцевого (мукозального) імунітету СО ротоглотки вивчали вміст у
ротоглоточному секреті (РГС) секреторного IgA (sIgА), прозапальних
(ІЛ-1? і ФНП?) та протизапального (ІЛ-10) ЦК за допомогою ІФА.
Підраховували індекси Мащенко (ІМ): ІМ-1, як співвідношення ІЛ-1?/ІЛ-10
та ІМ-2 – ФНП-?/ІЛ-10. Інтерфероновий статус визначали за допомогою ІФА:
активність сироваткового інтерферону (СІФ) досліджували мікрометодом
(І.В. Дзюблик та співавт., 2001), концентрацію ?- та ?-інтерферону (ІФН)
у крові – за допомогою сертифікованих в Україні тест-систем виробництва
НПО „Диагностические системы” (РФ-Нижний Новгород).

Для оцінки вираженості СМІ досліджували концентрацію СМ у сироватці
(Николайчик В.В. и соавт., 1991). Рівень ПОЛ оцінювали за вмістом у
крові продуктів ліпопероксидації – малонового диальдегіду (МДА) і
дієнових кон’югат (ДК) та показника перекисного гемолізу еритроцитів
(ПГЕ). Активність ферментів системи АОЗ – каталази (КТ) та
супероксиддисмутази (СОД), а також вмісту відновленого (ВГ) та
окисленого (ОГ) глутатіону вивчали спектрофотометрично. Обчислювали
інтегральний індекс Ф, який відображає співвідношення ПОЛ та АОЗ, за
формулою: Ф=СОД(КТ/МДА (Чеварі С. та співавт., 1991). Аналізували стан
мікрогемодинаміки шляхом біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви (ББК) за
допомогою фотощілинної лампи ЩЛ-2М, додатково застосовували метод
морфометрії капілярів з використанням капіляроскопу М-70 А. При ББК
аналізували калібр і хід мікросудин, наявність аневризм і судинних
клубочків, артеріоло-венулярне співвідношення, функціонування
артеріоло-венулярних анастомозів (АВА), число діючих капілярів,
швидкість і характер кровотоку, стан позасудинних зон. При морфометрії
капілярів враховувалася форма капілярних петель і їхнє число в полі
зору, стан капіляроскопічного фону, характер кровотоку і видимість
мікросудин. При аналізі морфологічних зсувів з боку мікроциркуляторного
руслу (МЦР) розраховувалися індекси судинних (КІ1), внутрішньосудинних
(КІ2) та периваскулярних (КІ3) порушень, а також загальний
кон’юнктивальний індекс (КІзаг.) за формулою: КІзаг. = КІ1+КІ2+КІ3.

При лікуванні хворих на хронічну патологію ГБС призначали сучасні
імуноактивні препарати – імунофан або тимоген з попереднім вивченням
чутливості до них імунокомпетентних клітин обстежених хворих у тестах in
vitro – Е-розеткоутворення та адгеренс-тесті стосовно тотальної
популяції Т-лімфоцитів та макрофагів. При проведенні імунореабілітації
використовували фітозасоби (манакс, світанок, протефлазид), при цьому
аналізували їхній вплив на імунні та метаболічні показники, частоту
виникнення СПС.

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень здійснювали на базі
обчислювального центру Східно-Українського Національного Університету
ім. В. Даля на персональному комп’ютері Intel Pentium III 800 за
допомогою багатофакторного дисперсійного аналізу з використанням пакетів
ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Excel Stadia 6.1 /
prof та Statistica.

Отримані результати та їх обговорення. У періоді відсутності гострого
інфекційного процесу у ротоглотці клінічна симптоматика ураження печінки
у хворих з НАСГ була типовою та відповідала наявності патологічного
процесу у фазі помірного загострення або нестійкої ремісії. Такі хворі
скаржилися переважно на тяжкість у правому підребер’ї, гіркоту або
металевий присмак у роті, при наявності супутнього ХНХ – погано
переносили жирну або гостру їжу, у частини пацієнтів відмічалися також
такі симптоми як загальна слабкість, нездужання, підвищена
дратівливість, емоційна нестабільність, пониження працездатності та інші
прояви помірно вираженого астенічного або астено-невротичного синдрому.
При об’єктивному дослідженні виявлялася наявність слабопозитивного
симптому Кера, помірне збільшення розмірів печінки, субіктеричність або
блакитний відтінок склер (симптом Високовича). За даними УЗД
закономірним було помірне збільшення розмірів печінки, підвищення або
нерівномірність її лунощільності; при наявності ХНХ – деформація ЖМ
спайками або перетинками, потовщення та двоконтурність його стінки,
наявність у порожнині ЖМ концентрованої жовчі (детриту) та зниження його
скорочувальної (моторної) реакції на введення пробного сніданку.

У період чергового епізоду РІ в клінічному плані в обстежених хворих
превалювали ознаки саме гострого інфекційного процесу. При цьому усі
пацієнти, які були під наглядом, скаржилися на загальну слабкість,
нездужання, головний біль, біль у горлі, зниження апетиту та
працездатності; досить часто відмічалася наявність ознобу (64,2%). Зі
скарг, які безпосередньо стосувалися патології ГБС та системи травлення
в цілому, у цей період мали місце тяжкість у правому підребер’ї (100%)
та епігастрії (45,3%), гіркота у роті (23,6%), наявність відрижки
(42,5%), закрепів (26,4%) або їхнього чергування з проносами (27,4%),
метеоризм (42,5%). Частота зустрічання скарг, які пов’язані з загальним
інфекційним токсикозом при черговому епізоді РІ, у хворих основної групи
(з наявністю НАСГ та ХНХ) та контрольної групи (в яких хронічна
патологія ГБС відсутня) практично однакова (Р>0,1 – 0,05). У той же час
у пацієнтів основної групи значно частіше виявлялися скарги, які були
обумовлені наявністю в них патології ГБС та органів травлення в цілому:
тяжкість у правому підребер’ї (100%), тяжкість або помірний біль у
епігастрії (45,3%), метеоризм (42,5%), закрепи (20,8%), чергування
закрепів та проносів (23,6%).

Аналогічне значення можна висловити при аналізі об’єктивної клінічної
симптоматики в цей період захворювання. Дійсно, в період чергового
епізоду РІ у хворих обох груп практично з однаковою частотою (Р>0,1 –
0,05) зустрічаються такі клінічні симптоми як пропасниця, тахікардія,
гіперемія обличчя, збільшення та болючість при пальпації защелепних
лімфовузлів, гіперемія, гіпертрофія та набряк піднебінних мигдаликів
(ПМ), наявність на їхній поверхні гнійних фолікулів та гнійних нальотів
у лакунах, що свідчить про фолікулярну або лакунарну ангіну, а також
гіперемії задньої стінки глотки. У той же час в основній групі хворих
суттєво частіше зустрічається субіктеричність склер (46,2%) та шкіри
(33,0%), блакитний відтінок склер (54,7%), „мармуровість” долонь та
передпліч (64,2%), похолодання кінцівок (62,3%), збільшення та
чутливість задньошийних лімфовузлів, тобто симптом Дранніка-Фролова
(83,0%). Лише в основній групі виявлені такі ознаки, як гепатомегалія
(100%), пальмарна еритема (55,7%), телеангіоектазії на шкірі (64,2%),
чутливість печінкового краю при пальпації (52,8%), позитивні симптоми
Кера (65,1%), Ортнера (35,8%), Раухбе (33,0%), що свідчило про
загострення хронічного запального процесу у ЖМ.

При вивчені функціональних проб печінки було встановлено, що в розпалі
чергового епізоду РІ в обох групах обстежених відмічалися певні зсуви з
боку біохімічних показників, однак більш значні в основній групі, тобто
при наявності НАСГ, поєднаного з ХНХ. Дійсно, в цій групі хворих мало
місце вірогідне підвищення вмісту загального білірубіну у крові (в
середньому в 1,5 рази стосовно норми; Р<0,05); рівень прямого білірубіну був підвищений в середньому в 2,8 рази (Р<0,001), активність АлАТ – в 4,6 рази (Р<0,001), АсАТ – в 5,2 рази (Р<0,001), ГГТП – в 2,2 рази (Р<0,001), ЛФ – в 2,8 рази (Р<0,001), показник тимолової проби – в 2,7 рази (Р<0,001), вміст холестерину в сироватці крові – в 1,5 рази (Р<0,05). Рівень сироваткового альбуміну у хворих основної групи був знижений у середньому в 1,3 рази (Р<0,01), вміст „анаеробних” фракцій ЛДГ4+5 – підвищений в 2,1 рази (Р<0,01) відносно норми. У контрольній групі обстежених (з відсутностю фонової хронічної патології ГБС) зсуви біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки, були менш значні. У цій групі загальний вміст білірубіну та концентрація непрямого (вільного) білірубіну була в межах норми, рівень прямого білірубіну – в 1,6 разів вище норми (Р<0,05), однак в 1,8 разів менше, ніж в основній групі (Р<0,01). Активність АлАТ у хворих контрольної групи була в 2,3 рази вище норми (Р<0,01), однак в 2 рази менше, ніж в основній групі (Р<0,01), активність АсАТ – в 2,36 рази вище норми (Р<0,01), однак в 2,2 рази нижче відповідного показника у хворих основної групи (Р<0,001), активність ГГТП залишалася біля верхньої межі норми, активність ЛФ – в 1,4 рази перевищувала норму (Р<0,05), однак була в 2 рази нижче, ніж в основній групі (Р<0,001). Рівень холестерину у сироватці та показник тимолової проби в контрольній групі залишалися біля верхньої межі норми та були вірогідно нижче, ніж в основній групі стосовно показника тимолової проби – в 1,8 рази (Р<0,05) та відповідно рівня холестерину – в 1,23 рази (Р<0,05). Кратність підвищення суми ізоферментів ЛДГ4+5 у крові хворих контрольної групи у цей період обстеження складала 1,35 стосовно норми (Р<0,05) та була в 1,5 рази менше, ніж у пацієнтів основної групи (Р<0,05). Рівень альбуміну у сироватці крові хворих контрольної групи був в середньому на 16% вище, ніж у пацієнтів основної групи (Р<0,05). При повторному клінічному обстеженні на момент виписки з стаціонару (на 7 – 10 день з початку лікування чергового епізоду РІ) встановлено, що скарги хворих, які пов’язані із синдромом інфекційного токсикозу, у більшості випадків вже були відсутні, у той же час у частини хворих основної групи зберігалися суб’єктивні ознаки, які були наслідком помірного загострення або неповної ремісії хронічного патологічного процесу у ГБС. Так, хворі основної групи скаржилися на збереження загальної слабкості (30,2%), нездужання (28,3%), зниження апетиту (26,4%) та працездатності (23,6%), тяжкість у правому підребір’ї (34,0%) та епігастрії (14,2%), метеоризм (23,6%), наявність закрепів (18,9%) їхнє чергування з проносами (11,3%), гіркоту (17,0%) або металевий присмак (7,5%) у роті. Крім того, частина скарг хворих – заложеність горла (17,9%), почуття дертя у горлі (11,3%) свідчила про незавершеність запального процесу у ротоглотці або наявності хронічних осередків інфекцій у ПМ та СО глотки. При фізикальному обстеженні встановлено наявність у частини хворих основної групи ознак як неповної ремісії хронічної патології ГБС, так і хронічних запальних процесів у ротоглотці. У більшості пацієнтів основної групи на момент завершення чергового епізоду РІ зберігалися телеагіоектазії (64,2%), пальмарна еритема (55,7%), позитивний симптом Високовича (54,7%), обкладеність язика щільним білим або брудним жовтоватим нальотом (84,0%); досить часто залишалися суб’іктеричність склер (34,0%) та шкіри (28,3%), “мармуровість” долоней та передпліч (56,6%). У всіх хворих основної групи мала місце помірно виражена гепатомегалія, в 34,0% випадків зберігалась чутливість або помірна болючість печінкового краю при пальпації, в 34,0% спостережень – позитивний симптом Кера, 28,3% - Ортнера, 23,6% - Раухбе. Це свідчить про стан неповної ремісії або помірне загострення патологічного процесу у печінці та ЖМ. При ЛОР-огляді в 18,9% випадків виявлено наявність гіпертрофії І-ІІ ст. та розпушеності ПМ, спаяності мигдаликів з піднебінними дужками, в 11,3% випадків – наявність казеозних пробок у лакунах ПМ, тобто ознак хронічного тонзіліту (ХТ). В 14,2% випадків поряд з відчуттям дертя та заложеності горла виявлена гіперемія та набряк задньої стінки глотки, в 12,3% випадків – наявність фолікулів на фоні гіперемії СО глотки, що свідчить про наявність у хворих хронічного фарингіту (ХФ). При бактеріологічному обстеженні 30 пацієнтів з ознаками ХТ та ХФ, з яких у 5 водночас виявлено наявність запального процесу як у ПМ, так і у СО ротоглотки, у всіх цих хворих з лакун ПМ або з РГС були виділені патогенні мікроорганізми, в тому числі у 14 – Str. pyogenes, 3 – Str. anginosus, 6 – Str. viridans, 2 – Staph. aureus в монокультурі (рясний ріст при посівах на чашці Петрі) та у 5 – змішані культури (асоціації патогенних стафілокока та стрептокока). Показово, що у 22 хворих основної групи зберігалося помітне збільшення та чутливість защелепних лімфоузлів, що в клінічному плані підтверджувало наявність активної бактеріальної інфекції у ПМ (у вигляді ХТ), а у 20 хворих – також збільшення та чутливість задньошийних лімфовузлів (позитивний симптом Дранніка-Фролова), що говорить про наявність персистуючої вірусної інфекції. Виходячи з отриманих даних, із загальної кількості 106 хворих основної групи була виділена підгрупа з 36 пацієнтів, в яких мали місце ознаки помірного загострення хронічного патологічного процесу у ГБС, та одночасно в більшості випадків виявлялися осередки хронічної інфекції у ротоглотці (ХТ, ХФ). Саме ці хворі потребували проведення медичної реабілітації з метою профілактики подальшого прогресування патологічного процесу у печінці та ЖМ. При проведенні повторного біохімічного обстеження хворих перед випискою із стаціонару було встановлено, що у частини обстежених зберігаються чітко виражені зсуви з боку функціональних проб печінки. Дійсно, в основній групі хворих в 17,9% випадків у цей період обстеження зберігався помірно підвищений рівень білірубіну в сироватці крові (20,6 – 26,5 мкмоль/л) в 34,0% спостережень – вірогідне підвищення вмісту прямого білірубіну (4,8 – 9,0 мкмоль/л), в 35,8% випадків - помірне підвищення активності АлАТ (0,75 – 1,1 ммоль/год·л) та 38,7% спостережень – АсАТ (0,65 – 0,9 ммоль/год·л). У 38,7% випадків у хворих основної групи на момент завершення чергового епізоду РІ була збільшена активність ГГТП у сироватці крові (42 – 60 мкмоль/год·л) та в 41,5% спостережень – активність ЛФ (в межах 1,0 – 1,6 мккат/л). Показник тимолової проби залишався збільшеним у пацієнтів основної групи в 37,7% випадків у межах 5 – 6,6 од., рівень холестерину в сироватці – в 76,4% спостережень (4,9 – 5,3 г/л). У хворих основної групи в більшості випадків була також знижена білковосинтетична функція печінки, тому вміст альбуміну у сироватці крові в 76,4% спостережень був нижче норми (в межах 40 – 45 г/л). Сума „анаеробних” фракцій ЛДГ4+5 в 96% пацієнтів з основної групи була підвищена (від 8,6 до 10,2%), у той час як в контрольній групі підвищення рівня ЛДГ4+5 у цей період обстеження відмічено лише в 13,7% випадків. Отже, встановлено, що на момент завершення чергового епізоду РІ в основній групі хворих (з наявністю НАСГ, поєднаного з ХНХ) у значної кількості випадків (від 34% до 90,6%) зберігаються вірогідні зсуви біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки (табл. 1). Таблиця 1 Показники функціональних проб печінки в залежності від клінічного статусу хворих на НАСГ, поєднаного з ХНХ Біохімічні показники Норма Підгрупи хворих із НАСГ, поєднаним із ХНХ Р із загостренням (n=36) з ремісією (n=70) Білірубін загальний прямий (мкмоль/л) 12,5 – 20,5 2,3 – 4,5 24,6±0,8* 6,9±0,5* 17,5±0,6 3,8±0,25 <0,05 <0,05 АлАТ (ммоль/год·л) 0,32 – 0,68 1,03±0,06** 0,56±0,03 <0,01 АсАТ (ммоль/год·л) 0,28 – 0,54 0,82±0,03** 0,45±0,02 <0,01 ГГТП (мкмоль/год·л) 31 - 40 52,5±1,3** 36,4±1,1 <0,01 ЛФ (мккат/л) 0,5 – 0,9 1,4±0,06** 0,75±0,05 <0,01 Тимолова проба (од.) 0 – 4 6,2±0,12* 4,2±0,08 <0,05 Альбуміни (г/л) 47 – 54 43,2±0,5* 48,7±0,3 <0,05 Холестерин (г/л) 3,0 – 4,5 5,0±0,06* 4,1±0,08 <0,05 ЛДГ4+5 (%) 6,2 – 7,2 9,4±0,1* 6,9±0,06 <0,05 Примітка: вірогідність розбіжностей стосовно норми * - при Р<0,05, ** - Р<0,01; стовпчик Р – вірогідність розбіжностей між показниками підгруп із загостренням та ремісією хронічної патології ГБС. При зіставлені отриманих результатів біохімічного обстеження та клінічних даних було відмічено, що у 36 пацієнтів з клінічною маніфестацією загострення патологічного процесу у ГБС у цей період проведення досліджень мають місце чітко виражені зсуви з боку функціональних проб печінки. Встановлені вірогідні розбіжності між біохімічними показниками, які характеризують функціональний стан печінки у хворих з наявністю загострень хронічної патології ГБС, та пацієнтів, в яких хронічна патологія ГБС знаходиться у фазі ремісії. Так, при наявності загострення хронічної патології ГБС (НАСГ, поєднаний з ХНХ) у хворих відмічено помірне підвищення вмісту загального та прямого (зв’язаного) білірубіну у сироватці крові; активність АлАТ була в середньому в 1,84 рази вище, ніж у хворих з НАСГ у фазі ремісії (Р<0,01), АсАТ – в 1,82 рази вище (Р<0,01), ГГТП – в 1,44 рази (Р<0,01), показника тимолової проби – в 1,48 рази (Р<0,05). У групі хворих з наявністю загострення хронічної патології ГБС був також вірогідно нижче вміст сироваткового альбуміну (Р<0,05), холестерину (Р<0,05), суми ізоферментів ЛДГ4+5 (Р<0,05). Виходячи з отриманих даних, можна вважати, що на момент завершення лікування хворих з черговим епізодом ГТ, у частини пацієнтів зберігаються клінічні та лабораторні (біохімічні) ознаки, які свідчать про наявність загострення патологічного процесу у ГБС. У більшості випадків (83,3%) загострення патології ГБС супроводжувалося у цих хворих також загостренням хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХТ, ХФ). Оскільки у частини обстежених в перші 1 – 2 дні гострої інфекційної патології мали місце клінічні симптоми ГРВІ, та вже потім виникала типова ангіна, та, крім того, у низки пацієнтів виявлялася активація персистуючої герпетичної інфекції (ГІ) було вивчено за допомогою ІФА наявність у крові хворих антитіл класу Ig М до низки вірусних агентів з повітряно-крапельним шляхом передачі (табл. 2). Таблиця 2 Частота виявлення противірусних антитіл класу Ig М у хворих на СП та НАСГ при виникненні епізоду РІ в різні сезони року (%) Місяці обстеження Найменування вірусних агентів Грип А2 Аденовірус ВЕБ ВПГ ЦМВ березень-квітень 14,8 19,6 5,1 17,9 1,5 червень-липень 8,2 16,2 4,3 14,8 3,3 жовтень-листопад 32,2 48,7 7,8 16,4 1,1 січень-лютий 43,1 53,4 9,4 18,2 1,5 При цьому було встановлено, що частота виявлення противірусних антитіл Ig M до вірусу грипу А2 та аденовірусу в обстежених хворих чітко залежить від пори року: вона максимальна восени та взимку і мінімальна влітку. Це співпадає також з клінічними даними, тому можна вважати, що восени та взимку майже у половини хворих тонзиліт має змішану вірусно-бактеріальну етіологію, причому у частини хворих водночас виявляються антитіла класу Ig М як до вірусу грипу (А2), так і до аденовірусу. Крім того, від 14,8 до 18,2% обстежених мають у крові антитіла класу Ig М до ВПГ, що підтверджує активацію в них персистуючої ГІ. При аналізі результатів імунологічного обстеження було встановлено, що у всіх хворих у періоді загострення НАСГ мали місце суттєві зсуви з боку вивчених імунологічних показників. При цьому сумарно вони характеризувалися Т-лімфопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, переважно за рахунок зниження кількості циркулюючих Т-хелперів/індукторів (СD4+), зменшенням імунорегуляторного індексу СD4/СD8 (Тh/Тs), а також пригніченням функціональної активності Т-лімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА. При загостренні НАСГ відмічено також зниження показників ФАМ, а саме ФІ та ФЧ у середньому в 1,8 рази відносно норми, ІП в 2 рази (Р<0,01), що свідчить про значне порушення процесів перетравлення поглинутих мікроорганізмів, тобто про незавершеність процесу фагоцитозу. При вивченні тесту ГММ дерми було встановлено суттєве зниження даного показника, а у низки хворих - навіть перекручення відповіді на мітоген (ФГА) у вигляді парадоксальної стимуляції гальмування макрофагів. Отримані дані свідчать про суттєві порушення з боку макрофагальної фагоцитуючої системи (МФС) у хворих в періоді загострення НАСГ. Встановлено, що концентрація ЦІК у сироватці крові при загострення НАСГ суттєво підвищувалася. Оскільки МФС належить головна роль в елімінації ЦІК з крові, то це накопичення патогенних ЦІК у крові можна зв’язати саме з пригніченням функціональної активності макрофагів. При повторному вивченні показників клітинної ланки імунної відповіді після завершення курсу лікування було встановлено, що в групі хворих, які отримували імуноактивні препарати – тимоген або імунофан, під впливом проведеної терапії кількість СD3+-клітин та Т-хелперів/індукторів (СD4+) практично повністю нормалізувалася, у зв’язку з чим імунорегуляторний індекс СD4/СD8 підвищився до норми. Поряд з нормалізацією кількісних показників Т-клітинної ланки імунітету у більшості хворих основної групи відмічено також відновлення функціональної активності Т-лімфоцитів, що підтверджується динамікою РБТЛ з ФГА та відмічалася чітка тенденція до нормалізації імунологічних показників, які характеризують стан МФС. При дослідженні цитокінового профілю (ЦП) у хворих із хронічними захворюваннями ГБС (СП та НАСГ), поєднаними із РРІ, до початку лікування відмічався дисбаланс у системі ЦК, а саме підвищення вмісту у крові прозапальних ЦК (ІЛ-1?, ФНП?, ІЛ-2) на тлі відносної недостатності протизапальних ЦК (ІЛ-4, ІЛ-10). Підвищення рівня ФНП? у сироватці крові свідчить про активацію імунітету з розвитком запальної реакції організму. Тривале збереження підвищеної концентрації ФНП? відмічалося при загостренні хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХТ, ХФ). До початку проведення лікування у більшості пацієнтів із загостренням НАСГ, поєднаними із РРІ, відмічалися виражені зсуви з боку показників мукозального імунітету СО ротоглотки, які характеризувалися зниженням в РГС концентрації sIgА, який забезпечує захист слизових оболонок від бактеріальних агентів, та вираженим дисбалансом з боку ЦП РГС, а саме – підвищенням вмісту прозапальних ЦК (ІЛ-І? та ФНП?) при помірному пониженні концентрації протизапального ЦК ІЛ-10, у зв’язку з чим індекси Мащенко (ІМ-1 та ІМ-2) суттєво підвищувалися (табл. 3). Таблиця 3 Показники мукозального імунітету слизової оболонки ротоглотки хворих на СП та НАСГ у динаміці лікування (М±m) Показники Норма Групи обстежених хворих Р основна (n=48) зіставлення (n=40) ІЛ-1? (пг/мл) 8,6±0,5 28,2±1,2*** 10,3±0,6 27,6±1,3*** 16,8±0,7** >0,05

<0,05 ФНП? (пг/мл) 5,4±0,3 25,1±1,3*** 6,6±0,4 24,3±1,5*** 12,3±0,5** >0,05

<0,01 ІЛ-10 (пг/мл) 1,28±0,05 0,89±0,06* 1,22±0,06 0,92±0,08* 1,02±0,05** >0,05

<0,05 ІМ-1 6,75±0,04 31,69±1,3*** 8,44±0,9 30,0±1,35*** 16,47±0,85*** >0,05

<0,01 ІМ-2 4,22±0,03 28,2±1,2*** 5,41±0,5 26,4±1,25*** 12,06±0,6*** >0,05

<0,001 sIgА (г/л) 1,16±0,08 0,39±0,03*** 1,05±0,05 0,42±0,04*** 0,68±0,04** >0,05

<0,05 Примітка: вірогідність розбіжностей відносно норми: * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками в основній групі та групі зіставлення; у чисельнику показники до початку лікування, у знаменнику – після його завершення. Отримані дані свідчать про значні порушення мукозального імунітету СО ротоглотки у хворих із загостренням НАСГ з наявністю вогнищ хронічної інфекції (ХФ, ХТ), та необхідність включення імуноактивних препаратів до лікувального комплексу в таких хворих. При цьому відмічається наявність прямого корелятивного взаємозв’язку між підвищенням концентрації прозапальних ЦК у крові та РГС хворих, що свідчить про наявність певних взаємовідношень між показниками загального та місцевого (мукозального) імунітету. Після призначення імуноактивних препаратів (імунофану або тимогену) з підбором у тестах in vitro стосовно індивідуальної чутливості до них імунокомпетентних клітин периферійної крові хворих, відмічена практично повна нормалізація ЦП як крові, так і РГС, а саме пониження рівня прозапальних (ІЛ-1? і ФНП?) та підвищення протизапальних (ІЛ-4, ІЛ-10) ЦК. При цьому ІМ РГС хворих, які отримували імуноактивні препарати, практично повністю нормалізувалися, в той час, як у групі зіставлення залишалися вірогідно вище норми, що свідчить про збереження зсувів з боку ЦП РГС. Було також встановлено, що як в основній групі хворих, так і в групі зіставлення відмічався певний дисбаланс у системі інтерфероногенезу, що проявлялося поряд із різноспрямованими змінами активності СІФ, також пониженням концентрації ?- та ?-ІФН. Виснаження системи інтерферону може сприяти розвитку загострень захворювання, тому що інтерферони володіють імуномодулюючими властивостями. В усіх обстежених хворих до початку лікування були однотипові зсуви з боку біохімічних показників, які характеризувалися підвищенням вмісту у крові продуктів ПОЛ – МДА та ДК, а також зростанням показника ПГЕ. Поряд з цим відмічалися порушення у системі АОЗ, а саме зниження активності СОД та КТ, вмісту у крові ВГ та коефіцієнту ВГ/ОГ. Інтегральний показник Ф, який віддзеркалює співвідношення між прооксидантними та антиоксидантними властивостями крові, був вірогідно знижений, що свідчило про суттєве зниження антиоксидантних властивостей крові (табл. 4). Таблиця 4 Показники ПОЛ, системи АОЗ та рівень СМ у періоді лікування у хворих на СП та НАСГ (М±m) Біохімічні показники Норма Основна група (n=62) Група зіставлення (n=60) P МДА (мкмоль/л) 3,6±0,2 8,95±0,3** 3,5(0,2 8,89±0,2** 5,1(0,2* (0,1 <0,05 ДК (мкмоль/л) 6,2(0,15 18,7±0,3*** 6,3(0,2 18,4±0,2*** 10,1(0,4* (0,1 <0,05 ПГЕ (%) 3,5±0,25 11,3±0,3*** 3,3(0,1 11,1±0,25*** 5,3(0,1* (0,1 <0,05 КТ (МО мг/Hb) 392±11,0 245±10,3** 389±11,2 240±9,8** 315±10,5* <0,05 <0,05 СОД (МО мг/Hb) 28,4±1,2 16,1±0,65** 28,2(0,8 16,8(0,5** 20,2(0,6* (0,1 <0,05 Ф 3092±65 440,7±12,5*** 3134,2±72 453,5±13,6*** 1247,6±68 >0,05

<0,05 ВГ (ммоль/л) 1,0±0,07 0,62±0,03** 0,98±0,05 0,64±0,02** 0,78±0,04* <0,05 <0,05 ОГ (ммоль/л) 0,16±0,02 0,58±0,01*** 0,18±0,03 0,55±0,02*** 0,37±0,03** <0,05 <0,05 ВГ/ОГ 6,25±0,03 1,06±0,02*** 5,4±0,02 1,16±0,02*** 2,2±0,03** <0,05 <0,05 СМ (г/л) 0,52±0,02 2,84(0,06*** 0,61(0,03 2,76(0,05*** 0,98(0,04** (0,1 <0,05 Примітка: вірогідність розбіжностей відносно норми: * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками в основній групі та групі зіставлення; у чисельнику показники до початку лікування, у знаменнику – після його завершення; основна група отримувала імуноактивні препарати та ЕФЛ, група зіставлення – лише загальноприйняті засоби. Підвищення вмісту СМ у сироватці крові в 5,3 – 5,5 рази говорить про високу інтенсивність ендогенної інтоксикації з розвитком клініко-біохімічного СМІ. Після завершення курсу лікування в групі хворих, які отримували препарати ЕФЛ (ліволін, лівенціале) та імунокоректори (тимоген, імунофан), відмічено зниження показників ПОЛ – МДА та ДК до верхньої межі норми та підвищення активності ферментів системи АОЗ – КТ та СОД. Внаслідок цього інтегральний коефіцієнт Ф в основній групі хворих нормалізувався. Показово, що поряд з покращенням стану ферментної ланки системи АОЗ в обстежених хворих відмічалося також суттєве збільшення кількості ВГ у крові та нормалізація коефіцієнту ВГ/ОГ, що свідчить про відновлення неферментної ланки імунітету. Концентрація СМ у крові під впливом лікування в основній групі знизилася в середньому в 4,6 рази, тоді як у групі зіставлення – лише в 2,8 рази. Таким чином, поряд з підвищенням активності системи АОЗ та зниженням показників ліпопероксидації у хворих, які отримували диференційовану імунокорекцію та препарати ЕФЛ, мала місце ліквідація або значне зниження інтенсивності СМІ. У групі зіставлення також відмічено зниження вмісту у крові продуктів ПОЛ – МДА і ДК у крові та підвищення активності ферментів системи АОЗ, однак менше виражене. Тому у пацієнтів групи зіставлення зберігалося порушення взаємовідносин між прооксидантними та антиоксидантними властивостями крові. У хворих на НАСГ, поєднаним із ХНХ, на тлі РРІ відмічаються порушення енергетичного метаболізму, які характеризуються зниженням рівня АТФ у крові, підвищенням концентрації ЛДГ4+5 та загальної активності ЛДГ, що в патогенетичному плані свідчить про роз’єднання окисного фосфорилювання і переключення енергетичного метаболізму на менш ефективний шлях анаеробного гліколізу. Включення імунокоректору (тимогену або імунофану) в комбінації з ЕФЛ (лівенціале або ліволіном) до комплексу лікувальних заходів сприяє ліквідації порушень енергетичного метаболізму, у першу чергу, підвищенню концентрації АТФ у крові, а також збільшенню енергетичного заряду клітин. При вивченні стану мікрогемодинаміки було встановлено, що у всіх хворих на хронічну патологію ГБС невірусного генезу (СП або НАСГ) з наявністю РРІ в періоді розпалу захворювання мають місце значні порушення зі сторони мікроциркуляції, ступінь вираженості і тривалість збереження яких залежали від форми і тяжкості захворювання. При помірному загостренні НАСГ на тлі чергового випадку РІ у періоді розпалу захворювання відмічались відносно помірні порушення мікроциркуляції, які виражалися у вигляді звивистості і нерівномірності калібру венул і капілярів, зменшення числа функціонуючих капілярів з утворенням аваскулярних зон, появи в ряді випадків сітчастої структури судин, що є ознакою функціонуючих АВА, зменшення артеріоло-венулярного коефіцієнту (АВК) до 1:4 - 1:5; уповільнення, а у ряді випадків і ретроградного кровотоку; сладж-синдрому І-ІІ ступеня у венулах і капілярах у вигляді гранулярно-зернистого кровотоку; наявність периваскулярного набряку (табл. 5). Таблиця 5 Вираженість мікроциркулярних порушень у хворих на хронічну патологію ГБС на тлі РРІ (М ± m) КІ Норма СП (n=116) НАСГ (n=58) Тяжкий перебіг РРІ (n=24) КІзаг. 3,5 ± 0,2 12,6 ± 1,3* 16,4 ± 1,7** 21,2 ±2,1*** КІ1 2,2 ±0,14 6,1 ±0,7** 7,2 ± 1,1** 8,8 ± 1,3** КІ2 1,2 ±0,18 4,3 ± 0,2* 6,2 ± 0,8* 7,9 ± 0,5** КІ3 0,1±0,01 2,2 ± 0,06* 3,0 ±0,1* 4,5 ±0,14*** Примітка: вірогідність розбіжностей відносно норми: * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001. При цьому КІзаг., що показує ступінь кількісних змін мікроциркуляції, в 3,7 рази перевищував показники норми. При морфометрії капілярів спостерігалися блідість і каламутність фону, зменшення числа функціонуючих петель у полі зору (5-6 петель на 1 мм) і зниження їх видимості, поліморфність капілярів і звивистість одиничних петель, розширення венозної бранші і звуження артеріальної, уповільнення і зернистість кровотоку, іноді відмічався маятникоподібний кровотік. Найбільш виражені морфологічні та функціональні зміни з боку МЦР відмічені у хворих на НАСГ, поєднаним з ХНХ, при загостренні патологічного процесу у ГБС на тлі виникненні чергового епізоду РРІ з її тяжким перебігом. При ББК у хворих із даною патологією частіше виявлялися безсудинні зони, зменшення АВК до 1:5 - 1:6; сітчаста структура судин (функціонуючі АВА), меандровидна звивистість венул. З внутрішньосудинних змін мало місце уповільнення, ретроградний кровотік і навіть повна зупинка потоку крові; внутрішньосудинна агрегація формених елементів крові (ВАЕК) II - III ступеня. У позасудинному відділі спостерігався виражений периваскулярний набряк. При морфометрії капілярів встановлені блідість і каламутність фону, зниження видимості капілярних петель і зменшення їх числа (3-5 петель на 1 мм), поліморфність капілярів, уповільнення і зернистість кровотоку, у ряді випадків стаз крові. При проведенні ББК у динаміці встановлено, що в ході лікування в першій підгрупі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, які отримували препарати ЕФЛ та імуноактивні засоби, мала місце тенденція до нормалізації морфологічних показників з боку МЦР, в тому числі зниження АВК, зникнення аваскулярних зон і сітчастої структури судин, прискорення кровотоку і зникнення стазу крові, ліквідації сладж-синдрому в артеріолах і капілярах і периваскулярного набряку. У цих хворих поступово розсмоктувалися мікрогеморагії, а саме при кількісній оцінці мікроциркуляції в періоді реконвалесценції КІзаг. склав 5,4±0,3 бали і був в 1,8 рази нижче, ніж у другій підгрупі, наближаючись до показників норми. У хворих другої підгрупи, які отримували лише загальноприйняте лікування, відмічалось збереження більш виражених зсувів з боку морфологічних показників МЦР, що віддзеркалює збереження підвищення у цих пацієнтів показників КІ. Аналогічна тенденція виявлена і при морфометрії капілярів: у хворих першої підгрупи зникали блідість і каламутність фону, підвищувалося число функціонуючих капілярних петель у полі зору і покращувалась їх видимість, нормалізувалася форма капілярів і їх калібр, прискорювався кровотік (табл. 6). Таблиця 6 Стан мікродинаміки при НАСГ, сполученому з ХНХ, у періоді реконвалесценції (М ± m) КІ Норма Перша підгрупа (n=48) Друга підгрупа (n=50) Р КІзаг. 3,5 ± 0,2 5,4 ± 0,3 9,8 ± 0,5** <0,01 КІ1 2,2 ± 0,14 3,1 ± 0,17 5,0 ± 0,3** <0,05 КІ2 1,2 ± 0,18 2,1 ± 0,12 3,5 ± 0,12* <0,05 КІ3 0,1±0,01 0,2 ± 0,02 1,3 ± 0,07** <0,01 Примітка: стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками в першій та другій підгрупах. У той же час у хворих другої підгрупи зберігалися суттєво виражені зсуви показників мікрогемодинаміки, в тому числі наявність каламутності фону та зменшення кількості функціонуючих капілярів, їх деформація та сповільнення кровотоку. Зіставлення показників мікрогемоциркуляції з динамікою деяких імунологічних і біохімічних показників дозволили встановити, що має місце чітко виражена кореляція між збереженням порушень з боку МЦР та підвищенням концентрації у крові та РГС прозапальних ЦК, особливо ІЛ-1? (r=+0,698) та ФНП? (r=+0,711), що свідчить про наявність загальних факторів, які характеризують розлади мікрогемодинаміки та дисбаланс ЦП пацієнтів. Крім того, виявлено кореляційний взаємозв’язок між КІзаг. та рівнем СМ у крові (r=+0,656), що говорить про суттєву патогенетичну роль СМІ у формуванні порушень мікрогемодинаміки. - - L ae e V ’ e Z \ ‚ A o ??? & ?????????? `„Aa$ AE ¬ ® ? ‚ ?\??????? ?r???????? UIIII ”yZ AE ??? ]‹xjjjjj nnnn1?kdoe nnnnnn AE ”y … ”y … PB4 ”y … ”y … ”y … naaaaaaa PB444 ”y … nnnnB7 ”y … iiiYY?? $If`„a$ ” ”y … ”y … oaeaeaeaeae** ”y … ”y … ?????збільшення та ущільнення печінки). При ЛОР-обстеженні у таких хворих, як правило, виявлялися вогнища хронічної бактеріальної інфекції у ротоглотці у вигляді ХФ або ХТ, нерідко також хронічні запальні процеси в інших ЛОР-органах (синуїти, отити) з їх частим загостренням. Для хворих цієї групи було також характерно наявність 4 та більше епізодів РІ протягом календарного року та нерідко розвиток при цьому запальних ускладнень у вигляді паратонзиліту, бронхіту та інш. При біохімічному обстеженні практично у всіх хворих даної групи мало місце підвищення рівня прямого білірубіну, помірне збільшення активності АлАТ та АсАТ та збільшення вмісту ЛДГ4+5 у сироватці крові, що свідчило про збереження та навіть прогресування хронічного патологічного процесу у печінці. Крім того, в них відмічено наявність поза періодом розвитку чергового епізоду РІ порушень з боку показників системного та мукозального імунітету у вигляді Т-лімфопенії, дисбалансу субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, суттєво підвищеного рівня прозапальних ЦК (ФНП?, ІЛ-1?, ІЛ-2) у крові та РГС, збільшення ІМ-1 та ІМ-2. Ці дані, поряд зі збереженням СМІ, про що свідчить збільшення вмісту СМ у крові до 1,0 г/л та більше, є підставою для прогнозування несприятливого перебігу хронічного патологічного процесу у печінці таких хворих з можливою трансформацією СП у НАСГ, що і було підтверджено за даними диспансерного обстеження протягом низки років частини таких хворих, які не отримували імунокорегуючої терапії (табл. 7). Таблиця 7 Прогностичні критерії трансформації СП у НАСГ № класу Фактор ризику трансформації СП у НАСГ Міра Кульбака Р28 Збереження тривалий час у хворих на СП астенічного, астено-невротичного або астено-депресивного синдрому 0,6432 Р14 Наявність вогнищ хронічної бактеріальної інфекції у ротоглотці (ХФ, ХТ) та їхнє часте загострення 0,7115 Р22 Наявність хронічних запальних процесів у ЛОР-органах (синуїти, отити) при їх періодичному загостренні 0,6748 Р26 4 та більше епізодів РІ протягом останнього календарного року (ГРВІ, повторні ангіни) 0,6321 Р1 Розвиток запальних ускладнень РІ у вигляді паратонзиліту, гострого бронхіту та інших 0,7011 Р15 Виявлення біохімічних ознак патології печінки (підвищення рівня прямого білірубіну, активності амінотрансфераз, тимолової проби, збільшення вмісту ЛДГ4+5 у сироватці крові) 0,7156 Р11 Збереження поза періодом розвитку епізоду ГТ або ГРВІ порушень з боку показників системного імунітету 0,6814 Р23 Наявність підвищеного рівня прозапальних цитокінів (ФНП?, ІЛ-1?, ІЛ-2) у крові та РГС 0,7112 Р12 Підвищення індексів Мащенко (ІЛ-1?/ІЛ-10 та ФНП-?/ІЛ-10) 0,6929 Р35 Збереження СМІ (підвищення СМ у крові до 1,0 г/л та >) 0,6143

Р31 Збереження порушень мікрогемодинаміки (КІзаг.>10) 0,7126

У періоді диспансерного нагляду при проведенні повторного імунологічного
обстеження було встановлено, що тривалість збереження чітко вираженого
імунокорегуючого ефекту після проведення лікування з використанням
імунофану або тимогену в комбінації з лівенціале або ліволіном складає
від 2 до 4 місяців, після чого у частини хворих, особливо при наявності
хронічних запальних процесів у ротоглотці (ХФ, ХТ) знову відмічається
тенденція до зниження низки імунних факторів з розвитком Т-клітинного
імунодефіциту. Також у таких хворих нерідко відмічається загострення
патологічного процесу у ГБС (СП, НАСГ, ХНХ).

Тому нами було запропоновано з метою оптимізації медичної реабілітації
хворих призначення сучасних фітозасобів імунокорегуючої дії – манаксу,
протефлазиду, світанку та інш. Аналізували ефективність вказаних
комбінацій препаратів у відновленні показників клітинної та гуморальної
ланок імунітету, співвідношення ПОЛ та системи АОЗ, а в клінічному плані
– у попередженні формування СПС.

До початку проведення медичної реабілітації у всіх обстежених хворих з
НАСГ, поєднаним з ХНХ, в яких була загроза розвитку СПС, мала місце
загальна слабкість, нездужання, підвищена фізична і розумова
стомлюваність, виражена емоційна лабільність. В обох групах – основній і
зіставлення, при цьому була виявлена також практично однакова частота
зустрічання порушень сну, надмірної дратівливості, першіння в горлі, що
є вельми характерним для пацієнтів з розвитком СПС. Після місячного
курсу медичної реабілітації частота виявлення цих клінічних симптомів в
основній групі і групі зіставлення істотно відрізнялася, а саме:
загальна слабкість в групі зіставлення зберігалася в середньому в 3,36
рази частіше, ніж в основній групі (Р<0,001), нездужання – в 3,1 рази частіше (Р<0,001), підвищена стомлюваність – в 3,4 рази частіше (Р<0,001), емоційна лабільність – в 4,3 рази частіше (Р<0,001). Частота порушень сну (пізніші засипання, раннє просипання, поверхневий сон, що супроводжується страхітними сновидіннями і не приносить ранкової свіжості) в основній групі пацієнтів скорочувалася в середньому в 8,75 рази і складала до кінця першого місяця прийому манаксу лише 10,0±1,8% при початковій частоті 87,5±3,6% (Р<0,001). У групі зіставлення за вказаний період частота порушень сну скоротилася лише в 1,86 рази в порівнянні з початковим рівнем і складала 46,8±3,1%, що було в середньому в 4,68 рази більше, ніж в основній групі пацієнтів, яка отримувала манакс (Р<0,001). Підвищена дратівливість до початку застосування манаксу зустрічалася практично однаково в обох групах пацієнтів, які були під спостереженням: у 95,0±3,8% випадків в основній групі і 93,5±4,9% в групі зіставлення (Р>0,05). Після завершення курсу
медичної реабілітації частота зустрічання надмірної дратівливості
знизилася в основній групі в середньому в 9,5 рази в порівнянні з
початковим рівнем і склала 10,0±1,8%. У групі зіставлення за вказаний
період частота зустрічається надмірної дратівливості зменшилася в
середньому в 1,9 рази в порівнянні з початковим рівнем і склала
48,4±3,2%. Кратність відмінностей між цими показниками складала 4,84
рази (Р<0,001). Дертя в горлі є вельми характерним симптомом СПС, який часто зустрічається (Г.М. Драннік, В.М. Фролов, 2005). До початку застосування манаксу частота цього симптому була практично однакова в основній групі хворих (80,0±3,5%) і в групі зіставлення (80,6±4,1%) при Р>0,1. В
основній групі хворих, які одержували манакс, відмічалося зниження
частоти зустрічаємості першіння в горлі в середньому в 3,2 рази в
порівнянні з початковим рівнем, тоді як в групі зіставлення – всього в
1,25 рази. Тому після завершення місячного курсу медичної реабілітації з
використанням манаксу частота збереження першіння в горлі складала в
основній групі 25,0±2,4% і в групі зіставлення – 64,5±3,9%, тобто в
середньому в 2,6 рази частіше (Р<0,01). З об’єктивних симптомів, характерних для СПС, частота збереження збільшення і чутливості при пальпації задньошийних лімфатичних вузлів (симптом Дранніка-Фролова) скорочувалася при проведенні медичної реабілітації із застосуванням манаксу в середньому в 4,2 рази в порівнянні з початковим рівнем (Р<0,001). У групі зіставлення кратність зниження даного показника в порівнянні з початковим рівнем склала 1,94 рази (Р<0,01). У зв’язку з істотним зниженням частоти збереження збільшення і болючості (або вираженої чутливості) задньошийних лімфатичних вузлів при пальпації кратність відмінностей між частотою зустрічаємості симптому Дранніка-Фролова в основній групі і групі зіставлення склала 2,17 раз (Р<0,01). Використання манаксу як засобу медичної реабілітації хворих на хронічну патологію ГБС невірусного генезу, в яких встановлена загроза формування СПС, сприяло ліквідації астенічних або астено-невротичних проявів, нормалізації загального самопочуття пацієнтів, підвищенню їхнього емоційного тонусу та якості життя. Для хворих, в яких є загроза на розвиток СПС, характерна також виражена блідість шкірних покривів, що можна пов’язати з порушеннями мікрогемодинаміки. До початку медичної реабілітації цей симптом виявлявся у всіх пацієнтів обох груп, які спостерігалися. В ході проведення медичної реабілітації манаксом в основній групі пацієнтів частота збереження даного симптому знизилася в середньому в 3,6 рази в порівнянні з початковим рівнем і склала (27,5±2,5)%. У групі зіставлення кратність зниження збереження блідості шкірних покривів складала 1,82 рази в порівнянні з початковим рівнем і цей показник в цілому дорівнював (54,8±3,4)%. Кратність відмінностей між частотою збереження блідості шкірних покривів у хворих основної групи і групи зіставлення складала в цей період обстеження 2 рази (Р<0,05). При вивченні імунологічних механізмів фармакологічної дії манаксу в обстежених хворих було встановлено його позитивний вплив на низку вивчених імунологічних та біохімічних показників, зокрема на стан клітинної ланки імунітету, ФАМ, цитокіновий профіль, а також показники ПОЛ та АОЗ. Встановлено, що у більшості хворих на НАСГ, поєднаний із ХНХ, які не отримували імуноактивних препаратів у періоді диспансерного нагляду, поступово виникають або навіть прогресують порушення з боку імунітету. Зміни з боку клітинної ланки імунітету у таких хворих характеризувалися зниженням рівня лімфоцитів з фенотипом CD3+ (Т-лімфопенією) в середньому до 0,77±0,04(109/л при нормі 1,42±0,05(109/л в абсолютному вирахуванні (P<0,001), що було менш за нормальні значення у 1,8 разів; і до 47,0±2,2% при нормі 75,5±1,7% у відносному вирахуванні (P<0,01), що було менш норми у 1,6 разів. Крім того, мав місце дисбаланс субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, переважно за рахунок зниження числа лімфоцитів з хелперною активністю (CD4+) у більшості спостережених хворих як основної групи, так і групи зіставлення. При цьому число Т-лімфоцитів з фенотипом CD4+ складало у середньому 25,0±1,8% (при нормі 45,3±1,3%; P<0,01), або 0,41±0,03(109/л (при нормі 0,85±0,03(109/л; P<0,001), що було менш нормальних значень в 1,8 та 2 рази у відносному та абсолютному вирахуванні відповідно. Число Т-супресорів/кілерів (Т-клітини з фенотипом CD8+) у обстежених хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, складало 0,33±0,02(109/л (при нормі 0,42±0,02(109/л; P<0,01) в абсолютному та 20,6±1,3% (при нормі 22,1±0,77%; P<0,05) у відносному вирахуванні. У зв’язку з цим імунорегуляторний індекс CD4/CD8 (Th/Ts) у більшості обстежених на НАСГ, сполучений з ХНХ, мав чітку тенденцію до зниження, складаючи у середньому 1,22±0,03 (при нормі 2,05±0,06; P<0,001). Рівень В-лімфоцитів змінювався незначно. Так, кількість клітин з фенотипом CD22+ була помірно знижена в основній групі хворих (у середньому на 17,1% відносно норми) і становила 20,5(0,8%, а у пацієнтів з групи зіставлення – 21,1(0,8%. При визначенні показників клітинного імунітету, окрім кількісної оцінки вмісту основних популяцій та субпопуляцій Т- і В-лімфоцитів, була проаналізована також функціональна активність Т-клітинної ланки. Показник РБТЛ, який відображає функціональну активність Т-лімфоцитів, до початку лікування в основній групі був в середньому в 1,79 рази нижче норми (36,5(2,0%; Р<0,001) та в групі зіставлення – в 1,72 рази нижче норми (38,0(2,1%; Р<0,001) при нормі 65,5(2,2%. Отже, у хворих, які страждають на НАСГ, поєднаний з ХНХ, до початку проведення медичної реабілітації виявляється ВІДС, що потребує відповідної корекції. При повторному імунологічному обстеженні після завершення медичної реабілітації за допомогою манаксу було встановлено, що в основній групі хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, в повній мірі реалізувався імуномодулюючий ефект цього препарату, що сприяло нормалізації вивчених імунологічних показників. Дійсно, в основній групі хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, (які отримували манакс) відмічалася більш значна позитивна динаміка вивчених імунологічних показників. При цьому мали місце чітка тенденція до ліквідації Т-лімфопенії, підвищення кількості циркулюючих Т-хелперів/індукторів (CD4+), нормалізація співвідношення CD4/CD8 (табл. 8). Як свідчать дані, наведені в таблиці, кратність зростання кількості загальної популяції Т-лімфоцитів після завершення імунореабілітації хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, у хворих групи зіставлення складала 1,25 рази (P<0,05), в той час як в основній групі – 1,6 рази (що дорівнювало 1,23±0,04(109/л в абсолютному вирахуванні; Р<0,001 та 68,5±2,1% - у відносному; Р<0,01). Поряд з чіткою тенденцію до ліквідації Т-лімфопенії, вже з перших діб застосування манаксу при імунореабілітації хворих із НАСГ, сполученим з ХНХ, нами було відмічено істотне зростання кількості Т-хелперів/індукторів. При цьому даний показник складав 0,78±0,03(109/л в абсолютному (Р<0,001) та 43,5±1,6% - у відносному (Р<0,001) вирахуванні, тоді як у групі зіставлення 0,63±0,02(109/л та 35,5±1,4% відповідно (P<0,05). Таблиця 8 Вплив манаксу на клітинні показники імунітету у хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, в ході медичної реабілітації (M±m) Імунологічні показники Норма Основна група (n=82) Група зіставлення (n=80) Р CD3+ , % Г/л 69,3±1,7 68,5±2,1** 54,9±1,8* <0,05 1,3±0,05 1,23±0,04*** 0,95±0,4* <0,01 CD4+, % Г/л 45,3±1,3 43,5±1,6*** 35,5±1,4* <0,01 0,85±0,03 0,78±0,03*** 0,63±0,02* <0,001 CD8+ , % Г/л 22,1±0,77 22,9±1,0 21,8±0,6 >0,1

0,42±0,02 0,41±0,02 0,39±0,01 <0,05 CD4/CD8 2,05±0,06 1,91±0,03 1,63±0,04 <0,05 CD22+ % Г/л 21,6±0,9 21,5±0,8 21,3±0,9 >0,1

0,41±0,02 0,39±0,01 0,36±0,02 >0,05

РБТЛ % 65,5±2,2 60,1±2,1 42,5±2,3*** <0,01 Примітка: вірогідність розбіжностей відносно норми: * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками в основній групі та групі зіставлення. Число клітин з фенотипом CD8+ у хворих основної групи після завершення лікування із застосуванням манаксу складало 0,41±0,02(109/л (при показнику у групі зіставлення 0,39±0,01(109/л) в абсолютному та 22,9±1,0% (у групі зіставлення - 21,8±0,6%) - у відносному вирахуванні. Простежується більш позитивна динаміка з боку Т-лімфоцитів у хворих основної групи, які приймали манакс у комплексі лікування НАСГ, поєднаного з ХНХ. Відзеркаленням цього було зростання імунорегуляторного індексу CD4/CD8 у середньому в 1,6 рази (що склало 1,9±0,03; P<0,001), тоді як у групі зіставлення значення даного індексу зростало менш значно - в 1,4 рази (P<0,05). При оцінці стану ФАМ у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, мали місце суттєві порушення з боку МФС, які проявлялися зниженням індексів ФАМ, особливо того показника, який характеризує фазу перетравлення. Відомо, що завершеність фагоцитозу є вельми важливою його характеристикою. Так, ІП в основній групі був менше норми в 2,07 рази (Р<0,001) і становив 12,1±0,8% при нормі 25,0±1,6%, у групі зіставлення цей показник понижувався до – 12,5±0,7%, тобто в 2 рази (Р(0,001). Таке суттєве зниження ІП свідчить про значне порушення процесів перетравлення поглинутих мікроорганізмів, тобто про незавершеність процесу фагоцитозу (табл. 9). Встановлено суттєве зниження і інших показників ФАМ, а саме ФІ в основній групі був нижче норми в середньому в 1,9 рази (Р<0,01), становивши 14,3±1,2% при нормі 26,5±2,0%, у групі зіставлення ФІ понижувався до 14,6±1,1%, тобто в 1,8 рази (Р<0,01). ФЧ у пацієнтів основної групи понижалося до 2,2±0,1, а групи зіставлення – до 2,3±0,12, що було нижче норми в 1,8 рази (Р<0,01) та в 1,7 рази (Р<0,01) відповідно. ІА був помірно знижений – в основній групі хворих в 1,33 рази, становивши 11,1±0,6% (Р<0,05) при нормі 14,8±0,3%, у групі зіставлення – в 1,28 рази (11,6±0,5%; Р<0,05). Таблиця 9 Динаміка показників ФАМ у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, при проведенні медичної реабілітації (M±m) Імунологічні показники Норма Основна група (n=70) Група зіставлення (n=68) Р ФІ, % 26,5±2,0 14,3±1,2** 24,9±1,8 14,6±1,1** 18,6±1,2* >0,1

<0,05 ФЧ 4,0±0,15 2,2±0,1** 3,9±0,06 2,3±0,12** 2,8±0,05* >0,1

<0,05 ІА, % 14,8±0,3 11,1±0,6* 14,6±0,5 11,6±0,5* 12,2±0,6* >0,1

<0,05 ІП, % 25,0±1,6 12,1±0,8*** 23,3±1,5 12,5±0,7*** 18,1±1,3* >0,1

<0,05 Примітка: вірогідність розбіжностей відносно норми: * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками в основній групі та групі зіставлення; у чисельнику показники до початку медичної реабілітації, у знаменнику – після її завершення. Таким чином, у всіх обстежених хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, до початку медичної реабілітації відмічається пригнічення МФС, що проявляється пониженням усіх вивчених показників ФАМ. Істотних відмінностей між аналогічними показниками в основній групі та групі зіставлення до почаку проведення реабілітації не було. При повторному вивченні показників ФАМ у хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, встановлено, що в основній групі хворих (яка отримувала манакс) відмічається чітка тенденція до нормалізації імунологічних показників, а саме підвищення ФІ до 24,9±1,8, тобто до нижньої межі норми (Р(0,1). ФЧ зросло відносно вихідного показника (2,2(0,1) у середньому в 1,8 рази, досягнувши нижньої межі норми – 3,9(0,06; Р(0,1. ІА в обстежених основної групи виріс до 14,6(0,5%, а ІП піднявся до 23,3(1,5%, тобто відносно початкового значення в 1,9 рази і практично відповідав нормі (Р(0,1). У хворих із групи зіставлення теж відмічалася динаміка до покращення вивчених показників, але значно менше виражена, тому після завершення курсу лікування у пацієнтів з цієї групи зберігалося зниження ФІ у середньому в 1,4 рази відносно норми (Р(0,05). ФЧ у цій групі обстежених підвищилося лише до 2,8(0,05, що було нижче норми в 1,4 рази (Р(0,05); ІА на момент завершення лікування становив 12,2(0,6%, що було нижче норми в 1,2 рази (Р(0,05). ІП у хворих групи зіставлення виріс відносно вихідного значення у середньому в 1,4 рази, становивши 18,1(1,3%, але залишався також в 1,4 рази нижче норми (Р(0,05). При аналізі динаміки концентрації ЦК у крові було встановлено також позитивний вплив манаксу на ЦП хворих (табл. 10). Так, до початку проведення імунореабілітації концентрація ФНП-? була підвищена в основній групі хворих в середньому в 1,7 рази щодо норми (Р<0,01), в групі зіставлення – в 1,68 рази (Р<0,01). Таблиця 10 Динаміка деяких цитокінів у хворих на НАСГ, поєднаний із ХНХ, при медичній реабілітації манаксом (М±m), пг/мл Найменування цитокіну Норма (пг/мл) Групи хворих Р основна (n=80) зіставлення (n=62) ФНП-? 27,3±1,5 46,8±1,3** 45,8±1,5** >0,05

29,8±1,4 38,6±1,3* <0,05 ІЛ-1? 13,8±0,6 28,5±0,8** 26,8±0,9** >0,05

16,2±1,1 20,9±0,8* =0,05

ІЛ-2 20,8±1,4 29,9±0,9* 28,6±0,8* >0,05

21,2±0,8 25,5±0,7* =0,05

ІЛ-6 12,4±0,9 18,6±1,1* 17,5±1,2* >0,05

12,9±0,8 16,2±0,9* >0,05

Примітка: вірогідність розбіжностей відносно норми: * — при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками в основній групі та групі зіставлення; у чисельнику показники до початку медичної реабілітації, у знаменнику – після її завершення. Після здійснення місячного курсу медичної реабілітації препаратом манакс в основній групі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, рівень ФНП-? в сироватці крові знизився до верхньої межі норми (Р>0,05), тоді як у
групі зіставлення кратність зниження змісту ФНП-? в сироватці була
меншою, і тому середній показник даного ЦК – (38,6±1,3) пг/мл залишався
в 1,4 рази (на 41,4 %) вище за норму (Р<0,05) і в теж час на 29,5 % вище за аналогічний показник в основній групі (Р<0,05). Вміст ІЛ-1? в сироватці крові хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, в основній групі був в середньому в 2,1 рази вище за норму (Р<0,01), в групі зіставлення – в 1,94 рази вищі норми (на 37,5 %), за відсутності істотної відмінності даними показниками (Р>0,05). Після проведення курсу медичної
реабілітації за допомогою манаксу в основній групі концентрація ІЛ-1? в
сироватці крові знижувалася до верхньої межі норми, тоді як в групі
зіставлення зберігалася в середньому в 1,5 рази вище за показник норми
(Р<0,05) і на 29,0 % вище за аналогічний показник в основній групі (Р=0,05). Концентрація ІЛ-2 в сироватці хворих основної групи до початку медичної реабілітації в середньому в 1,44 рази (на 43,75%) вища за норму(Р<0,05), в групі зіставлення – в 1,38 (на 37,5%) вищі норми (Р<0,05). Достовірні відмінності між даними показниками (Р>0,05). Після
проведення курсу медичної реабілітації з використанням манаксу в
основній групі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, вміст ІЛ-2 в сироватці
пацієнтів знижувався до верхньої межі норми, тобто до (21,2±0,8) пг/мл.
У групі зіставлення вміст ІЛ-2 в сироватці крові хворих СПС за вказаний
період знизився до (25,5±0,7) пг/мл, залишаючись при цьому в середньому
в 1,23 рази (на 22,6%) вище за норму (Р<0,05) і одночасно на 20,3% вище за аналогічний показник в основній групі хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, (Р=0,05). Вміст ІЛ-6 в сироватці крові хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, до початку медичної реабілітації був в основній групі в середньому в 1,5 рази вище за норму (Р>0,05) і в групі зіставлення в 1,4 рази вище за
норму (Р>0,05) за відсутності достовірних відмінностей між даними
показниками (Р>0,05). Після завершення курсу медичної реабілітації з
використанням манаксу, в основній групі хворих рівень ІЛ-6 знизився до
верхньої межі норми (Р>0,05). У групі зіставлення даний показник
достовірно відрізнявся від норми (Р=0,05), проте не мав статистичної
достовірної відмінності з рівнем ІЛ-6 у пацієнтів основою групи
(Р>0,05). Одержані результати свідчать, що при введені манаксу у хворих
на НАСГ, сполучений із ХНХ, реалізується протизапальна і адаптогенна дія
цього препарату. Відомо, що манакс позитивно впливає на показники
клітинної ланки імунітету, у тому числі на склад субпопуляцій
Т-лімфоцитів і фагоцитарну активність макрофагів/моноцитів у хворих з
СПС (Драннік Г.М., Фролов В.М., 2003). З результатів отриманих нами
даних виходить, що манакс також активно впливає на систему ЦК,
забезпечуючи нормалізацію початково підвищеної концентрації прозапальних
ЦК (ФНП-?, ІЛ-1?, ІЛ-6), при цьому обумовлюючи так само досягнення
клінічно видимої ремісії СПС. У клінічному плані ефективність
застосування манаксу вірогідно перевищує ефекти інших фітозасобів, які
володіють імунокорегуючими властивостями (протефлазиду, світанку та
інш.). Показово, що тривалість збереження імуномодулюючої активності
манаксу складає у більшості обстежених 4 місяці та навіть більше, що дає
можливість використовувати повторні курси імунореабілітації за допомогою
манаксу 3 – 4 рази на рік та забезпечувати при цьому стабілізацію
хронічного патологічного процесу у ГБС, попередження трансформації СП у
НАСГ та профілактику розвитку РРІ. Виходячи з цього, можна рекомендувати
використання комбінації манаксу та препаратів ЕФЛ (ліволін, лівенціале
форте) в комплексі медичної реабілітації хворих з хронічними
захворюваннями ГБС, поєднаними з хронічними запальними процесами у
ротоглотці.

Вивчення в динаміці перебігу коморбідної патології (НАСГ, поєднаний з
ХНХ, на тлі повторних випадків РІ) та проведення лабораторних досліджень
у періоді диспансерного нагляду дозволило виділити найбільш інформативні
клінічні та лабораторні (імунологічні та біохімічні) показники, які є
критеріями можливого розвитку СПС у хворих даного профілю, інформативне
значення яких оцінені з використанням міри Кульбаку (табл. 11).
Використання цих показників може мати прогностичне значення, у зв’язку з
чим вважається можливим своєчасно призначити курс профілактичного
лікування та медичної реабілітації, в тому числі з використанням
препаратів ЕФЛ та імуноактивних засобів рослинного походження, зокрема
манаксу.

Таблиця 11

Критерії прогнозування розвитку СПС

№ класу Фактор ризику розвитку СПС Міра

Кульбака

Р27 Повторні випадки ГТ вірусно-бактеріальної етіології 0,6457

Р38 Астено-невротичний або астено-депресивний синдром 0,7061

Р10 Позитивний симптом Дранніка-Фролова 0,6843

Р23 Загострення стеатозу печінки або стеатогепатиту 0,7056

Р17 Загострення ХНХ 3 рази на рік або частіше 0,6912

Р8 Т-лімфопенія (CD3+ 49% та <) 0,7329 Р21 Дисбаланс співвідношення CD4/CD8 (>2,5 або <1,6) 0,6242 Р30 Зниження показника РБТЛ до 45% та нижче 0,6349 Р2 Зниження індексів ФАМ (ФЧ, ФІ, ІП) 0,7321 Р4 Підвищення концентрації ЦІК (2,3 г/л та >) 0,7129

Р40 Збільшення суми середньо- (11S – 19S) та дрібномолекулярних (<11S) імунних комплексів (75% та >) 0,7328

Р12 Зниження показників енергетичного метаболізму: зменшення
концентрації АТФ у крові та ЕЗЕ 0,7121

Р33 Наявність СМІ (концентрація СМ >1,0 г/л) 0,7125

Р31 Порушення з боку мікрогемодинаміки (КІзаг.>10) 0,7343

Отже, при виявленні високого ступеня загрози розвитку СПС можна вважати
доцільним проведення імунореабілітації хворих на НАСГ, поєднаний з ХНХ,
з використанням в якості засобу імунореабілітації манаксу та водночас
гепатозахисних препаратів, які містять ЕФЛ, та володіють також
антиоксидантними властивостями (ліволін, лівенціале форте).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове вирішення наукової проблеми в галузі
медицини, а саме внутрішніх хвороб, яке полягає у тому, що на підставі
аналізу клінічних, біохімічних та імунних порушень в осіб з хронічними
захворюваннями ГБС невірусного та неалкогольного ґенезу – СП або НАСГ,
поєднаних із ХНХ, коморбідними з РРІ, встановлені патогенетичні
механізми трансформації СП у НАСГ, а також розвитку на цьому фоні СПС та
розроблені раціональні підходи до лікування та медичної реабілітації
даної коморбідної патології.

Для хворих на СП та НАСГ молодого та середнього віку, які мешкають в
умовах екологічно несприятливого регіону зі значним рівнем забруднення
довкілля ксенобіотиками, характерною є коморбідність з ХНХ та наявність
повторних випадків РІ, зокрема гострого тонзиліту (ГТ) переважно
стрептококової (або змішаної аденовірусної-стрептококової) етіології. У
хворих з більш частими випадками ГТ (4 та більше на рік) відмічається
також суттєво більш частий розвиток загострень ХНХ та СП, що призводить
до прогресування патологічного процесу у печінці з поступовою
трансформацією СП у НАСГ нерідко з розвитком водночас СПС. При цьому
етіологічна структура РІ у обстежених хворих залежить від пори року:
восени та взимку більш, ніж 50% складають випадки змішаної
вірусно-бактеріальної інфекції, тоді як у весняно-літній період
превалюють тонзиліти бактеріальної (стрептококової етіології).

Після завершення чергового епізоду РІ у третини хворих на НАСГ,
поєднаний з ХНХ, зберігаються клініко-біохімічні ознаки загострення
хронічного патологічного процесу у ГБС на тлі астенічного або
астено-невротичного синдрому, при чому в 83,3% випадків водночас в таких
хворих виявляється також загострення хронічних запальних процесів у
ротоглотці (ХФ або ХТ), переважно стрептококової або змішаної
стрептококово-стафілококової етіології, що потребує проведення
відповідних лікувальних заходів.

У хворих із загостренням хронічного патологічного процесу у ГБС має
місце більш тяжкий перебіг РІ у порівнянні з пацієнтами, в яких
патології ГБС відсутня, причому при наявності СП або НАСГ, поєднаних з
ХНХ, в 1,5 рази частіше реєструється лакунарна форма ГТ, в 1,6 рази –
його тяжкий перебіг, в 2 рази частіше виникають гнійно-запальні
ускладнення тонзиліту (паратонзиліт, паратонзилярний абсцес), в 1,8 рази
частіше РІ, ускладненого розвитком бронхіту, в 1,7 рази частіше
відмічається активація персистуючої ГІ.

Серед патогенетичних механізмів трансформації СП у НАСГ важливе значення
має значне та досить тривале підвищення концентрації прозапальних
цитокінів (ЦК) – ФНП?, IЛ-2, IЛ-6 у крові, яке виникає при повторних
випадках РІ, зокрема ГТ. При цьому для хворих на НАСГ характерним є
більш тяжкий перебіг ГТ стосовно пацієнтів, в яких патологія печінки
відсутня, та вірогідне підвищення частоти розвитку гнійно-запальних
ускладнень (паратонзиліт, паратонзилярний абсцес), у зв’язку з чим у
таких осіб нерідко виникає надмірне підвищення концентрації прозапальних
ЦК та тривале збереження надвисокого рівня ФНП? та IЛ-6 у крові. При
наявності ХТ та ХФ в якості фонової патології у хворих з НАСГ
відмічається стабільне підвищення концентрації ФНП? в 1,5 – 2 рази
стосовно норми, що також може сприяти прогресуванню патологічного
процесу у печінці.

Для хворих на НАСГ, сполучений із ХНХ, на тлі РРІ, характерні чітко
виражені імунологічні порушення у вигляді формування Т-клітинного
імунодефіциту, пригнічення функціональної активності макрофагальної
фагоцитуючої системи (МФС), накопичення у крові циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК), переважно за рахунок підвищення вмісту найбільш
патогенних середньо- (11S – 19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій. У періоді ремісії НАСГ та ХНХ на тлі хронічних запальних процесів у ротоглотці (хронічний компенсований тонзиліт, ХФ стрептококової етіології), виявленні зсуви імунологічних показників досить тривало залишаються, що свідчить про важливе патогенетичне значення саме повторних випадків РІ та наявносі вогнищ хронічної інфекції у ротоглотці у формуванні вторинного імунодефіцитного стану (ВІДС) у хворих з даною коморбідною патологією. Поряд з порушеннями з боку системного (загального) імунітету в обстежених хворих виявлені суттєві зсуви з боку локального (мукозального) імунітету ротоглотки, які характеризувалися зниженням вмісту у ротоглоточному секреті sIgA та підвищення концентрації прозапальних ЦК (ФНП?, ІЛ-1?). Ступінь порушень з боку мукозального імунітету найбільш значна у хворих, для яких характерні часті випадки повторних РІ (4 та більше епізодів на рік), особливо змішаної вірусно-бактеріальної етіології, а також наявність хронічних запальних процесів СО ротоглотки у вигляді ХТ або ХФ. Для хворих на СП та НАСГ, поєднаних з ХНХ, характерно підвищення інтенсивності процесів ПОЛ на тлі зниження активності ферментів системи АОЗ та зменшення вмісту у крові відновленого глутатіону (ВГ). Максимальне пригнічення як ферментної, так і неферментної ланок системи АОЗ, відмічається при НАСГ, сполученому з ХНХ у фазі загострення, на тлі РРІ (4 та більше епізодів на рік). Встановлені корелятивні взаємозв’язки між ступенем ВІДС та вираженістю синдрому „метаболічної” інтоксикації (СМІ), підвищенням вмісту продуктів ПОЛ у крові, а також зниженням активності системи АОЗ та аеробного гліколізу, що проявляється зменшенням концентрації АТФ у крові і ЕЗЕ, та змінами з боку ізофрементного спектру ЛДГ, переважно за рахунок збільшення питомої ваги „анаеробних” ізоферментів (ЛДГ4+5) та коефіцієнту ЛДГ4+5/ЛДГ1+2. У патогенетичному плані ці зміни з боку енергетичного метаболізму можна зв’язати з порушеннями мікрогемодинаміки, виявленими в обстежених хворих, та розвитком внаслідок цього гіпоксичного стану. Найбільш виражені зсуви вивчених імунологічних та біохімічних показників, які тривало зберігаються, відмічені у хворих на НАСГ, поєднаний з ХНХ, в яких 4 та більше разів на рік виникають інфекційні процеси у верхніх дихальних шляхах змішаної вірусно-бактеріальної етіології (частіше у вигляді ГРВІ та ангін аденовірусно-стрептококової етіології). У таких випадках і після завершення гострого запального процесу у ротоглотці тривалий час виявляються прояви ВІДС, СМІ та гіпоенергетизму, а також порушення з боку мікрогемодинаміки. При лікуванні осіб з хронічними захворюваннями печінки невірусного генезу (СП, НАСГ, сполученими з ХНХ) на тлі повторних випадків РІ, сучасними препаратами ЕФЛ (ліволін, лівенціале) у більшості випадків досягається клінічна ремісія НАСГ та ХНХ, однак при цьому досить часто зберігаються зсуви з боку імунологічних показників, які у цілому характерні для ВІДС (переважно ІІ ступеню), що потребує додаткового проведення імунокорекції. При проведенні комбінованого лікування поряд з препаратами ЕФЛ доцільне використання сучасних імуноактивних засобів – тимогену або імунофану. При цьому бажаним є визначення індивідуальної чутливості імунокомпетентних клітин хворих до цих імуноактивних препаратів у тестах in vitro (адгеренс-тест стосовно А-клітин, тобто макрофагів та тест Е-розеткоутворення відносно загальної популяції циркулюючих Т-клітин). Виявлено, що використання імунофану особливо ефективно при лікуванні хворих на НАСГ зі значним підвищенням та тривалим збереженням високої концентрації ФНП? та інших прозапальних ЦК у крові, а тимогену – при вираженому дефіциті циркулюючих у периферійній крові CD3+- та CD4+-клітин. При проведенні медичної реабілітації осіб з хронічними захворюваннями печінки невірусного генезу (СП, НАСГ), поєднаними з РРІ, доцільним є використання препаратів рослинного походження (манакс, світанок, протефлазид), які забезпечують, з одного боку, покращення функціонального стану печінки і жовчовивідних шляхів, нормалізацію показників мікрогемодинаміки, та з іншого боку – сприяють ліквідації СМІ, відновленню імунологічного гомеостазу та показників енергетичного метаболізму. В клініко-патогенетичному плані застосування манаксу при проведенні медичної реабілітації хворих із такою коморбідною патологією є найбільш ефективним та забезпечує попередження формування СПС. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ При лікуванні хронічних уражень ГБС (СП або НАСГ, сполученого з ХНХ) на тлі РРІ доцільно, крім препаратів ЕФЛ (ліволіну форте або лівенціале форте), з метою нормалізації імунологічних показників додатково призначати сучасні імуноактивні препарати – імунофан по 0,05 мг (1 мл 0,05% розчину) 1 раз на добу протягом 5 – 7 діб поспіль або тимоген по 0,1 мг (1 мл 0,01% розчину) 1 раз на добу протягом 5 – 10 діб поспіль. При введенні цих імуноактивних препаратів бажано вивчати чутливість до них імунокомпетентних клітин в тестах in vitro (за допомогою реакції Е-розеткоутворення стосовно загальної популяції Т-клітин та з використанням адгеренс-тесту відносно А-клітин, тобто макрофагів); при цьому вводять саме той імуноактивний препарат, до якого в тестах in vitro виявлена більша чутливість імунокомпетентних клітин хворого (підвищення кількості Е-РУК та А-клітин на 15% та більше). Введення імунофану рекомендується здійснювати хворим з наявністю надмірно підвищеного (більш, ніж трьохкратно, тобто вище 290 пг/мл) рівня ФНП? у крові та при тривалому збереженні високої концентрації прозапальних ЦК, оскільки це свідчить про значну можливість розвитку ускладнень, або підвищення вірогідності трансформації СП у НАСГ. Застосування тимогену доцільно при наявності у хворих низького рівня CD3+- та CD4+-клітин у крові (менше 0,65 Г/л та 0,46 Г/л відповідно). У періоді диспансерного нагляду хворих на хронічну патологію ГБС невірусного генезу (СП, НАСГ, поєднаного з ХНХ), сполучену з РРІ, для ліквідації післяінфекційного астенічного або астено-невротичного синдрому та оптимізації показників імунологічного та метаболічного гомеостазу доцільне проведення медичної реабілітації за допомогою препаратів рослинного походження, які також позитивно впливають на функціональний стан печінки та мікрогемоциркуляцію. При порівняльному аналізі низки фітопрепаратів найбільша ефективність встановлена для препарату з тропічної ліани „котячого кігтя” (Uncaria tomentosa) – манаксу, який рекомендується вводити по 90 мг тричі на добу усередину протягом 3 – 4 тижнів поспіль, в залежності від досягнутого клінічного та імунологічного ефекту. При цьому повторні курси введення манаксу доцільно проводити 3 – 4 рази на рік з інтервалом 2 – 3 місяці між ними. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Тєрьошин В.О. Стан макрофагальної фагоцитуючої системи у хворих з тяжким перебігом ангін бактеріальної етіології на тлі стеатогепатиту при лікуванні тимогеном // Укр. мед. альманах. – 2003. – Т. 6, №1. – С. 129 – 130. Фролов В.М., Тєрьошин В.О. Вплив тимогену на показники клітинного імунітету при лікуванні ангін бактеріальної етіології у дорослих // Імунологія та алергологія. – 2003. – №1. – С. 13 – 15. (Особисто здобувачем було проведено клінічне обстеження хворих та аналіз ефективності проведеного лікування.) Тєрьошин В.О. Динаміка природного інгібуючого фактору та сульфгідрильних груп у хворих на хронічну патологію гепатобіліарної системи невірусної етіології // Український медичний альманах. – 2003. – Т. 6, №2. – С. 38 – 40. Терешин В.А., Фролов В.М. Оценка эффективности манакса и энтеросорбции при проведении иммунореабилитации взрослых больных с повторными ангинами бактериальной этиологии // Імунологія та алергологія. – 2003. – №3. – С. 21 – 23. (Особисто здобувачем було проведено клінічне та імунологічне обстеження хворих та аналіз ефективності проведеної медичної реабілітації.) Тєрьошин В.О. Клітинні показники імунітету у дорослих хворих на ангіну стрептококової етіології // Укр. мед. альманах. – 2003. – Т. 6, №3. – С. 155 – 159. Тєрьошин В.О. Ефективність глутаргіну при корекції порушень енергетичного гомеостазу у хворих на ангіни стрептококової етіології на тлі хронічної патології гепатобіліарної системи // Український медичний альманах. – 2003. – Т. 6, №6. – С. 150 – 152. Тєрьошин В.О. Вплив препарату рослинного походження “Світанок” на деякі імунологічні показники у хворих, що перенесли гострий тонзиліт в періоді медичної реабілітації // Укр. мед. альманах. – 2004. – Т. 7, №3. – С. 124 – 126. Терешин В.А. Влияние фитопрепарата “Свитанок” на показатели реакции торможения миграции лейкоцитов с тканевыми аутоантигенами при иммунореабилитации взрослых больных, перенесших острый тонзиллит // Український медичний альманах. – 2004. – Т. 7, № 5. – С. 152 – 153. Тєрьошин В.О. Інтерлейкіновий профіль у дорослих хворих на гострий тонзиліт // Імунологія та алергологія. – 2005. - №1. – С. 12 – 13. Тєрьошин В.О. Ефективність ліволіну та артишоку екстракту-здоров’я з метою детоксикації в комплексній терапії гострого тонзиліту у дорослих з тяжким перебігом хвороби на тлі стеатогепатиту // Український медичний альманах. – 2005. – Т. 8, №1. – С. 167 – 169. Тєрьошин В.О. Вплив лівенціале та артишоку екстракту-здоров’я на стан метаболічної інтоксикації у дорослих хворих з тяжким перебігом гострого тонзиліту на фоні стеатогепатиту // Укр. мед. альманах. – 2005. – Т. 8, №2. – С. 143 – 146. Тєрьошин В.О. Значення ролі сполученої вірусної інфекції в етіології гострого тонзиліту у дорослих хворих // Український медичний альманах. – 2005. – Т. 8, №3. – С. 158 – 161. Терешин В.А. Состояние мукозального иммунитета у больных с повторными ангинами бактериальной этиологии на фоне стеатогепатита // Український медичний альманах. – 2005. – Т. 8, № 6. – С. 67 – 69. Тєрьошин В.О. Вплив ліволіну на показники енергетичного метаболізму у хворих на гострий тонзиліт бактеріальної етіології на тлі хронічної гепатобіліарної патології // Укр. мед. альманах. – 2006. – Т. 9, №1. – С. 141 – 143. Терешин В.А., Фролов В.М. Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов (ИЛ-1?, ФНО?) у взрослых больных бактериальной ангиной // Імунологія та алергологія. – 2006. – № 2. – С. 26 – 28. (Особисто здобувачем було проведено клінічне та імунологічне обстеження хворих.) Тєрьошин В.О. Морфологічні порушення системи мікрогемодинаміки у дорослих хворих на гострий тонзиліт // Український морфологічний альманах. – 2006. – Т. 4, № 4. – С. 83 – 87. Тєрьошин В.О. Вплив ліволіну на показники енергетичного метаболізму у хворих на гострий тонзиліт бактеріальної етіології на тлі хронічної гепатобіліарної патології // Укр. мед. альманах. – 2006. – Т. 9, №5. – С. 125 – 127. Тєрьошин В.О. Вплив лівенціале форте на показники енергетичного метаболізму у хворих на гострий тонзиліт стрептококової етіології на тлі хронічної патології гепатобіліарної системи // Український медичний альманах. – 2006. – Т. 9, №6. – С. 122 – 124. Тєрьошин В.О., Фролов В.М. Цитокіновий спектр ротоглоточного секрету у хворих на гострий тонзиліт бактеріальної етіології // Імунологія та алергологія. – 2006. - № 4. – С. 35 – 37. (Особисто здобувачем було проведено клінічне та імунологічне обстеження хворих.) Тєрьошин В.О. Вплив імунофану на цитокіновий профіль у хворих на гострий тонзиліт стрептококової етіології // Український медичний альманах. – 2007. – Т. 10, №1. – С. 143 – 145. Тєрьошин В.О. Динаміка показників пероксидації ліпідів у хворих хронічною патологією гепатобіліарної системи на тлі повторного перебігу гострого тонзиліту стрептококової етіології при лікуванні зітроксом та лівенціале форте // Український медичний альманах. – 2007. – Т. 10, №2. – С. 168 – 171. Тєрьошин В.О. Оптимізація підходів до лікування хронічної патології гепатобіліарної системи на тлі повторних ангін із використанням диференційованої імунокорекції та сучасних препаратів есенціальних фосфоліпідів // Український медичний альманах. – 2007. – Т. 10, №3. – С. 151 – 157. Тєрьошин В.О. Стан цитокінового профілю крові у хворих на стеатоз печінки та неалкогольний стеатогепатит на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій при медичній реабілітації з використанням фітозасобів // Український медичний альманах. – 2007. – Т. 10, №4. – С. 168 – 172. Тєрьошин В.О. Клінічна характеристика хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій // Український медичний альманах. – 2007. – Т. 10, №5. – С. 182 – 186. Тєрьошин В.О. Морфологічні зсуви з боку мікроциркуляторного русла у хворих з неалкогольним стеатогепатитом та стеатозом печінки на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій // Український морфологічний альманах. – 2007. – Т. 5, № 3. – С. 83 – 92. Тєрьошин В.О. Вплив препарату рослинного походження манаксу на цитокіновий профіль хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний із синдромом підвищеної стомлюваності // Фітотерапія. – 2007. - № 4. – С. 12 – 17. Тєрьошин В.О. Ефективність тимогену в комплексній терапії бактеріальних ангін у дорослих // Пробл. екологіч. та медич. генетики і клініч. імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2002. – Вип. 6 (45). – С. 109 – 115. Тєрьошин В.О. Клініко-патогенетична значущість синдрому „метаболічної” інтоксикації у хворих на стеатоз печінки та неалкогольний стеатогепатит // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2002. – Вип. 7 (46). – С. 116 – 122. Терешин В.А. Эффективность протефлазида в комплексе иммунореабилитации больных с хронической патологией печени невирусного генеза на фоне повторных ангин бактериальной этиологии // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2003. – Вип. 1 (47). – С. 165 – 172. Терешин В.А. Эффективность манакса в иммунореабилитации взрослых больных со стеатогепатитом, которые перенесли ангину стрептококковой этиологии // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2003. – Вип. 3 (49). – С. 126 – 135. Тєрьошин В.О. Вплив фітопрепарату „Світанок” на показники клітинного імунітету у дорослих хворих на стеатогепатит, що перенесли гострий тонзиліт, в періоді медичної реабілітації // Пробл. екологіч. та медич. генетики і клініч. імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2003. – Вип. 5 (53). – С. 85 – 91. Тєрьошин В.О. Вплив препаратів есенціальних фосфоліпідів на стан пероксидації ліпідів та “метаболічної інтоксикації” при лікуванні дорослих хворих на гострий тонзиліт на тлі хронічної патології гепатобіліарної системи // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2005. – Вип. 1 (64). – С. 227 – 233. Тєрьошин В.О. Динаміка „середніх молекул” у хворих на гострий тонзиліт стрептококової етіології на тлі хронічної патології гепатобіліарної системи при лікуванні зітроксом (азітроміцином) та лівенціале форте // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків. – 2006. – Вип. 4 – 5 (73 – 74). – С. 163 – 168. Тєрьошин В.О. Клінічний перебіг неалкогольного стеатогепатиту, сполученого з хронічним некалькульозним холециститом, на тлі повторних респіраторних інфекцій у мешканців промислового регіону Донбасу // Проблеми праці та соціальних технологій у промисловому регіоні: теорія та практика. – Луганськ, 2007. – С. 368 – 372. Патент України 52291 МПК7 А61К35/28, А61К35/72. Спосіб лікування загострень хронічного стеатогепатиту / В.М. Фролов, В.О. Тєрьошин, К.А. Шаповалов. - № 2002042659; Заявл. 03.04.2002; Опубл. 16.12.2002. – Бюл. №12. Патент України 58171 МПК7 А61К45/00. Спосіб лікування хворих на хронічний стеатогепатит, сполучений із хронічним тонзилітом / В.М. Фролов, В.О. Тєрьошин, І.О. Шаповалова. – № 2002108202; Заявл. 16.10.2002; Опубл. 15.07.2003. – Бюл. №7. Патент України 60129 МПК7 А61К31/00. Спосіб лікування залишкових явищ ангін бактеріальної етіології у дорослих хворих / В.О. Тєрьошин, В.М. Фролов. - № 2003020924; Заявл. 03.02.2003; Опубл. 15.09.2003. – Бюл. №9. Патент України 69733 МПК7 А61К31/195. Спосіб лікування хворих із загостренням хронічного стеатогепатиту / В.М. Фролов, В.О. Тєрьошин, К.А. Шаповалов. – № 20031110685; Заявл. 26.11.2003; Опубл. 15.09.2004. – Бюл. №9. Патент України на корисну модель 17706 МПК (2006) А61К 31/18, А61К 31/05. Спосіб лікування респіраторних інфекцій у дорослих хворих / В.М. Фролов, А.Ф. Фролов, В.О. Тєрьошин. – № 200603261; Заявл. 27.03.2006; Опубл. 16.10.2006. – Бюл. №10. Патент України на корисну модель 17882 МПК (2006) А61К 39/00, А61К 31/00. Спосіб лікування хворих із синдромом підвищеної стомлюваності на тлі хронічного тонзиліту / В.М. Фролов, Г.М. Драннік, В.О. Тєрьошин. – № 20604425; Заявл. 20.04.2006; Опубл. 16.10.2006. – Бюл. №10. Патент України на корисну модель 17889 МПК (2006) А61К 36/384. Спосіб медичної реабілітації хворих на синдром підвищеної стомлюваності / В.М. Фролов, Є.Д. Андросов, В.О. Тєрьошин. – № 20604434; Заявл. 20.04.2006; Опубл. 16.10.2006. – Бюл. №10. Патент України на корисну модель 18071 МПК (2006) А61К 31/695. Спосіб корекції метаболічних розладів у хворих на гострий тонзиліт / В.О. Тєрьошин, В.М. Фролов. – № 20605406; Заявл. 17.05.2006; Опубл. 16.10.2006. – Бюл. №10. Патент України на корисну модель 18068 МПК (2006) А61К 31/695. Спосіб імунореабілітації реконвалесцентів гострого тонзиліту з наявністю вторинного імунодефіцитного стану / В.О. Тєрьошин, В.М. Фролов. – № 20605402; Заявл. 17.05.2006; Опубл. 16.10.2006. – Бюл. №10. Патент України на корисну модель 18072 МПК (2006) А61К 35/14. Спосіб корекції цитокінового статусу у хворих на гострий тонзиліт / В.О. Тєрьошин, В.М. Фролов. – № 200605407; Заявл. 17.05.2006; Опубл. 16.10.2006. – Бюл. №10. Тєрьошин В.О. Патогенетичне обґрунтування використання імунофану при вірусно-бактеріальних ангінах // Імунологія та алергологія. – 2001. – №4. – С. 60. Тєрьошин В.О. Імунологічні зсуви у хворих на ангіни та ефективність імунореабілітації // Імунологія та алергологія. – 2002. – №2. – С. 54 – 55. Тєрьошин В.О. Імунологічні зсуви у хворих з хронічною патологією печінки невірусної етіології, сполученою з повторними ангінами, та ефективність імунореабілітації з використанням препарату манакс // Імунологія та алергологія. – 2002. – № 3. – С. 33 – 34. Терешин В.А. Оценка эффективности иммунофана при лечении и иммунореабилитации больных с затяжным течением ангин и ее влияние на иммунные показатели // Імунологія та алергологія. – 2003. – № 4. – С. 89 – 90. Терешин В.А. Роль показателей перекисного окисления липидов в патогенезе стеатогепатита на фоне рецидивирующих ангин у взрослых // Сепсис и современные проблемы инфектологии: Сб. науч. работ, посв. 80-летию акад. В. Бочоришвили. – Тбилиси, 2004. – С. 218 – 220. Терешин В.А. Иммунокоррекция и иммунореабилитация больных острыми тонзиллитами сочетанной вирусно-бактериальной этиологии // Імунологія та алергологія. – 2005. – №3. – С. 117 – 118. Терешин В.А. Влияние фитопрепарата манакса на динамику ФНО? и показатели макрофагальной фагоцитирующей системы при реабилитации взрослых больных с хронической патологией гепатобилиарной системы невирусного генеза // Актуальные проблемы неинфекционной патологии: Сб. науч. работ. – Ростов-на-Дону, 2005. – С. 167 – 168. Тєрьошин В.О. Імуномодулюючий ефект імунофану у дорослих хворих з тяжким перебігом гострого тонзиліту на тлі хронічної патології гепатобіліарної системи // Імунологія та алергологія. – 2006. – № 2. – С. 116 – 117. Тєрьошин В.О. Вплив імунофану на концентрацію циркулюючих імунних комплексів у крові та їх молекулярний склад у дорослих хворих на гострий тонзиліт стрептококової етіології при проведенні медичної реабілітації // Імунологія та алергологія. – 2006. - № 4. – С. 91 – 92. Терешин В.А. Современное лечение острых тонзиллитов смешанной вирусно-бактериальной патологии на фоне стеатогепатита у больных молодого возраста // Вестник морского врача. – Севастополь, 2006. – С. 131. Терешин В.А. Иммунологические нарушения у больных неалкогольным стеатогепатитом и рациональные подходы к их коррекции // Вопросы иммунопатологии и иммунореабилитации: Матер. ІІІ межвузовской научной конференции. – Курск, 2006. – С. 58 – 59. Тєрьошин В.О. Вплив імунофану на клітинні показники імунітету і динаміку циркулюючих імунних комплексів у дорослих хворих на гострий тонзиліт стрептококової етіології // Імунологія та алергологія. – 2007. – № 2. – С. 52. Терешин В.А. Эффективность тимогена и эссенциальных фосфолипидов в терапии больных стеатозом печени на фоне повторных респираторных инфекций // Вестник морского врача. – Севастополь, 2007. – С. 126 – 127. Терешин В.А. Эффективность комбинации эссенциальных фосфолипидов и иммуноактивных препаратов в лечении больных с хронической патологией печени невирусной этиологии // Новые медицинские технологии – практическому здравоохранению: Матер. ІІ межрегиональной науч.-практ. конф. (11 – 12 сентября 2007 г., Калуга). – М., 2007. – Т. 1. – С. 116 – 117. Тєрьошин В.О. Оцінка ефективності застосування препарату рослинного походження манаксу в комплексі медичної реабілітації хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі синдрому підвищеної стомлюваності // Інтегративна медицина. Актуальні питання профілактики, реабілітації і лікування. – Київ, 2007. – С. 174 – 175. АНОТАЦІЯ Тєрьошин В.О. Стеатоз печінки та неалкогольний стеатогепатит на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій: клініка, патогенез, оптимізація лікування та медичної реабілітації. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового степеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Луганський державний медичний університет, Луганськ, 2007. У дисертації узагальнені дані комплексного клініко-лабораторного обстеження 503 хворих з хронічною патологією печінки та жовчовивідних шляхів (ЖВШ) невірусного ґенезу, в тому числі 152 – з неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ), 143 – стеатозом печінки (СП), 102 – з хронічним некалькульозним холециститом (ХНХ), 106 – дискінезією ЖВШ на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій (РРІ) у віці від 18 до 55 років. Встановлена патогенетична роль імунологічних і метатаболічних порушень при загостренні патологічного процесу у печінці та ЖВШ при повторних випадках РРІ. Виявлено взаємозалеженість між підвищенням вмісту у крові прозапальних цитокінів (ІЛ-1?, ФНП?, ІЛ-2) та продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) з одного боку та прогресуванням патологічного процесу в печінці з можливою трансформацією СП у НАСГ. Патогенетично обгрунтовано доцільність використання комбінації препаратів есенціальних фосфоліпідів (ліволін, лівенціале) та сучасних імуноактивних засобів (імунофан, тимоген) у комплексній терапії хворих на НАСГ, сполучений з ХНХ, на тлі РРІ. Відмічено прискорення відновлення імунологічних та біохімічних показників, що в клінічному плані проявляється в досягненні стійкої і повноцінной ремісії захворювання. При загрозі формування синдрому підвищеної стомлюваності доцільним є проведення медичної реабілітації з використанням сучасних фітопрепаратів, з яких найбільш ефективним є манакс. Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, стеатоз печінки, хронічний некалькульоний холецистит, респіраторні інфекції, клініка, патогенез, лікування, реабілітація. АННОТАЦИЯ Терешин В.А. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит на фоне рецидивирующих респираторных инфекций: клиника, патогенез, оптимизация лечения и медицинской реабилитации. – Рукопись. Диссертация на соискания ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Луганский государственный медицинский университет, Луганск, 2007. Диссертация посвящена изучению клинико-патогенетических особенностей стеатоза печени (СП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), сочетанного с хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ) на фоне рецидивирующих респираторных инфекций (РРИ). Обследовано 503 больных с патологией гепатобилиарной системы (ГБС) невирусного ґенеза, в том числе 143 с диагнозом СП, 152 – НАСГ, сочетанного с ХНХ, 102 – с ХНХ, 106 – c дискинезией желчевыводящих путей, у которых регистрировались эпизоды РИ, чаще в виде острого тонзиллита (ОТ) бактериальной и вирусно-бактериальной этиологии. Контрольная группа больных с РИ и отсутствием патологии ГБС составила 102 пациента. Установлено, что при возникновении очередного эпизода РИ у больных с хронической патологией ГБС закономерно возникает существенное повышение концентрации в крови и ротоглоточном секрете (РГС) концентрации провоспалительных цитокинов (ЦК) – ИЛ-1?, ФНО?, ИЛ-2 на фоне снижения содержания противовоспалительного ЦК ИЛ-10. Одновременно отмечается накопление в крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) – малоного диальдегида (МДА) и диеновых конъюгат (ДК) при угнетении активности ферментов системы антиоксидантной защиты – каталазы (КТ) и супероксиддисмутазы (СОД), а также снижение содержания восстановленного глутатиона (ВГ), что свидетельствует о наличии оксидативного стресса. На момент завершения очередного РИ у 34,0% больных НАСГ, сочетанным с ХНХ, сохраняются клинико-биохимические признаки обострения хронического патологического процесса в печени и желчном пузыре (ЖП), причем в 83,3% случаев при одновременном наличии обострения хронических воспалительных заболеваниях ротоглотки (хронического фарингита – ХФ, хронического тонзиллита – ХТ или их сочетания). В этой группе больных длительно сохраняются нарушения цитокинового профиля (ЦП) крови и РГТ, а также активация процессов ПОЛ на фоне угнетения системы АОЗ, а в клиническом плане – наличие выраженного астенического или астено-невротического синдрома. В работе дана оценка прогностических критериев трансформации СП в НАСГ с использованием меры Кульбака. Наиболее значимыми факторами риска в клиническом плане оказались сохранение в течение длительного периода у больных СП астенического, астено-невротического, астено-депрессивного синдрома, наличие очагов хронической бактериальной инфекции (ХФ, ХТ) в ротоглотке, 4 и более эпизодов РИ в течение последнего календарного года, развитие воспалительных осложнений в виде паратонзиллита, паратонзиллярного абсцесса, острого бронхита и т.д. В лабораторном плане наиболее значимыми прогностическими факторами трансформации СП в НАСГ следует считать длительное сохранение повышенной концентрации провоспалительных ЦК (ФНО?, ИЛ-1?, ИЛ-2) в крови и индексов Мащенко (ИЛ-1?/ИЛ-10 и ФНО?/ИЛ-10) в РГС, наличие нарушений со стороны показателей системного иммунитета (Т-лимфопения, дисбаланс субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, снижение показателей ФАМ и РБТЛ с ФГА, накопление в сыворотке средне- и мелкомолекулярных фракций иммунных комплексов), выявление биохимических признаков патологии печени (повышение уровня прямого билирубина, активности аминотрансфераз, увеличение содержания ЛДГ4+5 в крови). Значимыми являются также нарушения энергетического обмена (снижение ЭЗЭ), дисбаланс ПОЛ-АОЗ (снижение инднкса Ф), повышение уровня СМ в крови. Разработаны рациональные подходы к лечению хронических заболеваний ГБС невирусной этиологии на фоне РРИ, которые заключаются в использовании комбинации современных иммуноактивных препаратов (имунофан, тимоген) с предварительным определением индивидуальной чувствительности к ним иммунокомпетентных клеток больных в тестах in vitro, с препаратами гепатопротекторного действия, содержащих ЭФЛ (ливолин, ливенциале). Проведение комбинированной терапии обеспечивает достижение стойкой клинической ремиссии хронической патологии ГБС, а также снижение частоты повторных эпизодов РИ, а в патогенетическом плане – восстановление иммунного и метаболического гомеостаза. Проведение диспансерного обследования больных с НАСГ, сочетанным с ХНХ, получавших только общепринятое лечение (без иммунокоррекции), позволило выявить у части пациентов тенденцию к формированию СПУ. Наиболее значимыми критериями прогнозирования развития СПУ следует считать повторные эпизоды РИ, усиление проявлений астено-невротического или астено-депрессивного синдромов, наличие синдрома Дранника-Фролова, свидетельствующего об активации персистирующей вирусной инфекции, частоту обострений НАСГ и ХНХ 3 раза в год и более, наличие очагов хронической инфекции в ротоглотке (ХТ, ХФ) при их обострении 4 раза в год и более. Из лабораторных показателей, свидетельствующих о высокой вероятности развития СПС у больных НАСГ, сочетанным с ХНХ, выявлено снижение показателя РБТЛ с ФГА, индексов ФАМ (ФЧ, ФИ, ИП), повышение концентрации ЦИК, преимущественно за счет наиболее патогенных средне- и мелкомолекулярных иммунных комплексов, а также СМ в сыворотке, снижение ЭЗЭ и концентрации АТФ в крови, нарушение со стороны микрогемодинамики (КИобщ. >10). Включение в комплекс средств медицинской реабилитации
препаратов растительного происхождения, обладающих иммунокорригирующим
действием (манакс, свитанок, протефлазид), способствует восстановлению
иммунных и биохимических показателей, а в клиническом плане – достижению
стойкой ремиссии заболевания. Наиболее эффективным при этом оказался
манакс.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, стеатоз печени, хронический
некалькулезный холецистит, респираторные инфекции, клиника, патогенез,
лечение, реабилитация.

SUMMARY

Tereshin V.O. Hepatic steatosis and nonalcoholic steatohepatitis on
background of recurring respiratory infections: clinic, pathogeneses,
optimization of the treatment and medical rehabilitation. – Manuscript.

The dissertation for the academic degree of doctor of medical sciences
in speciality 14.01.02 – internal disease. Lugansk state medical
university, Lugansk, 2007.

In the dissertation have given the results of complex
clinical-laboratory study of 503 patients with chronic pathology of the
liver and bile tract non-viral genesis including 152 persons with
nonalcoholic steatohepatitis (NASH), 143 – with hepatic steatosis (HS),
102 – with chronic uncalculosis cholecystitis, 106 – with the diskinesia
of bile ducts, on a background of the recurring respiratory infections
(RRI). The patients were in the age from 18 to 55 years. Set
pathogenetic role of immunological and metabolic violations at acute
pathological process in a liver and bile tracts with relapses episodes
of RRI. Were shown the interdepence between increase of the level
proinflamatory cytokines (IL-1?, TNF?, IL-2) and products of
lypoperoxydation and progressing of the pathological process in a liver
with possible transformation HS in NASH. In this work expedience of
using the combination of essential phospholipids (livolin, livenciale)
and modern immunoactive remedies (immunophan, timogen) is grounded in
complex therapy of patients with NASH connected with CVC on of
background RRI. More quick renewal of immunological and biochemical
indexes were marked, that in a shows up in achievement of the proof and
valuable remission of disease.

Key words: unalcoholic steatohepatitis (NASH), hepatic steatosis,
chronic uncalculosis cholecystitis, respiratory infections, clinic,
pathogenesis, treatment, rehabilitation.    

Здано до набору 22.10.2007 р. Підписано до друку 24.10.2007 р.

Формат 60х90/16. Папір друкарський. Друк офсетний.

Ум. друк. арк. 1,9.

Наклад 100 примірників. Замовлення № ___.

Надруковано ПП Пальчак Андрій Володимирович

91016, м. Луганськ, вул. Коцюбинського, 2/2, тел. (0642) 55-19-83

PAGE 1

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *